專(zhuān)利名稱(chēng)：結(jié)晶型阿戈美拉汀溶劑化物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及兩種阿戈美拉汀溶劑化物晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀(agomelatine)，化學(xué)名為N-[2_(7-甲氧基萘基)乙基]乙酰胺，其商品名為Valdoxan，是Servier公司研發(fā)的第一個(gè)褪黑激素類(lèi)抗抑郁藥，2009年2月在 歐盟獲得上市批準(zhǔn)，能有效治療抑郁癥，改善睡眠參數(shù)和不影響性功能等特點(diǎn)。阿戈美拉汀具有雙重特性，一方面是褪黑激素受體的激動(dòng)劑，另一方面，其又是 5-HT2C受體的拮抗劑。這些性質(zhì)使其具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，尤其是使其具有治療重癥抑 郁、季節(jié)性情感障、睡眠障礙、心血管病狀、消化系統(tǒng)病狀、由于時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、食 欲障礙和肥胖的活性等。阿戈美拉汀的制備方法和在治療中的應(yīng)用已經(jīng)在歐洲專(zhuān)利EP0447285和 EP1564202中進(jìn)行了描述。目前為止，已有的研究結(jié)果表明，該化合物存在六種不同晶型。中國(guó)專(zhuān)利CN200510071611. 6說(shuō)明書(shū)中報(bào)道了將阿戈美拉汀用35/65的乙醇/水 混合液進(jìn)行重結(jié)晶制得晶型II阿戈美拉汀的方法，產(chǎn)率92. 5%，化學(xué)純度超過(guò)99%，熔點(diǎn) 為108°C，使用高分辨率粉末衍射儀記錄數(shù)據(jù)，該化合物晶胞參數(shù)確定為單斜晶系，a =
20. 0903 入，b = 9. 3194 人，c = 15. 4796 入，β = 108. 667°，晶胞體積=2746. 742 入3。中國(guó)專(zhuān)利CN200610108396. 7說(shuō)明書(shū)中報(bào)道了晶型III的制備方法在110°C加熱
阿戈美拉汀直至完全融化，然后緩慢冷卻直至得到結(jié)晶。中國(guó)專(zhuān)利CN200610108394. 8說(shuō)明書(shū)中報(bào)道了晶型IV的制備方法在110°C加熱 阿戈美拉汀直至完全融化，然后將溫度迅速冷卻至50到70°C之間，并在70°C維持約5小時(shí)
直至結(jié)晶。中國(guó)專(zhuān)利CN200610108395. 2說(shuō)明書(shū)中報(bào)道了晶型V的制備方法將阿戈美拉汀 置于變速高能行星磨(vario-planetary mill)型的機(jī)械研磨機(jī)中研磨約6小時(shí)制得。或 者在110°C加熱阿戈美拉汀直至完全融化，然后立即置于室溫下并同時(shí)加入少量新制備的 晶型V阿戈美拉汀晶種，降溫結(jié)晶制得，加入的晶型V阿戈美拉汀晶種的量?jī)?yōu)選在阿戈美拉 汀重量的1/100和1/50之間。中國(guó)專(zhuān)利CN200910160307. 7說(shuō)明書(shū)中報(bào)道了用噴霧干燥 法制備阿戈美拉汀晶型V的方法將阿戈美拉汀溶于乙醇/異丙醚混合物(50/50 :v/v)中 制成濃度為10g/L的溶液，將該溶液引入到噴霧干燥器的霧化器中，干燥室的入口溫度為 90°C，出口溫度為66°C，在收集碗中回收被霧化了的粉末并用粉末衍射法進(jìn)行鑒定晶型V 屬于單斜晶系，a = 11.967 A，b = 17. 902 A, c = 15. 423 Α, β =124.5°，晶胞體積= 2720. OA30中國(guó)專(zhuān)利CN200910047329. 2說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了阿戈美拉汀晶型VI的方法將阿戈 美拉汀溶于醋酸，將該溶液緩慢加入0-25°C的水中并不停進(jìn)行攪拌使結(jié)晶析出，所得固體 純度為99.6%,熔點(diǎn)為97-98 0C。
專(zhuān)利CN200610108395. 2制備阿戈美拉汀晶型的方法條件苛刻，無(wú)法在工業(yè)生 產(chǎn)中推廣使用。專(zhuān)利CN200610108394. 8方法制備晶型IV阿戈美拉汀需要迅速冷卻至 50-70°C并在70°C維持5小時(shí)，方法重現(xiàn)性不好，容易生成混有晶型III的阿戈美拉汀。專(zhuān) 利CN200910160307. 7噴霧干燥法制備晶型V阿戈美拉汀需要通入惰性氣體，生產(chǎn)成本高，
操作繁瑣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供阿戈美拉汀兩種溶劑化物晶型及其制備方法。本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物，其化學(xué)式如式(I )所示， 所述乙二醇溶劑化物在衍射角度2 e 為 10. 125、12. 705、13. 836、15. 754、16. 238、 17. 536,18. 21,20. 262,20. 48,20. 859,21. 476,22. 042,23. 715,23. 822,25. 191,27. 422 度
處有衍射峰，其X射線粉末衍射圖如圖1所示。其制備方法包括將阿戈美拉汀和乙二醇按摩爾比1 2 5的比例混合，加熱至 100 130°C熔融，冷卻后得到晶體。。結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物，其化學(xué)式如式(II )所示， 所述醋酸溶劑化物在衍射角度2 e為11.62,14. 255,16. 338,17. 646,19. 181、 20. 141,20. 656,21. 742,22. 829,23. 362,23. 857,24. 158,25. 029,25. 918,27. 045,27. 214、 28. 765度處有衍射峰，其X射線粉末衍射圖如圖8所示。其制備方法包括將阿戈美拉汀溶于醋酸中得到溶液，將溶液加入到反溶劑中，靜 置或持續(xù)攪拌或在低于50°C下蒸發(fā)溶劑得到晶體，所述反溶劑為石油醚和碳原子數(shù)> 5的 烷烴。優(yōu)選的反溶劑加入量為醋酸的6 10倍。本發(fā)明制備的阿戈美拉汀溶劑化物晶型純度高，引入雜質(zhì)少。本發(fā)明使用的方法需要的溶劑量少，無(wú)需通入惰性氣體保護(hù)，生產(chǎn)成本低廉。本發(fā)明使用的方法操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，容易控制，無(wú)需高能量球磨、嚴(yán)格控 制溫度等操作。
本發(fā)明使用的方法可以很確定的、重現(xiàn)性好的獲得目標(biāo)產(chǎn)物晶型。


圖1是結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的粉末衍射圖；圖2是通過(guò)粉末衍射圖解析得到的結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的晶體結(jié)構(gòu)圖；圖3是結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的晶胞堆積圖；圖4是結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的差示掃描熱分析(DSC)圖；圖5是結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的紅外光譜(IR)圖；圖6是結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的質(zhì)譜圖；圖7是結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的拉曼光譜圖；圖8是結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的粉末衍射圖；圖9是結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物從單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)模擬的粉末衍射圖；圖10是結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的單晶結(jié)構(gòu)圖；圖11是結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的晶胞堆積圖；圖12是結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的差示掃描熱分析(DSC)圖；圖13是結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的紅外光譜(IR)圖；圖14是結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的質(zhì)譜圖；圖15是結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物拉曼光譜圖。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)例，進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。以下實(shí)施例僅為示例性說(shuō)明，不以任何方式限 制本發(fā)明。結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的制備實(shí)施例1將Ig阿戈美拉汀置于試管中，加入0. 51g乙二醇(摩爾比1 2)，密封，在100°C 加熱使其融化，攪拌2h后，維持在0°C使其充分結(jié)晶，得到白色固體1.23g。產(chǎn)率98%，熔 點(diǎn)67. 6°C。實(shí)施例2將2g阿戈美拉汀置于試管中，加入1.53g乙二醇(摩爾比1 3)，密封，在110°C 加熱使其融化，攪拌2h后，維持在0°C使其充分結(jié)晶，得到白色固體2. 46g。產(chǎn)率98%，熔 點(diǎn)67. 6°C。實(shí)施例3將5g阿戈美拉汀置于試管中，加入3.825g乙二醇(摩爾比1 3)，密封，在120°C 加熱使其融化，攪拌2h后，維持在0°C使其充分結(jié)晶，得到白色固體6. 15g。產(chǎn)率98%，熔 點(diǎn)67. 6°C。實(shí)施例4將5g阿戈美拉汀置于試管中，加入6. 375g乙二醇(摩爾比1 5)，密封，在130°C 加熱使其融化，攪拌2h后，維持在0°C使其充分結(jié)晶，得到白色固體6. 15g。產(chǎn)率98%，熔點(diǎn)67. 6°C。結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的制備實(shí)施例5將lg阿戈美拉汀溶于約4mL冰乙酸中，將該溶液緩慢加入到24mL正戊烷中，靜置 結(jié)晶。得到1. 20g晶體。產(chǎn)率96%，熔點(diǎn)76. 0°C。實(shí)施例6將2g阿戈美拉汀溶于約8mL冰乙酸中，將該溶液緩慢加入到56mL正己烷中，靜置 結(jié)晶。得到2. 35g晶體。產(chǎn)率94%，熔點(diǎn)76. 0°C。實(shí)施例7將5g阿戈美拉汀溶于約20mL冰乙酸中，將該溶液緩慢加入到160mL環(huán)己烷中，靜 置結(jié)晶。得到6. 10g晶體。產(chǎn)率97%，熔點(diǎn)76. 0°C。實(shí)施例8將10g阿戈美拉汀溶于約40mL冰乙酸中，將該溶液緩慢加入到360mL正庚烷中， 靜置結(jié)晶。得到11. 85g晶體。產(chǎn)率95%，熔點(diǎn)76. 0°C。實(shí)施例9將10g阿戈美拉汀溶于約40mL冰乙酸中，將該溶液緩慢加入到400mL石油醚中， 靜置結(jié)晶。得到12. 10g晶體。產(chǎn)率97%，熔點(diǎn)76. 0°C。實(shí)施例10將lg阿戈美拉汀溶于約4mL冰乙酸中，將該溶液加入到24mL正戊烷中，持續(xù)攪拌 4小時(shí)結(jié)晶，過(guò)濾，得到白色固體0.95g。產(chǎn)率76%，熔點(diǎn)76.0°C。實(shí)施例11將2g阿戈美拉汀溶于約8mL冰乙酸中，將該溶液加入到56mL正己烷中，持續(xù)攪拌 4小時(shí)結(jié)晶，過(guò)濾，得到白色固體1.87g。產(chǎn)率75%，熔點(diǎn)76.0°C。實(shí)施例12將5g阿戈美拉汀溶于約20mL冰乙酸中，將該溶液加入到160mL環(huán)己烷中，持續(xù)攪 拌4小時(shí)結(jié)晶，過(guò)濾，得到白色固體4. 74g。產(chǎn)率76%，熔點(diǎn)76. 0°C。實(shí)施例13將10g阿戈美拉汀溶于約40mL冰乙酸中，將該溶液加入到360mL正庚烷中，持續(xù) 攪拌4小時(shí)結(jié)晶，過(guò)濾，得到白色固體9. 85g。產(chǎn)率79%，熔點(diǎn)76.0°C。實(shí)施例14將10g阿戈美拉汀溶于約40mL冰乙酸中，將該溶液加入到400mL石油醚中，持續(xù) 攪拌4小時(shí)結(jié)晶，過(guò)濾，得到白色固體9. 45g。產(chǎn)率76%，熔點(diǎn)76.0°C。結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物晶體參數(shù)測(cè)定采用Bruker D8 Advance衍射儀測(cè)定實(shí)施例1中獲得的結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇 溶劑化物的粉末衍射圖，測(cè)定條件如下Cu Ka，40kV，40mV為光源，步長(zhǎng)0.018°，掃描速 度4° /min，掃描范圍5 40°，室溫，其粉末X射線衍射圖中，在衍射角度2 0為10. 125、 12.705,13.836,15.754,16.238,17.536,18. 21,20. 262,20. 48,20. 859,21. 476,22. 042、 23. 715,23. 822,25. 191,27. 422度處有衍射峰，粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明的結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物，其粉末X射線衍射圖以晶面間距d、Bragg角(2 θ )和相對(duì)強(qiáng)度的百分比I進(jìn)行表達(dá)，如下所示 根據(jù)粉末衍射圖的數(shù)據(jù)對(duì)結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析，
其晶胞為單斜晶系，空間群為 P21;a = 13. 054(1) A，b = 7. 347(1) A, c = 8. 766(1) Α, β
=95. 177(2) °，晶胞體積V = 837.3(2) ΛΛ其晶體結(jié)構(gòu)如圖2所示，晶胞堆積如圖3所示。結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的晶體學(xué)參數(shù)如下表所示。結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的晶體學(xué)參數(shù)表分子式C17H23O4N
分子量305.4
測(cè)試溫度296(2) K
波長(zhǎng)1.540562 A (Cu Χα)
晶系、空間群?jiǎn)涡?br> 晶胞參數(shù)fl= 13.054(1) Α, α = 90。
6 = 7.347(1) A, ^ = 95.177(2)°c = 8.766(1) Α, γ = 90° 晶胞體積837.3(2) A3
Z值，理論密度4, 1.211g/c;m3
數(shù)據(jù)收集范圍2Θ5 70°
步長(zhǎng)值2Θ0,02°
i wP6.08%
i wp (without background) 8.84% Rp4.44% ^Rwp = [w (cYsim (2 θ j) -Iexp (2i) +Yback (2 θ》)2/ Σ w (Iexp (2 θ》)2]1/2,Rwp (without background) = [ Σ w(cYsim(2 θ ^-Iexp (2 θ ^+Yhack (2 Q1))2/ w (Iexp (2 θ .)-Yhack (2 θ ^)2]172, w = 1/Iexp(2 θ J,Rp = Σ I CYsim (2 θ J -Iexp (2 θ》+Yback (2 θ》| / Σ | Iexp (2 θ》結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的差示掃描熱分析(DSC)圖如圖4所示，其吸 熱轉(zhuǎn)變溫度在67.6°C。結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的紅外光譜圖如圖5所示，在波數(shù)為3258、 3083、2997、2971、2939、2864、1917、1636、1598、1563、1509、1469、1441、1372、1343、1306、 1253、1215、1182、1161、1132、1096、1060、1029、906、891、866、833、758、735、698、648、610、 591、552、473、450、433 處有吸收峰。結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的質(zhì)譜圖如圖6所示，m/z = 243，為分子離子 峰。結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物拉曼光譜圖如圖7所示。經(jīng)檢測(cè)，實(shí)施例2 4的晶體結(jié)構(gòu)與實(shí)施例1的晶體結(jié)構(gòu)相同?？梢?jiàn)，本發(fā)明方法 的重復(fù)性很好，可獲得穩(wěn)定的結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物。結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物晶體參數(shù)測(cè)定采用Bruker D8 Advance衍射儀測(cè)定實(shí)施例5獲得的結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑 化物的粉末衍射圖，測(cè)定條件如下Cu Κα，40kV，40mV光源，步長(zhǎng)0.018°，掃描速度4° / min，掃描范圍5 40°，室溫，其粉末X射線衍射圖中，在衍射角度2 θ為11. 62、14. 255、16.338,17.646,19.181,20.141,20. 656,21.742,22.829,23.362,23.857,24.158,25.029、 25. 918,27. 045,27. 214,28. 765度處有衍射峰，其粉末衍射圖如圖8所示。本發(fā)明的結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物，其X射線粉末衍射圖以晶面間距d、Bragg角(2 θ )和相對(duì)強(qiáng)度的百分比I進(jìn)行表達(dá)，如下所示
20/degreed/A 相對(duì)強(qiáng)度//%
11.627.609421
14.2556.208424
16.3385.421135
17.6465.022216
19.1814.62347
20.1414.405321
20.6564.296520
21.7424.08437
22.8293.89238
23.3623.8047100
23.8573.726814
24.1583.68111
25.0293.554810
25.9183.43499
27.0453.294320
27.2143.27427
28.7653.101214使用帶有石墨單色器的Rigaku RAXIS-SPIDER IP單晶衍射儀在150 (2)K下測(cè) 定本發(fā)明實(shí)施例5獲得的結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的晶體結(jié)構(gòu)。用Mo Ka射線 (0.071073nm)，以ω/2 θ掃描方式收集數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)的還原及吸收校正使用Rigaku RAPID AUTO(Rigaku，1998，Ver2. 30)程序包。空間群根據(jù)系統(tǒng)的消光規(guī)律確定，并由精修結(jié)果驗(yàn) 證。所有的晶體結(jié)構(gòu)均使用SHELXS-97程序，由直接法解出，用SHELXL-97程序以全矩陣最 小二乘法修正結(jié)構(gòu)，氫原子坐標(biāo)由理論計(jì)算加入。其晶體學(xué)參數(shù)如下表所示結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的晶體學(xué)參數(shù)表分子式Ci7H2IN04分子量303.35測(cè)試溫度296(2) K波長(zhǎng)0.71073 A (Mo iCa)晶系、空間群?jiǎn)涡?Ei/C晶胞參數(shù)a = 12.5852(6) A, a = 90°b = 8.8884(4) A, p= 124.586(2)。c 二 17.8848(6) A，y = 90°晶胞體積1647.1(1) A3Z值，理論密度4, 1.223 g/cm3線性吸收系數(shù)0.087 mm'1結(jié)構(gòu)因子F(000)648晶體尺寸0.16x0.16x0.06 mm數(shù)據(jù)收集范圍03.02 26.00。晶面指標(biāo)范圍-\5<=h<= 15,-\0<=k<= 10, -22 <= / <= 22衍射點(diǎn)總數(shù)/獨(dú)立衍射點(diǎn)數(shù)目12268/3219 = 0.0263]完整率汐=26.00°)99.8%吸收校正方法f掃描最大/最小透過(guò)率0.9948 / 0.9862精修方法基于戶的全矩陣最小二乘法獨(dú)立衍射點(diǎn)數(shù)據(jù)/限制/精修參數(shù)3219/0/208擬合優(yōu)度因子GOOF值1.164及因子[/>2t7C0]*0.0403, wi 2 = 0.1293R因子(全部數(shù)據(jù))= 0.0592, wiJ2 = 0.1569最大殘余電子峰/谷0.272/-0.199 e-A3=E |F0|-|FC| |/ E |F0|, wR2 = [ E w(F02-Fc2)2/ E w(F02)2]172, w = [o2(Fo)2+(0. l(max(0,Fo2)+2Fc2)/3)2]-1圖9是結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物從單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)模擬的粉末衍射圖，圖8 和圖9兩者的峰重合，證明制備的結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物為純的單一晶型；結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的單晶結(jié)構(gòu)圖如圖10所示；結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的晶胞堆積圖如圖11所示；
結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的差示掃描熱分析(DSC)圖如圖12所示，其吸熱轉(zhuǎn)變溫度在76 °C ；結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的紅外光譜圖如圖13所示，在波數(shù)為3252、 3079、2998、2973、2936、2865、2837、1918、1637、1599、1562、1510、1471、1437、1371、1345、 1299、1253、1215、1183、1160、1132、1098、1031、907、864、834、755、733、698、644、612、589、 550、473、450、432 處有吸收峰。結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的質(zhì)譜圖如圖14所示，m/z = 243，為分子離子 峰。結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物拉曼光譜圖如圖15所示。經(jīng)檢測(cè)，實(shí)施例6 14的粉末衍射圖與實(shí)施例5的粉末衍射圖相同。可見(jiàn)，本發(fā) 明方法的重復(fù)性好，可獲得穩(wěn)定的結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物。
權(quán)利要求
結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物，其化學(xué)式如式(Ⅰ)所示，所述結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物在衍射角度2θ為10.125、12.705、13.836、15.754、16.238、17.536、18.21、20.262、20.48、20.859、21.476、22.042、23.715、23.822、25.191、27.422度處有衍射峰，其X射線衍射圖如圖1所示。FSA00000141009900011.tif
2.權(quán)利要求1所述結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的制備方法，包括將阿戈美拉汀 和乙二醇按摩爾比1 2 5的比例混合，加熱至100 130°C熔融，冷卻后得到晶體。
3.結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物，其化學(xué)式如式(II)所示， 所述結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物在衍射角度2 0為11.62、14.255、16.338、 17. 646,19.181,20.141,20.656,21.742,22.829,23.362,23.857,24.158,25.029,25.918、 27. 045,27. 214,28. 765度處有衍射峰，其X射線衍射圖如圖8所示。
4.權(quán)利要求3所述結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的制備方法，包括將阿戈美拉汀溶 于醋酸中得到溶液，將溶液加入到反溶劑中，靜置或持續(xù)攪拌或在低于50°C下蒸發(fā)溶劑得 到晶體，所述反溶劑包括石油醚、碳原子數(shù)> 5的烷烴。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的制備方法，其特征在于 反溶劑的加入量為醋酸體積的6 10倍。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的制備方法，其特征在于 碳原子數(shù)彡5的烷烴包括正戊烷、正己烷、環(huán)己烷、正庚烷。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇、醋酸溶劑化物及其制備方法。結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇溶劑化物的制備方法包括將阿戈美拉汀和乙二醇按1∶2～5比例混合，加熱至100～130℃熔融，冷卻后得到固體。結(jié)晶型阿戈美拉汀醋酸溶劑化物的制備方法包括將阿戈美拉汀溶于醋酸中得到溶液，將溶液加入到反溶劑中，靜置或持續(xù)攪拌或在低于50℃下蒸發(fā)溶劑得到晶體。本發(fā)明方法制備的結(jié)晶型阿戈美拉汀乙二醇、醋酸溶劑化物，其熔點(diǎn)顯著降低，結(jié)晶純度高，重現(xiàn)性好；使用的溶劑量少，無(wú)需惰性氣體保護(hù)，生產(chǎn)成本低；操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，容易控制。
文檔編號(hào)C07C231/00GK101870662SQ201010187158
公開(kāi)日2010年10月27日 申請(qǐng)日期2010年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月21日
發(fā)明者張偉雄, 鄭賽利, 魯統(tǒng)部 申請(qǐng)人:中山大學(xué)