專利名稱：制備可用作sglt抑制劑的化合物的方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及用于制備對存在于腸或腎內(nèi)的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物的新方法。
背景技術(shù)：
飲食療法和運動療法是治療糖尿病的基本方式。當這些療法不能充分控制患者病癥時，可另外使用胰島素或口服抗糖尿病劑來治療糖尿病。目前，用作抗糖尿病劑的有雙胍類化合物、磺酰脲類化合物、改善胰島素抵抗的藥劑和α-葡萄糖苷酶抑制劑。然而，這些抗糖尿病劑具有多種副作用。例如，雙胍類化合物會導致乳酸性酸中毒，磺酰脲類化合物會導致顯著的低血糖，改善胰島素抵抗的藥劑會導致浮腫和心力衰竭，而α -葡萄糖苷酶抑制劑會導致腹部氣脹和腹瀉。在這些情況下，希望開發(fā)不具有此類副作用的用于治療糖尿病的新藥。最近，據(jù)報道稱高血糖會涉及糖尿病的發(fā)作和進行性損害，即葡萄糖毒性理論。也就是說，慢性高血糖會導致胰島素分泌減少進而導致胰島素敏感性降低，因此血糖濃度升高，使得糖尿病自身惡化[Unger,R. H.等人,“Hyperglycemia as an inducer as well as a consequence of impaired islet cell function and insulin resistance implication for the management of diabetes，，，PiabetoloRia, 1985 年，第 28 卷，第 119-121 頁； Rossetti, L.等人，“Glucose Toxicity”，Diabetes Care, 1990 年，第 13 卷，第 6 期，第 610-630頁]。因此，通過治療高血糖，破壞上述自身惡化循環(huán)，而使對糖尿病的預防或治療成為可能。作為其中一種治療高血糖的方法，考慮將過量的葡萄糖直接排到尿液中，以使得血糖濃度正?；?。例如，通過抑制腎近曲小管中存在的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，可抑制腎對葡萄糖的重吸收，進而促進葡萄糖排入尿中，使得血糖水平下降。事實上，已證實，通過將具有SGLT抑制活性的根皮苷連續(xù)皮下施用給糖尿病動物模型，高血糖得以正?；⑶移溲撬娇砷L期保持正常，使得胰島素分泌和胰島素抵抗得到改善[Rossetti，L.等人，“Correction of Hyperglycemia with Phlorizin Normalizes Tissue sensitivity to Insulin in Diabetic Rats”，J. Clin. Invest.，1987 年，第 79 卷，第 1510-1515 頁 Rossetti，L 等人，“Effect of Chronic Hyperglycemia on in Vivo Insulin Secretion in Partially Pancreatectomized Rats”，J.Clin Invest.，1987年，第80卷，第 1037-1044 頁；Kahn, B. B.等人，“Normalization of blood glucose in diabetic rats with phlorizin treatment reverses insulin-resistant glucose transport in adiposecells without restoring glucose transporter gene expression，，，J. Clin. Invest., 1991 年，第 87 卷，第 561-570 頁]。此外，通過用SGLT抑制劑長期治療糖尿病動物模型，可改善這些動物的胰島素分泌響應和胰島素敏感性而不會對腎臟造成任何不利影響或使血液電解質(zhì)水平失衡，因此避免了糖尿病性腎病和糖尿病性神經(jīng)病變的發(fā)病和發(fā)展[Tsujihara，K.等人，“Na+-GluC0Se Cotransporter (SGLT) Inhibitors as Antidiabetic Agents.4.Synthesis and Pharmacological Properties of 4' -Dehydroxyphlorizin Derivatives Substituted on the B Ring”，J. Med. Chem1，1999 年，第 42 卷，第 5311-5324 頁；Arakawa，K.等人， “Improved diabetic syndrome in C57BL/Ks_db/db mice by oral administration of the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095，，，Br. J. Pharmacol.，2001 年， 第 132 卷，第 578-586 頁；Ueta，K.等人，“Long-term treatment with the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095 causes sustained improvement in hyperglycemia and prevents diabetic neuropathy in Goto-kakizaki Rats，，, Life Sciences, 2005 年， 第76卷，第^55-2668頁]。綜上所述，SGLT抑制劑預期可通過降低糖尿病患者的血糖水平來改善胰島素分泌和胰島素抵抗并且還可避免糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病和發(fā)展。授予Nomura，S.等人的公布于2005年10月20日的美國專利申請公布 No. 2005/0233988公開了 SGLT抑制劑及其制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于制備式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物的方法，
權(quán)利要求
1.一種用于制備式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑化物的方法，其中環(huán)A和環(huán)B為如下中的一者(1)環(huán)A為經(jīng)任選取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)，且環(huán)B為經(jīng)任選取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、經(jīng)任選取代的不飽和稠合雜二環(huán)或經(jīng)任選取代的苯環(huán)；或(2)環(huán)A為經(jīng)任選取代的苯環(huán)，且環(huán)B為經(jīng)任選取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)，或經(jīng)任選取代的不飽和稠合雜二環(huán)，其中Y連接至所述稠合雜二環(huán)的雜環(huán)；或(3)環(huán)A為經(jīng)任選取代的不飽和稠合雜二環(huán)，其中所述糖部分X_(糖)和所述-Y-(環(huán) B)部分兩者均位于所述稠合雜二環(huán)的相同雜環(huán)上，且環(huán)B為經(jīng)任選取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、經(jīng)任選取代的不飽和稠合雜二環(huán)，或經(jīng)任選取代的苯環(huán)；X為碳原子；Y為-(CH2)n-;其中η為1或2;前提條件是，在環(huán)A中，X為不飽和鍵的一部分；所述方法包括在范圍為接近環(huán)境溫度至約_78°C的溫度下，使其中Q°為溴或碘的式(X)化合物與二 (C"烷基)鎂-氯化鋰絡合物或CV4烷基氯化鎂-氯化鋰絡合物或Cy烷基溴化鎂-氯化鋰絡合物在有機溶劑或其混合物中反應，得到相應的式(XI)化合物，其中Q1為相應的MgCl 或 MgBr ；使所述式(XIII)化合物反應，得到相應的式(I)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括使所述式(XIV)化合物去保護，得到相應的式(I)化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中 X為碳原子；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中使所述式(X)化合物與二((V4烷基)鎂-氯化鋰絡合物反應；并且其中所述二烷基)鎂-氯化鋰絡合物為二(仲丁基)鎂-氯化鋰絡合物；反應得到相應的式(XI)化合物，其中Q1為MgCl。
5.一種用于制備式(1- 化合物或其溶劑化物的方法，
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，所述方法還包括
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述二(Ci_4烷基)鎂-氯化鋰絡合物或所述Ci_4 烷基氯化鎂-氯化鋰絡合物或所述Ci_4烷基溴化鎂-氯化鋰絡合物的存在量在約1. 0至約 1.5摩爾當量的范圍內(nèi)。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中使所述式(X-S)化合物與二((V4烷基)鎂-氯化鋰絡合物反應；并且其中所述二 (C"烷基)鎂-氯化鋰絡合物為二(仲丁基)鎂-氯化鋰絡合物；反應得到相應的式(XI-S)化合物，其中Q1為MgCl。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中所述二(仲丁基)鎂-氯化鋰絡合物的存在量在約1.0至約1.5摩爾當量的范圍內(nèi)。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中Z選自乙酰基、芐基、苯甲?；?、特戊?；彤惗□；?。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中Z為乙酰基。
12.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述式(XII-S)化合物的存在量在約1.0至約 2.0摩爾當量的范圍內(nèi)。
13.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，當使所述式(XI-幻化合物與所述式(XII-S)化合物反應時，將所述式(XI-幻化合物添加至所述式(χιι-幻化合物在有機溶劑或其混合物中的混合物中。
14.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述路易斯酸選自BF3· OEt2^BF3 · THF、氯化鋁、 氯化鋅和氯化鐵；并且其中所述硅烷選自三乙基硅烷、三異丙基硅烷和四甲基二硅氧烷。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述路易斯酸為氯化鋁，并且其中所述氯化鋁的存在量在約0. 5至約2. 5摩爾當量的范圍內(nèi)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述硅烷試劑為四甲基二硅氧烷，并且其中所述四甲基二硅氧烷的存在量在約1. 0至約2. 5摩爾當量的范圍內(nèi)。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述路易斯酸為氯化鋁；其中所述硅烷試劑為四甲基二硅氧烷；并且其中氯化鋁與四甲基二硅氧烷的摩爾比為約1 1.25。
18.一種用于使式(I-S)化合物重結(jié)晶的方法，
19. 一種用于使式(I-S)化合物重結(jié)晶的方法，
20. 一種用于制備式(XVIII-S)化合物的方法， 所述方法包括
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中Q2為溴并且其中Q3為MgBr。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述鎂試劑為鎂。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述Ni或Pd催化劑為NiCl2(dppe)。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中使所述式(XV-S)化合物與所述式(XVII-S)化合物在存在配體的情況下反應。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的方法，其中所述Ni或Pd催化劑為Pd(OAc)2,所述配體為 1，3_雙(二苯基膦)丙烷。
26.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，所述方法還包括
27.根據(jù)權(quán)利要求沈所述的方法，其中Q°為碘。
28.一種用于制備式(IA’ )化合物或其可藥用鹽的方法，
29.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中R1為三甲基甲硅烷基，R2為甲基或乙基，R3為乙酰基。
30.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述式(LIV)醇為甲醇或乙醇，并且其中所述酸為有機酸。
31.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述式(LVI)化合物通過在存在酸的情況下與硅烷試劑反應而被還原。
32.根據(jù)權(quán)利要求觀所述的方法，其中所述硅烷試劑為三-低級烷基硅烷，并且其中所述酸為路易斯酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于制備對存在于腸或腎內(nèi)的鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(SGLT)具有抑制活性的化合物的新方法。
文檔編號C07C1/00GK102264714SQ200980151648
公開日2011年11月30日 申請日期2009年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月17日
發(fā)明者C·特勒哈, M·亞達, M·哈特蘇達, M·尤施納加, P·H·J·尼斯特, R·L·M·布雷克斯, W·F·M·菲利爾斯 申請人:田邊三菱制藥株式會社, 詹森藥業(yè)有限公司