專利名稱：：新型二芳基庚酸類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新型的具有病毒抑制活性的化學(xué)式(1)二芳基庚酸類(diarylhepatonoid-based)化合物，或其藥物學(xué)上可接受的鹽，前述任何物質(zhì)的水合物、溶劑化物或藥物前體，以及含有其的藥物組合物，和其在治療劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：病毒引起各種疾病，特別地，在畜牧業(yè)領(lǐng)域造成問題的一種典型致病病毒是禽流感病毒。禽流感病毒屬于正粘病毒(AriAofflj^^irii/ae)家族，并對(duì)家禽如雞和火雞造成嚴(yán)重?fù)p壞。禽流感病毒按照其致病性分為高致病性禽類病毒、低致病性禽類病毒和非致病性禽類病毒。所述高致病性禽類病毒被國(guó)際獸疫局(OIE)分類為“A類病毒”，而在韓國(guó)被稱為I類傳染性家畜疾病。所述流感病毒根據(jù)其基質(zhì)蛋白和核衣殼蛋白的抗原性質(zhì)分為A、B、C三種類型。此外，根據(jù)血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸苷酶(NA)的抗原結(jié)構(gòu)中的差異，流感病毒分別進(jìn)一步分為16HA和9HA亞型，其中，所述血凝素有助于宿主細(xì)胞受體結(jié)合以及宿主細(xì)胞膜與病毒包膜之間的融合從而引起病毒感染，所述神經(jīng)氨酸苷酶在增殖后當(dāng)病毒從細(xì)胞中出芽時(shí)起著重要作用。理論上說，通過所述兩種蛋白質(zhì)的結(jié)合，會(huì)出現(xiàn)144種病毒亞型。禽流感病毒感染主要是通過與禽類排泄物直接接觸而發(fā)生，也會(huì)通過液滴、水、人類足跡、喂食車、儀器、裝置、粘在蛋外表面上的糞便等等傳播。在病毒感染癥狀中，通常表現(xiàn)出呼吸道癥狀、腹瀉和產(chǎn)蛋量的迅速下降，盡管所述癥狀根據(jù)所感染病毒的致病性而有所不同。在一些情況下，頭部例如冠部，表現(xiàn)出紫紺，并且有時(shí)面部出現(xiàn)水腫或者一個(gè)部位的羽毛會(huì)聚在一起。所述病毒感染引起的死亡率根據(jù)該病毒的致病性在0%到100%之間不定。所述病毒感染需要準(zhǔn)確診斷，因?yàn)槠浒Y狀類似于其他疾病，例如雞新城疫、雞傳染性喉氣管炎、支原體感染等等。在1959-2003年間，記錄了世界范圍內(nèi)已有大約23次高致病性禽流感的爆發(fā)，但大多數(shù)是局部事件。2003年12月出現(xiàn)在韓國(guó)的H5W亞型高致病性禽流感的爆發(fā)在30多個(gè)國(guó)家發(fā)生，包括歐洲、非洲和大多數(shù)東南亞國(guó)家如日本、中國(guó)、泰國(guó)、越南和印度尼西亞，因而變得很流行。盡管已知人類不會(huì)被禽流感感染，但由于1997年香港有人感染H5W的案例，1999年從人體分離出H9N2禽流感病毒以及2004年在加拿大有H7禽流感感染人類的案例，故預(yù)防禽流感對(duì)公眾健康部門來(lái)說也是極為重要的。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的報(bào)告(http://www.who.int/csr/disease/avian_influenza/country/cases_table_2006_06_20/en/index,html)，證實(shí)在10個(gè)國(guó)家有228個(gè)人感染了H5W亞型病毒，并且在從2003年到2006年6月20日期間，他們之中有130人死亡。在韓國(guó)，自從1996年發(fā)生了H9N2亞型引起的低致病性禽流感，其在1999年再次出現(xiàn)。當(dāng)禽流感爆發(fā)時(shí)，大多數(shù)國(guó)家的反應(yīng)是殺滅爆發(fā)中波及的所有感染動(dòng)物，并且經(jīng)歷爆發(fā)的國(guó)家不能出口禽類產(chǎn)品。因此，禽流感病毒被視為是妨礙禽畜工業(yè)發(fā)展的主要因素之一。此外，當(dāng)面臨人類感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，損壞就擴(kuò)散到了廣泛的工業(yè)范圍，包括旅游業(yè)和運(yùn)輸業(yè)。近年來(lái)，世界范圍內(nèi)為開發(fā)抗病毒試劑做出了相當(dāng)大的努力。市場(chǎng)上可買到的抗病毒試劑包括用于治療HIV(人類免疫缺陷病毒)_1和乙型肝炎的拉米夫定(lamibudine)，用于治療皰疹病毒感染的更昔洛韋(gancyclovir)，以及主要用于治療呼吸道合胞病毒感染癥狀但也可用于緊急情況下治療多種病毒感染癥狀的利巴韋林(ribavirin)。此外，人工合成用作流感病毒的神經(jīng)氨酸酶抑制劑的扎那米韋(zanamivir)RELENZA和奧司他韋(oseltamivir)TAMIFLU然而，使用被批準(zhǔn)用于治療甲型流感病毒的金剛烷胺及其類似物金剛乙胺，由于抗性病毒的出現(xiàn)以及其副作用而受到了限制。近年來(lái)，H5m禽流感病毒中對(duì)奧司他韋具有抗性的病毒出現(xiàn)了，因而迫切需要開發(fā)出多種抗病毒試劑。同時(shí)，日本榿木是一種屬于樺木科赤楊種的落葉樹，通常被稱為日本榿木樹。大約有30種日本榿木分布在北半球和南美洲，大約有9種日本榿木分布在韓國(guó)。其生長(zhǎng)在靠近沼澤的區(qū)域，高度大約20米，樹皮為深紫褐色。其冬季發(fā)的芽為如倒置卵形般的長(zhǎng)橢圓形，具有三條脊線和一花梗。日本榿木的葉片交錯(cuò)生長(zhǎng)，為橢圓形、卵形或者矛尖形。葉片的兩面都有光澤并且葉緣為鋸齒狀。日本榿木的花期為三月到四月，雌雄異花并呈柔荑花序。雄蕊花穗為雄花且每苞有3-4朵花，每朵花有四個(gè)花被和四個(gè)雄蕊。果實(shí)在十月成熟，結(jié)2-6個(gè)果實(shí)，其為長(zhǎng)卵形，看上去像松果。同時(shí)，三萜系化合物包括α-香樹酯醇、α-乙酸香樹脂醇酯、醋酸冰片酯(baurenolacetate),β-香樹酯醇、β_乙酸香樹脂醇酯、曼陀羅萜醇酮豆留醇乙酸酯、乙酸羽扇醇酯、Lup-20(29)-en-3-one,olean-18-en-3-one和蒲公英留醇，以及倍半萜類包括11，13-α-脫氫葡萄糖中美菊素C、10-α-羥基_8_脫氧葡萄糖(dseoxyglucosid)、8-epideacy1cynaropicrin>8-epideacylcynaropicrin葡萄||1^f>葡Il中美菊素Cixerin、毛連菜試B等等(M.Tamai等，PlantaMed.,1989；S.Seo等，7；Am.Chem.Soc.,1981；T.Akihisa等，Phytochemistry,1994；W.Kisiel,Phytochemistry,1992；H.Fuchino^,Chem.Pharm.Bull.,1995；K.Shiojima等,CXemPharm.Bull.,1996；A.Hisham等，/^jiocAeffli1Sirjs1995)。在注冊(cè)號(hào)為10-0721703和10-0769050的韓國(guó)專利中，本發(fā)明的發(fā)明者證實(shí)了日本榿木提取物的抗病毒活性。然而，日本榿木提取物只有有限的用途，因?yàn)槿秉c(diǎn)是其只有當(dāng)在高濃度下給藥時(shí)才表現(xiàn)出抗病毒活性。因此，本發(fā)明的發(fā)明者做了許多努力來(lái)開發(fā)一種天然物質(zhì)，其對(duì)正常細(xì)胞具有低毒性并且即使以低濃度給藥也表現(xiàn)出出色的抑制病毒增殖的效果。結(jié)果，本發(fā)明的發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)，提取自日本榿木的三萜系化合物或者二芳基庚酸類化合物表現(xiàn)出出色的抑制禽流感病毒活性的效果，從而完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供一種新型的具有出色抗病毒活性的二芳基庚酸類化合物，其藥物學(xué)可接受的鹽，前述任何物質(zhì)的水合物、溶劑化物或藥物前體。本發(fā)明的另一目的在于提供一種藥物組合物，其包括所述二芳基庚酸類化合物，其異構(gòu)體或其藥物學(xué)可接受的鹽，或前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或藥物前體作為活性成分。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供所述具有出色抗病毒活性的二芳基庚酸類化合物，其藥物學(xué)可接受的鹽，或前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或藥物前體的應(yīng)用。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種以下化學(xué)式(1)的新型二芳基庚酸類化合物，其異構(gòu)體或其藥物學(xué)可接受的鹽，前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或藥物前體權(quán)利要求1.一種用于抑制病毒活性的以下化學(xué)式(1)化合物，其異構(gòu)體或藥物學(xué)上可接受的鹽，或前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或藥物前體2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其異構(gòu)體或藥物學(xué)上可接受的鹽，前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或藥物前體，其特征在于，R1,R2,R3SR4為氫或羥基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其異構(gòu)體或藥物學(xué)上可接受的鹽，前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或藥物前體，其特征在于，Ra、Rb、R。、Rd和Re中至少之一個(gè)為羥基；或者Ra、Rb、R。、Rd、和Re中任何一個(gè)為羥基，而另一個(gè)為_O-Rf，其中Rf為氫或C「C6烷基。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其異構(gòu)體或藥物學(xué)上可接受的鹽，前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或藥物前體，其特征在于，Rx和Ry為羥基。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其異構(gòu)體或藥物學(xué)上可接受的鹽，前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或藥物前體，其特征在于，所述病毒為流感病毒。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其異構(gòu)體或藥物學(xué)上可接受的鹽，前述任何物質(zhì)的溶劑化物、水合物或藥物前體，其特征在于，所述流感病毒為禽流感病毒。7.一種用于治療和/或預(yù)防由病毒感染引起的疾病的藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，以及藥物學(xué)上可接受的載體。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述病毒為流感病毒。全文摘要本發(fā)明涉及一種具有病毒抑制活性的化學(xué)式(1)二芳基庚酸類(diarylhepatonoid-based)化合物，其藥物學(xué)可接受的鹽，或前述任何物質(zhì)的水合物、溶劑化物或藥物前體，以及含有所述物質(zhì)的藥物組合物，和其在治療劑中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的所述二芳基庚酸類化合物具有出色的抑制病毒活性的效果，因而將適用于抗病毒相關(guān)疾病的治療劑。文檔編號(hào)C07D309/08GK102112461SQ200980129544公開日2011年6月29日申請(qǐng)日期2009年6月4日優(yōu)先權(quán)日2008年6月5日發(fā)明者惲胡彤,權(quán)赫俊,羅廷燦,金榮鎬申請(qǐng)人:Rnl生物技術(shù)株式會(huì)社