專利名稱：：作為hiv逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的吡啶類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抗HIV活性的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶類化合物、其制備方法、含有它們的藥物組合物及其用于制備抗HIV的藥物的用途。
背景技術(shù)：
：艾滋病毒(HIV)是一種RNA病毒。該病毒的表面是層雙脂膜。膜中包裹著2個單鏈RNA和一些重要的酶(如逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白水解酶、整合酶)及結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)(p24，p17，p7等)。病毒的膜表面有兩個非常重要的糖蛋白gpl20和gp41。gpl20在膜的外部，gp41橫跨雙脂膜并與gpl20形成一個復合體。它們的主要功能是識別和進攻人體免疫系統(tǒng)中具有CD4表面受體的細胞，如淋巴細胞(T細胞)、巨噬細胞等。HIV在體外不能繁殖，必須借助于人體細胞才能復制再生。HIV的復制過程大致可分為以下階段病毒與宿主細胞的結(jié)合及融合，病毒基因的逆轉(zhuǎn)錄，整合，轉(zhuǎn)錄，和轉(zhuǎn)譯，病毒的組裝及釋放。艾滋病毒以這樣一個循環(huán)過程不斷地復制，感染人體免疫細胞，破壞人體的免疫系統(tǒng)，最終導致人體免疫功能的完全喪失，使病人處于各類感染而毫無抵御能力的危險之中。理論上講，藥物只要阻斷病毒復制過程中的任一環(huán)節(jié)都會達到抑制病毒和治療疾病的目的。到目前為止，批準上市的用于臨床抗HIV感染和治療艾滋病的化學藥物及其組合已有30多種。現(xiàn)有的藥物按其作用機制分為五類核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白水解酶抑制劑(PIs)，融合抑制劑(Enfuvirtide)和進入抑制劑(Maraviroc)?，F(xiàn)有藥物單獨或聯(lián)合使用可有效地抑制病毒在體內(nèi)的復制，但共同面對的主要問題是抗藥性。HIV病毒在與藥物作用一段時間后會產(chǎn)生某種變異。變異的病毒可不再受藥物的抑制，仍象用藥前一樣繼續(xù)在體內(nèi)復制大量病毒。因此，尋找和開發(fā)具有新結(jié)構(gòu)類型，新作用機制、新作用靶點或?qū)呖顾幮缘牟《居袕娨种谱饔玫男乱淮拱滩∷幬镆恢笔墙陙硭幬镅芯款I(lǐng)域中的一個熱點。目前，有4個上市的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑[奈韋拉平(Nevir即ine)，地拉韋啶(Delavirdine)，依非韋倫(Efavirenz)，依曲韋林(Entravine)]。該類藥物具有結(jié)構(gòu)多樣性、高效低毒、耙點和作用機制清楚和非競爭性抑制劑等優(yōu)越之處，在抗HIV組合療法(HAART)中的占有重要位置。但是主要存在的問題是易產(chǎn)生耐藥性或者日服藥次數(shù)較多。為克服現(xiàn)有藥物的弊端，需要尋找能有效抑制野生型和多種耐藥性HIV病毒株復制的新一代非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物。
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明概述本發(fā)明第一方面提供式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其可藥用鹽，其中，R"R2和R3各自獨立地為_H、卣素、_N02、_NH2、-NHR、_N(R)2、_CN、_0H、C卜6烷基、(V6烷氧基、_CF3、-COOH、-S03H、-C0NH2、-CONHR，或-COOR，，或者，&和R2或R2和R3可以一起形成-0CH20-;R4為-CN、-CH=CH2、_C三CH、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_CF3、鹵素、-NH2、-OH、-COOH、-S03H、_C三CR，或-CH=CHR，；R5和R6各自獨立地為鹵素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、-CF3、-NH2、-0H、-C00H、-S03H、-COOR，、-N02、-CN、-H、或C卜6烴基;R7為-CN、-HC=CH-CN、卣素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_NH2、-CH2_NHR，、-OH、_N02、-CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、-CH=CHC0R，、CHO、_C三CR"、-CH=CHR"、-CeC-CN、Cl—6烴基、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元或六元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，|3不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3;X選自-NH-、-0-、-S-、-CH2-、_C0_、-CHOH-、-CHOR-、-NR-、-NCOR-;并且R為(V4烴基。根據(jù)本發(fā)明上文或下文任一方面的化合物，其中X為-0-。根據(jù)本發(fā)明上文或下文任一方面的化合物，其中式I化合物具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>或其可藥用鹽，其中，&和Rs各自獨立地為-NO:R2為-H;NH2、卣素、-OH、-CN或-N(R)2;R7為-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、-CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3;X為-0-、-NH-或-NC0R-;并且R為(V4烴基。根據(jù)本發(fā)明上文或下文任一方面的化合物，其中式I化合物具有如下的式la:或其可藥用鹽，其中，R丄為-N02、_NH2、卣素、_0H、_CN或_N(R)2;R2和R3為-H;R7為-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、-CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-CH=CHCOR，、_C三CR，、_CH=CHR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3;X為-0-、-NH-或-NC0R-;并且R為(V4烴基。根據(jù)本發(fā)明上文或下文任一方面的化合物，其中式I化合物具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或其可藥用鹽，其中，R2為_N02、-NH2、-鹵素、-OH、-CN或_N(R)2;R工禾口R3為H;R7為-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_0H、-CH2_NHR，、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3;X為-0-、-NH-、-NC0R-;并且R為(V4烴基。根據(jù)本發(fā)明上文或下文任一方面的化合物，其中式I化合物具有如下的式la:或其可藥用鹽，其中，R3為-N02、_NH2、_卣素、_0H、_CN或_N(R)2;&和R2為H;R7為-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3;X為-0-、-NH-、-NC0R-;并且R為(V4烴基。根據(jù)本發(fā)明上文或下文任一方面的化合物，其中式I化合物具有如下的式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其可藥用鹽，其中，!^、R2禾PR3均為-H;R7為-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3;X為-0-、-NH-或-NC0R-;并且R為(V4烴基。根據(jù)本發(fā)明上文或下文任一方面的化合物，其中式I化合物具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>13或其可藥用鹽，其中，&為-冊2、或_朋2;R2和R3均為-H;R5和R6各自獨立地為鹵素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、-CF3、-NH2、-0H、-C00H、-N02、-CN、或-H;優(yōu)選地，R5和R6各自獨立地為鹵素、(V4烷基、-NH2、-OH、-冊2、或-CN;R7為-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R'為H、C卜6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C3—6環(huán)烷基；R"為N02、朋2、或N3;X為-0-、-NH-或-NCOR-;并且R為(V4烴基。根據(jù)本發(fā)明上文或下文任-一方面2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，4，6-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二2-(4-氰基苯胺基)—6-(2，6-二3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-氰基苯氧基)吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-羥甲基苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-羥甲基苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-烯丙基苯氧基)-3-硝基吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-丙烯氰基苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-甲基苯胺基)-3-硝基吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-溴苯氧基)吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-烯丙基苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(1-羥基-2-硝基乙基)苯氧基)-3-硝2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(2-環(huán)丙胺基甲基)苯氧基)-3-硝基-吡0087]0088]0089]0090]0091]0092]0093]基吡啶0094]淀；0095]2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-碘苯氧基)-3-硝基妣啶；0096]2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-硝基苯氧基)-3-硝基妣啶；0097]2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(3_甲基_3_羥基_1_丁炔基)苯氧基)-3-硝基吡啶；0098]3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6_二甲基_4_(3-甲基_3_羥基_1_丁炔基)乙炔基苯氧基)吡啶；0099]0100]淀；0101]0102]0103]0104]0105]0106]0107]0108]0109]0110](4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(環(huán)丙基乙炔基)苯氧基)-3-硝基吡啶；氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(環(huán)丙基乙炔基)苯氧基)吡(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-乙炔基苯氧基)-3-硝基-吡啶；氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-乙炔基苯氧基)吡啶；氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-氨基苯氧基)吡啶；氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-碘苯氧基)吡啶；(4-氰基苯胺基)-6-(2，4，6-三溴苯氧基)-3-硝基吡啶；溴-4-甲酰基苯氧基)-3-硝基吡啶；溴-4-羥甲基苯氧基)-3-硝基吡啶；氟苯氧基)-3-硝基吡啶；禾口溴-4-丙烯氰基苯氧基)-3-硝基吡啶，(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二或其可藥用鹽。本發(fā)明第二方面提供本發(fā)明第-線如下所示方面任一項所述的化合物的制備方法，其反應(yīng)路<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中&、R2、R3、R4、R5、R6、17、和X的定義同上文式I化合物所述，所述方法包括使式II的取代的2，6-二鹵代吡啶類化合物在堿的作用下與對位取代苯胺類化合物反應(yīng)，或者進行無溶劑反應(yīng)成式IV的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶類化合物；然后使式IV中間體與多取代酚或苯胺類化合物進行偶聯(lián)反應(yīng)，或在鈀類催化劑作用下加熱或在微波條件下偶聯(lián)生成具有式I的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶類化合物。本發(fā)明第三方面提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明第一方面任一項所述的化合物或其可藥用鹽以及一種或多種藥用載體或賦形劑。本發(fā)明第四方面提供一種本發(fā)明第一方面任一項所述的化合物或其可藥用鹽用于制備治療與HIV感染相關(guān)的疾病或病癥的藥物的用途。本發(fā)明第五方面提供治療與HIV感染相關(guān)的疾病或病癥的方法，其包括給有需要的受試者施用治療有效量的本發(fā)明第一方面任一項所述的化合物或其可藥用鹽。發(fā)明詳述本發(fā)明所引述的所有文獻，它們的全部內(nèi)容通過引用并入本文，并且如果這些文獻所表達的含義與本發(fā)明不一致時，以本發(fā)明的表述為準。此外，本發(fā)明使用的各種術(shù)語和短語具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義，即便如此，本發(fā)明仍然希望在此對這些術(shù)語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術(shù)語和短語如有與公知含義不一致的，以本發(fā)明所表述的含義為準。本發(fā)明人在抗HIV新藥的研究中已發(fā)現(xiàn)了一類新型結(jié)構(gòu)的化合物具有相當強的抗HIV活性。下面進一步詳細描述本發(fā)明，本發(fā)明的第基)多取代吡啶類骨架結(jié)構(gòu)的式I化合物一水方面涉及式I所示2-(4-取代苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或其可藥用鹽，其中，R2和R3各自獨立地為_H、卣素、_N02、_NH2、-NHR、_N(R)2、_CN、_0H、C卜6烷基、(V6烷氧基、_CF3、-COOH、-S03H、-C0NH2、-CONHR，或-COOR，，或者，&和R2或R2和R3可以一起形成-0CH20-;R4為-CN、-CH=CH2、_C三CH、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_CF3、鹵素、-NH2、-OH、-COOH、-S03H、_C三CR，或-CH=CHR，；R5和R6各自獨立地為鹵素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_CF3、_NH2、_0H、-COOH、_S03H或-COOR，、-N02、-CN、-H、或C卜6烴基；R7為-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、-CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，為H或C卜6烴基或環(huán)烴基；R"為N02、叫、或N3;本發(fā)明第二個方面涉及式I化合物或其可藥用鹽的制備方法。本發(fā)明第三個方面涉及含有至少一種式I化合物或其可藥用鹽以及一種或多種藥用載體或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明第四個方面涉及上述式I化合物或其可藥用鹽用于制備治療與HIV感染相關(guān)的疾病或病癥的藥物的用途。在本發(fā)明式I化合物中，A、B、C各環(huán)特別是A和C環(huán)在命名時的環(huán)原子編號可按如下示例性的順序進行本發(fā)明中所提及的術(shù)語術(shù)語"鹵"、"鹵素"、"Hal"或"鹵代"是指氟、氯、溴、和碘。本發(fā)明中所采用的術(shù)語"烴基"包括烷基(例如直鏈烷基、支鏈烷基)、環(huán)烷基、烯基和炔基。在一個實施方案中，本發(fā)明所述"(V6烴基"包括C卜6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C3—6環(huán)烷基、C3—6環(huán)烯基。在一個實施方案中，本發(fā)明所述"(Ve烴基"包括"(V4烴基"。在一個實施方案中，本發(fā)明所述"(V4烴基"包括(V4烷基、(V4烯基、(V4炔基、(V4環(huán)烷基、(V4環(huán)烯基。在一個實施方案中，本發(fā)明所述"C卜e烴基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、乙炔基、炔丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丁烯基。本發(fā)明中所采用的術(shù)語"五元芳雜基"是指環(huán)系中含有l(wèi)-3個選自0、S或N的雜原子的五元芳香環(huán)系，其包括但不限于呋喃、吡咯、噻吩、吡唑等。本發(fā)明中所提到的"在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，|3不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基的五元雜芳基"可示意如下，包括但不限于此其中，R'可以為H、C卜6烴基；R"可以為H、-CN、冊2、N3、C卜4烴基;X、Y、Z各自獨立地表示選自N、0、S的雜原子或為碳原子。根據(jù)本發(fā)明的一個實施方式，本發(fā)明涉及如下所示的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>或其可藥用鹽，其中，R"R2和R3各自獨立地為-H、卣素、_N02、_NH2、-NHR、_N(R)2、_CN、_0H、C卜6烷基、(V6烷氧基、_CF3、-COOH、-S03H、-CONH2、-CONHR，或-COOR，，或者，&和R2或R2和R3可以一起形成_OCH20-;R4為-CN、-CH=CH2、_C三CH、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_CF3、鹵素、-NH2、-OH、-COOH、-S03H、_C三CR，或-CH=CHR，；R5和R6各自獨立地為鹵素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、-CF3、-NH2、-0H、-C00H、-S03H、-COOR，、-N02、-CN、-H、或C卜6烴基;R7為-CN、-HC=CH-CN、卣素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_NH2、-CH2_NHR，、-OH、_N02、-CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、-CH=CHC0R，、-CHO、_C三CR"、-CH=CHR"、-CeC-CN、Cl—6烴基、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元或六元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，|3不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R'為H或(V6烴基例如(V4鏈烴或C3—6烴基環(huán)烴基；R"為N02、NH2、或N3;X選自-NH-、-0-、-S-、-CH2-、_C0_、-CHOH-、-CHOR-、-NR-、-NCOR-;并且R為(V4烴基。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，X為-O-。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方式，本發(fā)明式I化合物具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>或其可藥用鹽，其中，&和R3各自獨立地為_N02、_NH2、卣素、_0H、_CN或_N(R)2;Rj-H;R7為-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3;X為-0-、-NH-或-NC0R-;并且R為(V4烴基。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式，式I化合物具有上述式Ia，其中&為-N02、_NH2、卣素、_0H、-CN或_N(R)2;12禾口13為-11;R7為-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、-CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-CH=CHCOR，、_C三CR，、_CH=CHR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3;X為-0-、-NH-或-NC0R-;并且R為(V4烴基。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式，式I化合物具有上述式Ia，其中R2為-N02、_NH2、_卣素、_0H、-CN或_N(R)2;&和R3為H;R7為-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_0H、-CH2_NHR，、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3;X為-0-、-NH-、-NC0R-;并且R為(V4烴基。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式，式I化合物具有上述式Ia，其中R3為-N02、_NH2、_卣素、_0H、_CN或_N(R)2;R工禾口R2為H;R7為-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3;X為-0-、-NH-、-NC0R-;并且R為(V4烴基。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式，式I化合物具有上述式Ia，其中R3為-N02、_NH2、-卣素、-OH、_CN或_N(R)2;R工禾口R2為H;R7為-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、-CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3;X為-O-或-NH-;并且R為(V4烴基。根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方式，式I化合物具有上述式Ia，其中R丄和R2或R2和R3一起為_0CH20-，余下的R3或&為_H、0H、_NH2、_N02或卣素;R7為-CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3;X為-0-、-S-、_CH2-、-NH-、-NCOR-;并且R為(V4烴基。根據(jù)本發(fā)明上文或下文任一方面的式I化合物，其中Rp&和Rs各自獨立地為_H、鹵素、_N02、-NH2、或-NHR。在一個實施方案中，&、R2和R3各自獨立地為_H、鹵素、_N02、_NH2。在一個實施方案中，&為_H、-NOy或-NH2。在一個實施方案中，&為-NOy或_NH2。其中，R為(V4烴基；R'為H或C卜6烴基；R"為N02、朋2、或N3。根據(jù)本發(fā)明上文或下文任一方面的式I化合物，其中R4為_CN、-CH=CH2、_Cech、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_CF3、鹵素、-NH2、-OH、-COOH、_S03H、_C三CR，或-CH=CHR，。在一個實施方案中，R4為_CN、(V6烷基、C卜6烷氧基、_CF3、鹵素、-NH2、-0H、或-COOH。在一個實施方案中，R4為_CN、C卜6烷基、-CF3、鹵素、-朋2、或-OH。在一個實施方案中，R4為_CN、6烷基、鹵素、_NH2。其中，R為C卜4烴基；R'為H或(V6烴基；R"為N02、朋2、或N3。根據(jù)本發(fā)明上文或下文任一方面的式I化合物，其中15和Re各自獨立地為鹵素、(V6烷基、(V6烷氧基、-CF3、-NH2、-OH、-COOH、_S03H、-COOR，、_N02、-CN、-H、或C卜6烴基。在一個實施方案中，R5和R6各自獨立地為鹵素、C卜6烷基、-NH2、-OH、-COOH、_N02、-CN、或-H。在一個實施方案中，R5和R6各自獨立地為鹵素、(V6烷基、-NH2、-N02、-CN、或-H。在一個實施方案中，R5和Re各自獨立地為氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、或叔丁基。其中，R為C卜4烴基；R'為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3。根據(jù)本發(fā)明上文或下文任一方面的式I化合物，其中R7選自_CN、-HC=CH-CN、鹵素、(V6烷基、C卜6烷氧基、-NH2、-CH2-NHR，-0H、-N02、-CF3、-CH=CH2、_C三CH、_C三CR，、_CH=CHR，、-CH=CHC0R，、CHO、_C三CR"、-CH=CHR"、_C三C_CN、6烴基、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元或六元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基。在一個實施方案中，17選自_CN、-HC=CH-CN、鹵素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_NH2、-CH2-NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、_C三CH、_C三CR，、-CH=CHR，、-CH=CHC0R，、CHO、_C三CR"、-CH=CHR"、_C三C_CN、C3—6環(huán)烷基、C2—6烯基、C2—6炔基。在一個實施方案中，R7選自_CN、-HC=CH-CN、鹵素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_NH2、-CH2-NHR，、-OH、-N02、_CF3、-CH=CH2、_C三CH、_C三CR，、-CH=CHR，、-CH=CHCOR，、CH0、-C三CR"、-CH=CHR"、_C三C_CN、C3—6環(huán)烷基、C2—6烯基、C2—6炔基。其中，R為C卜4烴基；R'為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3。根據(jù)本發(fā)明上文或下文任一方面的式I化合物，其中X選自-NH-、-0-、-S-、-CH2-、-CO-、-CH0H-、-CH0R-、-NR-、-NC0R-。在一個實施方案中，X選自-NH-、-0-、_S_、_CH2-、_C0_、-NR-、-NC0R-。在一個實施方案中，X選自-NH-、-0-、-S-、-CH2-、-C0_、-NR-。在一個實施方案中，X選自-NH-、-0-、-CH2-、-NR-。在一個實施方案中，X選自-NH-、-0-。其中，R為(V4烴基；R'為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3。根據(jù)本發(fā)明上文或下文任一方面的式I化合物，其中R為(V4烴基。在一個實施方案中，R選自(V4烷基、C2—4烯基、C2—4炔基、C3—4環(huán)烷基。在一個實施方案中，R選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、環(huán)烷基、環(huán)丁基。根據(jù)本發(fā)明上文或下文任一方面的式I化合物，其為選自本發(fā)明實施例的化合物，或其可藥用鹽。本發(fā)明式I的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶類化合物在抑制HIV復制的細胞試驗(MT-2和H9淋巴細胞)中顯示出強的抗HIV活性和高選擇性。因此，對本發(fā)明化合物進行深入研究將有望開發(fā)出新的抗HIV藥物。本發(fā)明化合物可通過下面反應(yīng)路線制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中&、R2、R3、R4、R5、R6、17、和X的定義同上文式I化合物所述。使式II的取代的2，6-二鹵代取代吡啶與對位取代苯胺類化合物反應(yīng)，生成2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶，即式IV中間體；然后使式IV中間體與多取代酚或苯胺類化合物進行偶聯(lián)反應(yīng)，或在鈀類催化劑作用下加熱或在微波條件下偶聯(lián)生成具有式I的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶類目標化合物。此外，式I中的部分目標化合物在微波反應(yīng)條件下，也可以二步偶合反應(yīng)同時進行，即"一鍋反應(yīng)"。例如，本發(fā)明式Ia化合物可按照以下合成路線制備其中，Z=鹵素，&、R2、R3、R4、R5、R6、R7的定義同上文式I化合物所述，可根據(jù)需要選擇具有適當?shù)?amp;、12、13取代基的式II為原料。中間體IV的合成具體來說，在叔丁醇鉀、氫化鈉、三乙胺、吡啶、N，N-二甲胺基吡啶、碳酸氫鈉、碳酸鉀、或碳酸鉀/鹵代亞銅存在下，使2，6-二鹵代取代吡啶(II)和對位取代苯胺或苯酚在溶劑例如但不限于乙醇、叔丁醇、DMF、乙腈、THF或匿SO中，在室溫至130。C以下，反應(yīng)5分鐘-24小時，生成2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶或2-(4-取代苯氧基)多取代吡啶(IVa)。反應(yīng)物II/III的投料摩爾比可以為1:1-1:2。該反應(yīng)也可在微波條件下，以DMF或匿SO為溶劑，溫度可在110-180。C范圍內(nèi)、反應(yīng)5-30分鐘，得到中間體IVa。堿和反應(yīng)物投料比例可以同上所述。該反應(yīng)也可以使II和III在惰性氣體保護下，溫度50-18(TC條件下直接進行無溶劑反應(yīng)，II和III的投料比同上所述。目標化合物I的合成例如，當通式中的X為-0-時，其合成方法可以是方法1:使2-(4_取代苯胺基)_6-鹵代多取代吡啶(式IVa)與多取代苯酚(式V)以DMS0、DMF等為溶劑，以K2C03為堿，在Cu或亞銅試劑(例如CuI、CuBr)為催化劑存在下、氮氣保護下加熱至例如100-15(TC反應(yīng)例如2-8小時?；蛘邿o催化劑存在條件下，在例如130-150。C條件下反應(yīng)例如2-24h。方法2:在干燥乙醚中，使式V的三取代苯酚與NaH或叔丁醇鉀反應(yīng)成為鈉鹽或鉀鹽，其鹽與IVa在DMF中回流O.5-8小時；方法3:使中間體IVa在DMF中與酚鈉鹽或鉀鹽在微波條件下反應(yīng)例如5-30分鐘；方法4:以匿SO為溶劑，使中間體IVa與取代苯酚(式V)及碳酸鉀一起在微波下反應(yīng)例如5-30分鐘。又如，當目標化合物通式中的X為-NH-時，其合成方法可以是其中各取代基的定義同上式I所述，可根據(jù)需要選擇具有適當?shù)腞pR2、R3取代基的式IV為原料。方法5:使中間體取代吡啶(式IV)與取代苯胺(式V)在非質(zhì)子極性溶劑(如匿SO或DMF等)，以銅試劑例如Cu、Cul或CuBr等為催化劑，在K2C03存在下、氮氣保護下，在溫度例如140-16(TC反應(yīng)例如2-24小時。方法6:以鈀試劑為催化試劑，甲苯為溶劑，在碳酸銫存在下、氮氣保護下，使中間體取代吡啶(式IV)與取代苯胺(式V)在例如IO(TC左右反應(yīng)例如1-24小時；方法7:若芳胺(式VI)為液體，則可以無需用其它溶劑，可直接將VI與中間體IV混合，在芳胺沸點溫度、微波下反應(yīng)約例如15-20分鐘左右；方法8:以匿SO或NMP等為溶劑，使芳胺(式V)與中間體取代吡啶(式IV)以4:l摩爾比，在叔丁醇鉀存在下、在溫度例如200-25(TC、微波下反應(yīng)例如15-30分鐘。類似地，還可以制備得到X為其它定義的通式I化合物。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)其已有的知識和本領(lǐng)域公知的方法，參考上述式I中X為-NH-的化合物的方法，獲得式I中X為-NR-和-NCOR-的化合物，其中R為(V4烴基例如甲基、乙基、丙基等。在本發(fā)明合成式I化合物的方法中，反應(yīng)所用的各種原材料是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已有知識可以制備得到的，或者是可以通過文獻公知的方法制得的，或者是可以通過商業(yè)購得的。以上反應(yīng)方案中所用的中間體、原材料、試劑、反應(yīng)條件等均可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已有知識可以作適當改變的?；蛘撸绢I(lǐng)域技術(shù)人員也可以根據(jù)本發(fā)明第二方面方法合成本發(fā)明未具體列舉的其它式I化合物。本發(fā)明化合物既可以其本身也可以其可藥用鹽的形式使用。式I化合物的可藥用鹽包括與藥學上可接受的無機酸或有機酸、或者無機堿或有機堿形成的常規(guī)鹽。合適的酸加成鹽的例子包括與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、甲酸、乳酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、撲酸、丙二酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘甲酸、氫碘酸、蘋果酸、鞣酸等形成的鹽。合適的堿加成鹽的例子包括與鈉、鋰、鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、N，N'-二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺^-甲基葡糖胺和普魯卡因等形成的鹽。本文中涉及到本發(fā)明化合物時，包括式I化合物及其可藥用鹽。本發(fā)明式I化合物或其可藥用鹽還包括其異構(gòu)體、消旋體、對映體、非對映體、對映體富集物、溶劑合物、和酯，本發(fā)明式I化合物以及它的異構(gòu)體、消旋體、對映體、非對映體、對映體富集物、溶劑合物、和酯還可以形成溶劑合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物還可以是前藥或可在體內(nèi)代謝變化后釋放出所述活性成分的形式。選擇和制備適當?shù)那八幯苌锸潜绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知技術(shù)。一般來說，對于本發(fā)明的目的，與藥學可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑合物形式與非溶劑合物形式相當。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明式I化合物可與常規(guī)藥用載體或賦形劑組成藥物組合物。該藥物組合物可通過口服或非腸道途徑給藥。本發(fā)明的藥物組合物可按本領(lǐng)域常規(guī)方法制備成各種劑型，包括但不限于片劑、膠囊、溶液、懸浮液、顆粒劑或注射劑等，經(jīng)口服或非腸道途徑給藥。本文所用的術(shù)語"組合物"意指包括包含指定量的各指定成分的產(chǎn)品，以及直接或間接從指定量的各指定成分的組合產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。運用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的藥物載體可以制備成含有效劑量的本發(fā)明化合物的藥物組合物。因此本發(fā)明還提供包含與一種或多種無毒藥物可接受載體配制在一起的本發(fā)明化合物的藥物組合物。所述藥物組合物可特別專門配制成以固體或液體形式供口服給藥、供胃腸外注射或供直腸給藥。本發(fā)明的藥物組合物可通過口服、直腸、胃腸外、池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過散劑、軟膏劑或滴劑)、口頰給予人類和其他哺乳動物，或者作為口腔噴霧劑或鼻腔噴霧劑給予。本文所用術(shù)語"胃腸外"指包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射和輸液的給藥方式。適合于胃腸外注射的組合物可包括生理上可接受的無菌含水或非水溶液劑、分散劑、混懸劑或乳劑，及供重構(gòu)成無菌可注射溶液劑或分散劑的無菌散劑。合適的含水或非水載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄欖油)、可注射有機酯如油酸乙酯及它們的合適混合物。這些組合物也可含有輔料，如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。通過各種抗細菌劑和抗真菌劑，例如尼泊金酯類、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可確保防止微生物的作用。還期望包括等滲劑，例如糖類、氯化鈉等。通過使用能延遲吸收的物質(zhì)，例如單硬脂酸鋁和明膠，可達到可注射藥物形式的延長吸收?；鞈覄┲谐钚曰衔锿膺€可含有懸浮劑，例如乙氧基化異十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠或者這些物質(zhì)的混合物等。在一些情況下，為延長藥物的作用，期望減慢皮下或肌內(nèi)注射藥物的吸收。這可通過使用水溶性差的晶體或無定形物質(zhì)的液體混懸劑來實現(xiàn)。這樣，藥物的吸收速度取決于其溶解速度，而溶解速度又可取決于晶體大小和晶型?；蛘?，胃腸外給藥的藥物形式的延遲吸收通過將該藥物溶解于或懸浮于油媒介物中來實現(xiàn)?？勺⑸滟A庫制劑形式可通過在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成藥物的微膠囊基質(zhì)來制備。可根據(jù)藥物與聚合物之比和所采用的具體聚合物的性質(zhì)，對藥物釋放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的實例包括聚原酸酯類(poly(orthoesters))和聚酐類(poly(anhydrides))?？勺⑸滟A庫制劑也可通過將藥物包埋于能與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中來制備?？勺⑸渲苿┛衫缤ㄟ^用濾菌器過濾或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑來滅菌，所述固體組合物可在臨用前溶解或分散于無菌水或其他無菌可注射介質(zhì)。本發(fā)明化合物或其組合物可用口服方法或非胃腸道給藥方式?？诜o藥可以是片劑、膠囊劑、包衣劑，腸道外用藥制劑有注射劑和栓劑等。這些制劑是按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉的方法制備的。為了制造片劑、膠囊劑、包衣劑所用的輔料是常規(guī)用的輔料，例如淀粉、明膠、阿拉伯膠，硅石，聚乙二醇，液體劑型所用的溶劑如水、乙醇、丙二醇、植物油(如玉米油、花生油、橄欖油等)。含有本發(fā)明化合物的制劑中還有其它輔料，例如表面活性劑，潤滑劑，崩解劑，防腐劑，矯味劑和色素等。在片劑、膠囊劑、包衣劑、注射劑和栓劑中含有本發(fā)明式I化合物的劑量是以單元劑型中存在的化合物量計算的。在單元劑型中本發(fā)明式I化合物一般含量為l-5000mg，優(yōu)選的單元劑型含有10-500mg，更優(yōu)選的單元劑型含有20-300mg。具體地說，本發(fā)明可以提供的供口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性的藥物可接受賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或以下物質(zhì)混合a)填充劑或增量劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合劑如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；c)保濕劑如甘油；d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)溶液阻滯劑如石蠟；f)吸收加速劑如季銨化合物；g)濕潤劑如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸附劑如高嶺土和膨潤土以及i)潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉和它們的混合物。在膠囊劑、片劑和丸劑的情況下，所述劑型中也可包含緩沖劑。相似類型的固體組合物使用賦形劑例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作軟膠囊和硬膠囊中的填充物。片劑、糖衣丸劑(dragees)、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可與包衣和殼料如腸溶衣材和醫(yī)藥制劑領(lǐng)域公知的其他衣材一起制備。這些固體劑型可任選含有遮光劑，且其組成還可使其只是或優(yōu)先地在腸道的某個部位任選以延遲方式釋放活性成分?？梢允褂玫陌窠M合物的實例包括高分子物質(zhì)和蠟類。如果適合，活性化合物也可與一種或多種上述賦形劑配成微囊形式。供口服給藥的液體劑型包括藥學可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。液體劑型除含有活性化合物外還可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、l，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇(tetrahydrofurfurylalcohol)、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯及它們的混合物。口服組合物除包含惰性稀釋劑外還可包含輔料，例如濕潤劑、乳化和懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香味劑。供直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選是栓劑。栓劑可通過將本發(fā)明化合物與合適的非剌激性賦形劑或載體例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備，它們在室溫下為固體，但在體溫下則為液體，因此可在直腸腔或陰道腔內(nèi)熔化而釋放出活性化合物。本發(fā)明的化合物及其組合物還考慮用于局部給藥。供局部給予本發(fā)明化合物的劑量形式包括散劑、噴霧劑、軟膏劑和吸入劑。在無菌條件下將活性化合物與藥學可接受的載體和任何所需的防腐劑、緩沖劑或推進劑混合。眼用制劑、眼軟膏劑、散劑和溶液劑也被考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物也可以脂質(zhì)體形式給藥。如本領(lǐng)域所公知，脂質(zhì)體通常用磷脂或其他脂類物質(zhì)制得。脂質(zhì)體由分散于含水介質(zhì)中的單層或多層水化液晶所形成。任何能夠形成脂質(zhì)體的無毒、生理上可接受和可代謝的脂質(zhì)均可使用。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物除含有本發(fā)明化合物外，還可含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選的脂類是天然和合成的磷脂和磷脂酰膽堿(卵磷脂)，它們可單獨或者一起使用。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域公知的。參見例如Prescott，Ed.，MethodsinCellBiology,VolumeXIV，AcademicPress,NewYork,N.Y.(1976)，p.33。當用于上述治療和/或預(yù)防或其他治療和/或預(yù)防時，治療和/或預(yù)防有效量的一種本發(fā)明化合物可以以純形式應(yīng)用，或者以藥學可接受的酯或前藥形式(在存在這些形式的情況下)應(yīng)用?；蛘?，所述化合物可以以含有該目的化合物與一種或多種藥物可接受賦形劑的藥物組合物給藥。詞語"治療和/或預(yù)防有效量"的本發(fā)明化合物指以適用于任何醫(yī)學治療和/或預(yù)防的合理效果/風險比治療障礙的足夠量的化合物。但應(yīng)認識到，本發(fā)明化合物和組合物的總?cè)沼昧宽氂芍髟\醫(yī)師在可靠的醫(yī)學判斷范圍內(nèi)作出決定。對于任何具體的患者，具體的治療有效劑量水平須根據(jù)多種因素而定，所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴重程度；所采用的具體化合物的活性；所采用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；所采用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率；治療持續(xù)時間；與所采用的具體化合物組合使用或同時使用的藥物；及醫(yī)療領(lǐng)域公知的類似因素。例如，本領(lǐng)域的做法是，化合物的劑量從低于為得到所需治療效果而要求的水平開始，逐漸增加劑量，直到得到所需的效果。一般說來，本發(fā)明式I化合物用于哺乳動物特別是人的劑量可以介于O.0011000mg/kg體重/天，例如介于0.01100mg/kg體重/天，例如介于0.0110mg/kg體重/天。具體實施例方式下面的實施例用于進一步說明本發(fā)明，但其不意味著本發(fā)明僅限于此。制備實施例1:6-氯-2-(4-氰基苯胺基)-3-硝基吡啶(IV-1)的制備2，6-二氯-3-硝基吡啶(II-l，193mg，lmmol)和對氰基苯胺(111-1，236mg，2mmo1)溶于N，N-二甲基甲酰胺(DMF，3mL)。冰水浴冷卻，分批加入叔丁醇鉀(224mg，2mmo1)，然后在室溫下反應(yīng)2h。將反應(yīng)液倒入冰水中，用稀HC1調(diào)pH值至5-6，攪拌30分鐘，析出固體。將固體濾出，水洗至中性，干燥，硅膠柱分離(二氯甲烷為洗脫劑)，得化合物IV-ll(186mg，68%)，淡黃色固體，mp175_178°C。NMR(CDC13)S10.47(1H，brs，NH)，8.53(1H，d，J=8.4Hz，ArH-4)，7.86(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2'，6')，7.70(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，6.96(1H，d，J=8.4Hz，ArH-5);MS(m/z):275(M+)。制備實施例2:2-苯胺基-6-氯-3-硝基吡啶(IV-2)的制備將2，6-二氯-3-硝基妣啶(II-l，193mg，lmmol)、苯胺(III_2，93mg，lmmol)和碳酸氫鈉(84mg，lmmo1)加入到10mL無水乙醇中，室溫下反應(yīng)24h。將反應(yīng)液倒入冰水中，用稀HCl調(diào)pH值至5-6，攪拌30分鐘，析出固體。將固體濾出，水洗至中性，干燥。得化合物IV-2(219mg，88)，紅色固體，mp95_98°C。'HNMR(CDC13)Sl0.28(lH，bs，NH)，8.47(1H，d，J=8.4Hz，ArH-4)，7.66(2H，d，J=8.OHz，ArH-2'，6')，7.42(2H，t，J=8.OHz，ArH-3'，5，)，7.21(1H，t，J=7.2Hz，ArH_4，)，6.81(1H，d，J=8.4Hz，ArH_5);MS(m/z):250(M+)。制備實施例3:6-氯-2-(4-甲基苯胺基)_3_硝基吡啶(IV-3)的制備制備方法同IV-2，收率49%。'HNMR(CDC13)S10.22(1H，brs，NH)，8.45(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.30(2H，d，J=8.4Hz，ArH_2，，6，)，7.21(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5，)，6.77(1H，d，J=8.8Hz，ArH_5)，2.37(3H，s，CH3)。制備實施例4:6-氯-2-(4-甲氧基苯胺基)_3_硝基吡啶(IV-4)的制備制備方法同IV-2，收率76%。工HNMR(CDC13)S10.17(1H，brs，NH)，8.45(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.53(2H，d，J=8.8Hz，ArH_2'，6')，6.95(2H，d，J=8.8Hz，ArH_3，，5，)，6.75(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5)，3.84(3H，s，CH3);MS(m/z):280(M+)。制備實施例5:6-氯-2-(4-乙氧基苯胺基)_3_硝基吡啶(IV-5)的制備制備方法同IV-2，收率86%。工HNMR(CDC13)S10.16(1H，brs，NH)，8.44(1H，d，J=8.4Hz，ArH-4)，7.52(2H，d，J=8.8Hz，ArH_2'，6')，6.93(2H，d，J=8.8Hz，ArH_3，，5，)，6.75(1H，d，J=8.4Hz，ArH_5)，4.06(2H，q，J=7.OHz，CH2)，1.44(3H，t，J=7.OHz，CH3)。實施例1:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-溴苯氧基)-3-硝基吡啶(I_l)的制備將化合物IV-1(274.5mg，lmmo1)和4_溴_2，6_二甲苯酚(241.2mg，1.2mmo1)溶于lmLDMF中，加入碳酸鉀(345mg，2.5mmo1)。在氮氣保護下，于13(TC條件下反應(yīng)6h。將反應(yīng)物倒入冰水中，稀鹽酸調(diào)pH至5-6，攪拌30min。濾出固體，水洗，干燥，硅膠柱分離得黃色化合物H(280mg，64%)。NMR(CDC13)S10.65(1H，brs，NH)，8.63(1H，d，J=9.OHz，ArH-4)，7.37(4H，m，ArH-3，，5，，3"，5")，7.21(2H，d，J=8.6Hz，ArH_2，，6，)，6.65(1H，d，J=9.OHz，ArH-5)，2.08(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z):439(M+)。實施例2:2_(4-氰基苯胺基)_6-(2，6-二甲基_4_氰基苯氧基)_3_硝基吡啶(1-2)的制備制備方法同I-l，使中間體IV-1(274.5mg，lmmo1)和2，6_二甲基_4_氰基苯酚(147.6mg，1.2mmo1)反應(yīng)得產(chǎn)物I_b(225mg，58%)。'HNMR(CDC13)Sl0.68(lH，brs，NH)，8.66(1H，d，J=8.8Hz，ArH_4)，7.53(2H，s，ArH-3'，5')，7.32(2H，d，J=8.3Hz，ArH-3"，5")，7.19(2H，d，J=8.3Hz，ArH-2"，6")，6.67(1H，d，J=9.2Hz，ArH_5)，2.16(6H，s，CH3-2"，CH3-6");MS(m/z)386(M+)。^MMl:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-3-硝基吡啶(1-3)的制備制備方法同I-l，中間體IV-1(274.5mg，lmmo1)和2，4，6-三甲基苯酚(163.2mg，1.2,1)反應(yīng)得產(chǎn)物1-3(268.lmg，72%)。'HNMR(DMS0_d6)S10.38(1H，brs，NH)，8.65(1H，d，J=8.8Hz，ArH_4)，7.39(4H，m，ArH-2，，3，，5，，6，)'7.04(2H，s，ArH—3"，5")，6.78(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5)，2.36(3H，CH3_4")，2.00(s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z)375(M+)。實施例4:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6_二甲基_4_甲?；窖趸?_3_硝基吡啶(1-4)的制備制備方法同I-l，使中間體IV-1(274.5mg，lmmo1)和3，5_二甲基_4_羥基苯甲醛(180mg，1.2mmo1)反應(yīng)得產(chǎn)物1-4(257mg，66%)。'HNMR(CDC13)S10.68(1H，brs，NH)，10.08(1H，s，CHO)，8.66(1H，d，J=8.8Hz，ArH_4)，7.75(2H，s，ArH_3，，5，)，7.20(4H，s，ArH-2"，3"，5"，6")，6.69(1H，d，J=9.2Hz，ArH_5)，2.21(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z)389(M+)。實施例5:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基_4_丙烯氰基苯氧基)_3_硝基吡啶(1-5)的制備將(EtO)2P(0)CH2CN(265.7mg，1.5mmo1)溶于15mLTHF中，冰水浴冷卻，加入叔丁醇鉀(168mg，1.5mmo1)，攪拌30min。再在室溫下反應(yīng)30min。加入溶有化合物I_4(388.4mg，lmmol)的15mLTHF溶液，反應(yīng)24h。加入lOOmL水，靜置12h。過濾，水洗，得黃色固體I-5(346mg，84%)。力NMR(DMS0_d6)Sl0.37(lH，brs，NH)，8.68(1H，d，J=8.8Hz，ArH_4)，7.72(1H，d，J=16.8Hz，Ar-CH=C)，7.56(2H，s，ArH—3"，5")，7.34(4H，s，ArH_2，，3，，5，，6，)，6.84(1H，d，J=8.8Hz，ArH_5)，6.53(1H，J=16.8Hz，_C=CHCN)，2.06(6H，s，CH3_2"，CH3-6");MS(m/z)412(M+)。實施例6:3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)_6_(2，6_二甲基_4_氰基苯氧基)吡啶(1-6)的制備將化合物1-2(385.4mg，lmmol)、5mL環(huán)己烯、lOOmL異丙醇和100mglO%Pd/C的混合物在回流條件反應(yīng)3-5h，TLC顯示反應(yīng)結(jié)束。趁熱過濾，濾液濃縮后柱層析分離(乙酸乙酯和石油醚為洗脫劑)，得灰色固體化合物I_6(235mg，66%)。^NMR(DMS0_d6)S8.36(1H，brs，NH)，7.73(2H，s，ArH_3，，5，)，7.32(2H，d，J=9.2Hz，ArH_3，，5，)，7.26(2H，s，ArH_2，，6')，7.14(1H，d，J=8.OHz，ArH_4)，6.49(1H，d，J=8.OHz，H_5)，4.88(2H，brs，NH2)，2.08(6H，s，CH3-2"，CH3_6");MS(m/z):356(M+)。實施例7:3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-羥甲基苯氧基)吡啶(1-7)的制備將化合物1-4(388.4mg，lmmol)、NiCl26H20(71mg，0.3,1)溶于25mL甲醇禾口25mLTHF的混合液中，攪拌，冰水浴冷卻。待溫度降至5°C以下時，分批加入NaBH4(228mg，6mmo1)。反應(yīng)30min后，向反應(yīng)液中加入50mL水。用IN的HC1調(diào)節(jié)pH至5_6。移去冰水浴，將反應(yīng)液加熱至50-60°C。lOmin后停止加熱，待反應(yīng)液冷卻后分別用50mLEtOAc萃取三次。合并有機相，干燥，濃縮。柱分離得產(chǎn)物1-7(254mg，70%)。力NMR(DMS0_d6)S8.27(IH，brs，NH)，7.34(4H，s，ArH-2，，3，，5，，6，)，7.II(IH，d，J=8.OHz，ArH_4)，7.10(2H，s，ArH-3"，5")，6.38(1H，d，J=8.OHz，ArH_5)，5.22(1H，t，J=6.4Hz，OH)，4.76(2H，brs，NH2)，4.49(2H，d，J=6.4Hz，CH2)，2.03(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z)361(M+)。實施例8:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基_4_羥甲基苯氧基)_3_硝基妣啶(1-8)的制備將化合物1-4(388.4mg，lmmol)溶于25mL甲醇和25mLTHF的混合液中，攪拌，冰水浴冷卻。待溫度降至5。C以下時，分批加入NaBH4(114mg，4mmo1)。反應(yīng)30min后，向反應(yīng)液中加入50mL水。用IN的HC1調(diào)節(jié)pH至5_6。移去冰水浴，將反應(yīng)液加熱至50_60°C。lOmin后停止加熱，待反應(yīng)液冷卻后分別用50mLEtOAc萃取三次。合并有機相，干燥，濃縮。柱分離得產(chǎn)物I_8(286mg，73%)。^NMR(DMS0_d6)SlO.41(1H，brs，NH)，8.67(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.45(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.37(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2'，6，)，7.19(2H，s，ArH-3"，5")，6.81(lH，d，J=8.8Hz，ArH_5)，5.39(lH，t，J=6.4Hz，0H)，4.55(2H，d，J=6.4Hz，CH2)，2.04(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z):391(M+)。實施例9:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6_二甲基_4_烯丙基苯氧基)_3_硝基吡啶(1-9)的制備制備方法同I-l，使中間體IV-1(274.5mg，lmmo1)和2，6_二甲基_4_烯丙基苯酚(194.4mg，1.2mmo1)反應(yīng)得產(chǎn)物1-9(225mg，56%)。'HNMR(CDC13)Sl0.67(lH，brs，NH)，8.61(1H，d，J=8.8Hz，ArH_4)，7.27(4H，m，ArH_2，，3，，5，，6，)，7.01(2H，s，ArH_3"，5")，6.63(1H，d，J=8.8Hz，ArH_5)，6.05(1H，m，_CH=)，5.24(2H，m，_CH2_)，3.44(1H，d，J=3.2Hz，CH2=)，2.08(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z):401(M+)。實施例10:3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)_6_(2，6_二甲基_4_丙烯氰基苯氧基)吡啶(HO)的制備將化合物1-5(411.4mg，lmmol)加入到30mL的1，4_二氧六環(huán)和30mL的H20的混合溶液中，再加入lmL氨水、Na^204(1741mg，lOmmol)，在室溫下攪拌2h。分別用50mLEtOAc萃取三次。合并有機相，干燥，濃縮。柱分離得化合物I-10(192mg，50X)。^NMR0)MSO-d6)S8.35(1H，brs，NH)，7.68(1H，J=16.8Hz，Ar-CH=C)，7.50(2H，s，ArH-3"，5")，7.37(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.25(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2'，6')，7.13(1H，d，J=8.OHz，ArH-4)，6.45(1H，d，J=8.OHz，ArH-5)，6.45(1H，J=16.8Hz，=CHCN)，2.06(6H，s，CH3_2"，CH3-6").MS(m/z):382(M+)。實施例11:2-(4-氰基苯胺基)_6-(2，6-二甲基_4_甲基苯胺基)_3_硝基吡啶(H1)的制備將化合物IV-1(274.5mg，1,1)和2，4，6_三甲基苯胺(810mg，6mmo1)加入微波管中，再加入無水碳酸鉀(483mg，3.5mmo1)和3mL的t-BuOH。微波加熱，18(TC條件下反應(yīng)30min。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用1N的HCl調(diào)節(jié)pH至2-3，攪拌。過濾，干燥。柱分離得到黃色固體267mg，收率72%。^NMR(DMS0_d6)Sl0.80(lH，brs，NH)，9.73(1H，brs，NH)，8.29(1H，d，J=9.2Hz，ArH-4)，7.50(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2，，6')，7.31(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.05(2H，s，ArH-3"，5")，6.47(1H，d，J=9.2Hz，ArH-5)，2.37(3H，s，CH3-4")，2.08(6H，s，CH3—2"，CH3-6");MS(m/z)374(M+)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)其已有的知識和本領(lǐng)域公知的方法，參考上述式I中X為-NH-的化合物1-11的方法或者從以上化合物1-11為起始物質(zhì)，進一步獲得式I中X為-NR-和-NCOR-的化合物，其中R為C卜4烴基例如甲基、乙基、丙基等。實施例12:3-氨基-2-(4_氰基苯胺基)_6_(2，6_二甲基_4_溴苯氧基)妣啶(H2)的制備制備方法同1-7，反應(yīng)原料為化合物1-1(439mg，lmmol)，得灰色固體336mg，收率82%，mp190-193。C。'H-NMR(DMS0_d6)S8.35(1H，brs，NH)，7.42(2H，s，ArH-3"，5")，7.32(4H，s，ArH-3'，4'，5'，6')，7.12(1H，d，J=8.0Hz，ArH-4)，6.44(1H，d，j=8.OHz，ArH-5)，4.84(2H，brs，NH2)，2.03(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z):409(M+)。實施例13:3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)_6_(2，6_二甲基_4_烯丙基苯氧基)吡啶(H3)的制備制備方法同1-10，反應(yīng)原料為化合物1(400mg，lmmo1)，得灰色固體160mg，收率43%，mp150-152°C。力-NMR(DMS0_d6)S8.30(1H，brs，NH)，7.36(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3，，5')，7.29(2H，dJ=8.8Hz，ArH-2，，6，)，7.11(1H，d，J=8.OHz，ArH-4)，6.98(2H，s，ArH-3"，5")，6.39(1H，d，J=8.OHz，ArH-5)，6.03(1H，m，-CH=)，5.14(2H，m，_CH2_)，4.76(2H，brs，NH2)，3.36(2H，d，J=3.6Hz，CH2=)，2.01(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z)371(M+)。實施例14:2-(4-氰某苯胺某)-6-(2,6-二甲某_4_(1-羥某_2_硝某乙某)苯氧基)-3-硝基吡啶(1-14)的制備將388mg(lmmol)化合物1-4溶于20mLTHF中，加入2mLCH3N02，攪拌，冰水浴冷卻，逐滴加入lmL33X的NaOH溶液，加畢后繼續(xù)攪拌lh，而后移至室溫下繼續(xù)反應(yīng)12h。停止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入50mL冰水中，用二氯甲烷萃取(25mLX3)。無水硫酸鈉干燥有機相，濃縮，所得固體柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇=60/1,200-300目硅膠)，得黃色固體306mg，收率68X，mp230-234。C.'H-NMR(DMS0-d6)Sppm12.43(1H，brs，NH)，8.68(1H，d，J=8.OHz，ArH-4)，7.49(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.40(2H，d，J=8.4Hz，ArH-2，，6，)，7.33(2H，s，ArH-3"，5")，6.81(2H，d，J=8.8Hz，ArH—5)，6.32(1H，d，J=6.4Hz，AOH)，5.33(1H，m，CH2N02^OH)，4.94(1H，m，CH2N02)，4.66(1H，m，辺OH)，2.06(6H，s，CH3_2"，CH3-6");MS(m/z)450(M+)。實施例15:2-(4_氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(2-環(huán)丙胺基甲基)苯氧基)-3-硝基吡啶(1-15)的制備將388mg(lmmol)化合物1-4溶于40mLTHF和30mL甲醇的混合溶液中，力口入228mg(4mmo1)環(huán)丙胺，加入lmL三乙胺，攪拌，回流4d。停止反應(yīng)，冰水浴冷卻，分批加入151mg(4mmol)NaBH4，攪拌30min。停止反應(yīng)，將反應(yīng)倒入100mL冰水中，用HC1(1N)調(diào)節(jié)pH至4-5，并加熱至40-5(TC，攪拌10min。乙酸乙酯萃取(20mLX3)，無水硫酸鈉干燥有機相，濃縮，所得固體用快速制備色譜分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚，0-50%梯度洗脫)，得黃色固體92mg，收率21%，mp175-177。C。'H-NMRSppm10.68(1H，brs，NH)，8.61(1H，d，J=9.2Hz，ArH-4)，7.31(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，ArH-5')，7.26(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2'，ArH-6，)，7.14(2H，s，ArH-3"，ArH-5")，6.63(1H，d，J=9.2Hz，ArH-5)，3.90(2H，s，CH2)，2.10(6H，s，CH3-2"，CH3-6")，0.52(4H，m，CH2，CH2);MS(m/z)430(M+)。實施例16:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-碘苯氧基)_3_硝基吡啶(H6)的制備制備方法同1-1，使中間體IV-1(274.5mg，lmmol)和2，6_二甲基-4-碘苯酚(297mg，1.2,1)反應(yīng)得產(chǎn)物I-16(399mg，82%)，mp162-165。C。力-腿(CDCl3)S10.65(1H，brs，NH)，8.63(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.54(2H，s，ArH—3"，5")，7.38(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3，，5，)，7.21(2H，d，J=8.8Hz，ArH_2，，6，)，6.65(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5)，2.06(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z):487(M+)。實施例17:2-(4-氰基苯胺基)_6-(2，6-二甲基_4_硝基苯氧基)_3_硝基吡啶(1-17)的制備制備方法同1-1，使中間體IV_1(274.5mg，lmmo1)和2，6_二甲基_4_硝基苯酚(200mg，1.2,1)反應(yīng)得產(chǎn)物H6(271mg，63%)，mp250-252°C。力-腿(CDCl3)S10.98(1H，brs，NH)，8.68(1H，d，J=9.2Hz，ArH_4)，8.10(2H，s，ArH—3"，5")，7.26(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.20(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2'，6')，6.70(1H，d，J=9.2Hz，ArH-5)，2.23(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z)406(M+)。實施例18:2-(4-氰基苯胺基)_6-(2，6-二甲基_4_(3-甲基_3_羥基_1_丁炔基)苯氧基)-3-硝基吡啶(1-18)的制備將486mg(lmmol)化合物1-16溶于5mLDMF中，加入69mg(0.1,1)Pd(PPh3)2C12，19mgCuI(O.lmmol)，0.6mL三乙胺，N2保護，攪拌。室溫下加入420mg(5mmol)2-甲基-2-羥基-3-丁炔，攪拌7h。停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入30mL水，二氯甲烷萃取(25mLX3)。無水硫酸鈉干燥有機相，濃縮，粗品用快速制備色譜分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚，0-40%梯度洗脫)，得黃色固體362mg，收率78X，mp114_116°C。"H-NMR(DMS0_d6)Sl0.37(lH，brs，NH)，8.67(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.40(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2'，6')，7.34(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.31(2H，s，ArH-3"，5")，6.83(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5)，5.47(1H，s，OH)，2.00(6H，s，CH3-2"，CH3_6")，1.53(6H，s，C三C-C線)卿;MS(m/z):465(M+Na+)。實施例19:6-(2，6-二甲基-4-(3_甲基_3_羥基_1_丁炔基)乙炔基苯氧基)-2-(4-氰基苯胺基)-3-氨基吡啶(1-19)的制備將442mg(lmmol)化合物1-18加入到20mLTHF中，加入20mL水，0.5mL氨水，室溫下攪拌，加入1.93g(含量90X，10mmol)Na2S204，攪拌2h，TLC(二氯甲烷/甲醇=15/1)顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入100mL水中。用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，無水硫酸鈉干燥有機相，濃縮，進行柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇=30/1,200-300目硅膠)，得灰色固體198mg，收率48X，mp155-157。C。^-NMR(DMS0-d6)S8.33(lH，brs，NH)，8.01(1H，brs，OH)，7.41(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.29(4H，m，ArH-2，，3，，5，，6，)，7.23(2H，s，ArH-3"，5")，6.55(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5)，4.83(2H，brs，NH2)，2.08(6H，s，CH3_2"，CH3_6")，1.51(6H，s，C三C-C(￡H2)20H);MS(m/z)413(M+)。^ML^:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(環(huán)丙基乙炔基)苯氧基)-3-硝基吡啶(1-20)的制備將化合物I-16486mg(lmmol)溶于5mLDMF中，加入69mg(0.1,1)Pd(PPh3)2C12，19mgCuI(O.lmmol)，O.6mL三乙胺，Nj呆護，攪拌。室溫下加入330mg(5mmo1)環(huán)丙炔，攪拌7h。停止反應(yīng)，向反應(yīng)液中加入30mL水，二氯甲烷萃取(25mLX3)。無水硫酸鈉干燥有機相，濃縮，粗品用快速制備色譜分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚，0-40%梯度洗脫)，得黃色固體290mg，收率68%，mp188-192。C。力-腿(CDCl3)S10.65(1H，brs，NH)，8.61(1H，d，J=9.2Hz，ArH-4)，7.36(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3，，5，)，7.22(2H，s，ArH-3"，5")，7.19(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2，，6')，6.64(1H，d，J=9.2Hz，ArH-5)，2.05(6H，s，CH3_2"，CH3_6")，1.52(1H，m，CH)，0.89(4H，m，2XCH2);MS(m/z)425(M+)。實施例21:3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基_4_(環(huán)丙基乙炔基)苯氧基)吡啶(1-21)的制備將424mg(lmmo1)化合物1-20加入到20mLTHF中，加入20mL水，O.5mL氨水，室溫下攪拌，加入1.93g(含量90X，10mmol)Na2S204，攪拌2h，TLC(二氯甲烷/甲醇=15/1)顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入100mL水中。用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，無水硫酸鈉干燥有機相，濃縮，進行柱層析分離(洗脫劑二氯甲烷/甲醇=30/1,200-300目硅膠)，得灰色固體193mg，收率49%，mp82-85。C。力-腿(CDCl3)S7.33(2H，d，J=8.4Hz，ArH-3'，5，)7.22(2H，s，ArH-3"，5")，7.18(3H，m，ArH-2，，6，，4)，6.36(1H，d，J=8.0Hz，ArH-5)，2.06(6H，s，CH3-2"，CH3_6")，1.51(1H，m，CH)，0.89(4H，m，2XCH2);MS(m/z)395(M+)。實施例22:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基_4_乙炔基苯氧基)_3_硝基吡啶(1-22)的制備將442mg(lmmo1)化合物1-18溶于20mL甲苯，加入16mg(0.4mmol)NaOH(充分研磨)，^保護，回流24h。停止反應(yīng)，待反應(yīng)液冷卻后向其中加入2滴乙酸，減壓蒸除溶劑，所得固體用快速制備色譜分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚，0-40%梯度洗脫)，得黃色固體265mg，收率69%，mpl86-188°C。力-腿(CDCl3)Sl0.66(lH，brs，NH)，8.63(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.35(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.34(2H，s，ArH-3"，5")，7.19(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2，，6，)，6.66(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5)，3.17(1H，s，C三CH)，2.09(6H，s，CH3-2"，CH3-6");MS(m/z)385(M+)。實施例23:3-氨某-2-(4-氰某苯胺某)_6_(2,6_二甲某_4_乙炔某苯氧某)吡啶(1-23)的制備將384mg(lmmo1)化合物1-22加入到20mLTHF中，加入20mL水，O.5mL氨水，室溫下攪拌，加入1.93g(含量90X，10mmol)Na2S204，攪拌2h，TLC(二氯甲烷/甲醇=15/1)顯示反應(yīng)完全。將反應(yīng)液倒入100mL水中。用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，無水硫酸鈉干燥有機相，濃縮，所得固體用快速制備色譜分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚，0-60%梯度洗脫)，得灰色固體217mg，收率61X，mp79-82。C。力-NMR(DMS0-d6)S8.34(1H，brs，NH)，7.37(2H，s，ArH-3"，5")，7.03(4H，m，ArH-2，，3，，5，，6，)，6.56(1H，d，J=8.4Hz，ArH-4)，6.44(1H，d，J=8.4Hz，ArH-5)，4.84(2H，brs，NH2)，3.36(1H，s，CH)，2.02(6H，s，CH3_2"，CH3-6");MS(m/z)355(M+)。實施例24:3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)_6_(2，6_二甲基_4_氨基苯氧基)吡啶(1-24)的制備制備方法同I-4，反應(yīng)原料為化合物1-17(405mg，lmmol)，得灰色固體210mg，收率61%，mp195-198°C。^-NMR(CDCl3)S8.29(1H，brs，NH)，7.47(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3，，5，)，7.39(2H，d，J=8.8Hz，ArH—2，，6')，7.07(1H，d，J=8.OHz，ArH-4)，6.35(2H，s，ArH-3"，5")，6.30(1H，d，J=8.OHz，ArH-5)，4.88(2H，brs，NH2)，4.73(2H，brs，NH2)，1.89(6H，s，CH3-2"，CH3_6");MS(m/z)346(M+)。實施例25:3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)_6_(2，6_二甲基_4_碘苯氧基)吡啶(1-25)的制備制備方法同I-10，反應(yīng)原料為化合物I-16(486mg，lmmol)，得灰色固體225mg，收率49X，mp186-188。C。力-腿(CDCl3)S7.50(2H，s，NH2)，7.33(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3，，5，)，7.22(2H，d，J=8.8Hz，ArH_2，，6，)，6.98(1H，d，J=8.4Hz，ArH_4)，6.44(1H，d，J=8.4Hz，ArH-5)，2.09(6H，s，CH3_2"，CH3_6");MS(m/z)357(M+)。^MM^:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，4，6-三溴苯氧基)-3-硝基吡啶(I_26)的制備制備方法同1-1，使中間體IV-1(274.5mg，lmmo1)和2，4，6-三溴苯酚(397mg，1.2,1)反應(yīng)，得黃色固體380mg，收率67X，mp188-191°C。力-腿(CDCl3)S10.57(1H，brs，NH)，8.68(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.83(2H，s，ArH-3"，5")，7.38(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3，，5，)，7.24(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2，，6')，6.72(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5);MS(m/z)569(M+)。實施例27:2-(4-氰某苯胺某)_6_(2,6_二浪_4_甲?；窖趸?_3_硝基吡啶(1-27)的制備制備方法同1-1，使中間體IV-l(275mg，lmmo1)和3，5_二溴_4_羥基苯甲醛(336mg，1.2mmo1)反應(yīng)，得黃色固體251mg，收率48%，mp218-220°C。^-NMR(CDCl3)Sl0.58(lH，brs，NH)，10.03(1H，s，CHO)，8.71(1H，d，J=9.2Hz，ArH-4)，8.18(2H，s，ArH-3"，5")，7.25(4H，m，ArH-2，，3，，5，，6，)，6.76(1H，d，J=9.2Hz，ArH-5);MS(m/z)519(M+)。實施例28:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6_二溴_4_羥甲基苯氧基)-3-硝基吡啶(1-28)的制備制備方法同1-1，使中間體IV-1(274.5mg，lmmol)禾P2，6_二溴_4_羥甲基苯酚(338mg，1.2mmo1)反應(yīng)，得黃色固體271mg，收率52X，mp209_213°C。^-NMR(CDCl3)S10.57(1H，brs，NH)，8.67(1H，d，J=9.2Hz，ArH-4)，7.69(2H，s，ArH-3"，5")，7.36(2H，d，J=8.8Hz，ArH-3'，5')，7.26(2H，d，J=8.8Hz，ArH-2'，6')，6.73(1H，d，J=9.2Hz，ArH-5)，4.81(2H，s，CH2);MS(m/z)521(M+)。實施例29:2-(4-氰基苯胺基)_6_(2，6_二氟苯氧基)_3_硝基吡啶(1-29)的制備制備方法同1-1，使中間體IV-l(274.5mg，lmmo1)和2，6-二氟苯酚(156mg，1.2mmo1)反應(yīng)，得黃色固體162mg，收率44X，mp234_236°C。'H-NMR(CDCl3)S10.64(1H，brs，NH)，8.66(lH，d，J=8.8Hz，ArH-4)，7.33(5H，m，ArH-2，，3，，5，，6，，4")，7.11(2H，m，ArH-3"，4"，5")，6.73(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5);MS(m/z)369(M+)。實施例30:2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6_二溴_4_丙烯氰基苯氧基)_3_硝基吡啶(1-30)的制備制備方法同I-5，反應(yīng)原料為化合物I-27(518mg，lmmol)，得黃色固體363mg，收率67X，mp223-226°C。力-NMR(DMS0-d6)S10.31(1H，brs，NH)，8.72(1H，d，J=8.8Hz，ArH-4)，8.17(2H，s，ArH-3"，5")，7.71(1H，d，J=16.4Hz，Ar-CH=C)，7.44(2H，d，J=8.4Hz，ArH-3，，5')，7.36(2H，d，J=8.4Hz，ArH-2，，6，)，6.94(1H，d，J=8.8Hz，ArH-5)，6.76(1H，d，J=16.4Hz，-C=CHCN);MS(m/z)540(M+)。使化合物1-30(539mg，lmmol)溶解于丙酮中，緩慢滴入HC1乙醚溶液，析出黃色結(jié)晶，過濾，得到化合物1-30的鹽酸鹽。實施例31:抗HIV活性試驗(H9細胞模型)參照文獻(J.Med.Chem.2004，47，756-760)。淋巴細胞H9在培養(yǎng)液1640,5%C02，37t:的條件下進行培養(yǎng)。被測試化合物最初被溶解于匿S0中，隨后用培養(yǎng)液稀釋至常規(guī)篩選濃度100、20、4、0.8iig/mL。培養(yǎng)好的H9細胞被分為兩部分，其中一部分用HIV病毒(IIIB)(m.i.o.0.10.OlinfectiousUnits/cell)感染，為測活性所用。另一部分細胞不加病毒，只加培養(yǎng)液，為測毒性所用。兩部分的細胞在完全相同的條件下(37°C，5%C02)培養(yǎng)4小時之后，用新鮮的培養(yǎng)液洗3次，將兩部分細胞分別加入到配制好的不同濃度的測試樣品中或是完全的培養(yǎng)液中(后者為陽性感染對照或陰性藥物對照)，同時用AZT作陽性藥對照。所有這些細胞在5%C(^、37t:條件下培養(yǎng)4天。在第4天將受病毒感染的細胞先除去細胞膜，胞液用P24抗原ELISA方法測定樣品的活性，用EC5。來表示。EC5。為抑制病毒復制50%時的有效濃度。未加病毒部分的細胞通過數(shù)細胞的方法來確定測試樣品的毒性，用CQ來表示。(1:5。為殺死生長細胞50%時的濃度。實施例32:抗HIV活性試驗(MT-2細胞模型)參照文獻(Jiang，S.，etal.Antimicrob.AgentsChemother.2004，48，4349-4359)。在96孔細胞培養(yǎng)板中，將50y1不同濃度的化合物溶液與等體積的HIV_1IIIB病毒株(100TCID5。)混合，于37。C溫育30分鐘，然后加入100y1的MT-2細胞(1X105/mL，含10%血清的RPM1640培養(yǎng)液)，混合均勻，37。C溫育過夜。第2天吸去150y1上清液，補入等體積新鮮培養(yǎng)液，37t:繼續(xù)溫育3天，于第四天記錄細胞病變(CPE)效應(yīng)。然后吸取100iil的培養(yǎng)上清液，用5%的TritonX-100裂解病毒顆粒，采用ELISA方法檢測其中p24抗原。簡言之，用HIVIG(2iig/mL)包被酶標板，再用1%的無脂牛奶封閉，先后加入病毒裂解液，37t:溫育60分鐘。在充分洗板之后，先后加入抗p24單抗-183-12H-5C，生物素標記的羊抗鼠抗體及卵白素標記的辣根過氧化物酶。然后用TMB顯色，在450nm處檢測光密度。用CalcuSyn軟件計算化合物的半數(shù)病毒抑制濃度(EC5。)。實施例33:化合物的細胞毒性試驗參照文獻(Jiang，S.，etal.Antimicrob.AgentsChemother.2004，48，4349-4359)。在96孔細胞培養(yǎng)板中，將50yl不同濃度的化合物溶液與等體積的PBS混合，于37。C溫育30分鐘，然后加入100iilMT-2(或H9)細胞(1X105/mL，含10%血清的RPIM1640培養(yǎng)液)，混合均勻，37t:溫育過夜。第2天吸去150y1上清液，補入等體積新鮮培養(yǎng)液，37t:繼續(xù)溫育3天后，于第四天加入50ii1新鮮配制的含PMS的XTT溶液(lmg/mL)，4h后檢測450nm處的光密度。用CalcuSyn軟件計算化合物的半數(shù)細胞毒性濃度(CC5。)。部分化合物的生物評價結(jié)果列于表1:表1抗HIV活性試驗數(shù)據(jù)(H9和MT-2細胞)<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>SI:化合物的選擇性指數(shù)，為毒性CC5。值與活性EC5。值之比。上表中未列的本發(fā)明其它實施例化合物也具有與上表中大多數(shù)化合物的相近的CC5。、EC5。JPSI值。本發(fā)明的研究結(jié)果表明本發(fā)明式I化合物是一類具有新型骨架結(jié)構(gòu)的抗HIV活性化合物。由于該類化合物的分子柔性比較好，因此，本發(fā)明化合物對HIV耐藥性病毒株有強的抑制活性，有可能發(fā)展成為一類具有新型結(jié)構(gòu)的抗HIV新藥。權(quán)利要求式I化合物或其可藥用鹽，其中，R1、R2和R3各自獨立地為-H、鹵素、-NO2、-NH2、-NHR、-N(R)2、-CN、-OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、-COOH、-SO3H、-CONH2、-CONHR’或-COOR’，或者，R1和R2或R2和3可以一起形成-OCH2O-；R4為-CN、-CH＝CH2、-C≡CH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、鹵素、-NH2、-OH、-COOH、-SO3H、-C≡CR’或-CH＝CHR’；R5和R6各自獨立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CF3、-NH2、-OH、-COOH、-SO3H、-COOR’、-NO2、-CN、-H、或C1-6烴基；R7為-CN、-HC＝CH-CN、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH2、-CH2-NHR’、-OH、-NO2、-CF3、-CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CR’、-CH＝CHR’、-CH＝CHCOR’、CHO、-C≡CR”、-CH＝CHR”、-C≡C-CN、C1-6烴基、含1-3個選自N、O、S的雜原子的五元或六元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、α，β不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R’為H或C1-6烴基；R”為NO2、NH2、或N3；X選自-NH-、-O-、-S-、-CH2-、-CO-、-CHOH-、-CHOR-、-NR-、-NCOR-；并且R為C1-4烴基。F2009101774723C0000011.tif2.權(quán)利要求1的化合物，其具有如下的式la:或其可藥用鹽，其中，&和R3各自獨立地為_N02、-NH2、鹵素、-OH、-CN或-N(R)2;R2為-H;R7為_CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、_0H、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R'為H或C卜6烴基；R"為N02、朋2、或N3;X為-0-、-NH-或-NC0R-;并且R為(^烴基。3.權(quán)利要求1的化合物，其具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其可藥用鹽，其中，R丄為_N02、-NH2、鹵素、-OH、-CN或_N(R)2;R2和R3為-H;R7為_CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-CH=CHCOR，、_C三CR，、_CH=CHR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R'為H或C卜6烴基；R"為N02、朋2、或N3;X為-0-、-NH-或-NCOR-;并且R為C卜4烴基。4.權(quán)利要求1的化合物，其具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其可藥用鹽，其中，R2為_N02、-NH2、-鹵素、-OH、-CN或_N(R)2;&禾PR3為H;R7為_CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、-OH、_CH2_NHR，、_N02、_CF3、-CH=CH、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R'為H或C卜6烴基；R"為N02、朋2、或N3;X為-0-、-NH-、-NC0R-;并且R為C卜4烴基。5.權(quán)利要求1的化合物，其具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其可藥用鹽，其中，R3為_N02、-NH2、-鹵素、-OH、-CN或_N(R)2;&禾PR2為H;R7為_CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R'為H或C卜6烴基；R"為N02、朋2、或N3;X為-0-、-NH-、-NC0R-;并且R為C卜4烴基。6.權(quán)利要求1的化合物，其具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其可藥用鹽，其中，!^、R2禾P尺3均為-H;R7為_CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，為H或C卜6烴基;R"為N02、叫、或N3;X為-0-、-NH-或-NC0R-;并且R為C卜4烴基。7.權(quán)利要求1的化合物，其具有如下的式la:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或其可藥用鹽，其中，為_冊2、或-朋2;R2和R3均為-H;R5和R6各自獨立地為鹵素、C卜6烷基、C卜6烷氧基、_CF3、-NH2、-OH、-COOH、_N02、-CN、或-H;優(yōu)選地，R5和R6各自獨立地為鹵素、(V4烷基、-NH2、-OH、-冊2、或-CN;R7為_CN、-HC=CH-CN、卣素、_CH3、_0CH3、_NH2、_CH2_NHR，、-OH、_N02、_CF3、-CH=CH2、-C三CH、-C三CR，、-CH=CHR，、_CH=CHCOR，、_CH0、_C三CR"、_CH=CHR"、_C三C_CN、含1-3個選自N、0、S的雜原子的五元雜芳基，并任選在其環(huán)結(jié)構(gòu)上帶有醛基、酮基、氰基、a，13不飽和氰、烯、炔、醛基或酮基的取代基；R，為H、C卜6烷基、C2—6烯基、C2—6炔基、C3—6環(huán)烷基;R"為N02、叫、或N3;X為-0-、-NH-或-NC0R-;并且R為C卜4烴基。8.權(quán)利要求1至7任一項的化合物，其選自2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-溴苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-氰基苯氧基)_3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)_6-(2，6-二甲基-4-甲酰基苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-丙烯氰基苯氧基)_3-硝基吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-氰基苯氧基)吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-羥甲基苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-羥甲基苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-烯丙基苯氧基)-3-硝基吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-丙烯氰基苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)_6-(2，6-二甲基-4-甲基苯胺基)-3-硝基吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-溴苯氧基)吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-烯丙基苯氧基)吡啶；2_(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(1-羥基-2-硝基乙基)苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(2-環(huán)丙胺基甲基)苯氧基)_3-硝基-吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-磺苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-硝基苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(3-甲基-3-羥基-1-丁炔基)苯氧基)-3-硝基吡啶；3_氨基_2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(3-甲基-3-羥基-1-丁炔基)乙炔基苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(環(huán)丙基乙炔基)苯氧基)-3-硝基吡啶；3-氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-(環(huán)丙基乙炔基)苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-乙炔基苯氧基)-3-硝基-吡啶；3_氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-乙炔基苯氧基)吡啶；3_氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-氨基苯氧基)吡啶；3_氨基-2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二甲基-4-碘苯氧基)吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，4，6-三溴苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)_6-(2，6-二溴-4-甲?；窖趸?-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二溴-4-羥甲基苯氧基)-3-硝基吡啶；2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二氟苯氧基)-3-硝基吡啶；禾口2-(4-氰基苯胺基)-6-(2，6-二溴-4-丙烯氰基苯氧基)-3-硝基吡啶，或其可藥用鹽。9.權(quán)利要求1至8任一項的化合物的制備方法，其反應(yīng)路線如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>S其中&、R2、R3、R4、R5、R6、17、和X的定義同權(quán)利要求1式I化合物所述，所述方法包括使式II的取代的2，6-二鹵代吡啶類化合物在堿的作用下與對位取代苯胺類化合物反應(yīng)，或者進行無溶劑反應(yīng)成式IV的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶類化合物；然后使式IV中間體與多取代酚或苯胺類化合物進行偶聯(lián)反應(yīng)，或在鈀類催化劑作用下加熱或在微波條件下偶聯(lián)生成具有式I的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶類化合物。10.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至8任一項的化合物或其可藥用鹽以及一種或多種藥用載體或賦形劑。11.權(quán)利要求1至8任一項的化合物或其可藥用鹽用于制備治療與HIV感染相關(guān)的疾病或病癥的藥物的用途。12.治療與HIV感染相關(guān)的疾病或病癥的方法，其包括給有需要的受試者施用治療有效量的權(quán)利要求1至8任一項所述的化合物或其可藥用鹽c全文摘要本發(fā)明涉及作為非核苷類HIV逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的2-(4-取代苯胺基)多取代吡啶類化合物、其制備方法及用途。具體地說，本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X的定義如說明書所述。本發(fā)明式I化合物是一類具有新型骨架結(jié)構(gòu)的抗HIV活性化合物。文檔編號C07D213/00GK101717364SQ20091017747公開日2010年6月2日申請日期2009年9月29日優(yōu)先權(quán)日2009年9月29日發(fā)明者李國雄,田興濤,謝藍申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所