專利名稱：：哌啶-4-酮-o-取代肟三唑醇類抗真菌化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，是一種新型的三氮唑醇類抗真菌化合物l-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基)哌啶_4-酮-0-取代肟化合物及其制備方法。近年來，隨著廣譜抗菌素、抗腫瘤藥、免疫抑制劑的大量應(yīng)用，放射治療和器官移植的廣泛進行，導(dǎo)管和插管的普遍開展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的極速增加，致使真菌感染特別是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染現(xiàn)已成為艾滋病和腫瘤等重大疾病死亡的主要原因。但就目前臨床應(yīng)用的抗真菌藥物而言，存在副作用大、抗菌譜窄、易產(chǎn)生耐藥性等問題，有效的抗真菌藥物特別是抗深部真菌藥物十分缺乏，遠不能滿足治療需要?，F(xiàn)有的抗真菌藥物主要為作用于角鯊烯環(huán)氧化酶的丙烯胺類、作用于羊毛甾醇14a-去甲基化酶的氮唑類和作用于細胞壁P-(l，3)-葡聚糖合成酶的脂肽類等。但至今還未見有1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(哌啶-4-酮-0-取代肟)_2-丙醇類化合物及其抗真菌活性的報道。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種高效、低毒、廣譜的新型氮唑醇類抗真菌化合物，哌啶-4-酮-0-取代肟三唑醇類抗真菌化合物及其制備方法，艮卩1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)_2-(2，4-二氟苯基)-3-(哌啶-4-酮-0-取代肟)-2-丙醇類化合物和該類化合物的鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽和甲烷磺酸鹽及其制備方法。本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)通式如下X基團代表羥基或酯基；這里的酯基指14個碳原子的直鏈或支鏈酯基和具有易離去基團的酯基，如甲酸酯基、乙酸酯基、丙酸酯基、異丙酸酯基、叔丁基甲酸酯基、苯甲酸酯基、苯乙酸酯基、N，N-二乙基胺乙基苯甲酸酯基。特別優(yōu)選叔丁基甲酸酯基和N，N-二乙基胺乙基苯甲酸酯基。Y基團代表芳環(huán)上的取代基，取代位置可位于鄰、間、對位，可以是單取代，也可以是多取代，取代基指
背景技術(shù)：
：其中(1)鹵素，如F、Cl、Br、1;(2)脂肪鏈，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基；Z代表氫或基團Zl(節(jié)基)、Z2(取代節(jié)基)、Z3(1:Zl結(jié)構(gòu)如下亞甲基萘)和Z4(2'-亞甲—H2CZ2結(jié)構(gòu)如下—H2CR基團代表芳環(huán)上的取代基，取代位置可位于鄰、間、對位，可以是單取代，也可以是多取代，取代基指(1)卣素，如F、Cl、Br、I;(2)硝基、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙烯基、氨基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、三氟甲氧基、芐氧基、乙酰氨基、苯甲酰氨基；(3)15個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基、異戊基等。Z3(l'-亞甲基萘)和Z4(2'-亞甲基萘)結(jié)構(gòu)如下Z3Z4本發(fā)明化合物鹽類包括鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽和甲烷磺酸鹽。上述，哌啶-4-酮-0-取代肟三唑醇類化合物可以為其消旋體，也可以為其R型或S型異構(gòu)體。經(jīng)試驗抗真菌效果較好的化合物為X、Y、Z、R基團分別如下的化合物:1)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，Z為Z1;2)乂基團為羥基，￥基團為2，4-3)乂基團為羥基，￥基團為2，4-4)乂基團為羥基，￥基團為2，4-5)乂基團為羥基，￥基團為2，4-6)乂基團為羥基，￥基團為2，4-7)乂基團為羥基，￥基團為2，4-8)乂基團為羥基，￥基團為2，4-9)乂基團為羥基，￥基團為2，4-10)X基團為羥基，Y基團為2，411)X基團為羥基，Y基團為2，4二氟基，Z為Z2二氟基，Z為Z2二氟基，Z為Z2二氟基，Z為Z2二氟基，Z為Z2二氟基，Z為Z2二氟基，Z為Z2二氟基，Z為Z3;-二氟基，Z為Z4;-二氟基，Z為Z2，R基團為4-硝基；7R基團為2-R基團為4-R基團為2-R基團為4-R基團為2，4-二氯；R基團為2-溴；R基團為3-溴；氯氟氟溴(12)X基團為羥基，Y基團為2，4-(13)X基團為羥基，Y基團為2，4-(14)X基團為羥基，Y基團為2，4-(15)X基團為羥基，Y基團為2，4-(16)X基團為羥基，Y基團為2，4-(17)X基團為羥基，Y基團為2，4-(18)X基團為羥基，Y基團為2，4-(19)X基團為羥基，Y基團為2，4-(20)X基團為羥基，Y基團為2，4-(21)X基團為羥基，Y基團為2，4-(22)X基團為羥基，Y基團為2，4-(23)X基團為羥基，Y基團為2，4-(24)X基團為羥基，Y基團為2，4-(25)X基團為羥基，Y基團為2，4-(26)X基團為羥基，Y基團為2，4-(27)X基團為羥基，Y基團為2，4-(28)X基團為羥基，Y基團為2，4-本發(fā)明化合物的合成反應(yīng)流程如」二氟基，z為Z2，R基團為3-氯；二氟基，z為Z2，R基團為3-氟；二氟基，z為Z2，R基團為3，4-二氯；二氟基，z為Z2，R基團為4-氯；二氟基，z為Z2，R基團為3-硝基；二氟基，z為Z2，R基團為4-氰基；二氟基，z為Z2，R基團為4-甲氧基；二氟基，z為Z2，R基團為4-乙基；二氟基，z為Z2，R基團為4-異丙基；二氟基，z為Z2，R基團為3-甲氧基；二氟基，z為Z2，R基團為2-甲基；二氟基，z為Z2，R基團為4-甲基；二氟基，z為Z2，R基團為4-三氟甲基二氟基，z為Z2，R基團為3-三氟甲基二氟基，z為Z2，R基團為4-乙烯基；二氟基，z為Z2，R基團為3-甲基；二氟基，z為氫。8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>R基團同前文所示。本發(fā)明化合物鹽類的合成是在上述反應(yīng)的基礎(chǔ)上，進一步作如下反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中HX代表鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽或甲烷磺酸鹽。具體步驟為(1)制備2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)間二氟苯(I)與氯乙酰氯在無水AlCl3中發(fā)生傅克反應(yīng)生成2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II);(2)制備2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III)2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)與三氮唑、氯化三乙基芐基銨(TEBA)和1(20)3在(^2(:12中05t:反應(yīng)5小時，接著在室溫反應(yīng)24小時，生成2-(IH-I，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III);(3)制備l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III)與碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化銨，在甲苯和氫氧化鈉中反應(yīng)生成l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV);(4)制備叔-丁基4-氧代哌啶-1-羰基化物(VI)哌啶-4-酮鹽酸鹽與二叔丁基碳酸鹽在1，4-二氧六環(huán)水(4:1，v/v)中反應(yīng)生成叔_丁基4-氧代哌啶-1-羰基化物(VI);(5)制備叔-丁基4-(羥亞胺)哌啶-1-羰基化物(VII)叔-丁基4-氧代哌啶-1-羰基化物(VI)與鹽酸羥胺在氫氧化鈉、乙醇和水中反應(yīng)生成叔-丁基4-(羥亞胺)哌啶-l-羰基化物(VII);(6)制備叔-丁基4-(取代肟)哌啶-1-羰基化物(VIII)化合物Z與叔-丁基4-(羥亞胺)哌啶-1-羰基化物(VII)在N，N-二甲基甲酰胺和氫化鈉中反應(yīng)生成叔-丁基4-(取代肟)哌啶-l-羰基化物(VIII);(7)制備哌啶-4-酮-0-取代肟三氟醋酸鹽(IX)叔-丁基4-(取代肟)哌啶-l-羰基化物(VIII)與三氟醋酸在二氯甲烷中反應(yīng)生成哌啶_4-酮-0-取代肟三氟醋酸鹽(IX);(8)制備目標產(chǎn)物l-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基)哌啶_4-酮-0-取代肟(X)l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)、哌啶-4-酮-0-取代肟三氟醋酸鹽(IX)與三乙胺在無水乙醇中反應(yīng)生成目標產(chǎn)物1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基)哌啶-4-酮-0-取代肟(X);(9)制備目標化合物(XI)目標化合物(X)與過量的酸在室溫下反應(yīng)23小時，生成目標化合物(XI);本發(fā)明已合成的部分優(yōu)選化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、產(chǎn)率、熔點和分子式見表1，光譜數(shù)據(jù)見表2.表1部分優(yōu)選化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、產(chǎn)率、熔點和分子式化合物編號X基團Z基團產(chǎn)率(％)熔點(°c)分子式1OHC6H5CH214.3oilC23H25F2N5022OH2_C1C6H5CH214.78990C23H24C1F2N5023OH4-FC6H5CH248.3oilC23H24F3N5024OH2-FC6H5CH234.5123124C23H24F3N5025OH4-BrC6H5CH269.1oilC23H24BrF2N5026OH2，4_C1C6H5CH216.4oilC23H23C12F2N5027OH2-BrC6H5CH267.0oilC23H24BrF2N5028OH3-BrC6H5CH222.3oilC23H24BrF2N5029OHH94.3oilC16H19F2N50210OH1_C10H7CH221.2oilC27H27F2N50211OH2_C10H7CH238.9102103C27H27F2N50212OH4-N02C6H5CH227.3oilC23H24F2N60413OH3_C1C6H5CH239.1oilC23H24C1F2N50214OH4_C1C6H5CH252.3oilC23H24C1F2N50215OH3-FC6H5CH230.38788C23H24F3N50211<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>工H-NMR(CDCl3)/S222.21(2H，m)，2.472.59(6H，m)，2.70(1H，d)，3.10(1H，d)，3.79(3H，s)，4.52(1H，d)，4.54(1H，d)，4.99(2H，s)，6.806.89(5H，m)，7.24(1H，m)，7.56(1H，m)，7.79(1H，s)，8.13(1H，s)232.21(2H，m)，2.31(3H，s)，2.382.50(6H，m)，2.70(1H，d)，3.09(1H，d)，4.494.54(2H，dd)，503(2H，s)，6.806.82(3H，m)，7.147.20(3H，m)，7.56(1H，m)，7.79(1H，s)，8.13(1H，s)242.21(2H，m)，2.33(3H，s)，2.382.48(6H，m)，2.70(1H，d)，3.09(1H，d)，4.494.57(2H，dd)，497(2H，s)，6.796.82(2H，m)，7.12(2H，dd)，7.19(2H，dd)，7.55(1H，m)，7.79(1H，s)，8.13(1H，s)252.21(2H，m)，2.462.51(6H，m)，2.72(1H，d)，3.10(1H，d)，4.504.58(2H，dd)，5.06(2H，s)，6786.83(2H，m)，7.39(2H，dd)，7.557.58(3H，m)，7.79(1H，s)，8.12(1H，s)262.21(2H，m)，2.402.51(6H，m)，2.72(1H，d)，3.10(1H，d)，4.504.58(2H，dd)，5.06(2H，s)，6786.83(2H，m)，7.437.46(2H，m)，7.527.57(3H，m)，7.79(1H，s)，8.12(1H，s)272.21(2H，m)，2.472.49(6H，m)，2.70(1H，d)，3.07(1H，d)，4.524.54(2H，dd)，5.00(2H，s)，522(1H，dd)，5.73(1H，dd)，6.68(1H，dd)，6.82(2H，m)，7.26(1H，m)，7.36(2H，dd)，7.57(2H，m)，7.79(1H，s)，8.13(1H，s)282.21(2H，m)，2.33(3H，s)，2.392.50(6H，m)，2.70(1H，d)，3.09(1H，d)，4.524.54(2H，dd)，498(2H，s)，6.796.82(2H，m)，7.097.11(3H，m)，7.21(1H，m)，7.56(1H，m)，7.79(1H，s)，8.12(1H，s)CN101723933A眾s步11/15X〔0089〕〔0090u1具體實施例方式實施例l:2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)的制備無水三氯化鋁lOOg(O.747mol)和間二氟苯75.33g(0.667mol)置于500ml三頸瓶中，室溫下攪拌，慢慢滴加氯乙酰氯75.33g(0.667mol)，滴加完畢后繼續(xù)于室溫下攪拌30分鐘，慢慢升溫至5(TC，在此溫度下繼續(xù)攪拌5小時，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出結(jié)晶，過濾得固體，濾液用二氯甲烷400ml分兩次提取，合并二氯甲烷提取液，水洗至ra7，無水硫酸鈉干燥，過濾，回收溶劑得固體，合并兩次所得固體用甲醇重結(jié)晶，得2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮107.38g，收率87.2%，熔點:46—47°C。實施例2:2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'_二氟苯乙酮(III)的制備將三氮唑27.2g(0.4mol)、TEBAO.4g、無水K2C0341.56g(0.3mol)加入180ml的CH^l2中得懸浮液；將2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(11)38.2g(0.2mo1)溶于60mlCH2C12中，于冰浴條件下將其滴加入上述的180ml懸浮液中，約1.5小時滴完，滴畢后在05°C反應(yīng)5小時，常溫反應(yīng)24小時。然后過濾，濾餅用CH2C12洗數(shù)次，收集濾液，濾液用水洗3次，每次100ml,無水Na2S04干燥，過濾，蒸出CH2C12，將殘留物溶于100ml無水乙酸乙酯中，攪拌滴加濃硝酸，至黃色固體不再析出為止，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗數(shù)次，干燥，將其溶于100ml水，用30X的Na0H溶液(w/w)調(diào)ffl值為9，析出固體，過濾，干燥得粗品，用正己烷乙酸乙酯(v/v)=1:l重結(jié)晶，得化合物(ni)37.98g，收率85.2^，熔點104105°C。實施例3:l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)的制備取2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'_二氟苯乙酮(III)29.8g(0.115mol)，三甲基氧硫化碘25.3g(0.115mol)、三甲基十六烷基溴化銨1.6g，放入500ml三頸瓶中，加入甲苯180ml和20%氫氧化鈉溶液(w/V)225ml，6(TC加熱3小時，反應(yīng)結(jié)束后，分離出甲苯層，水層用甲苯萃取(100mlX2)，合并甲苯層，水洗至中性，回收絕大部分甲苯后，殘留液加120ml乙酸乙酯稀釋，(TC下滴加溶有8.3g甲磺酸的乙酸乙酯2ml，析出淡黃色固體，過濾，用甲醇重結(jié)晶，得化合物IV21.71g，產(chǎn)率56.7%，熔點128129°C。實施例4:叔-丁基4-氧代哌啶-1-羰基化物(VI)的制備于250ml三頸瓶中，加入4-哌啶酮鹽酸鹽(V)13.65g(0.lmol)，加入180ml1，4_二氧六環(huán)水(4:l，v/v)溶液和N，N-二異丙基乙胺32.31g(0.25mol)，室溫攪拌均勻，再緩慢滴加二叔丁基碳酸酯32.74g(0.15mol)，室溫攪拌反應(yīng)24h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出溶劑，殘余物傾入5X檸檬酸溶液80ml中，(^2〇12萃取(100mlX3)，合并有機層，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干，得白色固體，環(huán)己烷重結(jié)晶，得白色針狀晶體15g，收率75.4X，熔點7375°C。實施例5:叔-丁基4-(羥亞胺)哌啶-1-羰基化物(VII)的制備于250ml三頸瓶中加入鹽酸羥胺(2.64g，0.038mol)，加入100ml乙醇和氫氧化鈉(3.Og，O.075mol)的水溶液100ml，攪拌10min。再加入叔_丁基4-氧代哌啶-l-羰基化物(VI)(5g，0.025mol)，回流反應(yīng)lh。反應(yīng)結(jié)束后，蒸除溶劑，殘余物加水100ml稀釋，乙酸乙酯萃取(80mlX3)，有機相水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干，得白色固體5.lg，收率95X，熔點9596°C。實施例6:叔-丁基4-(芐氧胺基)哌啶-1-羰基化物(VIII)的制備在冰浴條件下，將氫化鈉(0.13g，5.3mmo1)溶于20mlDMF中，加入叔-丁基4-(羥亞胺)哌啶-I-羰基化物(VII)(1.0g，5mmo1)，室溫攪拌lh。加入芐溴(0.91g，5.3mmo1)，室溫攪拌反應(yīng)20h。反應(yīng)完成后，蒸除部分DMF，加水30ml稀釋，乙酸乙酯萃取(50mlX3)，合并有機相，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，蒸干，殘余物柱層析純化，展開劑為石油醚乙酸乙酯(120:1，v/v)，得無色油狀物1.2g，收率78.9X。其他(VIII)類化合物以不同的Zl或Z2，Z3與化合物(VII)反應(yīng)，重復(fù)實施例6得到。實施例7:哌啶-4-酮-0-芐基肟三氟醋酸鹽(IX)的制備(R基團為氫)[O105]將叔-丁基4-(節(jié)氧胺基)哌啶-1-羰基化物(VIII)(0.5g，1.6mmo1)溶于15ml二氯甲烷中，冰浴，加入3ml三氟醋酸，室溫攪拌反應(yīng)15h。反應(yīng)完成后，蒸除溶劑，得褐色油狀物O.51g，收率100%。實施例8:l-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基)哌啶_4-酮-0-芐基肟(X)的制備(表1中化合物1的制備)在50ml圓底燒瓶中加入哌啶-4-酮-0-芐基肟三氟醋酸鹽(IX)(0.3g，0.95mmol)，l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)(0.26g，0.79mmol)和10ml無水乙醇，攪拌均勻，加入三乙胺1.5ml。升溫至75"回流反應(yīng)5h。反應(yīng)完成后，蒸除溶劑，殘余物柱層析純化，展開劑為石油醚乙酸乙酯(1.5:1，v/v)，得黃色油狀物0.05g，收率14.3%。1H-NMR(CDC13，TMS):2.21(2H，m)，2.42(2H，m)，2.50(2H，m)2.75(1H，d)，3.08(1H，d)，3.453.65(3H，m)，4.46(1H，d)，4.59(1H，d)，5.04(2H，s)，6.76.89(2H，m)，7.257.33(5H，m)，7.58(1H，m)，7.79(1H，s)，8.15(1H，s)其余目標化合物以不同的叔-丁基4-(取代肟)哌啶-l-羰基化物(VIII)為合成原料，如表1所列，重復(fù)實施例7和8中的步驟，便能合成所需的哌啶-4-酮-0-取代肟三氮唑醇類抗真菌化合物或其鹽類。實施例中所用試劑均為市售分析純。本發(fā)明合成的1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)哌啶_4-酮-0-取代肟類化合物具有抗真菌作用，其藥理實驗結(jié)果如下(一)實驗方法采用常規(guī)的體外抑菌實驗方法(詳見AntimicrobAgentsChemother1995,39(5):1169)1.材料與方法(1)實驗菌株本實驗選用了以下5種常見的人體致病標準真菌菌株作為篩選對象，真菌菌株由長征醫(yī)院真菌室提供。1)白色念珠菌(Candidaalbicans,標準株SC5314);2)近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis，標準株0306392);3)熱帶念珠菌(Candidatropicalis標準株ATCC12034);4)新型隱球菌(Cryptococcusneoformans標準株34880);5)克柔真菌(CandidaKrusei臨床株0710463);(2)實驗方f去菌懸液配制上述真菌經(jīng)YEPD液體培養(yǎng)基35t:培養(yǎng)16小時，兩次活化，用血細胞計數(shù)板計數(shù)，以RPM1640液體培養(yǎng)基調(diào)整菌濃度至1X1041X105個/ml。藥液配制取本發(fā)明待測化合物溶于二甲亞砜，配成8.Omg/ml的藥物儲存液，實驗前用RPM1640菌懸液稀釋成640yg/ml。接種96孔板1號孔加RPM1640100作空白對照，3_12號孔各加菌懸液120iil，2號孔加菌懸液160iil和藥液16ia，2-ll號孔的藥物濃度作10級4倍比稀釋，各孔藥物濃度分別為64、16、4、1、0.25、0.0625、0.0156、0.0039、0.00097、0.00024iig/mL。12號孔不加藥液，作陽性對照。藥物對照為氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、特比那芬、兩性霉素B、L17、伏立康唑。培養(yǎng)及檢測設(shè)陽性對照孔光密度值(OD值)為100%，以光密度值比陽性對照孔低于80%的最低藥物濃度為最小抑菌濃度值(MIC)。(二)實驗結(jié)果體外抑菌實驗結(jié)果見表3表3部分優(yōu)選目標化合物體外抗真菌最小抑菌濃度值(MIC，i！g/ml)化合物編號白念熱帶近平克柔新隱10.00390.000970.00390.06250.015620.01560.01560.00390.250.015630.01560.00970.00390.250.015640.01560.000970.06250.250.003950.01560.00390.01560.250.015660.01560.01560.01560.250.015670.01560.00390.06250.250.003980.01560.00390.01560.250.0156110.01560.01560.01560.250.0156120.01560.00390.00390.250.0156130.01560.06250.06250.250.00097180.06250.06250.06250.250.0156伊曲康唑0.00390.06250.06250.250.003919<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>上述實驗結(jié)果表明本發(fā)明所述化合物及其鹽類具有較好的抗真菌活性，對各種淺部和深部真菌具有很強的抗真菌效果，與現(xiàn)有臨床應(yīng)用的抗真菌藥物相比，多數(shù)對所選真菌的體外抑制活性均強于氟康唑，與酮康唑相當或更優(yōu)，具有高效、毒性低、抗真菌譜寬的優(yōu)點，所述化合物及其鹽類可用于制備新的治療抗真菌感染的藥物。權(quán)利要求一種三氮唑醇類化合物或它的藥用鹽，其特征在于該類化合物的結(jié)構(gòu)通式為其中X基團代表羥基；Y基團代表芳環(huán)上的各種取代基，取代位置可位于鄰、間、對位，可以是單取代，也可以是多取代，取代基指(1)鹵素，如F、Cl、Br、I；(2)脂肪鏈，如甲基、乙基、三氟甲基、叔丁基；Z代表氫或基團Z1(芐基)、Z2(取代芐基)、Z3(1’-亞甲基萘)和Z4(2’-亞甲基萘)；Z1結(jié)構(gòu)如下Z2結(jié)構(gòu)如下R基團代表芳環(huán)上的取代基，取代位置可位于鄰、間、對位，可以是單取代，也可以是多取代，取代基指(1)鹵素，如F、Cl、Br、I；(2)硝基、三氟甲基、氰基、甲氧基、乙烯基、氨基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、三氟甲氧基、芐氧基、乙酰氨基、苯甲酰氨基；(3)1～5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基、異戊基；Z3(1’-亞甲基萘)和Z4(2’-亞甲基萘)結(jié)構(gòu)如下F2009102000749C0000011.tif,F2009102000749C0000012.tif,F2009102000749C0000013.tif,F2009102000749C0000014.tif2.按權(quán)利要求1所述的三氮唑醇類化合物，其特征在于化合物為X、Y、R基團和Z、Z1、Z2、Z3、Z4組合成的如下的化合物(1)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，Z為Zl;(2)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，Z為Z2，R基團為2-(3)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，Z為Z2，R基團為4-(4)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，Z為Z2，R基團為2-(5)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，Z為Z2，R基團為4-(6)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，Z為Z2，R基團為2，4_二氯；氯氟氟溴(7)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，Z為Z2，R基團為2-溴；(8)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，Z為Z2，R基團為3-溴；(9)X基團為羥基，Y基團為2，4-:二氟基，Z為Z3;(io)x基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，Z為Z4:(ll)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，Z為Z2，R基團為4-硝基；(12)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為3-氯；(13)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為3-氟；(14)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為3，4-二氯；(15)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為4-氯；(16)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為3-硝基；(17)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為4-氰基；(18)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為4-甲氧基；(19)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為4-乙基；(20)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為4-異丙基；(21)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為3-甲氧基；(22)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為2-甲基；(23)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為4-甲基；(24)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為4-三氟甲基(25)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為3-三氟甲基(26)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為4-乙烯基；(27)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為Z2，R基團為3-甲基；(28)X基團為羥基，Y基團為2，4-二氟基，z為氫。3.權(quán)利要求1或2所述三氮唑醇類化合物的鹽類，其特征在于其為鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽或甲烷磺酸鹽。4.權(quán)利要求1或2或3所述三氮唑醇類化合物在制備抗真菌藥物中的應(yīng)用。5.權(quán)利要求1所述三氮唑醇類化合物的制備方法，合成路線如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(II)具體步驟為(1)制備2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)間二氟苯(I)與氯乙酰氯在無水AlCl3中發(fā)生傅克反應(yīng)生成2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II);(2)制備2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III)2-氯-2'，4'-二氟苯乙酮(II)與三氮唑、氯化三乙基芐基銨(TEBA)和1(20)3在CH2C12中05°C反應(yīng)5小時，接著在室溫反應(yīng)24小時，生成2-(1H-1，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III);(3)制備l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)2-(lH-l，2，4-三唑-l-基)-2'，4'-二氟苯乙酮(III)與碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化銨，在甲苯和氫氧化鈉中反應(yīng)生成l-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]-lH-l，[2，4-三唑甲磺酸鹽(IV);(4)制備叔-丁基4-氧代哌啶-1-羰基化物(VI)哌啶-4-酮鹽酸鹽與二叔丁基碳酸鹽在1，4-二氧六環(huán)水(4:1，v/v)中反應(yīng)生成叔_丁基4-氧代哌啶-1-羰基化物(VI);(5)制備叔-丁基4-(羥亞胺)哌啶-1-羰基化物(VII)叔-丁基4-氧代哌啶-l-羰基化物(VI)與鹽酸羥胺在氫氧化鈉、乙醇和水中反應(yīng)生成叔_丁基4-(羥亞胺)哌啶-1-羰基化物(VII);(6)制備叔-丁基4-(取代肟)哌啶-l-羰基化物(VIII)化合物Z與叔-丁基4-(羥亞胺)哌啶-1-羰基化物(VII)在N，N-二甲基甲酰胺和氫化鈉中反應(yīng)生成叔-丁基4-(取代肟)哌啶-l-羰基化物(VIII);(7)制備哌啶-4-酮-0-取代肟三氟醋酸鹽(IX)叔-丁基4-(取代肟)哌啶-l-羰基化物(VI)與三氟醋酸在二氯甲烷中反應(yīng)生成哌啶_4-酮-0-取代肟三氟醋酸鹽(IX);(8)制備目標產(chǎn)物1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)哌啶-4-酮-0-取代肟(X)[1-[2-(2，4-二氟苯基)-2，3-環(huán)氧丙基]_1H-1，2，4-三唑甲磺酸鹽(IV)、哌啶-4-酮-0-取代肟三氟醋酸鹽(IX)與三乙胺在無水乙醇中反應(yīng)生成目標產(chǎn)物1-(2-(2，[4-二氟苯基)-2-羥基-3-(lH-l，2，4-三唑-l-基)丙基)哌啶-4-酮-0-取代肟(X)。全文摘要本發(fā)明提供一種新型哌啶-4-酮-O-取代肟三唑醇類化合物，即1-(2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基)哌啶-4-酮-O-取代肟類化合物和該類化合物的鹽酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽和甲烷磺酸鹽及其制備方法。本發(fā)明的化合物對各種淺部和深部真菌具有很強的抗真菌效果，與現(xiàn)有臨床應(yīng)用的抗真菌藥物相比，具有高效、毒性低、抗真菌譜寬的優(yōu)點，可用于制備新的抗真菌藥物。文檔編號C07D401/04GK101723933SQ20091020007公開日2010年6月9日申請日期2009年12月8日優(yōu)先權(quán)日2009年12月8日發(fā)明者姚建忠,張萬年,張晶,徐玉蘭,王文雅,盛春泉,繆震元,董國強,車曉穎申請人:中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)