專利名稱：Nmda受體調(diào)節(jié)劑和其用途的制作方法
NMDA受體調(diào)節(jié)劑和其用途相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求U. S. S. N. 61/098，088 的優(yōu)先權(quán)，U. S. S. N. 61/098，088 于 2008 年 9 月 18日提交，并通過引用完整地并入本文。
背景技術(shù)：
N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受體是突觸后親離子受體，其尤其響應(yīng)于興奮性氨基酸谷氨酸、甘氨酸和合成的化合物NMDA。NMDA受體通過與受體相關(guān)的通道控制二價(jià)和單價(jià)離子進(jìn)入突觸后神經(jīng)細(xì)胞的流量(Foster等人，Nature 1987，329 =395-396 ；Mayer等人， Trends in Pharmacol. Sci. 1990,11 :254_260)。在詳述神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和突觸連系性的發(fā)展中已經(jīng)涉及NMDA受體，且其可能涉及依賴經(jīng)驗(yàn)的突觸修飾。此外，也認(rèn)為NMDA受體涉及長期增強(qiáng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙。
NMDA受體在突觸的可塑性中發(fā)揮主要作用，該可塑性構(gòu)成很多更高級(jí)的認(rèn)知功能的基礎(chǔ)，例如記憶的獲取、保留和學(xué)習(xí)，以及在某些認(rèn)知路徑中和在疼痛的感覺中發(fā)揮主要作用(Collingridge 等人，The NMDAReceptor, Oxford University Press, 1994)。此外， NMDA受體的某些性質(zhì)暗示它們可能涉及在腦中構(gòu)成自身意識(shí)基礎(chǔ)的信息處理。
因?yàn)槠浔憩F(xiàn)為涉及廣大范圍的CNS障礙，NMDA受體已引起了特別的興趣。例如，在由中風(fēng)或創(chuàng)傷性損傷導(dǎo)致的腦局部缺血期間，過量的興奮性氨基酸谷氨酸從損傷的或缺氧的神經(jīng)元釋放。該過量谷氨酸與NMDA受體結(jié)合，所述受體開放它們的配體門控離子通道； 依次地鈣的流入產(chǎn)生高水平的細(xì)胞內(nèi)鈣，其激活導(dǎo)致蛋白質(zhì)降解和細(xì)胞死亡的生物化學(xué)級(jí)聯(lián)。該現(xiàn)象，已知作為興奮性中毒，也被認(rèn)為是造成與從低血糖癥和心臟停搏至癲癇范圍內(nèi)的其它障礙相關(guān)的神經(jīng)損傷的原因。此外，已有初步的報(bào)道表明類似的涉及慢性神經(jīng)變性的亨延頓舞蹈病、帕金森病和阿爾茨海默病。已經(jīng)顯示NMDA受體的激活是中風(fēng)后驚厥的原因，在某些癲癇模型中，已經(jīng)顯示NMDA受體的激活對(duì)于癲癇發(fā)作的產(chǎn)生是必需的。由于通過動(dòng)物麻醉劑PCP (苯環(huán)利定)阻斷NMDA受體Ca++通道在人類中產(chǎn)生類似精神分裂癥的精神病狀態(tài)(Johnson，K.和Jones，S.中的綜述，1990)，也已經(jīng)識(shí)別了涉及NMDA受體的神經(jīng)精神病學(xué)。另外，NMDA受體也涉及某些類型的空間學(xué)習(xí)。
相信NMDA受體由包埋在突觸后膜中的若干蛋白質(zhì)鏈組成。目前首先發(fā)現(xiàn)的兩種類型的亞單元形成細(xì)胞外的巨大區(qū)域，其可能包含大部分變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)、成圈的和折疊的若干跨膜區(qū)域以形成孔或通道，其是可滲透Ca++，以及羧基末端區(qū)域。通過多種配體與位于細(xì)胞外表面的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)域(變構(gòu)位置)結(jié)合調(diào)節(jié)通道的開放和關(guān)閉。認(rèn)為配體的結(jié)合在整個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中影響構(gòu)象變化，其最終反映于通道開放、部分開放、部分關(guān)閉或關(guān)閉。
NMDA受體化合物可以通過別構(gòu)部位對(duì)NMDA受體發(fā)揮雙重(激動(dòng)劑/拮抗劑)效果。把這些化合物典型地叫做“部分激動(dòng)劑”。在有主要位點(diǎn)配體時(shí)，部分激動(dòng)劑將替代某些配體，因此減少通過受體的Ca++流。當(dāng)主要位點(diǎn)配體不存在或水平降低時(shí)，部分激動(dòng)劑產(chǎn)生作用以增加通過受體通道的Ca++流。
在本領(lǐng)域中仍持續(xù)存在對(duì)于新的和更特異性/有效的化合物的需要，所述化合物能夠結(jié)合NMDA受體的甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)，并提供藥學(xué)益處。此外，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域持續(xù)存在對(duì)于這類化合物能夠口服遞送的形式的需要。
發(fā)明概述 本文至少部分地提供了作為NMDA調(diào)節(jié)劑的化合物，例如，NMDA的部分激動(dòng)劑。例如，本文公開了式I所示的化合物
權(quán)利要求
1.式I所示的化合物
和其可藥用鹽、立體異構(gòu)體和N-氧化物；其中 T每次獨(dú)立出現(xiàn)，其是CR4R/,且η是0、1、2或3 ；A任選地出現(xiàn)且選自苯基或吡啶，其中A任選地由一個(gè)或多個(gè)選自Ιζ的取代基取代； R1選自H、羥基、-S (0) 2-C「C4烷基；-SO2, C1-C4烷基、C2-C4烯基、苯基、R7或
其中C1-C4烷基、C2-C4烯基或苯基任選地由一個(gè)或多個(gè)選自Ra的取代基取代；X是CH或N ；R3和R/獨(dú)立選自H、鹵素、羥基、苯基、C1-C4烷基、酰氨基、胺或C2-C4烯基，其中C1-C4 烷基、C2-C4烯基和苯基任選地由一個(gè)或多個(gè)選自Ra的取代基取代；R4和R/獨(dú)立選自H、鹵素、羥基、苯基、C1-C4烷基、酰氨基、胺、C1-C4烷氧基或C2-C4烯基，其中C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基和苯基任選地由一個(gè)或多個(gè)選自Ra的取代基取代；&選自H、R7、-S (0) 2、S (0) 2-C「C4烷基、C「C4烷基、羥基或苯基，其中C「C4烷基、C2-C4 烯基和苯基任選地由一個(gè)或多個(gè)選自Ra的取代基取代；R5和R5’各自獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、氰基、氨基、苯基和羥基，其中C1-C4烷基、C2-C4烯基和苯基任選地由一個(gè)或多個(gè)選自Ra的取代基取代；R7選自-C (O)-C1-C4烷基或C (O)-O-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基任選地由1個(gè)、2個(gè)或3 個(gè)選自Rb的取代基取代；&選自H、-C (0)-C1-C4烷基或C (0)-O-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基任選地由1個(gè)、2個(gè)或 3個(gè)選自Ιζ的取代基取代；Ra每次獨(dú)立出現(xiàn)，其選自羧基、羥基、鹵素、氨基、苯基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基； Rb每次獨(dú)立出現(xiàn)，其選自羧基、羥基、鹵素、氨基、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-ΝΗ-Ι 。；且Rc每次獨(dú)立出現(xiàn)，其選自-C (0) -O-C1-C4烷基；和-C (0) -C1-C4烷基。
2.如下式所示的權(quán)利要求1的化合物
其中R1是C (0) -C2-C4烷基，其中C2-C4烷基在一個(gè)碳上用NH2或-N-芐氧羰基取代且在另一個(gè)碳上用羥基取代。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是C(O)-O-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基經(jīng)苯基取代。2
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是芐氧羰基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是
其中X是N; V是H;且R8是C (0) -C2-C4烷基，其中C2-C4烷基在一個(gè)碳上用NH2或-N-芐氧羰基取代且在另一個(gè)碳上用羥基取代。
6.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中民是苯基。
7.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中民是H。
8.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中&是在一個(gè)碳上用NH2取代且在另一個(gè)碳上用羥基取代的-C (0) -C2-C4烷基。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其中C1-C4烷基選自甲基、乙基、丙基、正丁基或叔丁基，其中所述C1-C4烷基任選地用1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，所述取代基選自F、C1或Br。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中化合物如下所示
11.如式II所示的化合物
和其可藥用鹽、立體異構(gòu)體和N-氧化物；其中R1 選自 H、羥基、-S (O)2-C1-C4 烷基；-SO2, C1-C4 烷基；R7 或
X是CH或N ；R3和R/各自獨(dú)立地選自H、鹵素、羥基、苯基W1-C4烷基、酰氨基、胺或C2-C4烯基，其中 C1-C4烷基、C2-C4烯基和苯基任選地由一個(gè)或多個(gè)選自Ra的取代基取代；R2選自H、R7、-S (0) 2、S (0) 2-C「C4烷基、C「C4烷基、羥基或苯基，其中C「C4烷基、C2-C4 烯基和苯基任選地由一個(gè)或多個(gè)選自Ra的取代基取代；R5選自H、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、氰基、氨基、苯基和羥基，其中C1-C4 烷基、C2-C4烯基和苯基任選地由一個(gè)或多個(gè)選自Ra的取代基取代；R6選自H、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、氰基、氨基、苯基和羥基，其中C1-C4 烷基、C2-C4烯基和苯基任選地由1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)選自Ra的取代基取代；R7選自-C(O)-C1-C4烷基或-C (O)-O-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基任選地由1個(gè)、2個(gè)或 3個(gè)選自Rb的取代基取代；或或隊(duì)和&與式II 一同形成&選自H、-C (0)-C1-C4烷基或C (0)-O-C1-C4烷基，其中C1-C4烷基任選地由1個(gè)、2個(gè)或 3個(gè)選自Ιζ的取代基取代；Ra每次獨(dú)立出現(xiàn)，其選自羧基、羥基、鹵素、氨基、苯基、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基； Rb每次獨(dú)立出現(xiàn)，其選自羧基、羥基、鹵素、氨基、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和-ΝΗ-Ι 。；且Rc每次獨(dú)立出現(xiàn)，其選自-C (0) -O-C1-C4烷基；和-C (0) -C1-C4烷基。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自
13.如下式所示的權(quán)利要求1的化合物
14.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物選自
15.權(quán)利要求1-14任一項(xiàng)的化合物，其在海馬趾CAl錐形神經(jīng)元中其能夠以IOOnM至 1 μ M的濃度增強(qiáng)單個(gè)休克誘發(fā)的NMDA受體-門控單個(gè)神經(jīng)元電導(dǎo)(Inma)。
16.選自以下的非肽基化合物
或其可藥用鹽、立體異構(gòu)體和N-氧化物。
17.用于治療認(rèn)知障礙的方法，所述方法包括將有效量的權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物給予需要其的患者。
18.權(quán)利要求17的方法，其中認(rèn)知障礙與記憶喪失或?qū)W習(xí)障礙相關(guān)。
19.權(quán)利要求19的方法，其中化合物是
20.權(quán)利要求19的方法，其中口服給予化合物。
21.可藥用組合物，其包含權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物和可藥用賦形劑。
22.權(quán)利要求21的組合物，其中組合物適于口服給藥至患者。
23.在需要其的患者中用于治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物。
24.在需要其的患者中用于治療抑郁、強(qiáng)迫觀念與行為障礙或精神分裂癥的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物。
25.在需要其的患者中用于治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、酒精依賴障礙或?qū)Τ砂a性藥物成癮的方法，所述方法包括給予有效量的權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)的化合物。
26.如下所示的化合物
和其可藥用鹽、立體異構(gòu)體和N-氧化物。
27.組合物，其包含權(quán)利要求26的化合物和可藥用載體。
全文摘要
公開了在NMDA受體活性的調(diào)節(jié)中具有增強(qiáng)能力的化合物?？紤]將這類化合物用于例如學(xué)習(xí)、認(rèn)知活性和痛覺缺失的疾病和障礙的治療中，特別是減輕和/或降低神經(jīng)性疼痛。也公開了化合物的可口服制劑和包括靜脈內(nèi)制劑的其它可藥用遞送形式。
文檔編號(hào)C07K16/00GK102186883SQ200980141061
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月18日
發(fā)明者A·卡恩, J·莫斯卡爾, P·伍德 申請(qǐng)人:諾雷克斯股份有限公司