專利名稱：制備sglt2抑制劑的方法
制備SGLT2抑制劑的方法相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2008年8月22日提出的美國申請案第61/091，248號的權(quán)益，各自的內(nèi)容通過引用并入本文。關(guān)于按聯(lián)邦資助的研究與開發(fā)取得發(fā)明的權(quán)利的聲明不適用
背景技術(shù)：
根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全世界大約15000萬人患有糖尿病。糖尿病的兩種主要形式是1型糖尿病和2型糖尿病，在1型糖尿病中胰腺不能產(chǎn)生胰島素，而在2型糖尿病中身體不能對所產(chǎn)生的胰島素作出正確應(yīng)答(胰島素抵抗)。2型糖尿病最普遍，占所有糖尿病病例的約90%。在這兩種類型的糖尿病中，胰島素作用的缺乏或?qū)σ葝u素正確應(yīng)答的缺乏導(dǎo)致血清葡萄糖水平升高(高血糖癥)。與糖尿病相關(guān)的嚴重并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜病 (導(dǎo)致視覺缺陷或失明)、心血管疾病、腎病、神經(jīng)病、潰瘍和糖尿病足病。患1型糖尿病的個體目前需要胰島素療法。雖然在許多情況下2型糖尿病可通過飲食和鍛煉加以控制，但常常也需要藥物干預(yù)。除胰島素(約三分之一的2型糖尿病患者需要)外，當(dāng)前的抗糖尿病療法包括雙胍類(其減少肝臟內(nèi)葡萄糖的產(chǎn)生并提高對胰島素的敏感性)、磺酰脲類和氯茴苯酸類(其刺激胰島素的產(chǎn)生)、α-葡糖苷酶抑制劑(其減慢對淀粉的吸收和葡萄糖的產(chǎn)生)和噻唑烷二酮類(其提高胰島素敏感性)。這些藥物常常聯(lián)用，盡管這樣可能仍不能提供適當(dāng)?shù)难强刂苹蚩赡墚a(chǎn)生不希望的副作用。這類副作用包括乳酸酸中毒(雙胍類)、低血糖(磺酰脲類)及水腫和體重增加(噻唑烷二酮類)。 因此，非常希望提供改進的血糖控制并且沒有這些不利作用的新型抗糖尿病藥劑。抑制SGLT、特別是SGLT2的化合物用作抗糖尿病藥物目前處于臨床評估階段。 前述可用于抑制SGLT的化合物包括C-糖苷衍生物(例如US6414126、US20040138439、 US20050209166、 US20050233988、 W02005085237、 US7094763、 US20060009400、 US20060019948、US20060035841、US20060122126、US20060234953、W02006108842、 US20070049537及W02007136116中描述的那些)、0-糖苷衍生物(例如US6683056、 US20050187168、US20060166899、US20060234954、US20060247179 及 US20070185197 中描述的那些)、螺縮酮-糖苷衍生物(W02006080421中所述)、環(huán)己烷衍生物(例如W02006011469 中描述的那些)以及硫代吡喃葡萄糖苷衍生物(例如US20050209309及W02006073197中描述的那些)。除所提及參考文獻中所述的試劑以外，仍需要可改善當(dāng)前產(chǎn)率并以晶體形式提供化合物的它們的新合成方法。出人意料地，本發(fā)明滿足這樣的需求。發(fā)明簡述本發(fā)明提供制備對鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運體SGLT具有抑制作用的化合物的方法。本發(fā)明還提供所述化合物的晶體形式并進一步描述藥物組合物、合成中間體及單獨地或與其他治療劑一起使用所述化合物以治療受SGLT抑制影響的疾病和病癥的方法。附圖簡述

圖1為制備本發(fā)明化合物的方案I的一般合成方法；
圖2為本發(fā)明實施例5F的復(fù)合物的X-射線粉末衍射圖案；及圖3為本發(fā)明實施例6的復(fù)合物的差示掃描量熱譜。發(fā)明詳述定義本文中所用的術(shù)語“鹵素”指選自氟、氯、溴和碘的一價鹵素基團或原子。優(yōu)選的鹵素基團有氟、氯和溴。本文中所用的術(shù)語“合適的取代基”指化學(xué)和藥學(xué)上可接受的基團，即不顯著干擾本發(fā)明化合物的制備或不會對本發(fā)明化合物的功效起不利作用的部分。這類合適的取代基可由本領(lǐng)域技術(shù)人員按常規(guī)選擇。合適的取代基可選自鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6 鹵代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵代烷氧基、C2-C6炔基、C3-C8環(huán)烯基、(C3-C8環(huán)烷基K1-C6 烷基、(C3-C8環(huán)烷基)C2-C6烯基、(C3-C8環(huán)烷基)C1-C6烷氧基、C3-C7雜環(huán)烷基、(C3-C7雜環(huán)烷基)C1-C6烷基、(C3-C7雜環(huán)烷基)C2-C6烯基、(C3-C7雜環(huán)烷基)C1-C6烷氧基、羥基、羧基、 氧代、硫醇基、C1-C6烷基硫醇基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基、雜芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-(C1-C6烷基)氨基、氨甲酰基、(C1-C6 烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、二-(C1-C6烷基)氨基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、(C1-C6烷基)磺?；头蓟酋；?。上面作為合適的取代基而列出的基團的定義同下文，不同之處是合適的取代基可以不再被任選地取代。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“烷基”單獨或聯(lián)用指具有指定碳原子數(shù)的一價飽和脂肪族烴基。所述基團可以是直鏈或帶支鏈的，在指出時任選被一到三個如上所定義的合適的取代基取代。烷基的示意性實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、異丙基、異丁基、異戊基、戊基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基等。優(yōu)選的烷基包括甲基、乙基、正丙基和異丙基。優(yōu)選的任選合適的取代基包括鹵素、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“烯基”單獨或聯(lián)用指具有指定碳原子數(shù)和至少一個碳-碳雙鍵的一價脂肪族烴基。所述基團可以是直鏈或帶支鏈的，具有E型或 Z型，在指出時任選被一到三個如上所定義的合適的取代基取代。烯基的示意性實例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、異丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1，3-戊二烯基、2，4-戊二烯基、1， 3_ 丁二烯基等。優(yōu)選的烯基包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。優(yōu)選的任選合適的取代基包括鹵素、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“炔基”單獨或聯(lián)用指具有指定碳原子數(shù)和至少一個碳_碳三鍵的一價脂肪族烴基。所述基團可以是直鏈或帶支鏈的，在指出時任選被一到三個如上所定義的合適的取代基取代。炔基的示意性實例包括但不限于乙炔基、 1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基等。優(yōu)選的炔基包括乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。 優(yōu)選的任選合適的取代基包括鹵素、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“環(huán)烷基”單獨或聯(lián)用指具有三個或更多個碳形成碳環(huán)的一價脂環(huán)族飽和烴基，在指出時任選被一到三個如上所定義的合適的取代基取代。環(huán)烷基的示意性實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、 環(huán)壬基等。優(yōu)選的任選合適的取代基包括鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“環(huán)烯基”單獨或聯(lián)用指具有三個或更多個碳形成碳環(huán)和至少一個碳-碳雙鍵的一價脂環(huán)族烴基，在指出時任選被一到三個如上所定義的合適的取代基取代。環(huán)烯基的示意性實例包括但不限于環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。優(yōu)選的任選合適的取代基包括鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氰基、硝基和氨基。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“亞烷基”、“亞烯基”、“亞環(huán)烷基”和“亞環(huán)烯基”分別指通過從如上所定義的烷基、烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基上除去一個氫原子所形成的二價烴基。本文中所用的術(shù)語“ (C3-C10亞環(huán)烷基)(C1-C6亞烷基)”指通過鍵合如上所定義的 C3-C10亞環(huán)烷基與C1-C6亞烷基所形成的二價烴基。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“芳基”單獨或聯(lián)用指具有六到十個碳原子形成碳環(huán)的一價芳族烴基，在指出時任選被一到三個如上所定義的合適的取代基取代。芳基的示意性實例包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基等。優(yōu)選的芳基為任選被選自鹵素、氰基^1-C3烷基、C3-C6環(huán)烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的相同或不同的合適的取代基單-或二取代的苯基和萘基。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”單獨或聯(lián)用指其中環(huán)的一個或多個碳被選自N、S和0的雜原子替代的如上所定義的環(huán)烷基。雜環(huán)烷基的示意性實例包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、哌嗪基、四氫吡喃基等。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“雜芳基”單獨或聯(lián)用指具有二到九個碳和一到四個選自N、S和0的雜原子形成五元到十元單環(huán)或稠合雙環(huán)的一價芳族雜環(huán)基，在指出時任選被一到三個如上所定義的合適的取代基取代。雜芳基的示意性實例包括但不限于吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異@惡唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異噻唑基、吡唑基、吲唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、@惡唑基、異ν惡唑基7惡,二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。五-或六-元單環(huán)雜芳環(huán)包括吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、 #惡唑基、異"惡唑基、P惡二唑基、噻二唑基、吡咯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基等。具有一到四個雜原子的八-到十-元雙環(huán)雜芳環(huán)包括喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并三嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并異P惡唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲嗪基、噻吩并吡啶基、噻吩并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、 苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基等。優(yōu)選的任選合適的取代基包括選自鹵素、氰基W1-C3烷基、 C3-C6環(huán)烷基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的一個或兩個相同或不同的取代基。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“烷氧基”單獨或聯(lián)用指烷基-0-形式的脂肪族基團，其中烷基的定義同上。烷氧基的示意性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、異己氧基、庚氧基、辛氧基等。優(yōu)選的烷氧基包括甲氧基和乙氧基。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素取代的上述烷基。鹵代烷基的示意性實例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2~ 二氣乙基等。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“鹵代烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的上述烷氧基。鹵代烷氧基的示意性實例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基等。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“芳烷基”指被上述芳基取代的上述具有一到六個碳的烷基。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“雜芳烷基”指被上述雜芳基取代的上述具有一到六個碳的烷基。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“芳烷氧基”指被上述芳基取代的上述具有一到六個碳的烷氧基。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“雜芳烷氧基”指被上述雜芳基取代的上述具有一到六個碳的烷氧基。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“氨甲?；敝?C (0) NH(R)形式的一價基團，其中R為氫、如上所定義的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C6環(huán)烷基或芳基。除非另有指出，否則本文中所用的術(shù)語“二 _ (C1-C3烷基)氨基”和“二 _ (C「C6烷基)氨基”單獨或聯(lián)用分別指被獨立地選自C1-C3烷基或C1-C6烷基的兩個基團所取代的氨基。本文中所用的術(shù)語“治療”指延緩所述術(shù)語適用的疾病或病癥或者所述疾病或病癥的一種或多種癥狀的出現(xiàn)，阻礙或逆轉(zhuǎn)其發(fā)展，或?qū)⑵錅p輕或預(yù)防。本文中所用的術(shù)語“給藥”指口服給藥、栓劑給藥、表面接觸給藥、靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、病灶部位內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥或皮下給藥、或為患者植入緩釋裝置如微型滲透泵。給藥通過任何途徑進行，包括腸胃外和經(jīng)粘膜(如經(jīng)口、經(jīng)鼻、經(jīng)陰道、經(jīng)直腸或透皮)。腸胃外給藥包括例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、微動脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、心室內(nèi)和顱內(nèi)給藥。其他遞送方式包括但不限于使用脂質(zhì)體制劑、靜脈內(nèi)輸注、透皮貼劑等。本文中所用的術(shù)語“前藥”指給藥后經(jīng)由某種化學(xué)或生理過程在體內(nèi)釋放生物活性化合物的前體化合物(例如在達到生理PH時或通過酶作用使前藥轉(zhuǎn)化為生物活性化合物)。前藥自身可以沒有或具有所需的生物活性。本文中所用的術(shù)語“化合物”指通過任何途徑，包括但不限于體外合成或者原位或體內(nèi)生成而產(chǎn)生的分子。術(shù)語“控制釋放”、“持續(xù)釋放”、“延長釋放”和“定時釋放”意在可互換地指其中的藥物不是立即釋放的任何含藥物的制劑，即采用“控制釋放”制劑時，口服給藥不會導(dǎo)致藥物立即釋放到吸收池中。這些術(shù)語與Remington :The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed.，Gennaro, Ed.，Lippencott Williams & Wilkins (2003)中定義的“非立即釋放”可互換地使用。如其中所討論的，立即釋放和非立即釋放在動力學(xué)上可參照下式定義
權(quán)利要求
1. 一種制備式I復(fù)合物及其可藥用鹽的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述方法在單個反應(yīng)容器中實施。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述式I復(fù)合物以結(jié)晶固體形式分離。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中由A及B表示的環(huán)各自為苯環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R6為-V-W-X-Y，W選自=C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、 C2-C6亞炔基、C3-Cltl亞環(huán)烷基及(C3-Cltl亞環(huán)烷基)(C1-C6亞烷基)，其中亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基及亞環(huán)烯基基團或部分任選地被部分或完全氟化，且任選被獨立地選自下列的取代基單取代或二取代氯、羥基、CfC3烷基、C1-C3烷氧基、c3-c6環(huán)烷基、c3-c6環(huán)烷氧基、C5-C10環(huán)烯基及C5-Cltl環(huán)烯氧基，在亞環(huán)烷基及亞環(huán)烯基基團或部分中一個或兩個亞甲基基團任選相互獨立地被0、S、CO、SO、SO2或NRb替代，一個或兩個次甲基基團任選地被N 替代。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中W選自=C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、C2-C6亞炔基及 C3-C10亞環(huán)烷基，其中亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞環(huán)烷基及亞環(huán)烯基基團或部分任選地被部分或完全氟化，且任選被獨立地選自下列的取代基單取代或二取代氯、羥基、C1-C3烷基、 C1-C3烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷氧基、C5-C10環(huán)烯基及C5-Cltl環(huán)烯氧基，在亞環(huán)烷基及亞環(huán)烯基基團或部分中一個或兩個亞甲基基團任選相互獨立地被0、S、CO、SO、SO2或NRb替代，一個或兩個次甲基基團任選地被N替代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R6為-V-W-X-Y，X選自氧、硫、單鍵及NRa。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中X選自氧及單鍵。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R6為-V-W-X-Y，Y選自氧、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、 C1-C6羥基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl環(huán)烷基、(C3-Cltl環(huán)烷基)C1-C4烷基、(C1-C4烷氧基)C1-C3 焼基、(C3-C10 環(huán)烷氧基)C1-C3烷基、(氨基)C1-C3烷基、(C1-C4烷基氨基)C1-C3烷基、(C1-C6烷基)羰基、(C2-C6烯基)羰基、(C2-C6炔基)羰基、(C1-C6烷基)磺酰基、(C2-C6 烯基)磺?；⒒?C2-C6炔基)磺?；?，其中烷基、烯基、炔基及環(huán)烷基基團或部分任選地被部分或完全氟化，且任選被獨立地選自下列的取代基單取代或二取代氯、羥基、(^-(:3烷基、C1-C3烷氧基及C3-C6環(huán)烷基，在環(huán)烷基基團或部分中一個或兩個亞甲基基團任選相互獨立地被0、S、CO、SO、SO2或NRb替代，一個或兩個次甲基基團任選地被N替代。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中Y選自氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、 C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基及(C1-C4烷氧基)C1-C3烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R6為-V-W-X-Y，Z選自氧、硫，或任選地被1-2個獨立地選自下列的取代基取代的亞甲基鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基及 C3-C6環(huán)烷氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中Z為亞甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R1、! 2及R3各自獨立地選自氫、鹵素、羥基^1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6烷氧基及氰基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中R1、R2及R3各自獨立地選自氫、鹵素及C1-C6烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中R1選自氫、鹵素及C1-C6烷基，R2及R3各自為氫。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R6S-V-W-X-Y,R4及R5各自獨立地選自氫、鹵素、 羥基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環(huán)烷基、C1-C6烷氧基及氰基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中R4及R5各自獨立地選自氫、鹵素及C1-C6烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中R4及R5各自為氫。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述還原劑為烷基硅烷基氫化物，所述活化劑為路易斯酸。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述還原劑為三乙基硅烷，且所述路易斯酸為 BF3 · Et2O0
21.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)在包含選自乙腈及二氯甲烷的溶劑或溶劑混合物中進行。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)在包含選自乙醇、水及己烷的溶劑或溶劑混合物中進行。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)在包含選自乙腈及二氯甲烷的溶劑或溶劑混合物中進行，且步驟(b)在包含選自乙醇、水及己烷的溶劑或溶劑混合物中進行。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述式I復(fù)合物具有式IA
25.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述式I復(fù)合物為選自下列化合物的氨基酸復(fù)合物 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(442-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2!1-吡喃-3，4，5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R) -2- (3- (4- (2-(烯丙氧基)乙氧基)芐基)_4_氯苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- (2-(丙-2-炔氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫_2!1-吡喃-3，4，5-三醇；(2S, 3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4-(1-(丙-2-炔氧基)丙烷-2-基氧基)芐基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2!1-吡喃-3，4，5-三醇；(2S, 3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- (4-羥基丁 -2-炔氧基)芐基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- (4-甲氧基丁 _2_ 炔氧基)芐基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- (2-(環(huán)戊氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；(2S, 3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- (3-環(huán)丙基丙_2_炔氧基)芐基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- (2- ( 二氟甲氧基)乙基)芐基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- (2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4, 5-三醇；(2S，3R，4R，5S，6R)-2-(4-氯-3-(442-(2，2，2-三氟乙氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2!1-吡喃-3，4，5-三醇；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(442-(環(huán)己 _2_ 烯氧基)乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫-2!1-吡喃-3，4，5-三醇；及(2S, 3R，4R，5S，6R) -2- (4-氯-3- (4- ((E) -3-環(huán)丙基烯丙氧基)芐基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫_2!1-吡喃-3，4，5-三醇。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項的方法，其中所述氨基酸選自脯氨酸及苯丙氨酸。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈的方法，其中所述氨基酸為脯氨酸，下標(biāo)η為2。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至25中任一項的方法，其中所述式I復(fù)合物被同位素標(biāo)記。
29.(25，3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯基)-6-(羥基甲基)四氫_2!1-吡喃-3，4，5-三醇*雙(L-脯氨酸)復(fù)合物的一種晶體形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖案包括在4. 08、17. 19及21. 12度2 θ (士0. 05度2 θ )處的峰，其中所述 X-射線粉末衍射圖案利用CuKal輻射作出。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的晶體形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖案包括在4.08、 6. 04,17. 19,19. 86 及 21. 12 度 2 θ (士0. 05 度 2 θ )處的峰。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的晶體形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖案包括在4.08、 6. 04,14. 23,16. 45,17. 19,17. 89,19. 86,20. 61 及 21. 12 度 2 θ (士0. 05 度 2 θ )處的峰。
32.根據(jù)權(quán)利要求29的晶體形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖案包括在4.08、 6. 04,7. 50,9. 88,12. 31,14. 23,16. 45,17. 19,17. 89,18. 47,18. 97,19. 86,20. 61 及 21. 12 度2 θ (士0.05度2 θ)處的峰。
33.(25，3札41 ，55，610-2-(4-氯-3-(4-(2-環(huán)丙氧基乙氧基)芐基)苯基)-6_(羥基甲基)四氫_2!1-吡喃-3，4，5-三醇*雙(L-脯氨酸)復(fù)合物的一種晶體形式，其特征在于熔點為約151°C 士 1°C，根據(jù)差示掃描量熱法以10°C/分鐘的速率自50°C加熱至200°C所測定。
全文摘要
本發(fā)明提供制備復(fù)合物的方法，該復(fù)合物可用于純化對鈉依賴性葡萄糖共轉(zhuǎn)運體SGLT具有抑制作用的化合物。該方法可減少獲得目標(biāo)化合物所需步驟的數(shù)目，并且該方法中所形成的復(fù)合物通常以晶體形式提供。
文檔編號C07D309/10GK102177147SQ200980140105
公開日2011年9月7日 申請日期2009年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月22日
發(fā)明者吳岳林, 徐鴿, 李勝斌, 賈森·利烏 申請人:泰拉科斯有限公司