專利名稱：含有l(wèi)tb的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種藥物組合物，其包含某種可口服使用的LTB4拮抗劑(其包含羥基及苯甲脒基)或其互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑合物或其有生理功能的衍生物(1)，及至少一種環(huán)加氧酶-2抑制劑或其藥物上可接受的鹽、溶劑合物或具有生理功能的衍生物(2)，以及藥物上可接受的載劑或賦形劑，及視情況一種或多種其他治療成分。
現(xiàn)有技術(shù)美國專利第6,172,096揭示一種減少移植的細胞或器官的接受者的急性或慢性排斥反應(yīng)的方法，并通過施用環(huán)氧化酶-2抑制劑及白三烯B4(LTB4)受體拮抗劑，而治療自體免疫疾病、急性或延時類型的過敏性反應(yīng)、過敏性病癥、肉芽腫、軟腦膜炎及敗血性休克。
包含羥基及苯甲脒基的LTB4拮抗劑具有重要的藥理學(xué)特性。這種LTB4拮抗劑對下列疾病的治療提供重大的治療效益，這些疾病為(例如)關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、潰瘍性結(jié)腸炎、阿爾茲海默氏癥、休克、再灌注液損害/缺血、囊腫性纖維化、動脈粥狀硬化及多發(fā)性硬化。
例如，由國際專利申請案WO96/02497、WO97/21670、WO98/11062、WO98/11119、WO01/25186及PCT/EP01/00262已知這種化合物。
然而，這些現(xiàn)有技術(shù)參考資料都沒有指出環(huán)加氧酶-2抑制劑及具有羥基及苯甲脒基的LTB4拮抗劑的組合具有協(xié)同效應(yīng)，尤其是用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎。
已證明，當局部施用花生四烯酸時會產(chǎn)生皮膚發(fā)炎(Carter等人，zileuton的5-脂氧合酶抑制活性(5-Lipoxygenase inhibitory activity of zileuton)，JPharmacol Exp Ther 256，929-937(1990))。這發(fā)炎是富含嗜中性白細胞，且因此可將髓過氧物酶(MPO)(一種嗜中性白細胞標志酶)可用作細胞浸潤的定量指數(shù)。小鼠耳尤其適用作為由如花生四烯酸的各種試劑所誘發(fā)的皮膚發(fā)炎的模型，眾所周知花生四烯酸會被代謝成幾種發(fā)炎介質(zhì)，即前列腺素及LTB4。因而，單獨使用LTB4拮抗劑或NSAID都不可能完全抵抗這類發(fā)炎。因此，將這模型用于測試NSAID-LTB4拮抗劑的組合功效似乎有用。
現(xiàn)已驚訝地發(fā)現(xiàn)包含環(huán)加氧酶-2抑制劑與具有羥基(優(yōu)選為酚系羥基)及苯甲脒基的LTB4拮抗劑的藥物制劑顯示具有協(xié)同效應(yīng)，尤其用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎。
發(fā)明簡述本發(fā)明是關(guān)于一種藥物組合物，其包含具有羥基及苯甲脒基的LTB4拮抗劑，優(yōu)選為式(I)化合物 其中R代表氫原子或式-CO2-R′的基團，其中R′代表C1-6烷基、視情況經(jīng)取代的苯基或視情況經(jīng)取代的芐基，其中任選的取代基是選自鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基；C1-6鹵代烷基及C1-6鹵代烷氧基，且A是選自式(A1)及(A2)的基團 或其互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑合物或具有生理功能的衍生物(1)，及至少一種環(huán)加氧酶-2抑制劑或組合的cox1/cox2抑制劑或其藥物上可接受的鹽、溶劑合物或具有生理功能的衍生物(2)，及藥物上可接受的載劑或賦形劑，及視情況一種或多種其他治療成分。
R優(yōu)選代表H或-CO2-C2H5。
本發(fā)明的另一方面是一種用于預(yù)防或治療選自以下疾病或病癥的方法關(guān)節(jié)炎(包含風濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡及幼年性關(guān)節(jié)炎)、哮喘、枯草熱、異位性皮膚炎、鼻炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺炎(COPD)及囊性纖維化、牛皮癬、硬皮病、別赫捷列夫疾病、類肉瘤病、腫瘤轉(zhuǎn)移、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、發(fā)炎性腸病(IBD)、多發(fā)性硬化、動脈硬化、動脈炎、心肌梗塞、中風、冠狀動脈性心臟病，該方法包含以一種組合形式，或分開或分開并相繼的方式(其中順序施藥時間可短或可長)投與需要的病人以有效劑量的具有羥基及苯甲脒基的LTB4拮抗劑(優(yōu)選為式I化合物)(1)，及環(huán)加氧酶-2或組合的cox1/cox2抑制劑(2)。
此外，本發(fā)明是關(guān)于一種以一組合方式，或分開的，或分開并相繼的方式(其中順序投藥時間可短或可長)使用具有羥基及苯甲脒基的LTB4拮抗劑(優(yōu)選為式(I)化合物)(1)，及環(huán)加氧酶-2抑制劑(2)，以制造一種用于預(yù)防及治療選自下列的疾病或病癥的藥品關(guān)節(jié)炎(包含風濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡及幼年性關(guān)節(jié)炎)、哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺炎(COPD)及囊性纖維化。
最后，本發(fā)明是關(guān)于包含至少兩種分開的單位劑型(A)及(B)的藥物套組該藥物套組中之一(A)包括一組合物，其含有具有羥基及苯甲脒基，優(yōu)選式(I)化合物的LTB4拮抗劑，其互變異構(gòu)體或其藥物上可接受的鹽(1)，及視情況藥物上可接受的載劑；該藥物套組其中之一(B)包括一組合物，其包含一種或多種環(huán)加氧酶-2抑制劑或組合的cox1/2抑制劑(2)，及視情況藥上可接受的載劑。
本發(fā)明的詳述術(shù)語“含有羥基及苯甲脒基的LTB4拮抗劑”是包括選擇性地抑制白三烯B4受體及其相應(yīng)前藥的化合物。這些化合物優(yōu)選具有至多5個更佳為3個或4個亞苯基部分的棒狀結(jié)構(gòu)，通過選自下列的連接基團而使亞苯基部分彼此相連單鍵、直鏈或支鏈的C1-4-亞烷二基、-O-C1-4-亞烷二基、C1-4-亞烷二基-O-及-O-C1-4-亞烷二基-O-。所述亞苯基部分中的一個，優(yōu)選為末端部分，帶有脒基(-C(＝NH)-NH2)，其中亞氨基氫原子也可經(jīng)封端基團取代，該封端基團可增強化合物的生物利用度且可在生理情況下被分解。優(yōu)選的是其它亞苯基部分中的一個(最佳為其它末端部分)帶有酚系羥基。
術(shù)語“封端基團”優(yōu)選代表式-CO2R′的基團，其中R′具有上文所定的意義。
術(shù)語“C1-6烷基”包括具有1至6個碳原子的直鏈及支鏈烷基，例如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、2-丁基、正-戊基及正-己基。
優(yōu)選的為一藥物組合物，其中活性成分主要是由式(I)化合物(尤其為式(1A)化合物) (1)，及一種環(huán)加氧酶-2抑制劑或組合的cox1/cox2抑制劑組成。
術(shù)語“環(huán)加氧酶-2抑制劑”包括選擇性地抑制環(huán)加氧酶-2高過加環(huán)氧酶-1的化合物，或其為組合的環(huán)加氧酶-1與環(huán)加氧酶-2的抑制劑。
優(yōu)選的是環(huán)加氧酶-2抑制劑或組合的cox1/cox2抑制劑，其選自下列物質(zhì)賽來昔布(celecoxib)、杜邦杜(Dupont Dup)697、伊托度酸(etodolac)、伊托昔布(etoricoxib)、氟舒胺(flosulide)、美洛昔康(meloxicam)、尼美舒利(nimesulide)、帕瑞昔布(parecoxib)、羅非克西(rofecoxib)、泰縮(Taisho)NS-398及凡得昔布(valdecoxib)，尤其為下式的美洛昔康 或其藥物上可接受的鹽。
在定義使用環(huán)加氧酶-2抑制劑藥劑及白三烯B4受體拮抗劑藥劑的使用中的短語“組合療法”(或“共療法”)是包括在提供藥物組合的有利效果的服法中，以順序的方式施用每一藥劑。這短語也包括以基本同時的方式共同施用這些藥劑，諸如以具有固定比例的這些活性藥劑的單一膠囊方式，或以多個膠囊，對每一藥劑具有單個的膠囊的方式來施用。
短語“治療有效”是指限定用于組合療法中的每一藥劑的量，該組合療法相對于使用每一藥劑本身進行治療而言，可達到改良疾病嚴重程度及疾病發(fā)生頻率的目的，同時可避免通常與替代療法相關(guān)的副作用。
式I的活性物質(zhì)可以生理學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式存在于根據(jù)本發(fā)明的制劑中。根據(jù)本發(fā)明，生理學(xué)上可接受的酸加成鹽是指藥物上可接受的鹽，其選自下列各酸的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸及馬來酸。亦可使用上述酸的混合物來制備鹽。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的式I的鹽是選自于下列鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽及甲磺酸鹽。選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽及富馬酸鹽的鹽是特別優(yōu)選?；钚晕镔|(zhì)視情況可以是水合物形式。優(yōu)選地根據(jù)本發(fā)明，式I化合物是以游離堿的形式及以無水形式，加入到片劑中。
通常，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑適于口、血管內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌肉或局部的施用，尤其適于口服。
本發(fā)明優(yōu)選關(guān)于包括式I化合物及環(huán)加氧酶-2抑制劑或組合的cox1/cox2抑制劑的片劑，其包含至少一種藥理學(xué)上可接受的賦形劑，及視情況至少一種潤濕劑。
上文及下文中所使用的術(shù)語“潤濕劑”是指一種賦形劑，該賦形劑可以降低水或其他液體的表面張力，使得液體可以透入根據(jù)本發(fā)明的片劑表面，并滲入片劑，取代空氣，進而潤濕片劑。用作潤濕劑的物質(zhì)通常是具有表面活性的表面活性劑。這些表面活性劑是具有分子的至少一種疏水部分及一種親水部分的兩性(雙官能化的)化合物。通常，疏水基團為具有8至22個碳原子的烴鍵，若可能為直鏈。特殊的表面活性劑也可具有作為分子疏水部分的(二甲基)-硅氧烷鏈或全氟化的烴鏈。該親水基團為帶負電荷或帶正電荷的(能水合的)極性端基或中性極性端基中的任一種。在表面活性劑中，優(yōu)選的是陰離子界面活性劑，特別是長鏈烷基磺酸鹽，尤其是十二烷基磺酸鈉及苯磺酸烷基酯。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，諸如乳糖或甘露糖，特別是細粉碎的乳糖或糖醇，諸如甘露醇、山梨糖醇或木糖醇，尤其為甘露醇是十分重要的賦形劑。在根據(jù)本發(fā)明的制劑中，已證明這些賦形劑尤其有利。因此，在優(yōu)選的方面，本發(fā)明是關(guān)于包含至少一種式I化合物的片劑，該錠劑除包含活性物質(zhì)及潤濕劑之外，還包含作為賦形劑的乳糖，特別是細粉碎的乳糖，更佳為乳糖單水合物或甘露醇。
根據(jù)本發(fā)明的片劑也包含可用作黏合劑的化合物。
上文及下文中使用的術(shù)語“黏合劑”是指適合用于將其他成分彼此黏合的賦形劑。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選黏合劑選自以下各物散劑纖維素、微晶纖維素、山梨糖醇、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(povidone)、乙烯基吡咯烷酮與其他乙烯基衍生物的共聚物(共聚乙烯吡咯烷酮)、纖維素衍生物，特別是甲基羥丙基纖維素(例如甲基纖維素(Methocel)A 15LV)，及這些化合物的混合物。優(yōu)選黏合劑為粉狀纖維素，特別是微晶纖維素及/或共聚乙烯吡咯烷酮。最佳為微晶纖維素及乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的共聚物的混合物，即copvidoneVA64，乙烯基吡咯烷酮與醋酸乙烯酯的比例為約3∶2(m/m)。通常，根據(jù)本發(fā)明的片劑中的微晶纖維素與共聚乙烯吡咯酮VA64的重量比為20∶1至1∶1，優(yōu)選為15∶1至2∶1，特別是約10∶1至3∶1。由于微晶纖維素與共聚乙烯吡咯酮的這種特定優(yōu)選的黏合劑組合，可獲得具有式I的化合物的高生物利用度的片劑。
根據(jù)本發(fā)明的片劑，除包含上述成分外，也包含崩解劑。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，這些崩解劑視情況亦通稱為崩潰劑。根據(jù)本發(fā)明，這些崩解劑選自下列各物淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉鹽(交聯(lián)的纖維素羧甲基醚的鈉鹽)、羧甲基纖維素鈉、干燥玉米淀粉及其混合物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選是使用淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮及優(yōu)選為使用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素的鈉鹽。
根據(jù)本發(fā)明的片劑也包含用作添加成分的流動劑或流動調(diào)節(jié)劑及潤滑劑。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，舉例而言，這些成分包含二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂及三山酸甘油酯。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用硬脂酸鎂。
此外，根據(jù)本發(fā)明的片劑包含一種或多種合成的或天然的、藥物上可接受的染料或顏料，優(yōu)選為靛胭脂。若使用上述的顏料，則基于根據(jù)本發(fā)明的片劑的總質(zhì)量，其用量為0.01至0.5重量％。
通常將活性成分(1)及(2)以一種比例形式應(yīng)用，其中所得組合物顯示具有協(xié)同效應(yīng)。此處使用的術(shù)語“協(xié)同效應(yīng)”是關(guān)于一種高于所預(yù)期的每一單個活性成分的加成效應(yīng)的效應(yīng)。
因此，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑通常呈顯以協(xié)同有效劑量的(1)及(2)，該協(xié)同有效劑量優(yōu)選的(1)與(2)的重量比的范圍為50∶1至1∶300，較佳為8∶1至1∶80，特定為1∶1至1∶40，最佳1∶5至1∶30。
本發(fā)明的藥物制劑優(yōu)選以包含1至10,000毫克，較佳包含5至1000毫克的組合活性成分(1)與(2)的單次使用劑量來進行施用。最佳的是包含約10毫克美洛昔康及最高300毫克的式IA化合物的制劑。
下列實例用以舉例說明根據(jù)本發(fā)明的若干制劑。其僅為舉例描述可能的程序，而并非將本發(fā)明限制于其內(nèi)容。
實施例1

成分(01)化合物IA，噴射-研磨(jet-ground)(02)美洛昔康(03)微晶纖維素(04)甘露醇(05)交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(06)十二烷磺酸鈉(07)靛胭脂(11-14％)(08)硬脂酸鎂直接壓制包含以強力混合器所生產(chǎn)的成分(01)、(02)、(06)、(07)及一些量(04)的預(yù)混物，將預(yù)混物過篩，并將其與成分(03)、(05)，及(04)的剩余量在一重力混合器中進行混合。再一次過篩該混合物之后，加入成分(08)。
實施例22.1動物使用獲自Interfauna公司且重約20-25克的雌性天竺小鼠(HahNMRI)。對這些小鼠提供標準化的丸狀食物(Altromin 8013)，且可自由飲用自來水。這些小鼠飼養(yǎng)在具有12小時晝/夜循環(huán)的空調(diào)室中，并分組圈養(yǎng)。
2.2化學(xué)物質(zhì)式IA的化合物如美國專利6,417,382所描述而制備的胺基甲酸，[[4-[[3-[[4-[1-(4-羥苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基]甲基]苯基]甲氧基]苯基]亞氨基甲基]-，乙酯。
美洛昔康由Boehringer Ingelheim Pharma KG提供。
花生四烯酸購自Sigma(A9798)，并將其以1∶10的比例溶解在丙酮中。
2.3研究方案在花生四烯酸激發(fā)之前30分鐘，口服式IA的化合物及美洛昔康(按重量計0.2毫升/10克)。兩次施用美洛昔康一次在激發(fā)之前16個小時，且另一次在激發(fā)之前30分鐘。每天都有一個并行的對照組。每一組的動物數(shù)量為7。將研究化合物懸浮于1％甲基纖維素(Tylose MH 300，F(xiàn)luka，CH-9470Buchs)中。實驗分成五組。詳見表1。每一組包含一個對照組、兩劑美洛昔康、兩劑(IA)及一劑兩種化合物的組合物。
表1

2.4實驗步驟通過醚輕度麻醉小鼠，并將1毫克花生四烯酸(10μl)用于左耳的每一側(cè)。右耳保持未處理，單獨使用丙酮不會導(dǎo)致任何延遲反應(yīng)。6小時后，用醚來殺死動物，并從兩只耳朵穿孔取出活體組織(直徑8毫米)，分析左耳中嗜中性白細胞的增加以與右耳相比，使用一個組織均化器(IKA-Ultraturrax T5；Janke & Kunkel，Staufen/Breisgau)，以每分鐘30000轉(zhuǎn)持續(xù)15秒鐘，使組織樣本均化在1ml 0.5％HTAB(十六烷基-三甲基-溴化銨；Sigma H-5882；溶解于0.05M磷酸鹽緩沖液中，pH6.0)中。離心(16000G，5分鐘)后，將上清液凍結(jié)直至用于髓過氧化物酶(MPO)處理。在上清液中對MPO(一種嗜中性白細胞標志酶)的測定可作為嗜中性白細胞累積的定量指數(shù)。
使用Bradley(1982)方法的微板型式及適用于動力學(xué)測量的微板讀取機(Vmax；分子裝置，Palo Alto)，在450nm下，用分光光度計法測定MPO且以每分鐘的平均光密度表示。
2.5統(tǒng)計學(xué)評價以每分鐘的光密度(oD/min)來測量每一個體的應(yīng)答髓過氧化物酶(MPO)活性。
根據(jù)這些結(jié)果，進行下列統(tǒng)計分析·這些對照組的比較·對每一組分別進行的治療與對照組的比較·對每一組分別進行高劑量與低劑量治療的比較·對每一組分別進行組合治療與高劑量治療的比較·對組5進行組合治療與其他治療的比較為進行比較，已使用非參數(shù)統(tǒng)計方法的克-瓦二氏單因子等級變異數(shù)分析(Kruskal-Wallis-One-Way-ANOVA)及魏可遜二樣本檢定(theWilcoxon-Two-Sample-Test)(兩面的)。對于第一個及最后一個比較，也計算經(jīng)Bonferroni-Holm調(diào)整的p-值。
通過SAS軟體程序(SAS Institute Inc.，Cary，北卡羅萊納州(NorthCarolina))8.2版的NPAR1WAY程序來進行計算及統(tǒng)計分析。(IA)與美洛昔康兩者均可抑制因花生四烯酸所引發(fā)的小鼠耳朵發(fā)炎。統(tǒng)計分析詳見表2至4。
表2治療與對照組的差異

表3高劑量/低劑量治療的比較及高劑量對組合物治療的比較


表4組5的組合治療與其他治療的比較

由花生四烯酸誘發(fā)的小鼠耳朵發(fā)炎的測試可表示成涉及嗜中性白細胞的病理過程(也參見引言)。該測試尤其可闡明花生四烯酸級聯(lián)式誘發(fā)嗜中性白細胞活化的化學(xué)引誘劑部分。這些結(jié)果表示(IA)及美洛昔康口服有效，并因此將該發(fā)炎的重要部分作為目標。
至于兩種化合物的組合，必須履行兩條標準以證明一種超級加成功效(增強作用)。
i.)該組合可達到的最大效果必須大于單個化合物所達到的最大效果。
ii)該組合的效果必須大于由單個化合物的劑量應(yīng)答曲線所預(yù)期的效果。
通過使用單個化合物的上述最大劑量，并將其與該組合可達到的最大效果進行比較，來實驗性地檢測第一條標準。當研究中的化合物本身產(chǎn)生100％抑制時，這是困難的。因為NSAIDs及LTB4拮抗劑顯示非常淺的劑量應(yīng)答曲線，且100％抑制效果幾乎不可能實現(xiàn)，所以要選擇由花生四烯酸來誘發(fā)小鼠耳朵發(fā)炎的模型。如本實驗組5所示，美洛昔康(16及32mg/kg經(jīng)口)與(IA)(0.8及1.6mg/kg經(jīng)口)的上述最大劑量可達到最大抑制效果分別為37％及66％，而兩者的組合(美洛昔康16mg/kg經(jīng)口，(IA)0.8mg/KG經(jīng)口)可達到96％的最大抑制效果。此種差別在統(tǒng)計上是明顯的，因此可證明如標準i.)的超級加成效應(yīng)。
通過加倍單個化合物的劑量并將較高劑量的單個化合物的效果與其較低劑量的單個化合物的組合的效果進行比較，來檢測第二條標準。在組1中，所有劑量都太小以至于不能達成任何效果，并因此該實驗的結(jié)果既不能用于接受亦不能用于拒絕增強作用的假設(shè)。對于組3的實驗亦是如此。盡管組合可達成最大抑制效果，然而該組合的最大抑制效果與最高劑量的單個化合物所達到的抑制效果之間的差異在統(tǒng)計學(xué)上并不顯著，因為單獨使用單個化合物已引起高抑制值。然而，組2、4及5所作的實驗清楚顯示，該組合的效果比該較高劑量單個化合物的效果更明顯，因而可證明如標準i.i.的超級加成功效。
可得出結(jié)論經(jīng)口服后，非甾族抗發(fā)炎藥物美洛昔康與LTB4拮抗劑(IA)的組合以一種超級加成方式來強烈抑制由花生四烯酸所誘發(fā)的小鼠耳朵發(fā)炎。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含具有羥基及苯甲脒基的LTB4拮抗劑或其互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑合物、或具有生理功能的衍生物(1)，及至少一種環(huán)加氧酶-2抑制劑或組合的cox1/II抑制劑或其藥物上可接受的鹽、溶劑合物或具有生理功能的衍生物(2)，及藥物上可接受的載劑或賦形劑，及視情況一種或多種其他治療成分。
2.如權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述LTB4拮抗劑是式(I)化合物 其中R代表氫原子或式-CO2-R′的基團，其中R′代表C1-6烷基、視情況經(jīng)取代的苯基或視情況經(jīng)取代的苯甲基，其中可任選的取代基是選自鹵素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基；C1-6鹵代烷基及C1-6鹵代烷氧基，且A是選自式(A1)及(A2)的基團 或其互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑合物或具有生理功能的衍生物(1)。
3.如權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其主要是式(IA)化合物 (1)及一種環(huán)加氧酶-2抑制劑或組合的cox1/coxII抑制劑、或其藥物上可接受的鹽、溶劑合物或具有生理功能的衍生物(2)，及藥物上可接受的載劑或賦形劑所組成，該抑制劑選自下列賽來昔布、杜邦杜697、伊托度酸、伊托昔布、氟舒胺、美洛昔康、尼美舒利、帕瑞昔布、羅非克西、泰縮NS-398及凡得昔布。
4.如權(quán)利要求3的藥物組合物，其包含式(IA)的化合物(1)，及下式 的美洛昔康或其藥物上可接受的鹽(2)，以及藥物上可接受的載劑或賦形劑。
5.如權(quán)利要求1～4中任一項的藥物組合物，其適于經(jīng)口、血管內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)或局部投藥。
6.如權(quán)利要求1～5中任一項的藥物組合物，其中(1)與(2)的重量比范圍為50∶1至1∶300，優(yōu)選為8∶1至1∶80。
7.如權(quán)利要求1～6中任一項的藥物組合物，其中組合的活性成分(1)和(2)的單次使用劑量含有1～10000毫克，優(yōu)選10～2000毫克。
8.如權(quán)利要求1～7中的任一項的藥物組合物，其中藥物上可接受的載劑或賦形劑為碳水化合物。
9.一種用于預(yù)防或治療疾病或失調(diào)癥的方法，該方法包含以組合形式或分開形式或分開并相繼的形式對病人給予有效劑量的具有羥基及苯甲脒基的LTB4拮抗劑或其互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑合物、或具有生理功能的衍生物(1)，以及環(huán)加氧酶-2或組合的cox1/coxII抑制劑(2)，所述疾病或失調(diào)癥選自關(guān)節(jié)炎(包含風濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡及幼年性關(guān)節(jié)炎)、哮喘、枯草熱、異位性皮膚炎、鼻炎、支氣管炎、慢性阻塞性肺炎(COPD)及囊性纖維化、牛皮癬、硬皮病、別赫捷列夫疾病、類肉瘤病、腫瘤轉(zhuǎn)移、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、發(fā)炎性腸病(IBD)、多發(fā)性硬化、動脈硬化、動脈炎、心肌梗塞、中風、冠狀動脈性心臟病。
10.如權(quán)利要求9的方法，其可預(yù)防或治療風濕性關(guān)節(jié)炎、異位性皮膚炎及冠狀動脈性心臟病。
11.一種用途，其以組合形式、或分開，或分開且相繼方式使用(其中依序施藥時間可短或可長)的具有羥基及苯甲脒基的LTB4拮抗劑或其互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑合物或具有生理功能的衍生物(1)，以及一種環(huán)加氧酶-2抑制劑或組合的cox1/2抑制劑(2)以制造一種用于預(yù)防及治療以下疾病或失調(diào)癥的藥品，所述疾病或失調(diào)癥選自關(guān)節(jié)炎(其包含風濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、痛風性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡及幼年性關(guān)節(jié)炎)、哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺炎(COPD)及囊性纖維化。
12.如權(quán)利要求11的用途，其用于制造一種預(yù)防或治療風濕性關(guān)節(jié)炎、異位性皮膚炎及冠狀動脈性心臟病的藥品。
13.一種藥物套組，其包含至少兩種單獨單位劑型(A)及(B)該藥物套組中之一(A)包括一種包含具有羥基及苯甲脒基的LTB4拮抗劑或其互變異構(gòu)體、藥物上可接受的鹽、溶劑合物或具有生理功能的衍生物(1)，及視情況藥物上可接受的載劑；該藥物套組中之一(B)包括一組合物，其包含一種或多種環(huán)加氧化酶-2抑制劑或組合的cox1/2抑制劑，及視情況藥物上可接受的載劑。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種藥物制劑，其包含具有羥基及苯甲脒基的LTB
文檔編號A61P1/04GK1717228SQ200380104277
公開日2006年1月4日 申請日期2003年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月26日
發(fā)明者弗朗茲·伯克, 漢斯·M·詹內(nèi)懷恩 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司