專利名稱：用作atr激酶抑制劑的化合物的制作方法
用作ATR激酶抑制劑的化合物
背景技術(shù)：
ATR( "ATM和Rad 3相關(guān)”)激酶是牽連對DNA損傷的細(xì)胞應(yīng)答的蛋白激酶。ATR 激酶與ATM(“運(yùn)動失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變”)激酶和許多其他蛋白質(zhì)一起起作用以調(diào)節(jié)對DNA損傷的細(xì)胞應(yīng)答，通常稱作DNA損傷應(yīng)答(“DDR”)。DDR刺激DNA修復(fù)，促進(jìn)存活和通過活化細(xì)胞周期關(guān)卡使細(xì)胞周期進(jìn)展停止，從而提供修復(fù)時間。沒有DDR，則細(xì)胞對DNA 損傷敏感得多并且易死于內(nèi)源性細(xì)胞過程例如DNA復(fù)制或常用于癌癥療法的外源性DNA損傷劑誘導(dǎo)的DNA損害。健康細(xì)胞可以依賴于用于DNA修復(fù)的不同蛋白質(zhì)包括DDR激酶ATR的宿主。在一些情況中，這些蛋白質(zhì)可以通過活化功能性多余DNA修復(fù)過程彼此補(bǔ)償。相反，許多癌細(xì)胞在一些其DNA修復(fù)過程例如ATM信號傳導(dǎo)中隱藏缺陷，且由此展示對其剩余的包括ATR的在內(nèi)的完整DNA修復(fù)蛋白的極大依賴性。此外，許多癌細(xì)胞表達(dá)活化的癌基因或缺乏關(guān)鍵腫瘤抑制基因，且這可以使得這些癌細(xì)胞傾向于DNA復(fù)制的失調(diào)期，由此導(dǎo)致DNA損傷。ATR牽連DDR的關(guān)鍵成分作為對受損DNA復(fù)制的應(yīng)答。作為結(jié)果，這些癌細(xì)胞比健康細(xì)胞更依賴于用于存活的ATR活性。因此，ATR抑制劑可以在單獨(dú)使用或與DNA損傷劑聯(lián)用時用于癌癥治療，因?yàn)樗鼈兦袛嗔?DNA 復(fù)制機(jī)制，而該復(fù)制機(jī)制對細(xì)胞癌細(xì)胞中的細(xì)胞存活而言比健康正常細(xì)胞中的細(xì)胞存活更重要。實(shí)際上，已經(jīng)證實(shí)ATR抑制作為單一活性劑在癌細(xì)胞中有效且作為放療和具遺傳毒性的化療的有效增敏劑。可以使用文獻(xiàn)中已知的各種方法表達(dá)和分離ATR肽(參見，例如
tins a I-KaQmaz 等人，PNAS 99 :10，pp6673-6678，2002 年 5 月 14 日；另外參見 Kumagai
等人，Cell 124，pp943-955，2006 年 3 月 10 日；Unsal-Kacmaz 等人，Molecular and Cellular Biology, 2004 年 2 月，pl292_1300 ；和 Hall-Jackson 等人，Oncogene 1999，18， 6707-6713)。由于所有這些原因，所以對研發(fā)有效和選擇性治療癌癥的ATR抑制劑存在需求， 其作為單一活性劑或作為聯(lián)合療法與放療或具遺傳毒性的化療聯(lián)用。發(fā)明概述本發(fā)明涉及用作ATR蛋白激酶抑制劑的吡嗪化合物。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物；使用本發(fā)明化合物治療各種疾病、障礙和病癥的方法；本發(fā)明化合物的制備方法；本發(fā)明化合物的制備中間體；和在體外應(yīng)用中使用所述化合物的方法，所述體外應(yīng)用為例如激酶在生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中的研究；這種激酶介導(dǎo)的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究；和新激酶抑制劑的對比評價。這些化合物作為單一活性劑具有令人意外的治療癌癥的能力。這些化合物還顯示與其他癌癥藥物例如順鉬在聯(lián)合療法中的令人意外的協(xié)同作用。發(fā)明詳述本發(fā)明的一個方面提供式IA的化合物
權(quán)利要求
1.式IA的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是C1-C6脂族鏈，其中烷基鏈的1個亞甲基單元任選地被C(O)或-NR°-替代； R5是包含0-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元單環(huán)完全飽和的、部分不飽和的或芳族的環(huán)；或包含0-6個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)完全飽和的、部分不飽和的或芳族的環(huán)；R5任選地被1-5個J5基團(tuán)取代； Jzi 是-(X) t_CN、C「C6 烷基或-(X) -1 ；X1是C1,脂族基團(tuán)；其中所述C1,脂族基團(tuán)的1-3個亞甲基單元任選地被-NR' -、-0-、-5-、((0)、5(0)2或5(0)替代；其中X1任選且獨(dú)立地被1_4次出現(xiàn)的NH2、 NH((V4脂族基團(tuán))、N^4脂族基團(tuán))2、鹵素、C1^4脂族基團(tuán)、OH、0((V4脂族基團(tuán))、NO2, CN、 CO2H、CO2 ((V4 脂族基團(tuán))、C(0)NH2、C(0)NH(C1^4 脂族基團(tuán))、C(O)N(C1^4 脂族基團(tuán))2、SO(C1^4 脂族基團(tuán))、SO2 (Ch脂族基團(tuán))、SO2NH (C1^4脂族基團(tuán))、SO2NH (C1^4脂族基團(tuán))、NHC (0) (C1^4 脂族基團(tuán))、N(Q_4脂族基團(tuán))C(0) 脂族基團(tuán))取代，其中所述Cy脂族基團(tuán)任選地被 1-3次出現(xiàn)的鹵素取代。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中J3是H。
4.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中環(huán)A是
5.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其中環(huán)A是
6.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其中 Y 是 NH;R5是具有0-3個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)，R5任選地與包含0-2個選自N、0或S的雜原子的5-6元芳族環(huán)稠合；R5各自任選地被1-5個J5基團(tuán)取代；L 是-C(O)-或-SO2-; R1是H或C1-C6烷基；R2是-(C2-C6烷基)-Z或包含0-2個氮原子的4-8元環(huán)；其中所述環(huán)通過碳原子鍵合且任選地被1次出現(xiàn)的Jz取代；或R1和R2與它們所連接的原子一起形成包含1-2個氮原子的4-8元雜環(huán)；其中所述雜環(huán)任選地被1次出現(xiàn)的Jzi取代；Jzi 是-(X) t_CN、C「C6 烷基或-(X) -1 ； R3是H或C1-C2烷基； R4是H或C1-C6烷基；或R3和R4與它們所連接的原子一起形成包含1-2個選自氧、氮或硫的雜原子的4-8元雜環(huán)；其中所述環(huán)任選地被1次出現(xiàn)的Jz取代；J5是鹵素、N02、CN、0 (鹵代CV4脂族基團(tuán))、鹵代Cy脂族基團(tuán)或Cp6脂族基團(tuán)，其中至多2個亞甲基單元任選地被C (0)、0或NR'替代；且J2是鹵素、任選地被1-3個氟取代的C1-C2烷基或CN。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中L是-C(0) -，m是0，且R1和R2與它們所連接的原子一起形成包含1-2個氮原子的4-8元雜環(huán)。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中所述雜環(huán)基是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基或1，4-二氮雜環(huán)庚烷基。
9.權(quán)利要求1-6任一項的化合物，其中m是0，q是0，且-L-NR1R2是C(O)吡咯烷基、 C(O)哌啶基、C(O)哌嗪基、C(O)氮雜環(huán)庚烷基、C(O) 1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、C (O)NH-哌啶基、C(O)NHCH2CH2-吡咯烷基、C(0)NHCH2CH2-哌啶基、CON(CH3)CH2CH2N(CH3)2,其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基或1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷基任選地被Cy烷基或N(Ci_4烷基)2取代。
10.權(quán)利要求1-9任一項的化合物，其中J2是鹵素、CN、苯基、噁唑基或CV6脂族基團(tuán)， 其中至多2個亞甲基單元任選地被0、NR〃、C(O)、S、S(O)或S(O)2替代；所述C^6脂族基團(tuán)任選地被1-3個氟或CN取代。
11.權(quán)利要求3的化合物，具有式IIA其中環(huán)A是5元雜芳基環(huán)，其選自
12.權(quán)利要求1-11任一項的化合物，其中Q是苯基或吡啶基。
13.權(quán)利要求11的化合物，選自如下的化合物 表IIA-2(部分1)
14.權(quán)利要求11的化合物，選自如下的化合物 表IIA-2(部分2)
15.權(quán)利要求1的化合物，具有式IA'
16.權(quán)利要求15的化合物，其中J5是鹵素、CN、苯基、噁唑基或Cp6脂族基團(tuán)，其中至多 2個亞甲基單元任選地被0、NR'、C(0)、S、S(0)或S(O)2替代；所述CV6脂族基團(tuán)任選地被 1-3個氟或CN取代。
17.權(quán)利要求1-16任一項的化合物，其中ρ是0。
18.權(quán)利要求17任一項的化合物，其中Q是苯基、吲哚基、吡啶基、萘基或苯并噻吩基或喹啉基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中Q是苯基或吡啶基。
20.權(quán)利要求I9 的化合物，其中 J2 是-OCH3、-OCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2N(CH3)2 或哌嗪基。
21.權(quán)利要求19的化合物，其中Q在鄰位、對位或鄰位和對位兩個位置上被取代。
22.權(quán)利要求19的化合物，其中Q在對位上被J2取代，其中J2是Cp6脂族基團(tuán)，其中與環(huán)Q鍵合的亞甲基被-SO2-替代。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中所述3-6元雜環(huán)基是四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。
24.權(quán)利要求19的化合物，其中Cp6脂族基團(tuán)的至少1個以上亞甲基單元任選地被選自0、NR"和S的雜原子替代。
25.權(quán)利要求19的化合物，其中Q在對位上被-SO2(Cy烷基)、-SO2(Ch烷基)Ν((^4 烷基)2、C (0) N (Ch烷基)2、C (0) (1，4- 二氮雜環(huán)庚烷基)、CO (氮雜環(huán)庚烷基)、C (0)(哌嗪基)或C(O)(哌啶基)取代。
26.權(quán)利要求21的化合物，其中Cp6脂族基團(tuán)的至少1個以上亞甲基單元任選地被選自0、NR"和S的雜原子替代。
27.權(quán)利要求19的化合物，其中Q是苯基。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中Q任選地在鄰位被1個J2取代，其中J2是C1-C4烷基、NH2、NHC (0) CH3> 0(C「C4 烷基)、CH20H、CH2OCH3> CH2CH2OCH3^ CH2CN, CN、CH2C(O)NH2, OH、OCF3, CF3, CHF2, -CH = CHF, NHC (0) CH3, C(O) CH3, C(O)NH2, SCH3, S(O) CH3, S(O) CH2CH3, SO2CH(CH3)2、-C = 012、噁唑基或苯基。
29.權(quán)利要求28的化合物，其中Q在鄰位被J2取代，其中J2是CH20H、CHF2、S(0) CH3或 S(O) CH2CH3O
30.權(quán)利要求19或27的化合物，其中Q任選地在鄰位被J2取代，其中J2是Cy烷基、-C 三 C- (Ch 烷基)、CH = CH2、CH = CHF、0 (C1^4 烷基)、NH (C1^4 烷基)、N (C1^4 烷基)2、- (C1^4 烷基)OH、- (Ch 烷基)0 ((V4 烷基)、-(C1^4 烷基)NH2、- (C1^4 烷基)NH (C1^4 烷基)、-(C1^4 烷基)N (CH 烷基)2、- (Ch 烷基)CN、CO (C1^4 烷基)、CON (C1^4 烷基)2、C (0)0 (C1^4 烷基)、S (C1^4 烷基)、-S- ((V4 烷基)NH2、S (0) ((V4 烷基)NH2、S (0) 2 (C1^4 烷基)OH、S (0) (C1^4 烷基)NHC (0) 0 (叔丁基)、NHS (0) 2 (Ch烷基)、鹵素或CN。
31.權(quán)利要求19或權(quán)利要求27的化合物，其中J2是CH2CH20H、SCH(CH3)2、-C= CCH3>鹵素、CN、CON (CH3)2^CH2CN, S (0) CH2CH2NH2、SCH2CH2NH2、C (0) 0CH3、CH2N (CH3) 2、S (0) CH2CH2NHB0C, N (CH3) 2、NHS02CH3、CH = CHF、CH20CH3、CH = CH2、SCH2CH3 或-CH = CH。
32.權(quán)利要求19或權(quán)利要求27的化合物，其中Q任選地在對位被J2取代，其中J2 是-SA (C1^4 烷基)、-SO2 (C3_6 環(huán)烷基)、-SO2 (3-6 元雜環(huán)基)、-SO2 (C1^4 烷基)N (C1^4 烷基)2、-C (0) (Ch 烷基)、-(CH 烷基)N (C1^4 烷基)2 或-NHC (0) (C1^4 烷基)。
33.權(quán)利要求19或權(quán)利要求27的化合物，其中Q任選地在間位被J2取代，其中J2是 CV4烷基、Ci_4烷氧基、鹵素、鹵代Ci_4烷基、鹵代Ci_4烷氧基、CN、SO2 ((V4烷基)、NHSA (Ci-4 烷基)、C (0) (C1^4 烷基)、C (0) NH2、NHC (0) (C1^4 烷基)、-(C1^4 烷基)-OH、- (C1^4 烷基)-0 (C1^4 烷基)、-((V4 烷基)-NH2、- (Ch 烷基)-N (C1^4 烷基)2 或-(C1^4 烷基)NH (C1^4 烷基)。
34.權(quán)利要求18的化合物，其中Q是萘基或苯并噻吩基。
35.權(quán)利要求19的化合物，其中Q是吡啶基。
36.權(quán)利要求19或35的化合物，其中Q在鄰位被1個J2取代，其中J2是CN。
37.權(quán)利要求19或35的化合物，其中Q被1個或2個J2取代，其中J2是C^6脂族基團(tuán)，其中至多2個亞甲基單元任選地被0或NR"替代。
38.權(quán)利要求37 的化合物，其中 J2 是-OCH3、-OCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2N(CH3)2 或哌嗪基。
39.權(quán)利要求1-16任一項的化合物，其中ρ是1。
40.權(quán)利要求39的化合物，其中Q是苯基、吡啶基或萘基。
41.權(quán)利要求40的化合物，其中Q是苯基。
42.權(quán)利要求40的化合物，其中所述吡啶基是3-吡啶基或4-吡啶基。
43.權(quán)利要求15的化合物，其中Q包括Q1且任選地Q2如式IA-i中所示，其中Q1是6 元環(huán)且-LNR1R2如下所示取代在對位上
44.權(quán)利要求15和43的化合物，其中J5是鹵素、N02、CN、0(鹵代Ch脂族基團(tuán))、鹵代 C1^4脂族基團(tuán)或CV6脂族基團(tuán)，其中至多2個亞甲基單元任選地被C(O)、 或NR'替代。
45.權(quán)利要求39-43任一項的化合物，其中L是-C(O)-或_S02_。
46.權(quán)利要求39-45任一項的化合物，其中R1和R2與它們所連接的原子一起形成包含 1-2個選自氮、硫或氧的雜原子的4-8元雜環(huán)。
47.權(quán)利要求46的化合物，其中所述雜環(huán)選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1， 4-二氮雜環(huán)庚烷基或1，4_氧雜氮雜環(huán)庚烷基。
48.權(quán)利要求47的化合物，其中所述雜環(huán)任選地被鹵素、ClCV6脂族基團(tuán)、鹵代Cp6脂族基團(tuán)、-C(0)0((V6 脂族基團(tuán))、C(0)H、C(0) ((V6 脂族基團(tuán))、P(0) (OCh 烷基)2、ΝΗ((^_6 脂族基團(tuán))或ν((^_6脂族基團(tuán))2取代。
49.權(quán)利要求43的化合物，其中R1是C1-C6烷基。
50.權(quán)利要求43或49的化合物，其中R2是C1-C6烷基。
51.權(quán)利要求43或49的化合物，其中R2是-(C2-C6烷基)_Ζ。
52.權(quán)利要求11或權(quán)利要求15的化合物，其中m是0且R5是噻吩基、噻唑基、呋喃基、 吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡啶酮基、吡啶基、四氫吡啶基、四氫異喹啉基、1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚烷基或苯基。
53.權(quán)利要求52的化合物，其中R5是苯基、哌啶基或噻吩基。
54.權(quán)利要求53的化合物，其中Q任選地在對位被-SA(C1^4烷基)、-SA ((V4烷基) 則(1_4烷基)2、((0)則(1_4烷基)2、((0) (1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷基)、C(0)(哌嗪基)或C(O)(哌啶基)取代。
55.權(quán)利要求52的化合物，其中R5是苯基。
56.權(quán)利要求52-55任一項的化合物，其中R5任選地被1_2個J5基團(tuán)取代，其中J5選自鹵素、CN、NO2, X1-R或-(X1)p-Q4 ；ρ是0-1 ；X1是C1,脂族基團(tuán)，其中所述h脂族基團(tuán)的 1-3個亞甲基單元任選地被-NR' -、-0-、-S-、C( = NH)-, C(0)、S(0)2或S(0)替代；R是 H ；且Q4是包含0-2個選自0或N的雜原子的3-6元單環(huán)，其中X1任選地被1_3次出現(xiàn)的鹵素或CN取代。
57.權(quán)利要求55或56的化合物，其中J5是C1,脂族鏈，其中X1的1_2個亞甲基單元被-0-或-NR'-替代。
58.權(quán)利要求53或M的化合物，其中R5是任選地被NH2或-((^4烷基)NH2取代的哌啶基。
59.權(quán)利要求52的化合物，其中R5是噻吩基，其任選地被CN、CV6烷基、-((^4烷基) NH2、- (C1^4烷基)NH ((V6烷基)、-(C1^4烷基)N (C1^6烷基)2、0 (C1^6烷基)、吡咯烷基取代，其中所述烷基任選地被1-3個商素取代。
60.權(quán)利要求53的化合物，其中Q4是任選地被取代的3-6元環(huán)烷基環(huán)。
61.權(quán)利要求53的化合物，其中Q4是任選地被取代的3-6元雜環(huán)，所述3-6元雜環(huán)選自吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基或噻吩基。
62.權(quán)利要求53的化合物，其中J5是鹵素、C1^烷基、NO2、ClC1^烷基、-CH= CH2、0H、 OCH3> OCH2CH3> OCH (CH3) 2、NH2, CH2NH2, CH2OH, CH (CH3) NHCH3> C (CH3) 2NH2、CH2CH2NH2, CH2CH2OH, CH2NHCH3、CH2N(CH3)2^ CH(CH3) NH2, CH(CH3)NHC(O)O(CH3)3^ CH2NHC(CH3)2^ CH2NHCH2CHF2、 CH2NHCH2CH (CH3) OH、CH2NHCH2C (CH3) 20H、CH2NHCH2CH (OH)-環(huán)丙基、CH2NHCH2CH2N (CH3) 2、 CH2NHCH(CH2CH3)3^ CH2NHCH3、CH2NHCH2CH3^ CH2NHCH2CH2CH3、CH2NH-環(huán)丙基、CH2NHCH2CH20H、 CH2NHCH2CH20CH3、CH2NHCH2CH20CH2CH20H、氮雜環(huán)丁烷基、批咯烷基、CF3、C( = NH)NH2, C(= NH) NH (CH3)、噻吩基、Ol2NH-環(huán)丙基、Ol2NH (CH2OH) 3、OCH2CH2OH, OCH2CH2CH2OH, OCH2CH2NHC (0) OC (CH3) 3、CH2NHC (0) 0 (CH3) 3 或 CH2OC (0) CH3。
63.權(quán)利要求11、15或43的化合物，其中m是1。
64.權(quán)利要求63的化合物，其中R5是H。
65.權(quán)利要求63 的化合物，其中 Y 是-NH-、-NHCH2-, -NHC(O)-, C(O)NH, C(O)NHCH2,C (0)、-NHCH (CH3)-或-N (CH3) CH2-；且 R5 是苯基。
66.權(quán)利要求65的化合物，其中R5任選地被鹵素、CV4烷基取代，其中至多1個亞甲基單元任選地被0、NR'或S替代。
67.式IA-ii的化合物
68.權(quán)利要求67的化合物，其中環(huán)k是
69.權(quán)利要求67或68的化合物，其中m是O。
70.權(quán)利要求67或68的化合物，其中q是O。
71.權(quán)利要求67-70任一項的化合物，其中L是-C(0)-。
72.權(quán)利要求71的化合物，其中R1和R2與它們所連接的原子一起形成包含1-2個氮原子的4-8元雜環(huán)。
73.權(quán)利要求71或72的化合物，其中t是1。
74.權(quán)利要求71或72的化合物，其中t是O。
75.權(quán)利要求73或74的化合物，其中R1和R2與它們所連接的原子一起形成選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基或1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷基的雜環(huán)基。
76.權(quán)利要求75的化合物，其中所述雜環(huán)基是
77.權(quán)利要求75的化合物，其中Jzi是⑴,-Ζ。
78.權(quán)利要求75的化合物，其中Jzi是CV4烷基或N(Ci_4烷基)2。
79.權(quán)利要求68的化合物，其中R1是H或C1-C6烷基；且R2是-(C2-C6烷基)-Z。
80.權(quán)利要求79的化合物，其中R3和R4均為C1-C2烷基。
81.權(quán)利要求73或74的化合物，其中R3和R4與它們所連接的原子一起形成選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基或1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷基的環(huán)。
82.權(quán)利要求81的化合物，其中所述環(huán)是吡咯烷基或哌啶基。
83.權(quán)利要求67或權(quán)利要求68的化合物，其中m是0，q是0，且-L-NR1R2是C(O)吡咯烷基、C(O)哌啶基、C(O)哌嗪基、C(O)氮雜環(huán)庚烷基、C(O) 1,4- 二氮雜環(huán)庚烷基、C(O) NH-哌啶基、C(O)NHCH2CH2-卩比卩各燒基、C (0) NHCH2CH2-哌啶基、CON(CH3) CH2CH2N(CH3) 2，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基或1，4- 二氮雜環(huán)庚烷基任選地被CV4烷基或 N ((V4烷基)2取代。
84.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，具有式IA-iii
85.權(quán)利要求84的化合物，其中環(huán)A是
86.權(quán)利要求84的化合物，其中環(huán)A是
87.選自如下的化合物 表
88.選自如下的化合物表 IA-3
89.選自如下的化合物表IVA
90.選自如下的化合物表 IA-4
91.式IIIA的化合物
92.權(quán)利要求91的化合物，其中ρ是0。
93.權(quán)利要求91或權(quán)利要求92的化合物，其中Q是吡啶基。
94.權(quán)利要求91-93任一項的化合物，其中m是0。
95.權(quán)利要求91-94任一項的化合物，其中R5是苯基或噻吩基。
96.權(quán)利要求94或95的化合物，其中R5是任選地被1次出現(xiàn)的NH2W1-C4烷基或CH2NH2 取代的苯基。
97.權(quán)利要求91的化合物，選自如下的化合物
98.式II的化合物，
99.權(quán)利要求98的化合物，其中環(huán)A是不與另一個環(huán)稠合的6-元環(huán)。
100.權(quán)利要求99的化合物，其中環(huán)A是苯基、吡啶基或嘧啶基。
101.權(quán)利要求100的化合物，其中環(huán)A是苯基。
102.權(quán)利要求98-101任一項的化合物，其中R1和R2與它們所連接的原子一起形成包含1-2個氮原子的4-8元雜環(huán)。
103.權(quán)利要求102的化合物，其中t是1。
104.權(quán)利要求102的化合物，其中t是0。
105.權(quán)利要求103或權(quán)利要求104的化合物，其中由R1和R2形成的雜環(huán)是吡咯烷基、 哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基或1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷基。
106.權(quán)利要求105的化合物，其中由R1和R2形成的雜環(huán)是
107.權(quán)利要求106的化合物，其中由R1和R2形成的環(huán)任選地被CH2吡咯烷基、C1^4烷基、N (C1^4烷基)2或CH2CH2CN取代。
108.權(quán)利要求98-101任一項的化合物，其中R2是-(C2-C6烷基)_Z。
109.權(quán)利要求107或108的化合物，其中R3和R4均為C1-C2烷基。
110.權(quán)利要求107或108的化合物，其中R3和R4與它們所連接的原子一起形成選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基或1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷基的環(huán)。
111.權(quán)利要求110的化合物，其中所述環(huán)是吡咯烷基或哌啶基。
112.權(quán)利要求98的化合物，其中ρ是0，q是0，且-L-NR1R2是C(O)吡咯烷基、C(O)哌啶基、C(O)哌嗪基、C(O)氮雜環(huán)庚烷基、C(O) 1,4- 二氮雜環(huán)庚烷基、CON (CH3) CH2CH2N (CH3)2， 其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基或1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷基任選地被CH2吡咯烷基、C1^4烷基、N ((V4烷基)2或CH2CH2CN取代。
113.選自如下的化合物
114.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求98-113任一項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
115.式III的化合物
116.權(quán)利要求115的化合物，其中L是-C(O)-。
117.權(quán)利要求115或116的化合物，其中R1和R2與它們所連接的原子一起形成包含 1-2個氮原子的4-8元雜環(huán)。
118.權(quán)利要求115-117任一項的化合物，其中t是1。
119.權(quán)利要求115-117任一項的化合物，其中t是O。
120.權(quán)利要求118或權(quán)利要求119的化合物，其中由R1和R2形成的雜環(huán)選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基或1，4-二氮雜環(huán)庚烷基。
121.權(quán)利要求120的化合物，其中所述雜環(huán)基是
122.權(quán)利要求120或權(quán)利要求121的化合物，其中Jz是Cy烷基或N((^4烷基)2。
123.權(quán)利要求116的化合物，其中R1是H或C1-C6烷基；且R2是-(C2-C6烷基)-Z。
124.權(quán)利要求115-123任一項的化合物，其中R3和R4均為C1-C2烷基。
125.權(quán)利要求115-123任一項的化合物，其中R3和R4與它們所連接的原子一起形成選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基或1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷基的環(huán)。
126.權(quán)利要求125的化合物，其中所述環(huán)是吡咯烷基或哌啶基。
127.權(quán)利要求115的化合物，其中ρ是0，q是0，且-L-NR1R2是C(O)吡咯烷基、C(O)哌啶基、C(O)哌嗪基、C(O)氮雜環(huán)庚烷基、C (0)1，4-二氮雜環(huán)庚烷基、C (O)NH-哌啶基、C(O) NHCH2CH2-吡咯烷基、C(O)NHCH2CH2-哌啶基、CON(CH3) CH2CH2N(CH3)2，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基或1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷基任選地被Cy烷基或N((V4烷基)2取代。
128.選自如下的化合物
129.選自如下的化合物
130.
131.權(quán)利要求130的化合物，其中環(huán)A是9-元環(huán)。
132.權(quán)利要求130的化合物，其中環(huán)A是5-6雙環(huán)系。
133.權(quán)利要求130-132任一項的化合物，其中環(huán)A具有1_2個雜原子。
134.權(quán)利要求133的化合物，其中環(huán)A是苯并咪唑基、苯并噁唑基、吲唑基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并三唑基或氮雜吲哚基。
135.權(quán)利要求130-134任一項的化合物，其中環(huán)Q是苯基或吡啶基。
136.權(quán)利要求135的化合物，其中Q是苯基。
137.權(quán)利要求136的化合物，其中ρ是1且如式I-a中所示環(huán)Q在對位上被L-NR1R2取代
138.權(quán)利要求137的化合物，其中L是C(O)或S(0)2。
139.權(quán)利要求137或138的化合物，其中R1和R2均為C^4烷基。
140.權(quán)利要求137或138的化合物，其中R1和R2與它們所連接的原子一起形成包含 1-2個氮原子的4-7元雜環(huán)。
141.權(quán)利要求140的化合物，其中所述雜環(huán)選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基和1，4-二氮雜環(huán)庚烷基。
142.權(quán)利要求141的化合物，其中所述雜環(huán)基是1，4_二氮雜環(huán)庚烷基。
143.權(quán)利要求135的化合物，其中Q是吡啶基。
144.權(quán)利要求143的化合物，其中ρ是0。
145.權(quán)利要求143或144的化合物，其中m是1且J2是CN。
146.選自如下的化合物
147.選自如下化合物之一的化合物
148.式VI的化合物
149.權(quán)利要求148的化合物，其中ρ是1。
150.權(quán)利要求148或149的化合物，其中Q是苯基。
151.權(quán)利要求148-150任一項的化合物，其中L是-C(O)-。
152.權(quán)利要求148-151任一項的化合物，其中R1和R2與它們所連接的原子一起形成包含1-2個氮原子的4-8元雜環(huán)。
153.權(quán)利要求152的化合物，其中由R1和R2形成的雜環(huán)選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基或1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷基。
154.權(quán)利要求153的化合物，其中所述雜環(huán)基是
155.權(quán)利要求148的化合物，其中ρ是0，q是0，且-L-NR1R2是C(0)1，4-二氮雜環(huán)庚焼基。
156.選自如下的化合物
157.式VII的化合物，
158.權(quán)利要求157的化合物，其中環(huán)A是具有1-3個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的 5-6元雜芳基。
159.權(quán)利要求158的化合物，其中環(huán)A是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、卩比唑基、三唑基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噁唑基或噁二唑基、
160.權(quán)利要求161的化合物，其中環(huán)A是吡啶基、批唑基、噻二唑基或噻唑基，其中環(huán)A 任選地被鹵素或Cy烷基取代。
161.權(quán)利要求157的化合物，其中環(huán)A是苯基。
162.權(quán)利要求157-161任一項的化合物，其中所述苯基被1次出現(xiàn)的J1取代。
163.權(quán)利要求162的化合物，其中J1是Cp6烷基鏈，其中1個亞甲基單元被N或0替代。
164.權(quán)利要求163的化合物，其中J1是0((^_4烷基)或-((V4烷基)NH((V4烷基)。
165.權(quán)利要求164的化合物，其中J1是-(Cp4烷基)NH((V4烷基)。
166.選自如下的化合物
167.選自如下的化合物
168.藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-167任-1-153 。-項的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
169.治療患者癌癥的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求1-166任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物。
170.權(quán)利要求169的方法，所述方法還包括對所述患者給予選自DNA-損傷劑的另外的治療劑；其中所述另外的治療劑適合于所治療的疾病；且所述另外的治療劑與所述化合物作為單一劑型一起給予或作為多劑型的組成部分與所述化合物分開給予。
171.權(quán)利要求170的方法，其中所述DNA-損傷劑選自化療或放射治療。
172.權(quán)利要求170的方法，其中所述DNA-損傷劑選自電離輻射、模擬放射性新制癌菌素、鉬類藥物、Topo I抑制劑、Topo II抑制劑、抗代謝藥、烷化劑、烷基磺酸鹽、抗代謝藥或抗生素。
173.權(quán)利要求172的方法，其中所述DNA-損傷劑選自電離輻射、鉬類藥物、TopoI抑制劑、Topo II抑制劑或抗生素。
174.權(quán)利要求173的方法，其中所述鉬類藥物選自順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、奈達(dá)鉬、洛鉬、四硝酸三鉬、吡鉬、沙鉬、ProLindac和Aroplatin ；所述Topo I抑制劑選自喜樹堿、托泊替康、伊立替康/SN38、盧比替康和貝洛替康；所述Topo II抑制劑選自依托泊苷、柔紅霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、伊達(dá)比星、氨柔比星、吡柔比星、戊柔比星、佐柔比星和替尼泊苷；所述抗代謝藥選自氨基蝶呤、甲氨喋呤、培美曲塞、雷替曲塞、噴司他丁、克拉屈濱、氯法拉濱、氟達(dá)拉濱、硫鳥嘌呤、巰嘌呤、氟尿嘧啶、卡培他濱、替加氟、卡莫氟、氟尿苷、 阿糖胞苷、吉西他濱、阿扎胞苷和羥基脲；所述烷化劑選自氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、美法侖、潑尼莫司汀、苯達(dá)莫司汀、烏拉莫司汀、雌莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、鏈佐星、白消安、甘露舒凡、曲奧舒凡、卡波醌、ThioTEPA、三亞胺醌、曲他胺、丙卡巴胼、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺、六甲蜜胺、二溴甘露醇、 放線菌素、博來菌素、絲裂霉素和普卡霉素。
175.權(quán)利要求174的方法，其中所述鉬類藥物選自順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、奈達(dá)鉬或沙鉬；所述Topo I抑制劑選自喜樹堿、托泊替康、伊立替康/SN 38、盧比替康；所述Topo II 抑制劑選自依托泊苷；所述抗代謝藥選自甲氨喋呤、培美曲塞、硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、吉西他濱、6-巰嘌呤或5-氟尿嘧啶；所述烷化劑選自氮芥、亞硝基脲、三氮烯、烷基磺酸鹽、丙卡巴胼或氮丙啶類；且所述抗生素選自羥基脲、蒽環(huán)類、蒽二酮類或鏈霉菌科。
176.權(quán)利要求173的方法，其中所述DNA-損傷劑是鉬類藥物或電離輻射。
177.權(quán)利要求169-176任一項的方法，其中所述癌癥是選自如下癌癥的實(shí)體瘤 口腔、唇、舌、嘴、咽；^ifi:肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；腦支氣管原癌(鱗狀細(xì)胞或表皮樣瘤、分化不良型小細(xì)胞癌、分化不良型大細(xì)胞癌、腺癌)、肺泡(細(xì)支氣管)癌、支氣管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構(gòu)瘤、間皮瘤；MM:食道(鱗狀細(xì)胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、 平滑肌肉瘤)、胰腺(導(dǎo)管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、胰腺瘤)、小腸或小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸或大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構(gòu)瘤、平滑肌瘤)、結(jié)腸、結(jié)腸-直腸、 結(jié)腸直腸盲腸、泌尿牛殖道腎(腺癌、維爾姆斯瘤[腎母細(xì)胞瘤]、淋巴瘤)、膀胱和尿道 (鱗狀細(xì)胞癌、移行細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；近肝細(xì)胞瘤(肝細(xì)胞癌)、膽管上皮癌、肝胚細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞性腺瘤、血管瘤、膽道；量: 成骨性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因肉瘤、惡性淋巴瘤 (網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤、脊索瘤、軟骨骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤神經(jīng)系統(tǒng)顱骨(骨瘤、 血管瘤、肉芽腫、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、腦(星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞[松果體瘤]、多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、神經(jīng)鞘瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；M 子宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸(宮頸癌、腫瘤前宮頸發(fā)育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液囊腺癌、粘液囊腺癌、無類別癌]、顆粒-卵泡膜細(xì)胞瘤、塞爾托利細(xì)胞瘤、無性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、葡萄形肉瘤(胚胎型橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)、乳腺；_ 惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、發(fā)育異常痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、銀屑病、 Μ:乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌；甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病2A型、多發(fā)性內(nèi)分泌瘤病2B型、家族性甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤；和置卜.腺神經(jīng)母細(xì)胞瘤。
178.權(quán)利要求177的方法，其中所述癌癥選自肺癌、頭頸癌、胰腺癌、胃癌和腦癌。
179.促進(jìn)癌細(xì)胞中細(xì)胞死亡的方法，所述方法包括對患者給予權(quán)利要求1-166任一項的化合物。
180.防止DNA損傷后的細(xì)胞修復(fù)的方法，所述方法包括對患者給予權(quán)利要求1-166任一項的化合物。
181.抑制生物樣品中ATR的方法，所述方法包括使權(quán)利要求1-166任一項的化合物接觸所述生物樣品的步驟。
182.權(quán)利要求181的方法，其中所述生物樣品是細(xì)胞。
183.使細(xì)胞對DNA損傷劑敏感的方法，所述方法包括對患者給予權(quán)利要求1-166任一項的化合物。
184.權(quán)利要求169-183任一項的方法，其中所述細(xì)胞是在ATM信號級聯(lián)放大中具有缺陷的癌細(xì)胞。
185.權(quán)利要求184 的方法，其中所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MREll、RAD50、NBSl、53BPl、 MDCl或H2AX中的一種或多種的改變的表達(dá)或活性。
186.權(quán)利要求169-183任一項的方法，其中所述細(xì)胞是表達(dá)DNA損傷癌基因的癌細(xì)胞。
187.權(quán)利要求186的方法，其中所述癌細(xì)胞具有K-Ras、N-Ras,H-Ras, Raf、Myc、Mos, E2F、Cdc25A、⑶C4、⑶K2、細(xì)胞周期蛋白Ε、細(xì)胞周期蛋白A和Rb中的一種或多種的改變的表達(dá)或活性。
188.權(quán)利要求1-166任一項的化合物作為放射增敏劑或化學(xué)增敏劑的用途。
189.權(quán)利要求1-166任一項的化合物作為單一活性劑(單一療法)用于治療癌癥的用途。
190.權(quán)利要求1-166任一項的化合物在治療具有DNA-損傷應(yīng)答(DDR)缺陷的癌癥的患者中的用途。
191.權(quán)利要求190 的用途，其中所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MREll、RAD50、NBSl、53BPl、 MDCl或H2AX的突變或缺失。
192.用于抑制患者中ATR的方法，所述方法包括給予式I的化合物
193.權(quán)利要求192的方法，其中R1是具有0-3個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)，其中所述單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)任選地與另一個環(huán)稠合成具有0-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)芳基或雜芳基環(huán)；R1各自任選地被1-5個J1基團(tuán)取代；R2是具有0-3個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)，其中所述單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)任選地與另一個環(huán)稠合成具有0-4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的8-10元雙環(huán)芳基或雜芳基環(huán)；R2各自任選地被1-5個J2基團(tuán)取代；Jvi或Jv2各自獨(dú)立地是NH2、NH((V4脂族基團(tuán))、N(Ci_4脂族基團(tuán))2、鹵素、Cy脂族基團(tuán)、 OH、0 (Ch 脂族基團(tuán))、NO2、CN、CO2H, CO2 (C1^4 脂族基團(tuán))、CO (C1^4 脂族基團(tuán))、0 (鹵代 C1^4 脂族基團(tuán))或鹵代Cy脂族基團(tuán)；Jq各自獨(dú)立地是鹵素、NO2, CN或Cp6脂族基團(tuán)，其中至多1個亞甲基單元任選地被 NR'、0、S、CO、CO2, CONR'、SO、SO2, SO2NR'、OCO, NR' CO、NR' COO、NR' SO、NR' SO2, NR' SO2NR' ,OCONR'或NR' CONR'替代；其中所述C^6脂族基團(tuán)任選地被1-4個選自NH2、 NH((V4脂族基團(tuán))、N^4脂族基團(tuán))2、鹵素、C1^4脂族基團(tuán)、OH、0((V4脂族基團(tuán))、NO2, CN、 CO2H, CO2 ((V4脂族基團(tuán))、CO (C1^4脂族基團(tuán))、0 (鹵代Cp4脂族基團(tuán))或鹵代Cp4脂族基團(tuán)的取代基取代。
194.權(quán)利要求192或193的方法，其中R2任選地被1次或2次出現(xiàn)的J2取代。
195.權(quán)利要求194的方法，其中R2被1次出現(xiàn)的J2取代。
196.權(quán)利要求192-195任一項的方法，其中 J2 是-(V2)m-Q 或 V1-R;V1和V2各自獨(dú)立地是CV6脂族鏈，其中0-3個亞甲基單元任選地被0、NR'、S、C(O)、 S(O)或S(O)2替代；其中遠(yuǎn)離連接點(diǎn)的第一個或第二個亞甲基被C(O)、S(O)或s(o)2、s或 0替代； m是1 ； R是H;且Q是包含0-2個選自氧、氮或硫的雜原子的5-7元單環(huán)；其中所述Q任選地被1-3次出現(xiàn)的鹵素、Cu燒基、CN、OH、(KCh烷基)、NH2、NH(CH烷基),N(C1^3烷基)2或CO (。烷基) 取代。
197.權(quán)利要求196的方法，其中Q是5-6元環(huán)。
198.權(quán)利要求196的方法，其中η是0且R1是具有1_4個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)芳族環(huán)或具有1-6個獨(dú)立地選自氮、氧或硫的雜原子的9-10元雙環(huán)芳族環(huán)；R1各自任選地被1-5個J1基團(tuán)取代。
199.權(quán)利要求198的方法，其中R1是苯并噻唑、噁二唑、苯并噁唑、三唑、噻二唑或異噁唑。
200.權(quán)利要求199的方法，其中J1是任選地被NH2、C1^4烷基、噻吩或CH2NH2取代的苯基。
201.權(quán)利要求192-200任一項的方法，其中R2是苯基或吡啶基。
202.權(quán)利要求201的方法，其中J2是((V4烷基)。
203.權(quán)利要求198的方法，其中R1是苯并咪唑、苯并噻唑、噁二唑、異噁唑或三唑。
204.權(quán)利要求203的方法，其中R1是苯并咪唑。
205.權(quán)利要求203或204的方法，其中J1是鹵素、CN、NO2或-VFR0
206.權(quán)利要求205的方法，其中J1是鹵素、CN、C1^6烷基、OR、SR、NR"R、C(0)R,C(0) OR、C (O)NR" R、S (O)2MS(O)IL
207.權(quán)利要求204的方法，其中R2是5-6元單環(huán)。
208.權(quán)利要求207的方法，其中R2是6-元環(huán)。
209.權(quán)利要求208的方法，其中R2是苯基或吡啶基。
210.權(quán)利要求207-209任一項的方法，其中J2是-(V2)m-Q或-V1-R,其中V1和V2是0、 NR〃、-CO-或-SO2- ；Q是包含1-2個選自N或0的雜原子的5-6元雜環(huán)；且Jvi和Jv2是鹵 素。
211.權(quán)利要求210的方法，其中J2是SACH3、嗎啉基、CH2OH,C(0)-(嗎啉基)、C(O) NH ((V4烷基)0H、哌嗪基、CN、CH2NHC (0) CH3>鹵素、C (0) NH (C1^4烷基)吡咯烷基或(吡咯焼基)。
212.權(quán)利要求198的方法，其中 η是0 ；R1是苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、噁二唑、異噁唑、噻二唑或三唑； J1 是鹵素、CN、NO2 或-V1-R; R2是苯基或吡啶基； J2 是-(V2)m-Q 或-V1-R; m是1 ；V1 禾口 V2 是-SO2-、-O-、-NR-或-co-；Q是包含1-2個選自氮或氧的雜原子的5-6元雜環(huán)；且R是H或Cp6烷基，其中所述Cp6烷基任選地被1-4個鹵素取代。
213.權(quán)利要求212的方法，其中R1是苯并咪唑、苯并噻唑、噁二唑、異噁唑或三唑。
214.權(quán)利要求192的方法，其中η是1。
215.權(quán)利要求214的方法，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、胡椒基、吲哚基、苯并咪唑基、噴唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡咯并嘧啶基、批咯并吡啶基、氮雜吲唑基或氮雜吲哚基。
216.權(quán)利要求215的方法，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、胡椒基或吲哚。
217.權(quán)利要求216的方法，其中R1是苯基。
218.權(quán)利要求214-217任一項的方法，其中J1是C1^烷基、CN、鹵素、0R、NR〃R、SR、C0R、 C02R、C0NR" R、S0R、S&R、S (O)2NR" R、0C0R、NRC(0)R、NRC00R、NRS0R、NRS02R、NRSO2NR" R、 OCONR" R或NRCONR" R ；包含0_2個選自氧、氮或硫的雜原子的4_6元完全飽和單環(huán)。
219.權(quán)利要求218 的方法，其中 J1 是 Cp6 烷基、CN、鹵素、OR、NH2、CONH2,S(O)2NH2^NC(O) R或吡咯烷基。
220.權(quán)利要求213-219任一項的方法，其中R2是苯基、吡啶基、吲哚、呋喃基、吡唑、噻吩、四氫吡喃或吲唑。
221.權(quán)利要求220 的方法，其中 J2 是鹵素、CN、NH2, C1^6 烷基、OR、SO2R, NHSO2R, C00R、 CONH2、嗎啉基、-V1-R 或-(V2)m-Q,其中V1 和 V2 是 CO、-CONR-、-CONR- (C1^4 烷基)-、-CONR- (C1^4 烷基)-OCH2-、-CONR- (C1^4 烷基)-N (CH3)-;R是H或Cp4烷基；且Q是1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷基、任選地被OMe取代的氮雜環(huán)丁烷基、任選地被Cy烷基、 4-CH20H、C0NH2、卩比咯烷基、OH或CH2-吡咯烷基取代的哌啶基；任選地被CH2CH2CN、CH3、COCH3 取代的哌嗪基；任選地被二甲基氨基、四氫吡喃取代的吡咯烷基；或任選地被OH取代的 13-10 環(huán)烷基。
222.權(quán)利要求220或權(quán)利要求221的方法，其中J2是SO2CH3^NHSO2CH3^ CN、OH、OCH3> F、N(CH3) 2、NHSO2CH3^ CF3> C1^6 烷基、CO (1,4- 二氮雜環(huán)庚烷基)、C00H、CONH2, CON(CH3) 2、 CO (氮雜環(huán)丁烷基)、CON(CH3) (Ch 烷基)OCH3、CONH (C1^4 烷基)哌嗪基、CONH (C1^4 烷基) 哌啶基、CONH-四氫吡喃、CON(甲基哌啶基)、CO (哌啶基)、CONH-環(huán)丙基、CO (嗎啉基)、 CON(CH3) - (C1^4 烷基)-N(CH3) 2、CO (哌嗪基)、CONH- (C1^4 烷基)_ 吡咯烷基、CONH- (C1^4 烷基)_哌啶基、CONH-((V4烷基)_四氫吡喃基、嗎啉基、CO(吡咯烷基)、C0(哌啶基)、⑶(吡咯烷基)、CH2-吡咯烷基或CONH(環(huán)己基)，其中所述J2任選地被CV4烷基、CONH2、吡咯烷基、 OH,0 (C1^4 烷基)、NH2、NH(Cp4 烷基),N(C1^4 烷基)2、-((^4 烷基)_CN、_ ((^4 烷基)-OH、-((^4 烷基)"N (C1^4烷基)2或CO ((V4烷基)取代。
223.權(quán)利要求213的方法，其中R1是苯基；R2是苯基、批啶基、噴哚、呋喃基、吡唑、噻吩、四氫吡喃或吲唑；J2 是鹵素、CN、NH2, Cp6 烷基、OR、SO2R, NHSO2R, C00R、CONH2、嗎啉基、-V1-R 或-(V2)m-Q,其中V1 和 V2 是 CO、-CONR-、-CONR- (C1^4 烷基)-、-CONR- (C1^4 烷基)-OCH2-、-CONR- (C1^4 烷基)-N (CH3)-;R是H或Cp4烷基；且Q是1，4_ 二氮雜環(huán)庚烷基、任選地被OMe取代的氮雜環(huán)丁烷基、任選地被Cy烷基、 4-CH20H、C0NH2、卩比咯烷基、OH或CH2-吡咯烷基取代的哌啶基；任選地被CH2CH2CN、CH3、COCH3 取代的哌嗪基、任選地被二甲基氨基、四氫吡喃取代的吡咯烷基、任選地被OH取代的C3,環(huán)烷基；且J1 是 CV6 烷基、CN、鹵素、OR、NH2、SR、COR、CO2R, CONH2、SOR、SO2R, S (0) 2NH2、0C0R、NRC (0) R、NRC00R、NRS0R、NRS02R、NRSO2NH2、OCONH2 或 NRCONH2 ；包含 0_2 個選自氧、氮或硫的雜原子的4-6元完全飽和單環(huán)。
224.用于抑制患者中ATR的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求167的化合物。
225.權(quán)利要求192-2 任一項的方法，其中所述方法用于治療癌癥。
226.權(quán)利要求225的方法，所述方法包括對所述患者給予選自DNA-損傷劑的另外的治療劑；其中所述另外的治療劑適合于所治療的疾??；且所述另外的治療劑與所述化合物作為單一劑型一起給予或作為多劑型的組成部分與所述化合物分開給予。
227.權(quán)利要求226的方法，其中所述DNA-損傷劑選自化療或放射治療。
228.權(quán)利要求226的方法，其中所述DNA-損傷劑選自電離輻射、模擬放射性新制癌菌素、鉬類藥物、Topo I抑制劑、Topo II抑制劑、抗代謝藥、烷化劑、烷基磺酸鹽、抗代謝藥或抗生素。
229.權(quán)利要求228的方法，其中所述DNA-損傷劑選自電離輻射、鉬類藥物、TopoI抑制劑、Topo II抑制劑或抗生素。
230.權(quán)利要求229的方法，其中所述鉬類藥物選自順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、奈達(dá)鉬或沙鉬；所述Topo I抑制劑選自喜樹堿、托泊替康、伊立替康/SN 38、盧比替康；所述Topo II 抑制劑選自依托泊苷；所述抗代謝藥選自甲氨喋呤、培美曲塞、硫鳥嘌呤、氟達(dá)拉濱、克拉屈濱、阿糖胞苷、吉西他濱、6-巰嘌呤或5-氟尿嘧啶；所述烷化劑選自氮芥、亞硝基脲、三氮烯、烷基磺酸鹽、丙卡巴胼或氮丙啶類；且所述抗生素選自羥基脲、蒽環(huán)類、蒽二酮類或鏈霉菌科。
231.權(quán)利要求225的方法，其中所述癌癥選自肺癌、頭頸癌、胰腺癌和腦癌。
232.促進(jìn)癌細(xì)胞中細(xì)胞死亡的方法，所述方法包括對患者給予式I的化合物，其中變量如權(quán)利要求192-2 任一項所定義。
233.防止DNA損傷后的細(xì)胞修復(fù)的方法，所述方法包括對患者給予式I的化合物，其中變量如權(quán)利要求192-2 任一項所定義。
234.抑制生物樣品中ATR的方法，所述方法包括使式I化合物接觸所述生物樣品的步驟。
235.權(quán)利要求234的方法，其中所述生物樣品是細(xì)胞。
236.使細(xì)胞對DNA損傷劑敏感的方法，所述方法包括對患者給予式I的化合物，其中變量如權(quán)利要求192-2 任一項所定義。
237.式I的化合物作為放射增敏劑或化學(xué)增敏劑的用途。
238.權(quán)利要求232-236任一項的方法，其中所述細(xì)胞是在ATM信號級聯(lián)放大中具有缺陷的癌細(xì)胞。
239.權(quán)利要求238的方法，其中所述缺陷是ATM、p53、CHK2、MRE11、RAD50、NBS1、 53BP1、MDC1或H2AX中的一種或多種的改變的表達(dá)或活性。
240.權(quán)利要求232-236任一項的方法，其中所述細(xì)胞是表達(dá)DNA損傷癌基因的癌細(xì)胞。
241.權(quán)利要求238的方法，其中所述癌細(xì)胞具有K-Ras、N-Ras,H-Ras, Raf、Myc、Mos, E2F、Cdc25A、⑶C4、⑶K2、細(xì)胞周期蛋白Ε、細(xì)胞周期蛋白A和Rb中的一種或多種的改變的表達(dá)或活性。
242.式I的化合物作為單一活性劑(單一療法)用于治療癌癥的用途。
243.式I的化合物在治療具有DNA-損傷應(yīng)答(DDR)缺陷的癌癥的患者中的用途。
244.權(quán)利要求243 的用途，其中所述缺陷是 ATM、p53、CHK2、MREll、RAD50、NBSl、5;3BPl、 MDCl或H2AX的突變或缺失。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作ATR蛋白激酶抑制劑的吡嗪化合物。本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物；使用本發(fā)明化合物治療各種疾病、障礙和病癥的方法；本發(fā)明化合物的制備方法；本發(fā)明化合物的制備中間體；和在體外應(yīng)用中使用所述化合物的方法，所述體外應(yīng)用為例如激酶在生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中的研究；這種激酶介導(dǎo)的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究；和新激酶抑制劑的對比評價。本發(fā)明的化合物具有式I，其中變量如本發(fā)明所定義。
文檔編號C07D413/12GK102300862SQ200980155778
公開日2011年12月28日 申請日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月19日
發(fā)明者A·N·維拉尼, A·拉瑟福德, D·凱, J·平德, J-D·凱瑞爾, M·奧當(dāng)耐爾, M·莫蒂默爾, P·M·瑞普爾, R·克內(nèi)格特爾, S·楊, S·迪朗特, S·麥克考米克 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司