專利名稱：調(diào)節(jié)尿酸含量的化合物、組合物及其使用方法
調(diào)節(jié)尿酸含量的化合物、組合物及其使用方法交叉參考案本申請案主張2008年9月4日申請的美國臨時申請案第61/094，388號；2009年 5月20日申請的美國臨時申請案第61/180，110號；和2008年11月26日申請的美國申請案第12/324，764號的權(quán)益，這些專利都以全文引用的方式并入本文中。
背景技術(shù)：
尿酸含量異常會引起數(shù)種病癥，包括(但不限于)痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、炎性關(guān)節(jié)炎、腎病、腎石病(腎結(jié)石)、關(guān)節(jié)發(fā)炎、關(guān)節(jié)中尿酸鹽晶體沉積、尿石病(尿道中形成結(jié)石)、腎實質(zhì)中尿酸鹽晶體沉積、萊施-奈恩綜合癥(Lesch-Nyhan syndrome)和凱利-辛格米勒綜合癥(Kelley-Seegmiller syndrome)。

發(fā)明內(nèi)容
在某些實施例中，本文中揭示一種式(I)化合物
權(quán)利要求
1. 一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物，
或其代謝物、醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥， 其中W為0或S ；R1 是 H、F、Cl、Br、I、-CH2F, -CF2H, -CF3> -CN, -OH、-NO2, -NH2, -NH(Ch 烷基)、-N(C1^4 烷基)(Ch 烷基)、-SO2CH3、-SO2NH2,-SO2NHCH3^ -CO2-C1^4 烷基、Ch 烷基、C1^ 烯基、Ch 烷氧基、ChS-烷基、C3_6環(huán)烷基、任選取代的Cp6雜環(huán)烷基、任選取代的苯基或任選取代的5元或6元雜芳基；爐是卩、(1、81~、1、〇卩3、芳基、雜芳基、^吣2、朋2、朋1 '、0H、0R'、SH、SR' ,C(O)R'、 C02H、C00R' , CONH2, CONHR' ,CONR' R〃、S03H、SO3R'、S(O)2R'、S (0) 2NH2、S (0) 2NHR'或 S(O)2NR' R〃 ；Rdl是0到4個獨立選自以下各基團的取代基任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜烷基、任選取代的雜烯基、任選取代的雜炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵基、CN、 NH2、NHR' ,NR' R〃 ,OH,OR' ,SH,SR' ,C(O)R' XO2HXOOR'、C0NH2、C0NHR' ,CONR' R〃、 SO3H, S(O) 2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR'或 S(O)2NR' R〃 ；各R'獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基或苯基；各R"獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基或苯基；或R'和R"與其所連接的原子一起形成任選取代的飽和或不飽和4元、5元或6元環(huán)； Rx和Rx'各獨立地為H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜烷基、任選取代的雜烯基、任選取代的雜炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、 任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵基、CN、NH2、NHR' , NR' R"、 OH、OR'、SH、SR'、C(O)R' , CO2H, COOR'、CONH2、CONHR'、CONR' R" , SO3H, S(O)2R'、 S(O)2NH2^S(O)2NHR'或S(O)2NR' R〃 ；或Rx和Rx'與其所連接的碳原子一起形成任選包含 1或2個選自0、N和S的雜原子的任選取代的非芳香族3元到7元環(huán)； B3是OB1、NB22,或氨基酸殘基或其烷基酯； B1是H、任選取代的Cp6烷基或醫(yī)藥學(xué)上可接受的陽離子；且各B2獨立地為H或任選取代的烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為S。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為0。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B3是0B1。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B1是堿土金屬陽離子或堿土金屬陽離子。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B3是NB22。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B3是氨基酸殘基或其低碳數(shù)烷基酯。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rx和Rx'獨立地為H、F、CF3或甲基。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rx為F且Rxl為F。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、CH2F, CF2H, CF3> NH2 或 CH3。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1是Br。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rd是!14、(1、81~、1丄&或CN。
13.一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物，
或其代謝物、醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥， 其中W為O或S ；R1 是 H、F、Cl、Br、I、-CH2F, -CF2H, -CF3> -CN, -OH、-NO2, -NH2, -NH(Ch 烷基)、-N(C1^4 烷基)(Ch 烷基)、-SO2CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-CO2-CV4 烷基、Ch 烷基、CV4 烯基、CH 烷氧基、ChS-烷基、C3_6環(huán)烷基、任選取代的Cp6雜環(huán)烷基、任選取代的苯基或任選取代的5元或6元雜芳基；Rd是H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜烷基、任選取代的雜烯基、任選取代的雜炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵基、CN、N02、NH2、NHR' ,NR' R〃、0H、0R'、SH、 SR'、C (O)R'、⑶2H、C00R'、CONH2、CONHR' ,CONR' R〃、S03H、S03R'、S (O)2R'、S (O)2NH2、 S(O)2NHR'或 S(O)2NR' R"；Rdl是O到4個獨立選自以下各基團的取代基任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜烷基、任選取代的雜烯基、任選取代的雜炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵基、CN、 NH2^NHR' ,NR' R〃 ,OH,OR' ,SH,SR' ,C(O)R' XO2HXOOR'、CONH2、CONHR‘ ,CONR' R"、 SO3H, S(O) 2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR'或 S(O)2NR' R〃 ；各R'獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基或苯基；各R"獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基或苯基；或R'和R"與其所連接的原子一起形成任選取代的飽和或不飽和4元、5元或6元環(huán)； Rx 是 F、Cl、Br、I 或 C1-C3 氟烷基；Rx'獨立地為H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜烷基、任選取代的雜烯基、任選取代的雜炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵基、CN、NH2、NHR' ,NR' R"、OH、OR'、 SH、SR'、C(O)R' , CO2H, COOR'、CONH2、CONHR'、CONR' R" , SO3H, S(O)2R' , S(O)2NH2, S(O)2NHR'或 S(O)2NR' R〃 ；且B3是OB1、NB22,或氨基酸殘基或其烷基酯；B1是H、任選取代的Cp6烷基或醫(yī)藥學(xué)上可接受的陽離子；且各B2獨立地為H或任選取代的烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中W為S。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中W為0。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B3是0B1。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B1是堿土金屬陽離子或堿土金屬陽離子。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B3是NB22。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B3是氨基酸殘基或其低碳數(shù)烷基酯。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rx和Rx'獨立地為H、F、甲基或CF3。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rx為F且Rxl為F。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1是H、F、Cl、Br、CH2F, CF2H, CF3> NH2 或 CH3。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R1是Br。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rd是？、(1、81~、1丄&或^
25.一種具有以下結(jié)構(gòu)的化合物，
或其代謝物、醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥， 其中W為0或S ； R1是鹵基； Rd為 H;Rdl是0到4個獨立選自以下各基團的取代基任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜烷基、任選取代的雜烯基、任選取代的雜炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵基、CN、 NH2^NHR' ,NR' R〃 ,OH,OR' ,SH,SR' ,C(O)R' XO2HXOOR'、CONH2、CONHR‘ ,CONR' R"、 SO3H, S(O) 2R'、S(0)2NH2、S(0)2NHR'或 S(O)2NR' R〃 ；各R'獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基或苯基；各R"獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基或苯基；或R'和R"與其所連接的原子一起形成任選取代的飽和或不飽和4元、5元或6元環(huán)； Rx和Rx'各獨立地為H、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜烷基、任選取代的雜烯基、任選取代的雜炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的環(huán)烯基、 任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、鹵基、CN、NH2、NHR' , NR' R"、 OH、OR'、SH、SR'、C(O)R' , CO2H, COOR'、CONH2、CONHR'、CONR' R" , SO3H, S(O)2R'、 S(0)2NH2、S(0)2NHR'或 S(O)2NR' R"；或Rx和Rx'與其所連接的碳原子一起形成任選包含1或2個選自0、N和S的雜原子的任選取代的非芳香族3元到7元環(huán)；B3是OB1、NB22,或氨基酸殘基或其烷基酯；B1是H、任選取代的Cp6烷基或醫(yī)藥學(xué)上可接受的陽離子；且各B2獨立地為H或任選取代的烷基。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中W為S。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中W為0。
28.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B3是0B1。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B1是堿土金屬陽離子或堿土金屬陽離子。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B3是NB22。
31.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中B3是氨基酸殘基或其低碳數(shù)烷基酯。
32.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rx和Rxl獨立地為H、F、CF3或甲基。
33.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Rx為甲基且Rxl為甲基。
34.一種治療痛風(fēng)的方法，其包含投予有需要的個體治療有效量的根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物。
35.一種治療個體的高尿酸血癥的方法，其包含投予有需要的個體治療有效量的根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物。
36.一種醫(yī)藥組合物，其包含治療有效量的根據(jù)前述權(quán)利要求中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物的治療有效量是對于治療痛風(fēng)治療有效的量。
全文摘要
本發(fā)明中描述適用于調(diào)節(jié)血液尿酸含量的化合物、含有這些化合物的調(diào)配物以及其制備和使用方法。在一些實施例中，使用本發(fā)明中描述的化合物治療或預(yù)防與異常尿酸含量有關(guān)的病癥。
文檔編號C07D249/12GK102186832SQ200980141092
公開日2011年9月14日 申請日期2009年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月4日
發(fā)明者埃斯米爾·古尼奇, 讓-呂克·吉拉爾代, 讓-米歇爾·韋尼耶, 馬丁納·E·特德, 戴維·A·佩斯納 申請人:亞德生化公司