專(zhuān)利名稱(chēng)：阿戈美拉汀i型晶體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及阿戈美拉汀I型晶體的制備方法。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀(Agomelatine)是法國(guó)施維雅公司首個(gè)研制且是唯一 的褪黑素1， 2(MT1MT2)受體的激動(dòng)劑，同時(shí)也是五羥色胺2c(5HT2c)受體的拮抗劑。主要用于治療抑郁 癥的發(fā)作。其獨(dú)特的作用機(jī)理與目前普遍采用的抗抑郁藥物如選擇性5-羥色胺再攝取抑 制劑(SSRI)和5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)完全不同SSRI和SNRI類(lèi) 抗抑郁藥是通過(guò)增加5-羥色胺濃度來(lái)實(shí)現(xiàn)抗抑郁療效的，但這也帶來(lái)了諸多的副作用，如 體重改變，性功能障礙，撤藥綜合征等。而阿戈美拉汀的藥物分子結(jié)構(gòu)直接與神經(jīng)突觸后膜 的五羥色胺2c(5HT2c)受體結(jié)合，從而發(fā)揮其抗抑郁療效，且不增加突觸間隙的5-羥色胺 濃度。這種獨(dú)特的作用機(jī)理使得阿戈美拉汀在迅速有效地發(fā)揮其抗抑郁療效的同時(shí)，最大 限度地避免了藥物副作用的發(fā)生。 阿戈美拉汀的另外一個(gè)獨(dú)特作用靶點(diǎn)表現(xiàn)在褪黑素受體方面。MT1MT2受體密集分 布在人類(lèi)的視交叉上核，這一神經(jīng)核團(tuán)主要控制人類(lèi)的睡眠節(jié)律。阿戈美拉汀是MT1MT2受 體的激動(dòng)劑。通過(guò)對(duì)MT1MT2受體的激動(dòng)作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠質(zhì)量， 同時(shí)提高了患者日間的覺(jué)醒狀態(tài)。睡眠狀態(tài)的好壞與抑郁癥的轉(zhuǎn)歸有著互為因果的關(guān)系。 據(jù)報(bào)道，80%的抑郁癥患者均不同程度地存在著睡眠障礙的問(wèn)題。睡眠質(zhì)量的改善直接促 進(jìn)了抑郁癥患者整體臨床狀況的改善。大量的臨床研究已經(jīng)證實(shí)阿戈美拉汀有著理想的 長(zhǎng)短期療效，該藥起效迅速，而且顯著降低抑郁患者的復(fù)發(fā)復(fù)燃率；安全性顯著優(yōu)于SSRI、 SNRI類(lèi)藥物，在緩解抑郁癥核心癥狀的同時(shí)，顯著改善了患者的睡眠質(zhì)量，提高了晨間覺(jué)醒 狀態(tài)。毫無(wú)疑問(wèn)，阿戈美拉汀的問(wèn)世為醫(yī)生和患者在治療抑郁癥藥物的選擇方面帶來(lái)了新 的選擇途徑。 阿戈美拉汀(agomelatine)，化學(xué)名稱(chēng)為N-[2_(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰
胺，其結(jié)構(gòu)式如下
目前，關(guān)于治療抑郁癥藥物阿戈美拉汀同質(zhì)多晶的文獻(xiàn)描述主要包括在歐洲專(zhuān) 利說(shuō)明書(shū)EP0447285中已經(jīng)描述了阿戈美拉汀、其制備及其治療用途；中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?200510071611.6中記載了阿戈美拉汀的新合成方法、新晶型及其藥物組合物，它采用乙醇 重結(jié)晶的方法制備阿戈美拉汀II晶體；其中的阿戈美拉汀I晶體已由Tinant等人(Acta Cryst， 1994，C50，907-910.)進(jìn)行了詳細(xì)的描述。申請(qǐng)?zhí)?00610108396. 7記載了阿戈美拉
3汀III晶體的制備方法，它是在ll(TC下加熱阿戈美拉直至完全融化，然后緩慢冷卻直至結(jié) 晶。申請(qǐng)?zhí)?00610108394. 8中記載了阿戈美拉汀的新晶形IV、它的制備方法和包含它的 藥物組合物。申請(qǐng)?zhí)?00610108395. 2中記載了阿戈美拉汀的新晶形V、它的制備方法和包 含它的藥物組合物，它是對(duì)阿戈美拉汀進(jìn)行所謂的"高能"機(jī)械研磨，制備成阿戈美拉汀的 新晶形V。申請(qǐng)?zhí)?00810174918.2中記載了阿戈美拉汀的新晶形VI、它的制備方法和包 含它的藥物組合物，它是將阿戈美拉汀在異丙醚溶液中加熱，快速冷卻至0°C ，然后真空過(guò) 濾或阿戈美拉汀水/乙醇混合物(50/50)體積/體積中結(jié)晶24小時(shí)。盡管上述專(zhuān)利描述 了不同晶型阿戈美拉汀的制備方法，但上述文獻(xiàn)方法介紹的阿戈美拉汀I晶體存在工藝穩(wěn) 定性、重復(fù)性差的缺點(diǎn)，很難適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明人開(kāi)發(fā)出了不同于現(xiàn)有文獻(xiàn) 的制備阿戈美拉汀I晶體的新方法，并獲得成功。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是通過(guò)采用親水性有機(jī)溶劑和水對(duì)阿戈美拉汀粗品進(jìn)行重結(jié)晶，發(fā)現(xiàn)了質(zhì) 量?jī)?yōu)良、重現(xiàn)性好的阿戈美拉汀I型晶體制備方法。采用本發(fā)明方法制備的阿戈美拉汀I 型晶體，HPLC歸一法純度可達(dá)99X以上，更適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。為實(shí)現(xiàn)上述目的本 發(fā)明提供如下的技術(shù)方案 本發(fā)明所述的阿戈美拉汀I型晶體制備方法，它是將阿戈美拉汀粗品溶于親水性 有機(jī)溶劑中，過(guò)濾，然后在攪拌下滴入水中，析出固體，干燥。 本發(fā)明所述的親水性有機(jī)溶劑加入量沒(méi)有特別的要求，以可以溶解阿戈美拉汀粗 品為準(zhǔn)(根據(jù)需要有時(shí)可適當(dāng)加熱)。所述的親水性有機(jī)溶劑包括醇類(lèi)、酰胺類(lèi)、酮類(lèi)、腈 類(lèi)或二醇衍生物類(lèi)等等。其中的醇類(lèi)為甲醇、乙醇、無(wú)水乙醇、異丙醇或乙二醇；酰胺類(lèi)為二 甲基甲酰胺DMF(HC0N(CH3)》、二甲基乙酰胺DMAC(CH3C0N(CH3)2)六甲基磷酰胺HMP ;酮類(lèi)為 丙酮或2-丁酮；腈類(lèi)為乙腈或丁二睛；二醇衍生物類(lèi)為乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚或乙 二醇單丁醚。所述的親水性有機(jī)溶劑還包括了四氫呋喃、二甲亞砜、N甲基吡咯烷酮或1，4 二氧六環(huán)等。 本發(fā)明的一個(gè)制備方法中，親水性有機(jī)溶劑與水的重量份數(shù)比為1 : 2-50 ;另一 個(gè)制備方法中，親水性有機(jī)溶劑與水的重量份數(shù)比為l : 5-50。還一個(gè)制備方法中，親水性
有機(jī)溶劑與水的重量份數(shù)比為i : 10-40。還一個(gè)制備方法中，親水性有機(jī)溶劑與水的重量
份數(shù)比為1 : 20-40。 本發(fā)明所述的濾液在攪拌下滴入到水中時(shí)，對(duì)溫度沒(méi)有特別的要求， 一般0-10(TC 均可以，優(yōu)選5-60°C。 本發(fā)明所述的滴入到水中，其中的水可以是普通常水、藥用純化水、注射用水、去 離子水或蒸餾水，優(yōu)選使用蒸餾水。 本發(fā)明一個(gè)典型的實(shí)施例是將阿戈美拉汀粗品加入無(wú)水乙醇中溶解，過(guò)濾，濾液 緩慢滴入攪拌的蒸餾水中(約無(wú)水乙醇的20倍)。滴加完畢，室溫?cái)嚢?，過(guò)濾，濾餅用蒸餾 水洗，真空干燥10h，得含量大于99%阿戈美拉汀I型晶體。 本發(fā)明另一個(gè)典型的實(shí)施例是將阿戈美拉汀粗品加入到二甲基亞砜中溶解，過(guò) 濾，濾液緩慢滴入攪拌的蒸餾水中(約二甲基亞砜的30倍)。滴加完畢，室溫?cái)嚢?，過(guò)濾，濾 餅用蒸餾水洗，真空干燥15h，得含量大于99X阿戈美拉汀I型晶體。
本發(fā)明再一個(gè)典型的實(shí)施例，將阿戈美拉汀粗品加入到四氫呋喃中溶解，過(guò)濾，濾 液緩慢滴入攪拌的蒸餾水中(相當(dāng)于四氫呋喃的50倍)。滴加完畢，室溫?cái)嚢?，過(guò)濾，濾餅 用蒸餾水洗，真空干燥20h，得含量大于99X阿戈美拉汀I型晶體。 本發(fā)明再一個(gè)典型的實(shí)施例，將阿戈美拉汀粗品加入到二甲基甲酰胺(DMF)中， 室溫溶解，過(guò)濾，濾液緩慢滴入攪拌的蒸餾水中(約DMF的20倍)。滴加完畢，室溫?cái)嚢瑁^(guò) 濾，濾餅用去離子水洗，真空干燥20h，得含量大于99X阿戈美拉汀I型晶體。


圖1，圖l-a為阿戈美拉汀I型晶體X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用來(lái)幫助理解本發(fā)明，并且不用于也不應(yīng)被解釋為以任何方式對(duì)所列 出的權(quán)利要求中發(fā)明的限制。其中阿戈美拉汀化合物粗品的制備方法，參考EP0447285專(zhuān) 利制備。 參考實(shí)施例1 : (7-甲氧基-1， 2， 3， 4-四氫-1-萘烯基)-乙酸乙酯的制備 將85g7-甲氧基-l-四氫萘酮和75g活化鋅粉加入至反應(yīng)瓶中，然后加入100ml 甲苯和2粒單質(zhì)碘晶體，攪拌、加熱至回流狀態(tài)。開(kāi)始緩慢滴加129ml溴乙酸乙酯與100ml 甲苯的混合溶液，加熱、保持反應(yīng)液處于回流狀態(tài)。滴加完畢，繼續(xù)回流10分鐘，停止反應(yīng)。
反應(yīng)液冷卻至25°C ，攪拌下加入1500ml冰水和200ml鹽酸，攪拌10分鐘后，分層， 水層再用甲苯250mlX2萃取，合并有機(jī)相，加入70g無(wú)水硫酸鈉干燥。次日，過(guò)濾，濾液中加 入80g &05，攪拌、加熱回流，反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)完畢，降溫至25t:，過(guò)濾，濾液減壓蒸干得 100g淺棕色油狀物，含量90% (HPLC)，折純收率75. 8% 。
參考實(shí)施例2 : (7-甲氧基-1-萘基)_乙酸乙酯的制備 將17. 6g單質(zhì)硫和90g (7-甲氧基_1， 2， 3， 4_四氫+萘烯基)-乙酸乙酯加至反 應(yīng)瓶中，攪拌加熱至215t:，反應(yīng)IO小時(shí)。 反應(yīng)完畢，自然冷卻至6(TC，加入500ml乙酸乙酯，混合物攪拌30min。過(guò)濾，用
100ml乙酸乙酯洗滌濾餅，合并濾液，減壓蒸干得92克棕色油狀物，含量為82. 4% (HPLC)，
折純收率85%。
參考實(shí)施例3 : 7_甲氧基-1-萘基乙酸的制備 將40g氫氧化鈉溶解在1000ml水中，加入1000ml 95%乙醇，混合均勻。然后 將508(7-甲氧基-l-萘基)-乙酸乙酯加入到上述混合溶液中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。停止 反應(yīng)，減壓蒸去乙醇，得棕紅色液體，經(jīng)乙酸乙酯300ml X 2洗滌后，在水層中加入95%乙 醇30ml，攪拌下，滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)ra為2，析出大量淺棕色固體。過(guò)濾，干燥得產(chǎn)品32g， mpl54-156。C， HPLC測(cè)定含量為98. 48%，收率72%。
參考實(shí)施例4 :7-甲氧基-1-萘基乙酰胺的制備 將50g 7-甲氧基-l-萘基乙酸加入750ml的二氯甲烷中，加熱溶解，保持回流狀 態(tài)下緩慢滴加二氯亞砜，滴加完畢后反應(yīng)回流2h。
5
反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液減壓蒸干得棕紅色油狀物，外用冰水冷卻固化。將所得固體
用500ml乙酸乙酯溶解，外用冰鹽水冷卻，緩慢滴加47. 2ml濃氨水，析出大量淡黃色固
體，過(guò)濾、干燥得粗品49. 8g。用747ml 95%乙醇、37. 3g活性炭進(jìn)行重結(jié)晶，得精品46g，
mp201-202t:，收率92. 4%。 參考實(shí)施例5 : 7-甲氧基-1-萘基乙腈的制備 將30g7-甲氧基-l-萘基乙酰胺、120ml THF和35. 7g三乙胺加入到反應(yīng)瓶中，攪拌，外用冰鹽浴冷卻，緩慢滴加三氟醋酐。滴畢，繼續(xù)攪拌15min，然后撤去冰浴，室溫?cái)嚢?h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液蒸干，加入200ml水，攪拌0. 5小時(shí)后，過(guò)濾，干燥得粗品28g，用280ml異丙醚、1. 4g活性炭重結(jié)晶，得精品22克，mp82_84°C，收率80%。
參考實(shí)施例6 :2-(7-甲氧基-1-萘基)乙胺的制備 將56g7甲氧基-l-萘基乙腈、120ml氨水、332ml 95X乙醇、20g Raney-Ni加到高壓釜中，抽真空后通入H2，反復(fù)操作3次。通入H2，保持300個(gè)大氣壓、6(TC的條件，攪拌反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢，室溫放置下過(guò)夜。次日，抽真空，通入^氣，打開(kāi)高壓釜，將反應(yīng)液濾除催化劑，濾液減壓蒸發(fā)至干得淺綠色油狀物56g， HPLC測(cè)定含量為96. 95%，折純收率為95%。 參考實(shí)施例7 : N-[2_(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(阿戈美拉汀)的制備
將40g 2-(7-甲氧基-l-萘基)乙胺溶解在250ml吡啶中，加熱至4(TC全部溶清。冰浴冷卻攪拌下，緩慢滴加21. 9g乙酰氯。滴畢，撤去冰浴，室溫?cái)嚢?0分鐘。然后把反應(yīng)液倒入300ml冰水中，同時(shí)劇烈攪拌，析出大量白色沉淀，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用水200mlX2洗滌，得粗品48g(所得粗品用于下面的制備實(shí)施例)。 力NMR(400MHZ， CDC13) : S 7. 77-7. 15 (m 6H， ) ； S5.61(s，lH， ) ； S3.99(s，3H，)；S 3. 62 (m， 2H， ) ； S 3. 25 (t， 2H， ) ； S 1. 95 (s， 3H，)與文獻(xiàn)報(bào)道 一 致(J. Med. Chem， 1994，37(20)，3231-3239。
制備實(shí)施例
實(shí)施例1 將2g阿戈美拉汀相品加入到10ml無(wú)水乙醇中溶解，過(guò)濾，濾液于室溫下，緩慢滴入攪拌的200ml蒸餾水中。滴加完畢，室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥10h。收率88. 5%，含量99.4%，其單晶數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)所描述的I型數(shù)據(jù)相一致(ActaCryst，1994， C50， 907-910.) ;X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1。
實(shí)施例2 將2g阿戈美拉汀粗品加入到5ml 二甲基亞砜中溶解，過(guò)濾，濾液緩慢滴入攪拌的200ml蒸餾水中。滴加完畢，室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥10h。收率87. 5%，含量99. 7%。 X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1。
實(shí)施例3 將2g阿戈美拉汀粗品加入到15ml四氫呋喃中溶解，過(guò)濾，在攪拌下，濾液緩慢滴入500ml的蒸餾水中。滴加完畢，室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥10h。收率86.0%，含量99.6%。 X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1。
實(shí)施例4 將2g阿戈美拉汀粗品加入到20ml丙酮中溶解，過(guò)濾，濾液緩慢滴入攪拌的400ml、l(TC蒸餾水中。滴加完畢，室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥10h。收率88.0%，含量99%。 X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1。
實(shí)施例5 將2g阿戈美拉汀粗品加入到10ml異丙醇中，室溫溶解，過(guò)濾，濾液緩慢滴入攪拌的400ml的蒸餾水中。滴加完畢，室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥10h。收率90.0%，含量99.4%。 X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1。
實(shí)施例6 將2g阿戈美拉汀粗品加入到10ml乙二醇中溶解，過(guò)濾，濾液緩慢滴入攪拌的200ml蒸餾水中。滴加完畢，攪拌30分鐘，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥10h。收率89.0%，含量99.0%。 X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1。
實(shí)施例7 將2g阿戈美拉汀粗品加入到5ml乙二醇單丁醚中溶解，過(guò)濾，濾液緩慢滴入攪拌的250ml蒸餾水中。滴加完畢，室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥15h。收率90%，含量99. 2%。 X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1。
實(shí)施例8 將2g阿戈美拉汀粗品加入到5ml 二甲基甲酰胺(DMF)中溶解，過(guò)濾，濾液緩慢滴入攪拌的400ml、6(TC蒸餾水中。滴加完畢，室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥10h。收率87.5%，含量99.3%。 X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1。
實(shí)施例9 將2g阿戈美拉汀粗品加入到8ml N甲基吡咯烷酮中溶解，過(guò)濾，濾液緩慢滴入攪拌的500ml藥用水中。滴加完畢，室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥15h。收率86. 2%，含量99. 1%。 X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1。
實(shí)施例10 將2g阿戈美拉汀粗品加入到25ml N甲基吡咯烷酮中溶解，過(guò)濾，濾液緩慢滴入攪拌的500ml去離子水中。滴加完畢，室溫?cái)嚢?0分鐘，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥15h。收率87.2%，含量99.5%。 X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1 。
實(shí)施例11 將20g阿戈美拉汀粗品加入到200ml四氫呋喃中溶解，過(guò)濾，濾液緩慢滴入攪拌的蒸餾水中1000ml。滴加完畢，室溫?cái)嚢?，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗，真空干燥20h，得含量大于99. 6%，收率88. 0%阿戈美拉汀I型晶體，X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜見(jiàn)圖1。
權(quán)利要求
阿戈美拉汀I型晶體的制備方法，其特征在于它是將阿戈美拉汀粗品溶于親水性有機(jī)溶劑中，過(guò)濾，然后在攪拌下滴入水中，析出固體，干燥。
2. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中親水性有機(jī)溶劑包括醇類(lèi)、酰胺類(lèi)、酮類(lèi)、腈類(lèi)或二醇衍生物類(lèi)。
3. 權(quán)利要求2所述的制備方法，其中醇類(lèi)為甲醇、乙醇、無(wú)水乙醇、異丙醇或乙二醇；酰胺類(lèi)為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺；酮類(lèi)為丙酮或2-丁酮；腈類(lèi)為乙腈 或丁二睛；二醇衍生物類(lèi)為乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚或乙二醇單丁醚。
4. 權(quán)利要求1所述的制備方法，其中親水性有機(jī)溶劑還包括四氫呋喃、二甲亞砜、N甲 基吡咯烷酮或1，4二氧六環(huán)。
5. 權(quán)利要求l所述的制備方法，其中親水性有機(jī)溶劑與水的重量份數(shù)比為l : 2-50。
6. 權(quán)利要求5所述的制備方法，其中親水性有機(jī)溶劑與水的重量份數(shù)比為1 : 5-50。
7. 權(quán)利要求6所述的制備方法，其中親水性有機(jī)溶劑與水的重量份數(shù)比為1 : 10-40。
8. 權(quán)利要求7所述的制備方法，其中親水性有機(jī)溶劑與水的重量份數(shù)比為1 : 20-40。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種抗抑郁藥物阿戈美拉汀I型晶體的制備方法。它是將阿戈美拉汀粗品溶于親水性有機(jī)溶劑中，過(guò)濾，濾液在攪拌下滴入水中，析出固體，干燥。其中親水性有機(jī)溶劑與水的重量份數(shù)比為1∶2-50。本發(fā)明制備的阿戈美拉汀I型晶體其質(zhì)量?jī)?yōu)良、重現(xiàn)性好，HPLC歸一法純度可達(dá)99％以上，更適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C231/24GK101704763SQ20091022868
公開(kāi)日2010年5月12日 申請(qǐng)日期2009年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月25日
發(fā)明者朱建強(qiáng), 趙健 申請(qǐng)人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司