專利名稱：組合物及其治療神經(jīng)病性感覺喪失的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組合物和治療疼痛的方法，更特別地，本發(fā)明涉及減少神經(jīng)病引起的負(fù)感覺現(xiàn)象(negative sensory phenomena，NSP)的影響。
相關(guān)技術(shù)背景患有損傷或功能障礙的外周神經(jīng)，即一種通常被稱為“神經(jīng)病”的狀況的患者，常常發(fā)生感覺缺失或喪失的癥狀(麻木)，例如在神經(jīng)損傷的部位降低的感覺輕微觸摸、疼痛、本體感受、振動、溫或熱、和涼或冷狀況的能力?；颊咭部赡苊枋鍪苡绊懮眢w部位的“麻木感覺”。方便地把這樣的癥狀叫做“負(fù)感覺現(xiàn)象”或“NSP”。NSP不同于正感覺現(xiàn)象(Positive Sensory Phenomena，PSP)，PSP以增加的敏感性、感覺遲鈍(麻刺感、針刺感，等等)和疼痛為指征。一些神經(jīng)病患者可能患有NSP和PSP兩種癥狀，而另一些患者只感受一種或另一種。
Archer等的美國專利No.5,976,547公開了一種包含山金車(arnica montana)的提取物的止痛藥和消炎藥的揉性包裹物。這種包裹物被用于治療外周和中樞疼痛，包括與糖尿病性外周神經(jīng)病相關(guān)的下肢感覺異常、麻木和感覺過敏。除了山金車的提取物外，所述包裹物還可含有包括尤其利多卡因的多種治療劑或藥物中的一種或多種。利多卡因不被用于治療麻木。
Axt等的美國專利No.6,337,423公開了包括利多卡因的局部麻醉藥用于治療神經(jīng)病性疼痛的用途。
Borgman的美國專利No.6,147,102公開了含有可樂定的制劑在治療交感維持的外周神經(jīng)病中的用途。
2002年3月28日公開的美國專利申請US2002/0037926，公開了鈉通道阻滯劑與加巴噴丁或普加巴林聯(lián)合治療慢性疼痛或痙攣的用途。
因此，盡管用于治療神經(jīng)病性疼痛和有關(guān)的PSP(麻刺感、針刺感和疼痛)的局部麻醉藥是已知的，但沒有一種涉及治療神經(jīng)病引起的NSP(麻木，降低的感覺)。尤其，通過給予局部麻醉藥治療PSP或增加的敏感性以及所述疼痛，是已知的。然而，所述參考資料中沒有一篇提示，疼痛減輕性治療也將可適用于增加感覺被減低的部位的感覺或減少神經(jīng)病部位的麻木的感覺。因此，對治療負(fù)感覺現(xiàn)象(NSP)的方法存在長期感覺到和未滿足的需求。
發(fā)明概要因此，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過透皮給予被優(yōu)選應(yīng)用于受影響部位的藥用化合物減輕了神經(jīng)病患者中的NSP。
因此本發(fā)明通過在鄰接感覺喪失的部位對患神經(jīng)病性NSP的患者應(yīng)用NSP緩解量的藥用化合物，提供了治療由神經(jīng)病性NSP引起的感覺喪失的方法。所述藥用化合物優(yōu)選是選自下列化合物的至少一種以苯甲酸為基礎(chǔ)的麻醉藥，具體為苯佐卡因、普魯卡因、利多卡因、丙胺卡因或它們的藥學(xué)上可接受的鹽和衍生物。在應(yīng)用利多卡因的那些實施方案中，最優(yōu)選使用包括含有5％利多卡因的載體的利多卡因貼劑。
在某些實施方案中，本發(fā)明的方法包括通過透皮給予局部麻醉藥，治療由神經(jīng)病性NSP引起的感覺喪失。這涉及應(yīng)用一種呈能夠透皮運輸形式的組合物，該組合物包含按重量計約2％至約10％的麻醉藥(例如利多卡因)。利多卡因被透皮吸收提供神經(jīng)病部位的緩解。優(yōu)選地，如果使用貼劑，活性成分被一種覆蓋物覆蓋，該覆蓋物選自由聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯、聚乙烯、合成的橡膠、編織的聚酯織物和非編織的聚酯織物組成的組。在另一種優(yōu)選的實施方案中，通過透皮給予，更具體地通過應(yīng)用一種貼劑治療由神經(jīng)病性NSP引起的感覺喪失，所述貼劑包含生理學(xué)上可接受的粘合劑，包括在提供利多卡因透皮運輸?shù)闹苿┲械陌粗亓坑嫾s2％至約10％，更優(yōu)選按重量計約5％的利多卡因，和非編織的聚酯覆蓋物。將加有藥的貼劑直接應(yīng)用至患者描述NSP的皮膚。所述加有藥的貼劑不產(chǎn)生臨床上有意義的活性成分的血漿水平。
優(yōu)選實施方案的描述本發(fā)明涉及減少神經(jīng)病引起的負(fù)感覺現(xiàn)象(NSP)例如麻木和降低的感覺的影響的方法。如上所述，NSP表現(xiàn)為降低的感覺輕微觸摸、疼痛、本體感受、振動、溫/熱，和涼/冷的能力。如上所述，NSP可以僅通過患者陳訴或描述受影響部位的麻木而被表現(xiàn)出來，沒有用肌電描記法、神經(jīng)傳導(dǎo)速率、或定量感覺測試實驗室評價證明神經(jīng)中異常的能力。因此，如在本說明書中所使用的，術(shù)語“NSP”或“神經(jīng)病性NSP”應(yīng)該被廣泛解釋為包括所有這樣的神經(jīng)病性狀況和指征，不論現(xiàn)在已知的或后來被發(fā)現(xiàn)的。這樣的NSP是，通過定義，被認(rèn)為由神經(jīng)病引起的功能障礙，除非暫時的外部藥劑在起作用，例如注射的暫時麻醉藥。
在本發(fā)明中，應(yīng)用局部麻醉藥以緩解神經(jīng)病性感覺喪失。麻醉藥改善在應(yīng)用部位的感覺。麻醉藥減輕如被患者描述為麻木的NSP的陳訴。所述麻醉藥是苯甲酸衍生物，通常被用作局部麻醉劑，不同于全身麻醉劑。具體地說，苯甲酸類如苯佐卡因和可卡因，間氨基苯甲酸類如丙美卡因，對氨基苯甲酸類如普魯卡因、氯普魯卡因和丁卡因，和苯甲酸的酰胺衍生物類如利多卡因、甲哌卡因、布比卡因和依替卡因適用于本發(fā)明。這些麻醉劑中，優(yōu)選對氨基苯甲酸衍生物和其它的酰胺衍生物。更優(yōu)選的是酰胺衍生物。具體地說，最優(yōu)選局麻藥是利多卡因，并且具體地說，是含5％利多卡因的貼劑。利多卡因是一種合成的酰胺，2-(二乙氨基)-N-(2，6-二甲苯基)-乙酰胺(C14H22N2O)，主要以其鹽酸鹽形式被用作局部麻醉藥和抗心律失常藥。優(yōu)選將所述麻醉藥應(yīng)用到在或鄰近降低的感覺的部位患NSP的患者。所述降低的感覺的部位是患者皮膚上的點，在此點降低的感覺最顯著，或在此點最不舒服，或在此點存在鑒別的神經(jīng)病。這些地方通常一致，但如果不一致，應(yīng)在這些部位的一個或多個應(yīng)用所述麻醉藥，直到實現(xiàn)癥狀緩解為止。在NSP患者中麻醉藥確實增加感覺和改善舒適。
如在本說明書中所公開的，通過在鄰近感覺喪失的部位，對患由神經(jīng)病引起的NSP的患者應(yīng)用麻醉劑治療由神經(jīng)病性NSP引起的感覺喪失的方法，可利用選自下列物質(zhì)的活性成分苯佐卡因、普魯卡因、丁卡因、氯普魯卡因、丙氧卡因、可卡因、丙美卡因、甲哌卡因、布比卡因、酚卡因(phenocaine)、地布卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽，或者可替代地這些活性成分之一的衍生物如丁酸普魯卡因，硼酸普魯卡因等。麻醉藥和衍生物都可被單獨使用或聯(lián)合使用。本領(lǐng)域技術(shù)人員為了創(chuàng)造可以以既安全又有效的方式被透皮給予的劑量，不需要過度的實驗將能夠確定這些活性成分的量和濃度。例如，在應(yīng)用利多卡因的那些實施方案中，最優(yōu)選利用含約5％利多卡因的載體，優(yōu)選呈貼劑形式。
在某些實施方案中，本發(fā)明的方法包括通過透皮給予呈能夠透皮運輸形式的組合物，治療由神經(jīng)病性NSP引起的感覺喪失，所述組合物包含按重量計約2％至約10％，優(yōu)選約3％至約7％的利多卡因，以致利多卡因被透皮運輸從而提供NSP部位的緩解。優(yōu)選地，用一種材料覆蓋所述活性成分，所述材料選自由聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯、聚乙烯、合成的橡膠、編織的聚酯織物和非編織的聚酯織物組成的組，以覆蓋和保護所述部位。
因此將理解，本發(fā)明包括透皮貼劑，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說它是熟知的藥物遞送機制。作為一個例子，使用貼劑對由神經(jīng)病性NSP引起的感覺喪失的治療，涉及通過應(yīng)用生理學(xué)上可接受的粘合劑的施用，所述粘合劑包括按重量計約2％至約10％，更優(yōu)選按重量計約5％的利多卡因。利多卡因被包含在從所述粘合劑中提供利多卡因的透皮運輸?shù)闹苿┲?。所述貼劑包括非編織的聚酯覆蓋物。
本發(fā)明還涉及一種組合物，該組合物通過透皮給予NSP緩解量的組合物，用于治療由神經(jīng)病性NSP引起的感覺喪失，所述組合物包含硬膏劑或凝膠劑，該硬膏劑或凝膠劑含有按重量計約2至約10％的利多卡因。優(yōu)選地，所述組合物含有按重量計約5％的利多卡因，并且與一個覆蓋物結(jié)合，所述覆蓋物選自由聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯、聚乙烯、合成的橡膠、編織的聚酯織物和非編織的聚酯織物組成的組。在優(yōu)選的實施方案中，所述制劑提供至少8小時的NSP緩解。
在本發(fā)明包含用于治療感覺喪失的硬膏劑時，所述硬膏劑含有生理學(xué)上可接受的粘合劑，包含按重量計約2％至約10％的利多卡因，最優(yōu)選按重量計約5％，和非編織的聚酯覆蓋物。某些優(yōu)選的實施方案還提供一種凝膠劑，該凝膠劑包含按重量計約2％至約10％的利多卡因，最優(yōu)選約5％，其中所述制劑包含按重量計約70％至約90％的無水載體，例如乙醇、異丙醇、丙二醇或甘油，以及按重量計約0.1至約5％的生理學(xué)上可接受膠凝劑、約2至約20％重量的非離子型表面活性劑，和至多約10％重量的生理學(xué)上可接受的賦形劑。
先前假定，正感覺現(xiàn)象(“PSP”)是由來自損傷和功能障礙的外周神經(jīng)的自發(fā)性神經(jīng)放電的增加引起的。因此，期望透皮給予鈉通道阻滯劑，包括局部麻醉劑如利多卡因，能減少產(chǎn)生PSP的增加的自發(fā)性放電，從而導(dǎo)致疼痛和感覺遲鈍的緩解?；贜SP的基礎(chǔ)病因?qū)W的現(xiàn)行理解，麻醉劑將有效地緩和NSP的負(fù)影響將是意料之外的。然而，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，局部麻醉藥如利多卡因的應(yīng)用能有效地治療NSP。例如，一些糖尿病性神經(jīng)病患者報告了既疼痛緩解又改善的NSP，也就是說，所述患者感受疼痛緩解、感覺喪失的改善(降低的麻木)，和改善的觸覺反應(yīng)(他們能更好地感覺到接觸他們皮膚的物體)。因此如在這種實施方案中應(yīng)用的麻醉劑降低了麻木。這與關(guān)于麻醉劑的所有先前教導(dǎo)相反。
認(rèn)為本發(fā)明的作用機制是NSP可被，至少在一些患者中，在外周神經(jīng)的特殊種群中增加的自發(fā)性放電引起，它們功能是傳遞“麻木”和其它NSP的知覺信息。因此，以治療PSP類似的方式，以合適的濃度，透皮給予的麻醉劑，減少了在這些功能障礙的造成NSP的外周神經(jīng)中的異位放電。當(dāng)然，本發(fā)明不想受這種理論限制。
盡管本說明書具體提出了本發(fā)明的某些實施方案，但是為解釋本發(fā)明的目的提供了這些實施方案及其描述并且它們是非限制性的。依靠前面的綜述，存在許多利用本發(fā)明的如本說明書中所公開的治療方法和組合物的適應(yīng)性改變、修飾和變化，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是輕易地顯而易見的。例如，大多數(shù)所述特定的優(yōu)選實施方案涉及利多卡因的使用，然而，如上面所解釋的，也可以透皮給予許多其它的麻醉劑以獲得同樣的結(jié)果。因此，為了確定本發(fā)明的真正范圍，應(yīng)參照所附的權(quán)利要求書。
權(quán)利要求
1.一種治療神經(jīng)病負(fù)感覺現(xiàn)象的方法，該方法包括在或臨近神經(jīng)病負(fù)感覺現(xiàn)象的部位對患神經(jīng)病負(fù)感覺現(xiàn)象的患者應(yīng)用麻醉劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所說的麻醉劑是苯甲酸衍生物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所說的苯甲酸衍生物選自由苯佐卡因、普魯卡因、丁卡因、氯普魯卡因、丙氧卡因、可卡因、丙美卡因、甲哌卡因、布比卡因、酚卡因、地布卡因、依替卡因、利多卡因、丙胺卡因和它們的藥學(xué)上可接受的鹽組成的組。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述苯甲酸衍生物是利多卡因。
5.權(quán)利要求4的方法，其中利多卡因被包含在貼劑中。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所說的貼劑含有約2％至約10％之間的利多卡因。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所說的貼劑含有約5％的利多卡因。
8.權(quán)利要求1的方法，其中方法還包括在所說的麻醉劑上面應(yīng)用一種覆蓋物，所說的覆蓋物由選自由聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯、聚乙烯、合成橡膠、編織的聚酯織物和非編織的聚酯織物組成的組中的物質(zhì)形成。
9.一種通過透皮給予麻醉劑治療神經(jīng)病負(fù)感覺現(xiàn)象的方法，該方法包括在或鄰近負(fù)感覺現(xiàn)象的部位應(yīng)用包含生理學(xué)上可接受的粘合劑的非編織聚酯布，所述粘合劑包含按重量計約2％至10％的利多卡因。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所說的利多卡因以按重量計約5％存在。
11.一種減少患者皮膚麻木的方法，該方法包括在或鄰近所說的麻木部位應(yīng)用局部麻醉劑至所述皮膚。
全文摘要
本發(fā)明涉及減少神經(jīng)病引起的負(fù)感覺現(xiàn)象(NSP)的影響的方法。NSP表現(xiàn)為降低的感覺輕微觸摸、疼痛、本體感受、振動、溫或熱、和涼或冷的能力。通過應(yīng)用麻醉劑治療NSP。所述麻醉劑優(yōu)選是以苯甲酸為基礎(chǔ)的麻醉劑。具體地說，可以使用含有約5％利多卡因的貼劑。在或鄰近負(fù)感覺現(xiàn)象的部位對患NSP患者透皮給予所述麻醉劑。
文檔編號A61P25/02GK1717229SQ200380104171
公開日2006年1月4日 申請日期2003年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月26日
發(fā)明者B·S·蓋勒, A·R·加梅托尼, R·D·德沃金 申請人:恩德制藥公司