專利名稱：：用于治療增殖病癥的三取代的嘧啶衍生物的制作方法用于治療增殖病癥的三取代的嘧啶衍生物本發(fā)明涉及嗎啉代嘧啶化合物，它們的制備方法，包含它們的藥物組合物和它們在治療中的用途，例如治療增殖疾病，例如癌，尤其是治療mTOR激酶和/或一或多種PI3K酶介導(dǎo)的疾病。現(xiàn)在人們已經(jīng)充分了解到，致癌基因和腫瘤抑制基因的失調(diào)有助于惡性腫瘤的形成，例如，通過提高細(xì)胞增殖或提高細(xì)胞存活率。還已知的是，PI3K/mT0R家族介導(dǎo)的信號(hào)路徑在許多細(xì)胞過程(包括增殖和存活)中具有核心作用，和這些路徑的失調(diào)是廣譜人類癌癥及其它疾病的成因。大環(huán)內(nèi)脂類抗菌素雷帕霉素(西羅莫司(Sirolimus))的溫血?jiǎng)游锇邢蚴敲竚TOR。這種酶屬于蛋白激酶的磷脂酰肌醇(PI)激酶相關(guān)的激酶(PIKK)家族，其還包括ATM、ATR、DNA-PK和hSMG-l。與其它PIKK家族成員類似，mTOR不具有可檢測的脂質(zhì)激酶活性，但反而起到絲氨酸-蘇氨酸激酶的作用。對mTOR信號(hào)的許多認(rèn)識(shí)是基于使用雷帕霉素。雷帕霉素首先與12kDa親免素FK506-結(jié)合蛋白(FKBP12)結(jié)合，并且這種復(fù)合物抑制mTOR信號(hào)(Tee和Blenis，SeminarsinCellandDevelopmentalBiology，2005，16，29-37)。mTOR蛋白由催化激酶區(qū)域(FKBP12-雷帕霉素接合(FRB)區(qū)域)、假定的阻遏子區(qū)域(接近C-末端，并且在N-末端具有至多20個(gè)連續(xù)重復(fù)HEAT基元)以及FRAP-ATM-TRRAP(FAT)和FATC-末端區(qū)域組成(Huang禾口Houghton,CurrentOpinioninPharmacology,2003，3，371-377)。mTOR激酶是細(xì)胞生長的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，并且顯示具有調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能的作用，包括轉(zhuǎn)譯、轉(zhuǎn)錄、mRNA循環(huán)、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重組和自噬(Jacinto和Hall，NatureReviewsMolecularandCellBiology，2005，4，117—126)。mT0Rf敫酶4f源于生長因子(例如胰島素或胰島素樣生長因子)和營養(yǎng)素(例如氨基酸和葡糖)的信號(hào)進(jìn)行整合，以調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。mT0R激酶是通過PI3K-Akt路徑、由生長因子活化的。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，mTOR激酶的最好地表征的功能是通過兩個(gè)路徑來調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)譯，也就是核醣體S6K1的活化，以提高mRNAs(攜帶5'-端部寡嘧啶區(qū)域(TOP))的轉(zhuǎn)譯和抑制4E-BP1，從而允許CAP-依賴性mRNA轉(zhuǎn)譯。通常，研究者使用雷帕霉素和相關(guān)的雷帕霉素類似物(基于它們針對mTOR作為胞內(nèi)靶向的特異性)進(jìn)行抑制，探究了mTOR的生理學(xué)和病理作用。然而，最新數(shù)據(jù)提出，雷帕霉素對mTOR信號(hào)功能顯示出可變的抑制作用，并且認(rèn)為，直接抑制mTOR激酶區(qū)域可以顯示比雷帕霉素所獲得的抗癌癥活性明顯更廣泛的抗癌癥活性(Edinger等人，CancerResearch，2003，63，8451-8460)。為此，可以使用mTOR激酶活性的有效和選擇性的抑制劑，以便更徹底的了解mTOR激酶功能，并提供有用的治療劑。現(xiàn)在有相當(dāng)多的證據(jù)表明，mTOR的路徑上游例如PI3K路徑，在癌癥中頻繁地豐皮活ft(Vivanco禾卩Sawyers，NatureReviewsCancer，2002，2，489—501;Bjornsti禾卩Houghton,NatureReviewsCancer,2004，4，335-348;Inoki等人，NatureGenetics,2005，37，19-24)。例如，在不同的人類腫瘤中突變的PI3K路徑的組分包括生長因子受體的活化突變和PI3K和Akt的擴(kuò)增和/或超表達(dá)。此外有證據(jù)說明內(nèi)皮細(xì)胞增殖也取決于mTOR信號(hào)。內(nèi)皮細(xì)胞增殖是由PI3K-Akt-mT0R信號(hào)路徑的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)活化所剌激的(Dancey，E鄧ertOpiniononInvestigationalDrugs,2005，14，313-328)。此夕卜，通過對缺氧誘導(dǎo)的因子-l□(HIF-1□)的表達(dá)的影響，認(rèn)為mTOR激酶信號(hào)可部分地控制VEGF合成(Hudson等人，MolecularandCellularBiology,2002，22，7004-7014)。因此，腫瘤血管生成以兩種方式取決于mT0R激酶信號(hào)通過腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞的VEGF的缺氧誘導(dǎo)的合成，和通過內(nèi)皮增殖和存活(通過PI3K-Akt-mT0R信號(hào))的VEGF激勵(lì)。這些發(fā)現(xiàn)揭示mTOR激酶的藥理學(xué)抑制劑應(yīng)該具有治療價(jià)值，可用于治療各種形式的癌癥，包括實(shí)體腫瘤例如癌和肉瘤，和血癌和淋巴的惡性腫瘤。尤其是，mT0R激酶的抑制劑應(yīng)該具有治療學(xué)價(jià)值，可用于治療例如乳癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌癥)和前列腺癌，和膽管癌，骨骼癌，膀胱癌，頭和頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，宮頸和外陰癌，和血癌(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。除了致腫瘤性之外，有證據(jù)說明，mTOR激酶在一系列錯(cuò)構(gòu)瘤綜合癥中起一定作用。最近的研究表明，腫瘤抑制蛋白例如TSC1、TSC2、PTEN和LKB1可強(qiáng)烈地控制mTOR激酶信號(hào)。這些腫瘤抑制蛋白的喪失可導(dǎo)致大量錯(cuò)構(gòu)瘤病癥，這是由于mTOR激酶信號(hào)增加(Tee禾口Blenis，SeminarsinCellandDevelopmentalBiology,2005，16，29-37)。與mTOR激酶的調(diào)節(jié)異常已經(jīng)建立分子聯(lián)系的綜合癥包括黑斑息肉綜合征(PJS)，Cowden疾病，B靈，n-Riley-R證lcaba綜合癥(BRRS)，Proteus綜合癥，liiermitte-Duclos疾病禾口結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)(Inoki等人，NatureGenetics，2005，37，19-24)。具有這些綜合癥的患者在許多器官中特異性地形成良性錯(cuò)構(gòu)腫瘤。最新的研究已經(jīng)顯示了mTOR激酶在其它疾病中的作用(Easton&Houghton，ExpertOpiniononTherapeuticTargets,2004，8，551-564)。已經(jīng)表明，通過抑制抗原誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖、B細(xì)胞和抗體產(chǎn)生，雷帕霉素是有效的免疫抑制劑(Sehgal，TransplantationProceedings,2003，35，7S-14S)并由此mTOR激酶抑制劑也是有用的免疫抑制劑。抑制mTOR的激酶活性也可有效用于預(yù)防再狹窄，在血管系統(tǒng)疾病的治療中，即在對治療血管疾病中引入支架的響應(yīng)中產(chǎn)生血管系統(tǒng)中的不希望有的正常細(xì)胞增殖的控制(Morice等人，NewEnglandJournalofMedicine,2002，346，1773-1780)。此外，雷帕霉素類似物(依維莫司)可以降低心臟異源移植血管病變的嚴(yán)重程度和發(fā)生率(Eisen等人，NewEnglandJournalofMedicine,2003，349，847-858)。mTOR激酶活性的提高與心臟肥大有關(guān)，這作為心力衰竭的主要危險(xiǎn)因素在臨床上是重要的，并且是心肌細(xì)胞的細(xì)胞尺寸增加的結(jié)果(Tee&Blenis，SeminarsinCellandDevelopmentalBiology,2005，16，29—37)。由此，除了癌之外，預(yù)計(jì)mTOR激酶抑制劑具有預(yù)防和治療多種疾病的價(jià)值。同樣相信，許多這些嗎啉代嘧啶衍生物針對激酶的磷脂酰肌醇(PI)3-激酶家族具有抑制活性。磷脂酰肌醇(PI)3-激酶(PI3Ks)是普遍存在的脂質(zhì)激酶，其可在細(xì)胞表面受體的下游和在構(gòu)成的胞內(nèi)膜中作為信號(hào)轉(zhuǎn)換器和蛋白質(zhì)運(yùn)輸路徑。所有的PI3Ks是具有脂質(zhì)激酶活性的雙重特異性酶，其可在3-羥基位置將磷酸肌醇磷酸化，并且具有較少表征的蛋白激酶活性。PI3K-催化反應(yīng)的脂質(zhì)產(chǎn)物(包括磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯[PI(3，4，5)PJ，磷脂酰肌醇3，4-二磷酸[PI(3，4)P2]和磷脂酰肌醇3-—磷酸酯[PI(3)P])在各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中構(gòu)成第二信使，包括對細(xì)胞增殖、粘附、存活、細(xì)胞骨架重排和囊泡通行不可少的那些途徑。在所有細(xì)胞中，結(jié)構(gòu)性地存在PI(3)P，并且它的水平不會(huì)隨著激動(dòng)劑的激勵(lì)而顯著地變化。相反，在大部分細(xì)胞中，名義上不存在PI(3，4)&和PI(3，4，5)P3，但它們可在激動(dòng)劑的激勵(lì)下快速地聚集。PI3K-產(chǎn)生的3-磷酸肌醇第二信使的下游效應(yīng)是通過包含3-磷酸肌醇連接區(qū)域(例如普列克底物蛋白同源(PH)區(qū)域和最近確定的FYVE和phox區(qū)域)的靶分子所介導(dǎo)的。對于PI3K較好表征的蛋白靶標(biāo)包括PDK1和蛋白激酶B(PKB)。此外，酪氨酸激酶例如Btk和Itk依賴PI3K活性。依照其生理學(xué)底物特異性，可以將PI3K脂質(zhì)激酶家族分為三類(Vanhaesebroeck等人，TrendsinBiol.Sci.，1997，22，267)。III類PI3K酶單獨(dú)將PI磷酸化。相反，II類PI3K酶將PI和PI4-磷酸酯[PI(4)P]磷酸化。盡管認(rèn)為只有PI(4，5)P2是生理學(xué)的細(xì)胞基質(zhì)，類別IPI3K酶將PI、PI(4)P和PI4，5-二磷酸酯[PI(4，5)PJ磷酸化。PI(4，5)P2的磷酸化產(chǎn)生脂質(zhì)第二信使PI(3，4，5)P3。脂質(zhì)激酶超級家族的更遠(yuǎn)的相關(guān)成員是IV類激酶，例如mT0R(上面討論到的)，和DNA-依賴性激酶(其將蛋白基質(zhì)內(nèi)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化)。大部分研究和了解的PI3K脂質(zhì)激酶是類別IPI3K酶。I類PI3Ks是由p110催化亞單位和調(diào)節(jié)亞單位組成的雜二聚體?；谡{(diào)節(jié)方和調(diào)節(jié)機(jī)理，將該家族進(jìn)一步分為Ia類和Ib類酶。Ia類酶包含與五個(gè)獨(dú)特的調(diào)節(jié)亞單位(p85a，p55a，p50a，p85P和p55Y)二聚的三個(gè)獨(dú)特的催化亞單位(pi10a，pi10P和P110S)，所有的催化亞單位能夠與所有的調(diào)節(jié)亞單位相互作用，形成各種雜二聚體。在對受體酪氨酸激酶的生長因子激勵(lì)的響應(yīng)中，通過其調(diào)節(jié)亞單位SH2區(qū)域與活化受體或接頭蛋白例如IRS-1的具體磷酸基酪氨酸殘基的相互作用，通常將Ia類PI3Ks活化。在所有的細(xì)胞類型中結(jié)構(gòu)性地表達(dá)pllOa和pllOP，而pllOS表達(dá)更局限于白細(xì)胞種群和一些上皮細(xì)胞。相反，單個(gè)的Ib類酶包含與pl01調(diào)節(jié)亞單位相互作用的pll0Y催化亞單位。此外，在對G蛋白偶聯(lián)受體系統(tǒng)(GPCRs)的響應(yīng)中，類別Ib酶被活化，并且它的表達(dá)似乎限于白細(xì)胞和心肌細(xì)胞。現(xiàn)在有相當(dāng)多的證據(jù)表明，在多種人類癌癥中，Ia類PI3K酶可直接或間接地有助于致月中瘤(Vivanco禾口Sawyers,NatureReviewsCancer,2002，2，489—501)。例如，在一些腫瘤中，pll0a亞單元得到擴(kuò)增，例如卵巢腫瘤(Shayesteh等人，NatureGenetics,1999，21，99-102)和宮頸腫瘤(Ma等人，Oncogene,2000，19，2739-2744)。近年來，在pllOa催化亞單位的催化部位內(nèi)的活化突變與各種其它腫瘤有關(guān)，例如結(jié)腸直腸區(qū)域和乳房和肺的那些腫瘤(Samuels等人，Science,2004，304，554)。在癌癥例如卵巢和結(jié)腸癌中，也確定了p85a調(diào)節(jié)亞單位中的腫瘤相關(guān)的突變(Philp等人，CancerResearch,2001，61，7426-7429)。除了直接影響之外，人們相信，類別IaPI3Ks的活化有助于在信號(hào)路徑上游出現(xiàn)的腫瘤發(fā)生的狀況，例如，經(jīng)由受體酪氨酸激酶、GPCR系統(tǒng)或整聯(lián)蛋白的配體依賴性或配體非依賴性活化(Vara等人，CancerTreatmentReviews,2004，30，193-204)。這種上游信號(hào)路徑的例子包括各種腫瘤中受體酪氨酸激酶erbB2的過度表達(dá)，導(dǎo)致PI3K所介導(dǎo)路徑的活化(Harari等人，Oncogene,2000，19，6102-6114)和ras腫瘤基因的過度表達(dá)(Kauffmann-Zeh等人，Nature,1997，385，544-548)。此夕卜，Ia類PI3Ks可以間接地有助于致腫瘤性(由各種下游信號(hào)活動(dòng)所引起)。例如，通過PI3K所介導(dǎo)的PI(3，4，5)P3的生成的失調(diào)，PTEN腫瘤抑制磷酸酶(其催化PI(3，4，5)P3轉(zhuǎn)化回來為PI(4，5)P》的效果的喪失與很大范圍的腫瘤有關(guān)(Simpson和Parsons,Exp.CellRes.，2001，264，29-41)。此外，人們認(rèn)為，其它PI3K所介導(dǎo)信號(hào)活動(dòng)的效果的增加，將有助于各種癌癥，例如通過Akt的活化(Nicholson和Anderson,CellularSignalling,2002，14，381-395)。除了在腫瘤細(xì)胞中介導(dǎo)增殖和存活信號(hào)中的作用之外，有證據(jù)說明，Ia類PI3K酶在腫瘤相關(guān)的基質(zhì)細(xì)胞中有助于致腫瘤性。例如，已經(jīng)知道，在對前生成血管因子例如VEGF的響應(yīng)中，PI3K信號(hào)在介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的生成血管活動(dòng)中起重要作用(Abid等人，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.，2004，24，294-300)。因?yàn)轭悇eIPI3K酶還涉及活動(dòng)性和遷移(Sawyer,ExpertOpinionInvestig.Drugs,2004，13，1-19)，通過抑制腫瘤細(xì)胞侵入和轉(zhuǎn)移病變，PI3K酶抑制劑應(yīng)該提供治療益處。此外，I類PI3K酶在有助于炎性細(xì)胞的前腫瘤發(fā)生效果的免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)中起重要作用(Coussens和Werb，Nature,2002，420，860-867)。這些發(fā)現(xiàn)表示，I類PI3K酶的藥理學(xué)抑制劑對多種疾病的治療具有醫(yī)療價(jià)值，包括各種癌癥疾病，包括實(shí)體腫瘤例如癌和肉瘤，和血癌和淋巴的惡性腫瘤。尤其是，I類PI3K酶的抑制劑應(yīng)該具有治療學(xué)價(jià)值，可用于治療例如乳癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌癥)和前列腺癌，和膽管癌，骨骼癌，膀胱癌，頭和頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，宮頸和外陰癌，和血癌(包括ALL和CML)，多重骨髓癌和淋巴瘤。PI3Ky(類別lbPI3K)是被GPCRs活化的，這在缺乏酶的小鼠中最后得到了證明。由此，在對各種趨化性物質(zhì)(例如IL-8，C5a，預(yù)LP和MIP-la)激勵(lì)的響應(yīng)中，衍生自缺乏PI3Ky的動(dòng)物的嗜中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞不能產(chǎn)生PI(3，4，5)P3，而通過蛋白質(zhì)酪氨酸激酶偶合受體至類別IaPI3Ks的信號(hào)是完好的(Hirsch等人，Science,2000，287(5455)，1049-1053;Li等人，Science,2002，287(5455)，1046-1049;Sasaki等人，Science2002，287(5455)，1040-1046)。此外，在無PI3K細(xì)胞中，PI(3，4，5)P3介導(dǎo)的PKB的磷酸化不是由這些GPCR配體起始的。結(jié)合在一起，結(jié)果表明，至少在休息的造血細(xì)胞中，PI3Ky是被GPCRs體內(nèi)活化的唯一的PI3K異構(gòu)型。當(dāng)對得自鼠骨髓的嗜中性白細(xì)胞和得自野生PI3KY—小鼠的腹膜巨噬細(xì)胞進(jìn)行體外試驗(yàn)時(shí)，在趨化作用和粘附試驗(yàn)中觀察到降低的(但不是完全消除的)性能。然而，這被轉(zhuǎn)換為IL-8驅(qū)動(dòng)嗜中性白細(xì)胞滲透到組織中的急劇削弱(Hirsch等人，Science,2000，287(5455)，1049-1053.)。最新的數(shù)據(jù)提出，PI3Ky與路徑尋找過程有關(guān)，而與機(jī)械力的產(chǎn)生(用于活動(dòng)性)無關(guān)，因?yàn)樵谌狈I3KY的細(xì)胞中的無規(guī)遷移沒有削弱(Hannigan等人，Proc.Nat.Acad,ofSciencesofU.S.A.，2002，99(6)，3603-8)。聯(lián)系PI3Ky與呼吸系統(tǒng)疾病的數(shù)據(jù)表明，PI3Ky在調(diào)節(jié)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的肺滲透和導(dǎo)致急性肺損傷的嗜中性白細(xì)胞活化方面具有核心作用(Yum等人，J.Immunology,2001，167(11)，6601-8)。盡管PI3Ky在白血球中高度表達(dá)，但它的喪失似乎不妨礙造血，并且無PI3Ky的小鼠能生長發(fā)育和能繁殖的事實(shí)暗示這種PI3K異構(gòu)型可作為潛在的藥物靶標(biāo)。對于擊昏小鼠的研究也證實(shí)，PI3KY是柱狀細(xì)胞活化的必要的增強(qiáng)劑(Laffargue等人，Immunity,2002，16(3)，441-451)。由此，除了致腫瘤性之外，有證據(jù)說明，I類PI3K酶在其它疾病中起一定作用11(Wymann等人，TrendsinPharmacologicalScience,2003，24，366-376)。在免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中，Ia類PI3K酶和單純的Ib類酶具有重要的作用(Koyasu，NatureImmunology,2003，4,313-319)由此它們是炎性和過敏適應(yīng)癥的治療耙標(biāo)。最新的報(bào)道表明，缺乏PI3KY和PI3KS的小鼠是能生長發(fā)育的，但具有減弱的炎性和過敏應(yīng)答(Ali等人，Nature,2004，431(7011)，1007-11)。通過抗炎癥效果或直接影響心肌細(xì)胞，抑制PI3K也可用于治療心血管疾病(Prasad等人，TrendsinCardiovascularMedicine，2003，13，206-212)。由此，除了癌癥之外，期望I類PI3K酶的抑制劑具有預(yù)防和治療多種疾病的價(jià)值。已經(jīng)鑒別了抑制PI3Ks和磷脂酰肌醇(PI)激酶相關(guān)的激酶(PI3KKs)的一些化合物，包括渥曼青霉素和櫟精衍生物L(fēng)Y294002。這些化合物是適當(dāng)?shù)腜I3Ks和PI3KKs特異性抑制劑(相對于其它激酶)，但它們?nèi)狈π?，并且在PI3K家族內(nèi)顯示很少的選擇性。相應(yīng)地，合乎需要的是，提供進(jìn)一步有效的mT0R和/或PI3K抑制劑，用于治療癌癥、炎性或梗阻性呼吸道疾病、免疫或心血管疾病。嗎啉代嘧啶衍生物和PI3K抑制劑是本領(lǐng)域已知的。國際專利申請W02004/048365公開了具有PI3K酶抑制活性且可有效用于治療癌癥的化合物。這些化合物是芳氨基和雜芳基氨基取代的嘧啶，就它們的芳氨基和雜芳基氨基取代基而論，其不同于本發(fā)明的化合物。W02004/048365沒有公開具有本發(fā)明的-XI^取代基的化合物。在歐洲專利申請l277738中也公開了用于治療癌癥的PI3K活性的抑制劑，其提及4-嗎啉代取代的雙環(huán)雜芳基化合物，例如喹唑啉和吡啶并[3，2-d]嘧啶衍生物，和4-嗎啉代取代的三環(huán)雜芳基化合物，而不是單環(huán)的嘧啶衍生物。W02007/080382、W02008/023180和W02008/023159公開了具有mTOR和/或PI3K酶抑制活性，并且可有效用于治療癌癥的化合物。W02007/080382、W02008/023180和W02008/023159沒有公開包含酰胺取代基的化合物。在化學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫上已經(jīng)登記了許多化合物，例如4-嗎啉-4-基_6-(苯基磺?；谆?-2-妣啶-4-基-嘧啶和4-{6-[(苯磺酰)甲基]_2-妣啶-2-基嘧啶-4-基}嗎啉，但沒有指明可應(yīng)用性，并且沒有提出這些化合物具有mTOR和/或PI3K抑制活性或有用的治療性能。意外地，我們發(fā)現(xiàn)某些嗎啉代嘧啶衍生物具有有用的治療性能。不希望被理論束縛，人們相信，該衍生物的治療用途源自于它們針對mTOR激酶和/或一或多種PI3K酶(例如la類酶和/或Ib類酶)的抑制活性。因?yàn)镻I3K/mT0R家族介導(dǎo)的信號(hào)路徑在許多細(xì)胞過程(包括增殖和存活)中具有核心作用，和因?yàn)檫@些路徑的失調(diào)是廣譜人類癌癥及其它疾病的成因，因此人們期望該衍生物具有治療用途。尤其是，人們期望該衍生物具有抗增殖和/或凋亡性能，這是指它們可用于治療增殖疾病，例如癌癥。本發(fā)明的化合物也可以有效用于抑制無控的細(xì)胞增殖，這種無控的細(xì)胞增殖源于各種非惡性病，例如炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。通常，本發(fā)明的化合物針對mTOR激酶具有有效的抑制活性，但該化合物針對一或多種PI3K酶(例如Ia類酶和/或Ib類酶)也可以具有有效的抑制活性。按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>式(I)或其可藥用鹽；其中m是0、l、2、3或4;W和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，另-X是選自下列的連接基-CR4=CR5_，-CR4=CR5CR6R7-，_CR6R7CR5=CR4-，-水-C是CR8C-，-C三CCR6R7-，_cr6r7c三c_，_nr4cr6r7_，_ocr6r7_，_scr6r7_，_s(o)cr6r7_，_s(o)2cr6r7_，_c(o)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-，-nr4c(o)nr5cr6r7-，-nr4s(o)2cr6r7-，-s(o)2nr4cr6r7-，-c(o)nr4-，-nr4c(0)-，-nr4c(0)nr5-，_s(0)2nr4-禾口_nr4s(0)2-;R1是選自下列的基團(tuán)氫，d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-S02R9，-COR9，_C02R9，-C0NR9R1CI，-NR9R1CI，-NR9C0R1CI，-NR9C02R1CI，_NR9C0NR10R15，-NI^COCONR10!15和_NR9S02R10;R2是選自下列的基團(tuán)d—6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)被_NR17COR18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO,1,-COR11，-CO"11,-CONR"R12，-NRUru—NRHCOCONR12!16;當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自卣素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-SR13，-SOR13，_S02R13，-COR13，-C02R13，-CONR13R14，_NR13R14，_NR13COR14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5獨(dú)立地是氫或C卜6烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，鹵素(Ve烷基，鹵素C卜e烷氧基，羥基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺?；?，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺?；?，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，C卜6烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲?；?；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C卜6烷基；r8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，c卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥基(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，g卜6^,M,，二(c卜6)M,，M,(V6焼基，(c卜6焼基)氛基c卜6焼基，_■((V6焼基)氛基c丄—6焼基，氛基c丄—6焼基，c卜6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?cv6烷基)氨基，氨磺?；?，c卜6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(V6烷酰基氨基，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲?；?，c卜6烷基氨基甲?；投?c卜6烷基)氨基甲?；?；r"、r12和r17獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)c卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基c卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，6烷基，(V6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基(V6烷基，羥基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，g卜6^,M,，二(c卜6)M,，M,(V6焼基，(c卜6焼基)氛基c卜6焼基，_■((V6焼基)氛基c丄—6焼基，氛基c丄—6焼基，c卜6焼基磺?；琧卜6烷?；被?V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，(V6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲?；籸13、r14、r15、r"和r^獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)c卜6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，d—6烷基，(v6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥g卜6;^^g，(V6;^^gg卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，g卜6^,M,，二(c卜6基)氨基，氨基c卜6烷基，((V6烷基)氨基c卜6烷基，二(c卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺?；琧v6烷基磺酰氨基，cv6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，cv6烷基氨磺?；?c卜6烷基)氨磺?；?Ve烷?；被?，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜e烷基氨基甲?；投?cv6烷基)氨基甲?；米髦委熢鲋臣膊〉乃幬铩０凑毡景l(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(i)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式(i)或其可藥用鹽；其中m是0、l、2、3或4;W和y2獨(dú)立地是n或cr8，條件是，W和y2之一是n，另一個(gè)是cr8;x是選自下列的連接基-cr4=cr5-，-cr4=cr5cr6r7-，_cr6r7cr5=cr4-，-c三c_，_c三ccr6r7-，_cr6r7c三c_，_nr4cr6r7_，_ocr6r7_，_scr6r7_，_s(0)cr6r7_，_s(0)2cr6r7_，_c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-，-nr4c(o)nr5cr6r7-，-nr4s(o)2cr6r7-，-s(o)2nr4cr6r7-，-c(o)nr4-，-nr4c(0)-，-nr4c(0)nr5-，_s(0)2nr4-禾口_nr4s(0)2-;R1是選自下列的基團(tuán)d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-S02R9，-COR9，_C02R9，_C0NR9R10，_NR9R10，_NR9C0R10，_NR9C02R10，_NR9C0NR10R15，_NR9C0C0NR10R15和-NR9S02R10;或X-R1是-CR6R70H;R2是選自下列的基團(tuán)d—6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)被_NR17C0R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自卣素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-SR13，-SOR13，_S02R13，-COR13，-C02R13，-CONR13R14，_NR13R14，_NR13COR14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5獨(dú)立地是氫或C卜6烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，鹵素(Ve烷基，鹵素C卜e烷氧基，羥基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺?；琧卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺?；?，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷?；被?，(V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜6烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲?；?；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，c卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥基c卜6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?cv6烷基)氨基，氨磺?；?，c卜6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(V6烷?；被琧v6烷?；?cv6烷基)氨基，氨基甲?；?，c卜6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲?；?；R"、R12和R17獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，6烷基，(V6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基(V6烷基，羥基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，c卜6烷?；被?，(V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，(V6烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲?；籖13、R14、R15、R"和R^獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，d—6烷基，(v6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥G卜6;^^g，(V6;^^gG卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺?；?，(Ve烷酰基氨基，cv6烷?；?cv6烷基)氨基，氨基甲?；?，c卜e烷基氨基甲?；投?cv6烷基)氨基甲?；米髦委熢鲋臣膊〉乃幬铩０凑毡景l(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物式(I)或其可藥用鹽；其中m是0、l、2、3或4;W和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8;X是選自下列的連接基-CR4=CR5-，-CR4=CR5CR6R7-，_CR6R7CR5=CR4-，-C三C_，_C三CCR6R7-，_CR6R7C三c-，-nr4cr6r7-，-ocr6r7-，-scr6r7-，-s(o)cr6r7-，-s(o)2cr6r7-，-c(o)nr4cr6r7-，-nr4c(o)NR5CR6R7-，-S(0)2NR4CR6R7-，-C(0)NR4-，_NR4C(0)-，_NR4C(0)NR5-，_S(0)2NR4-禾口_NR4S(0)2-;R1是選自下列的基團(tuán)d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-S02R9，-COR9，_C02R9，_C0NR9R10，_NR9R10，_NR9C0R10，_NR9C02R10，_NR9CONR10R15，_NR9COCONR10R15和-NR9S02R10;或X-R1是_CR6R7OH;R2是選自下列的基團(tuán)d—6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)被_NR17COR18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自卣素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-SR13，-SOR13，_S02R13，-COR13，-C02R13，-C0NR13R14，_NR13R14，_NR13C0R14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5獨(dú)立地是氫或C卜6烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，鹵素(Ve烷基，鹵素C卜e烷氧基，羥基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺?；?，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺?；?cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷?；被?，(V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，C卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲?；籖6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，鹵素C卜6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥基C卜6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?cv6烷基)氨基，氨磺酰基，c卜6烷基氨磺?；?，二(c卜6烷基)氨磺?；?，(V6烷?；被琧v6烷?；?cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲?；投?c卜6烷基)氨基甲?；?；R"、R12和R17獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，6烷基，(V6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基(V6烷基，羥基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，c卜6烷?；被?V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?V6烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲?；?；R13、R14、R15、R"和R^獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，d—6烷基，(v6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥G卜6;^^g，(V6;^^gG卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺酰基，cv6烷基磺酰氨基，cv6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，cv6烷基氨磺?；?c卜6烷基)氨磺?；?，(Ve烷酰基氨基，cv6烷?；?cv6烷基)氨基，氨基甲?；琧卜e烷基氨基甲?；投?cv6烷基)氨基甲?；米髦委熢鲋臣膊〉乃幬?。按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>式(I)或其可藥用鹽；其中m是0、l、2、3或4;W和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8;x是選自下列的連接基-cr4=cr5-，-cr4=cr5cr6r7-，_cr6r7cr5=cr4-，-c三c_，_c三ccr6r7-，_cr6r7c三c_，_nr4cr6r7_，_0cr6r7_，_scr6r7_，_s(0)cr6r7_，_s(0)2cr6r7_，_c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-，-nr4c(o)nr5cr6r7-，-nr4s(o)2cr6r7-，-s(o)2nr4cr6r7-，-c(o)nr4-，-nr4c(0)-，-nr4c(0)nr5-，_s(0)2nr4-禾口_nr4s(0)2-;R1是選自下列的基團(tuán)氫，d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-S02R9，-COR9，_C02R9，-C0NR9R1CI，-NR9R1CI，-NR9C0R1CI，-NR9C02R1CI，_NR9C0NR10R15，-NR9C0C0NR10R15和_NR9S02R10;R2是選自下列的基團(tuán)d—6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)被_NR17C0R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自卣素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-SR13，-SOR13，_S02R13，-COR13，-C02R13，-CONR13R14，_NR13R14，_NR13COR14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5獨(dú)立地是氫或C卜6烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，鹵素(Ve烷基，鹵素C卜e烷氧基，羥基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺?；?，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷?；被?，(V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，C卜6烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲酰基；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，c卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥基c卜6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?cv6烷基)氨基，氨磺?；?，c卜6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺?；?，(V6烷?；被?，cv6烷?；?cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲?；投?c卜6烷基)氨基甲酰基；R"、R12和R17獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，6烷基，(V6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基(V6烷基，羥基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺?；?，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲?；?8二(C卜6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R"和R^獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，d—6烷基，(V6烷氧基，鹵素C卜6烷基，鹵素C卜6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥G卜6;^^g，(V6;^^gG卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺?；?V6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺?；?，(Ve烷酰基氨基，cv6烷?；?cv6烷基)氨基，氨基甲?；?，c卜e烷基氨基甲?；投?cv6烷基)氨基甲酰基用于制造用于治療增殖疾病的藥物。按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物式(I)或其可藥用鹽；其中m是0、l、2、3或4;W和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8;X是選自下列的連接基-gr4=cr5-，-gr4=cr5gr6r7-，-gr6r7gr5=cr4-，-c三c-，-c三cgr6r7-，_cr6r7c三c_，_nr4cr6r7_，_ocr6r7_，_scr6r7_，_s(0)cr6r7_，_s(0)2cr6r7_，_c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-，-nr4c(o)nr5cr6r7-，-nr4s(o)2cr6r7-，-s(o)2nr4cr6r7-，-c(o)nr4-，-nr4c(0)-，-nr4c(0)nr5-，_s(0)2nr4-禾口_nr4s(0)2-;R1是選自下列的基團(tuán)d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-S02R9，-COR9，_C02R9，_C0NR9R10，_NR9R10，_NR9C0R10，_NR9C02R10，_NR9CONR10R15，-NR9C0C0NR"R15和-NR9S02R10;或X-R1是-CR6R70H;R2是選自下列的基團(tuán)d—6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)被_NR17C0R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，_R13，-0R13，-SR13，-SOR13，_S02R13，-C0R13，-C02R13，-C0NR13R14，_NR13R14，_NR13C0R14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5獨(dú)立地是氫或C卜6烷基；19或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，鹵素(Ve烷基，鹵素C卜e烷氧基，羥基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺?；?，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；珻卜6烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲?；?；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，c卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥基c卜6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?cv6烷基)氨基，氨磺?；琧卜6烷基氨磺?；?，二(c卜6烷基)氨磺?；?V6烷?；被琧v6烷?；?cv6烷基)氨基，氨基甲?；琧卜6烷基氨基甲?；投?c卜6烷基)氨基甲?；?；R"、R12和R17獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，6烷基，(V6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基(V6烷基，羥基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺?；?，c卜6烷?；被?，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，(V6烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R"和R^獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán):C卜6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，d—6烷基，(v6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥G卜6;^^g，(V6;^^gG卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6基)氨基，氨基c卜6烷基，(cv6烷基)氨基c卜6烷基，二(c卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺?；?，cv6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，cv6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺?；?Ve烷?；被琧v6烷?；?cv6烷基)氨基，氨基甲?；琧卜e烷基氨基甲?；投?cv6烷基)氨基甲?；糜谥圃煊糜谥委熢鲋臣膊〉乃幬?。按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>三c-，式(I)或可藥用鹽；其中m是0、1、2、3或4;W和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8;X是選自下列的連接基-CR4=CR5-，-GR4=CR5GR6R7-，-GR6R7GR5=CR4-，-C三C-，-C三CGR6R7-，-GR6R7G-NR4CR6R7-，-0CR6R7-，-SCR6R7-，_S(0)CR6R7-，_S(0)2CR6R7-，_C(0)NR4CR6R7-，_NR4C(0)NR5CR6R7-，-S(0)2NR4CR6R7-，-C(0)NR4-，_NR4C(0)-，_NR4C(0)NR5-，_S(0)2NR4-禾口_NR4S(0)2-;R1是選自下列的基團(tuán)d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-S02R9，-COR9，_C02R9，_C0NR9R10，_NR9R10，_NR9C0R10，_NR9C02R10，_NR9C0NR10R15，-NR9C0C0NR"R15和-NR9S02R10;或X-R1是_CR6R7OH;R2是選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)被_NR17COR18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自卣素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-SR13，-SOR13，_S02R13，-COR13，-C02R13，-CONR13R14，_NR13R14，_NR13COR14，-R13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5獨(dú)立地是氫或C卜6烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，鹵素(Ve烷基，鹵素C卜e烷氧基，羥基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺?；?，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺?；?V6烷基氨磺?；?，二(cv6烷基)氨磺?；琧卜6烷?；被?V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；珻卜6烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲?；?；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)d—6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，c卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥基(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，g卜6^,M,，二(c卜6)M,，M,(V6焼基，(c卜6焼基)氛基c卜6焼基，_■((V6焼基)氛基c丄—6焼基，氛基c丄—6焼基，c卜6焼基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?cv6烷基)氨基，氨磺?；琧卜6烷基氨磺?；?，二(c卜6烷基)氨磺?；?V6烷?；被?，cv6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲?；琧卜6烷基氨基甲?；投?c卜6烷基)氨基甲?；?；r"、r12和r17獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)c卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基c卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，6烷基，(V6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基(V6烷基，羥基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，g卜6^,M,，二(c卜6)M,，M,(V6焼基，(c卜6焼基)氛基c卜6焼基，_■((V6焼基)氛基c丄—6焼基，氛基c丄—6焼基，c卜6焼基磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，(V6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲?；?；r13、r14、r15、r"和r^獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)c卜6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，c卜6烷基，c卜6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素(V6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥g卜6;^^g，(V6;^^gg卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，g卜6^,M,，二(c卜6基)氨基，氨基c卜6烷基，((V6烷基)氨基c卜6烷基，二(c卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺?；?，cv6烷基磺酰氨基，cv6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺?；琧v6烷基氨磺?；?c卜6烷基)氨磺?；?，(Ve烷酰基氨基，cv6烷?；?cv6烷基)氨基，氨基甲?；?，c卜e烷基氨基甲?；投?cv6烷基)氨基甲?；糜谥圃煊糜谥委熢鲋臣膊〉乃幬铩０凑毡景l(fā)明的進(jìn)一步的方面，還提供了式(i)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>式(i)或其可藥用鹽；其中m是0、l、2、3或4;W和y2獨(dú)立地是n或cr8，條件是，W和y2之一是n，另一個(gè)是cr8;x是選自下列的連接基-cr4=cr5-，-cr4=cr5cr6r7-，_cr6r7cr5=cr4-，-c三c-、-c三ccr6r7-，_cr6r7c三c_，_nr4cr6r7_，_ocr6r7_，_scr6r7_，_s(0)cr6r7_，_s(0)2cr6r7_，_c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-，-nr4c(o)nr5cr6r7-，-nr4s(o)2cr6r7-，-s(o)2nr4cr6r7-，-c(o)nr4-，-nr4c(0)-，-nr4c(0)nr5-，-(0)2nr4-禾口_nr4s(0)2-;R1是選自下列的基團(tuán)氫，(V6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-02R9，-COR9，_C02R9，-C0NR9R1CI，-NR9R1CI，-NR9C0R1CI，-NR9C02R1CI，_NR9C0NR10R15，-NI^COCONR10!15和NR9S02R10;R2是選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)被_NR17COR18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自卣素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-R13，-SOR13，_S02R13，_COR13，-C02R13，-CONR13R14，_NR13R14，_NR13COR14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5獨(dú)立地是氫或C卜6烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，鹵素(Ve烷基，鹵素C卜e烷氧基，羥基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺?；?，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺?；琧卜6烷?；被?，(V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜6烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲酰基；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，c卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥基c卜6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(cv6烷基)氨基，氨磺酰基，c卜6烷基氨磺?；?，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(V6烷?；被?，cv6烷?；?cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲?；投?c卜6烷基)氨基甲?；?；R"、R12和R17獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，6烷基，(V6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基(V6烷基，羥基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺?；琧卜6烷?；被?，(V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，(V6烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲?；?；R13、R14、R15、R"和R^獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán):C卜6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，d—6烷基，(v6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥G卜6;^^g，(V6;^^gG卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺酰基，(V6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?V6烷基氨磺?；?，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(Ve烷?；被琧v6烷?；?cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲?；投?cv6烷基)氨基甲?；０凑毡景l(fā)明的進(jìn)一步的方面，還提供了式(I)的化合物式(I)或其可藥用鹽；其中m是0、l、2、3或4;W和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8;X是選自下列的連接基-gr4=cr5-，-gr4=cr5gr6r7-，-gr6r7gr5=cr4-，-c三c_，_c三cgr6r7-，_cr6r7c三c_，_nr4cr6r7_，_ocr6r7_，_scr6r7_，_s(0)cr6r7_，_s(0)2cr6r7_，_c(0)nr4cr6r7-，-nr4c(o)cr6r7-，-nr4c(o)nr5cr6r7-，-nr4s(o)2cr6r7-，-s(o)2nr4cr6r7-，-c(o)nr4-，-nr4c(0)-，-nr4c(0)nr5-，-(0)2nr4-禾口_nr4s(0)2-;R1是選自下列的基團(tuán)d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-02R9，-COR9，_C02R9，_C0NR9R10，_NR9R10，_NR9C0R10，_NR9C02R10，_NR9CONR10R15，_NR9COCONR10R15和NR9S02R10;或X-R1是_CR6R7OH;R2是選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)被_NR17COR18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-R13，-SOR13，_S02R13，_C0R13，-C02R13，-C0NR13R14，_NR13R14，_NR13C0R14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5獨(dú)立地是氫或C卜6烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，鹵素(Ve烷基，鹵素C卜e烷氧基，羥基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺?；?cv6烷基)氨磺?；?，c卜6烷?；被?，(V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；珻卜6烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲酰基；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，(V6烷基，cv6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥基c卜6烷氧基，cv6G卜6;^g，(V6;^^gG卜6;^^g，M,，6^,M,，二(C卜6)M,，6烷基，((V6烷基)氨基c卜6烷基，二(c卜e烷基)氨基c卜6烷基，氰基cv6烷基，c卜6烷基磺酉先基，C卜e烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺?；?C卜6烷基)氨基，氨磺?；?烷基氨磺?；?，二((V6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，cv6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲?；籖"、R12和R17獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，6烷基，(V6烷氧基，鹵素C卜6烷基，鹵素C卜6烷氧基，羥基(V6烷基，羥基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺?；?，c卜6烷?；被?V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，(V6烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲酰基；R13、R14、R15、R"和R^獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，d—6烷基，(v6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥G卜6;^^g，(V6;^^gG卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6基)氨基，氨基c卜6烷基，(cv6烷基)氨基c卜6烷基，二(c卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，c卜6烷基磺?；?，cv6烷基磺酰氨基，cv6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，cv6烷基氨磺?；?c卜6烷基)氨磺?；?，(Ve烷?；被?，cv6烷?；?cv6烷基)氨基，氨基甲?；?，c卜6烷基氨基甲?；投?cv6烷基)氨基甲?；?。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，還提供了式(I)的化合物式(I)或其可藥用鹽；其中m是0、l、2、3或4;W和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8;X是選自下列的連接基-CR4=CR5-，-CR4=CR5CR6R7-，_CR6R7CR5=CR4-，_C三C_，_C三CCR6R7-，_CR6R7C三c-，-nr4cr6r7-，-ocr6r7，-scr6r7-，-s(o)cr6r7-，-s(o)2cr6r7-，-c(o)nr4cr6r7-，-nr4c(o)NR5CR6R7-，-S(0)2NR4CR6R7-，-C(0)NR4-，_NR4C(0)-，_NR4C(0)NR5-，_S(0)2NR4-禾口_NR4S(0)2-;R1是選自下列的基團(tuán)d—6烷基，C2—6烯基，C2—6炔基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-02R9，-COR9，_C02R9，_C0NR9R10，_NR9R10，_NR9C0R10，_NR9C02R10，_NR9C0NR10R15，_NR9C0C0NR10R15和NR9S02R10;或X-R1是-CR6R70H;R2是選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)被_NR17C0R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-SR11，-SOR11，-S02R"，-COR11，-C02R"，-CONR"R12，-NR"R12和-NRnCOCONR12!16;當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自卣素，氰基，硝基，_R13，-OR13，-R13，-SOR13，_S02R13，_COR13，-C02R13，-CONR13R14，_NR13R14，_NR13COR14，_NR13C02R14和_NR13S02R14;R4和R5獨(dú)立地是氫或C卜6烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，(V6烷基，(Ve烷氧基，鹵素(Ve烷基，鹵素C卜e烷氧基，羥基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺?；?，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺?；?cv6烷基)氨磺?；?，c卜6烷?；被?V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，C卜6烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲?；?；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，c卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥基c卜6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?cv6烷基)氨基，氨磺酰基，c卜6烷基氨磺酰基，二(c卜6烷基)氨磺?；?，(V6烷?；被琧v6烷?；?cv6烷基)氨基，氨基甲?；琧卜6烷基氨基甲?；投?c卜6烷基)氨基甲酰基；R"、R12和R17獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，6烷基，(V6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基(V6烷基，羥基6烷氧基，(V6;^^g(V6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6)M,，M,(V6焼基，(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，_■((V6焼基)氛基C丄—6焼基，氛基C丄—6焼基，C卜6焼基磺?；琧卜6烷?；被?，(V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，(V6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲?；籖13、R14、R15、R"和R^獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，d—6烷基，(V6烷氧基，鹵素C卜6烷基，鹵素C卜6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥G卜6;^^g，(V6;^^gG卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(C卜6^基)氨基，氨基C卜6烷基，((Ve烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜e烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，C卜6烷基磺?；?，(V6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺?；?C卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺酰基，二(C卜6烷基)氨磺?；?，(Ve烷?；被?，(V6烷?；?Q—6烷基)氨基，氨基甲?；?，c卜6烷基氨基甲酰基和二(cv6烷基)氨基甲?；?。某些式(I)的化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在?？梢岳斫猓景l(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何和旋光異構(gòu)體和其混合物，包括外消旋體?；プ儺悩?gòu)體和其混合物也形成本發(fā)明的一個(gè)方面。溶劑化物和其混合物也形成本發(fā)明的一個(gè)方面。例如，式(I)化合物的合適溶劑化物是例如水合物，例如半水合物、單水合物、二_水合物或三_水合物或其其它數(shù)目的水合物。本發(fā)明涉及本文所定義的式(I)的化合物以及其鹽。用于藥物組合物的鹽是可藥用鹽，但其它鹽可以用于制備式(I)的化合物和它們的可藥用鹽。本發(fā)明的可藥用鹽可以例如包括本文所定義的式(I)化合物的酸加成鹽，所述式(I)化合物是充分堿性的，以便形成這種鹽。這種酸加成鹽包括但不局限于富馬酸鹽，甲磺酸鹽，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，擰檬酸鹽和馬來酸鹽，和與磷酸和硫酸形成的鹽。此外，如果式(I)化合物是充分酸性的，鹽是堿性鹽，實(shí)例包括但不局限于堿金屬鹽例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽，或有機(jī)胺鹽例如三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二芐胺或氨基酸例如賴氨酸鹽。也可以以體內(nèi)可水解的酯的形式提供式(I)的化合物。包含羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可裂解的酯是例如在人或動(dòng)物體內(nèi)可裂解產(chǎn)生母體酸或醇的可藥用酯。這種酯可以通過例如靜脈內(nèi)給予試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)化合物并隨后檢驗(yàn)試驗(yàn)動(dòng)物的體液來加以鑒定。羧基的合適可藥用酯包括C卜6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，C卜6烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯，酞基酯，C3—8環(huán)烷氧基羰基氧基(V6烷基酯例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯，1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，和C卜e烷氧基羰基氧基乙酯例如1-甲氧基羰基氧基乙酯；和可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成該酯。羥基的合適可藥用酯包括無機(jī)酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)酯)和a_酰氧烷基醚，和由于酯的體內(nèi)水解而分解得到母體羥基的相關(guān)化合物。a-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基醚和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基醚。對于羥基，形成體內(nèi)可水解酯的選項(xiàng)包括(Vw烷?；缂柞；?，乙?；郊柞；揭阴?，取代的苯甲?；捅揭阴?；C卜1Q烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)，例如乙氧羰基；二-C卜4烷基氨基甲?；蚇-(二-(V4烷基氨基乙基)-N-C卜4烷基氨基甲?；?得到氨基甲酸酯)；二-(V4烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯乙酰和苯甲?；系沫h(huán)取代基的例子包括氨甲基、(V4烷基氨基甲基和二-(cv4烷基)氨甲基，和通過亞甲基連接基連接環(huán)氮與苯甲酰基環(huán)的3-或4-位的嗎啉代或哌嗪基。其它有用的體內(nèi)可水解的酯包括例如RAC(0)0C卜6烷基-CO-，其中RA是例如芐氧基-C卜4烷27基或苯基。在這種酯中，苯基上的合適取代基包括例如4-C卜4哌嗪基-cv4烷基，哌嗪基-cv4烷基和嗎啉代-C卜4烷基。也可以以前體藥物形式給予式(I)的化合物，其在人或動(dòng)物體內(nèi)分解，得到式(I)的化合物。前體藥物的各種形式在本領(lǐng)域是已知的。例如，這種前體藥物衍生物參見a)DesignofProdrugs,editedbyH.Bundgaard，(Elsevier,1985)andMethodsinEnzymology，Vol.42，p.309-396，editedbyK.Widder，等人(AcademicPress,1985);b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,editedbyKrogsgaard-LarsenandH.Bundgaard，Chapter5"DesignandApplicationofProdrugs",byH.Bundgaardp.113-191(1991);c)H.Bundgaard,AdvancedDrugDeliveryReviews,8，1-38(1992);d)H.B皿dgaard，等人，JournalofPharmaceuticalSciences,77，285(1988);禾口e)N.Kakeya，等人，ChemPharmBull,32，692(1984)。本說明書中的一般術(shù)語"Cp—,烷基"包括直鏈和支鏈烷基。然而，談到單一烷基例如"丙基"僅僅具體用于直鏈型式(即正丙基和異丙基)，談到單一支鏈烷基例如"叔丁基"僅僅具體用于支鏈型式。Cp—,烷基及其它術(shù)語(其中p和q是整數(shù))中的前綴Cp—,表明基團(tuán)中存在的碳原子范圍，例如C卜4烷基包括Q烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基(正丙基和異丙基形式的丙基)和C4烷基(正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基)。術(shù)語Cp—q烷氧基包括-0-Cp—q烷基。術(shù)語Cp—q烷?；?C(0)烷基。術(shù)語鹵素包括氟、氯、溴和碘。"碳環(huán)"是包含3至14個(gè)環(huán)原子的飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其中環(huán)C^基團(tuán)可以被C=0基團(tuán)代替。"碳環(huán)基"包括"芳基"、"Cp—,環(huán)烷基"和"Cp—,環(huán)烯基"。"芳基"是芳香族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的碳環(huán)系。"Cp—q環(huán)烯基"是包含至少1個(gè)C=C鍵的不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)環(huán)系，和其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=0基團(tuán)代替。"Cp—q環(huán)烷基"是飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)環(huán)系，和其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=0基團(tuán)代替。"雜環(huán)基"是包含3至14個(gè)環(huán)原子的飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，且其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，和其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=0基團(tuán)代替。"雜環(huán)基"包括"雜芳基"、"環(huán)雜烷基"和"環(huán)雜烯基"。"雜芳基"是芳香族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的雜環(huán)基，尤其具有5至10個(gè)環(huán)原子，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，其中環(huán)中的氮或硫可以被氧化。"環(huán)雜烯基"是(特別是具有5至10個(gè)環(huán)原子的)不飽和或部分飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)基環(huán)系，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，且其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，和其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=0基團(tuán)代替。"環(huán)雜烷基"是(特別是具有5至10個(gè)環(huán)原子的)飽和單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中1、2、3或4個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，該環(huán)可以是碳或氮連接的，且其中環(huán)中的氮或硫原子可以被氧化，和其中環(huán)CH2基團(tuán)可以被C=0基團(tuán)代替。本說明書可以使用組合術(shù)語，以描述包含一個(gè)以上官能團(tuán)的基團(tuán)。除非本文另外描述，否則可以按照本領(lǐng)域所理解的來解釋這種術(shù)語。例如，碳環(huán)Cp—,烷基包括被碳環(huán)取代的Cp—q烷基，雜環(huán)基Cp—q烷基包括被雜環(huán)基取代的Cp—q烷基，和二(Cp—q烷基)氨基包括被2個(gè)(V,烷基(可以相同或不同)取代的氨基。鹵代Cp—q烷基是被1個(gè)或1個(gè)以上鹵素取代基(尤其是1、2或3個(gè)鹵素取代基)取代的Cp—,烷基。同樣，包含鹵素的其它通稱例如鹵代Cp—,烷氧基可以包含1個(gè)或1個(gè)以上鹵素取代基，尤其是1、2或3個(gè)鹵素取代基。羥基Cp—q烷基是被1個(gè)或1個(gè)以上羥基取代基(尤其是1、2或3個(gè)羥基取代基)取代的Cp—q烷基。同樣，包含羥基的其它類似的通稱例如羥基Cp—q烷氧基可以包含1個(gè)或1個(gè)以上羥基取代基，尤其是1、2或3個(gè)羥基取代基。Cp—q烷氧基Cp—q烷基是被1個(gè)或1個(gè)以上Cp—q烷氧基取代基，尤其是1、2或3個(gè)Cp—q烷氧基取代基取代的Cp—q烷基。同樣，包含Cp—q烷氧基的其它通稱例如Cp—q烷氧基Cp—q烷氧基可以包含1個(gè)或1個(gè)以上Cp—q烷氧基取代基(尤其是1、2或3個(gè)Cp—q烷氧基取代基)。如果任選的取代基選自"1或2"、"1、2或3"或"1、2、3或4"個(gè)基團(tuán)或取代基，應(yīng)該理解，該定義包括選自一個(gè)具體說明基團(tuán)的所有取代基，即所有的取代基是相同的，或取代基選自兩個(gè)或多個(gè)具體說明的基團(tuán)，即取代基是不相同的。借助于計(jì)算機(jī)軟件(ACD/Nameversion8.0)命名本發(fā)明的化合物。"增殖疾病"包括惡性病例如癌癥以及非惡性病例如炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。任何R基團(tuán)或這種基團(tuán)的任何部分或取代基的合適意義包括(V4烷基甲基，乙基，丙基，丁基，2_甲基丙基和叔丁基；(V6烷基C卜4烷基，戊基，2，2-二甲丙基，3_甲基丁基和己基；C3—e環(huán)烷基環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基；C3—e環(huán)烷基C卜4烷基環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基甲基，環(huán)戊基甲基和環(huán)己基甲基；芳基苯基和萘基；芳基C卜4烷基節(jié)基，苯乙基，萘基甲基和萘基乙基；碳環(huán)芳基，環(huán)己烯基和C3—6環(huán)烷基；鹵素氟，氯，溴和碘；d—4烷氧基甲氧基，乙氧基，丙氧基和異丙氧基；(V6烷氧基C卜4烷氧基，戊氧基，1-乙基丙氧基和己氧基；d—6烷?；阴；?，丙?；?_甲基丙酰基；雜芳基妣啶基，咪唑基，喹啉基，噌啉基，嘧啶基，噻吩基，妣咯基，妣唑基，噻唑基，噻唑基，三唑基，噁唑基，異噁唑基，呋喃基，噠嗪基，吡嗪基，噴哚基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基和苯并噻吩基；雜芳基C卜4烷基吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，妣唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，妣啶基甲基，妣啶基乙基，妣嗪基甲基，妣嗪基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，嘧啶基丙基，嘧啶基丁基，咪唑基丙基，咪唑基丁基，喹啉基丙基，l，3，4-三唑基丙基和噁唑基甲基；雜環(huán)基雜芳基，妣咯烷基，異喹啉基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，哌啶基，哌嗪基，氮雜環(huán)丁烷基，嗎啉基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，二氫噴哚基，二氫-2H-妣喃基和四氫呋喃基。應(yīng)注意，在該說明書中所給予術(shù)語的實(shí)例不是限制性的。m、XY和Y2、X、R1、X—R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R17和R18的具體意義如下。這種意義可以獨(dú)立地使用，或如果合適的話，可以與本發(fā)明的任何方面或其部分、以及本文所定義的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨附Y(jié)合使用。邁在本發(fā)明的一方面，m是0、1、2或3。在另一個(gè)方面，m是0、1或2。在進(jìn)一步方面，m是0或1。在又一個(gè)方面，m是0，因此W不存在。在又一個(gè)方面，m是l，W是甲基。W和Y2在本發(fā)明的一方面，W是N，f是CR8。在另一個(gè)方面？Y是N，Y2是CH。在又一個(gè)方面/Y是CR8，Y2是N。在進(jìn)一步方面/Y是CH或CF，f是N。在又進(jìn)一步方面/Y是CH，f是N。X在本發(fā)明的一方面，X是選自下列的連接基團(tuán)_NR4CR6R7_，_OCR6R7_，_SCR6R7_，_S(0)CR6R7_，_S(0)2CR6R7_，_C(0)NR4CR6R7_，_NR4C(0)NR5CR6R7_，_S(0)2NR4CR6R7_，_NR4C(0)_，_C(0)NR4-，-S(0)2NR4-和-NR4S(0)2-。在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)_NR4CR6R7_，_OCR6R7_，_SCR6R7_，_S(0)CR6R7_，_S(0)2CR6R7_，_C(0)NR4CR6R7-，-NR4C(0)NR5CR6R7-，-S(0)2NR4CR6R7，-C(0)NR4-和-NR4C(0)-。在進(jìn)一步方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-，_OCR6R7-，_SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(0)2CR6R7-，-C(0)NR4-和_NR4C(0)-。在進(jìn)一步方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CR6R7-，_OCR6R7-，_SCR6R7-，-S(O)CR6R7-和-S(0)2CR6R7-。在又一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-SCR6R7-，-S(0)CR6r7-和_S(0)2CR6R7-。在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CH2-，_OCH2-，—OCH(CH3)-，_0C(CH3)2_，_SCH2_，—SCH(CH3)-，_SC(CH3)2-，_S(0)CH2-，-S(0)CH(CH3)-，-S(0)C(CH3)2-，_S(0)2CH2-，_S(0)2CH(CH3)-，_S(0)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(0)-。在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CH2-，_OCH2_，_SCH2_，_S(0)CH2_，-S(0)2CH2-，-C(0)NR4-和_NR4C(0)-。在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CH2-，_0CH2-，-OCH(CH3)-，_0C(CH3)2_，_SCH2_，—SCH(CH3)-，_SC(CH3)2-，_S(0)CH2_，-S(0)CH(CH3)-，-S(0)C(CH3)2-，_S(0)2CH2-，_S(0)2CH(CH3)-和_S(0)2C(CH3)2-。在另一個(gè)方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NR4CH2-，_OCH2_，_SCH2_，_S(0)CH2-和-S(0)2CH2-。在進(jìn)一步方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NHCH2-，_N(CH3)CH2_，_OCH2-，-OCH(CH3)-，_0C(CH3)2_，_SCH2_，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(0)CH2-，-S(0)CH(CH3)-，-S(0)C(CH3)2-，_S(0)2CH2-，_S(0)2CH(CH3)-，_S(0)2C(CH3)2-，-C(0)NH-，-C(0)N(CH3)-，-NHC(0)-和_N(CH3)C(0)-。在進(jìn)一步方面，X是選自下列的連接基團(tuán)_NHCH2-，_N(CH3)CH2_，-OCH2-，-SCH2-，-S(0)CH2_，_S(0)2CH2-，_C(0)NH-，_C(0)N(CH3)-，-NHC(0)-和_N(CH3)C(O)-。在進(jìn)一步方面，X是選自下列的連接基團(tuán)-NHCH2-，_N(CH3)CH2_，_OCH2-，—OCH(CH3)-，_0C(CH3)2_，_SCH2_，-SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，-S(0)CH2-，-S(0)CH(CH3)-，-S(0)C(CH3)2-，_S(0)2CH2-，_S(0)2CH(CH3)-禾卩_S(0)2C(CH3)在進(jìn)一步方面，X是選自下列的連接基團(tuán)_NHCH2-，_N(CH3)CH2-，-OCH2-，-SCH2-和-S(0)2CH2-。在另一個(gè)方面，X是_SCH2-或-S(0)2CH2-。在另一個(gè)方面，X是_SCH2-，-SCH(CH3)_或_SC(CH3)2-。在另一個(gè)方面，X是-S(0)CH2_，-S(0)CH(CH3)_或_S(0)C(CH3)2_。在另一個(gè)方面，X是-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)_或_S(0)2C(CH3)2_。在另一個(gè)方面，X是-S(0)2CH廠。在另一個(gè)方面，X是-S(O^C(CH^。R1在本發(fā)明的一方面，W是選自下列的基團(tuán)(V4烷基，(:3—w環(huán)烷基，芳基，(Vw環(huán)烷基(V4烷基，芳基c卜4烷基，環(huán)雜烷基，雜芳基，環(huán)雜烷基c卜4烷基，雜芳基(V4烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代卣素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-C0NR9R1Q，_NR9R1Q和-NR9C0R10。在另一個(gè)方面，W是選自下列的基團(tuán)金剛烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，芐基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，妣唑基甲基，妣唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-C0NR9R1CI，-NRY。和_NR9C0R10。在進(jìn)一步方面，W是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，節(jié)基，苯乙基，妣啶基，妣唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻31唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，_NHC0CH3，-C0NH2和_C0NHCH3。在又一個(gè)方面，R1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-CH2CH20H，-，-CH2CH2NC(0)CH3，苯基，4-氟表基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，妣啶-4-基，妣啶-2-基，2-氧代妣咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基。在又一個(gè)方面，R1是選自甲基的基團(tuán)。[R1在一個(gè)實(shí)施方案中，X-R1是-C(CH3)20H或_CH20H。在一個(gè)實(shí)施方案中，X-R1是-CH20H。在一個(gè)實(shí)施方案中，X-R1是-C(CH3)20H。R2在本發(fā)明的一方面，R2選自碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR"C0R^取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-COR11，-CONR"R12和-NR"R12。在本發(fā)明的一方面，R2選自碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NHC0R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-COR11，-CONR"R12和-NR"R12。在本發(fā)明的一方面，f選自5或6元碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被_NR17C0R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，_Rn，_0Rn，-COR11，_C0NRnR12禾口_NRUR12。在本發(fā)明的一方面，R2選自5或6元碳環(huán)或雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NHC0R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，_Rn，_0Rn，-COR11，_C0NRnR12禾口_NRUR12。在本發(fā)明的一方面，f選自6元芳基和5或6元雜芳基，該基團(tuán)被-NR"C0R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，_Rn，-0R11，-C0R11，_C0NRnR12禾口_NRUR12。在本發(fā)明的一方面，f選自6元芳基和5或6元雜芳基，該基團(tuán)被-NHC0R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-0R11，-C0R11，_C0NRnR12禾口_NRUR12。在另一個(gè)方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被_NR17COR18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-COR11，-CONR"R12和-NR"R12。在另一個(gè)方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被-NHCOR18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R"，-OR11，-COR11，-CONR"R12和-NR"R12。在另一個(gè)方面，R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被_NR17COR18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，_CONH2，-CONHCH3和_CON(CH3)2。在另一個(gè)方面，R2選自苯基，妣咯基，咪唑基，妣唑基，呋喃基，噻吩基，妣啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被-NHCOR18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，_C0NH2，-C0NHCH3和_C0N(CH3)2。在另一個(gè)方面，R2是被-NR"C0R"取代、并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，_CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。在另一個(gè)方面，^是被-NHCOR^取代、并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，_CONH2，-CONHCH3和-CON(CH3)2。在另一個(gè)方面，R2是任選被_NR17COR18取代的苯基或吡啶基。在另一個(gè)方面，R2是任選被-NHCOR18取代的苯基或吡啶基。在另一個(gè)方面，f是其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個(gè)A1或A2是CH。在另一個(gè)方面，f是、、、,、2o其中A1和A"是CH。在另一個(gè)方面，R2是2O>18、NRH其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個(gè)A1或A2是CHc在另一個(gè)方面，R2是A.々A2O、NRH1833其中A"和A2是CH。R4在本發(fā)明的一方面，W是氫或甲基。在另一個(gè)方面，W是氫。R4和R1在本發(fā)明的另一個(gè)方面，當(dāng)X是下列時(shí)-NR4CR6R7，_NR4C(0)CR6R7-，_NR4C(0)NR5CR6R7-，-NR4S(0)2CR6R7-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-或_NR4S(0)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、0或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，(V6烷基，C卜6烷氧基，鹵素C卜6烷基，鹵素C卜6烷氧基，羥基(V6烷基，羥基(V6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，G焼氧基G卜6焼氧基，氛基，6焼基氛基，二(C卜6焼基)氛基，氛基6焼基，(C卜6焼基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基(V6烷基，氰基(V6烷基，C卜6烷基磺?；?，C卜6烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺?；?C卜6烷基)氨基，氨磺?；?，(Ve烷基氨磺?；?，二(C卜6烷基)氨磺?；?，C卜6烷?；被?，6烷?；?C卜6烷基)氨基，氨基甲?；?V6烷基氨基甲?；投?(V6烷基)氨基甲?；Ｔ诒景l(fā)明的另一個(gè)方面，當(dāng)X是下列時(shí)-NR4CR6R7-，_NR4C(0)CR6R7-，_NR4C(0)NR5CR6R7-，-NR4S(0)2CR6R7-，-NR4C(0)-，-NR4C(0)NR5-或_NR4S(0)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C卜6烷基，(Ve烷氧基，鹵素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，(V6烷基氨基，二((V6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基(V6烷基，二(c卜6烷基)氨基c卜6烷基，氰基cv6烷基，cv6烷基磺?；?，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?C卜6烷基)氨基，氨磺?；?Ve烷基氨磺?；?(V6烷基)氨磺?；?，C卜6烷酰基氨基，(V6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜e烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲?；鵕5在本發(fā)明的一方面，15是氫或甲基。在另一個(gè)方面，15是氫。在另一個(gè)方面，15是甲基。R6在本發(fā)明的一方面，R6是氫或甲基。在另一個(gè)方面，Re是氫。在另一個(gè)方面，RS是甲基。R7在本發(fā)明的一方面，f是氫或甲基。在另一個(gè)方面，f是氫。在另一個(gè)方面，f是甲基。R8在本發(fā)明的一方面，R8是氫或鹵素。在另一個(gè)方面，R8是氫或氟。在進(jìn)一步方面，R8是氫。R9在本發(fā)明的一方面，R9是氫或任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代的(V4烷基鹵素，氰基，硝基，羥基，C卜4烷氧基，氨基，C卜4烷基氨基和二((V4烷基)氨基。在另一個(gè)方面，R9是氫或任選被1、2或3個(gè)鹵素取代基取代的C卜4烷基。在進(jìn)一步方面，R9是氫，甲基或三氟甲基。R10在本發(fā)明的一方面，R1Q是氫。R11在本發(fā)明的一方面，R11是氫或選自(V4烷基、芳基和環(huán)雜烷基的基團(tuán)，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代。在另一個(gè)方面，R11是氫，任選被羥基或氰基取代的甲基，苯基或吡咯烷基。在另一個(gè)方面，R11是氫或甲基。R12在本發(fā)明的一方面，R12是氫或甲基。R17在本發(fā)明的一方面，R"是氫或選自(V4烷基、芳基和環(huán)雜烷基的基團(tuán)，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自鹵素、羥基和氰基的基團(tuán)取代。在另一個(gè)方面，R17是氫，任選被羥基或氰基取代的甲基，苯基或吡咯烷基。在另一個(gè)方面，R17是氫或甲基。在另一個(gè)方面，R"是氫。R18在本發(fā)明的一方面，R"是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，C3—6環(huán)烷基，C3—6環(huán)烷基(V6烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基(V6烷基，雜環(huán)基C卜6烷基，和雜芳基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C卜6烷基，C卜6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素(V6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥基(V6烷氧基，(V6烷氧基c卜6烷基，(V6;^^gG卜6;^^g，M,，6^,M,，二(C卜6)M,，M,G卜6;^g，(C卜6)氨基c卜6烷基，二(c卜6烷基)氨基(v6烷基，氰基(v6烷基，c卜6烷基磺?；?，c卜6烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，cve烷基氨磺?；?，二(c卜6烷基)氨磺酰基，c卜6烷?；被?，6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲?；琧v6烷基氨基甲?；投?(V6烷基)氨基甲酰基在本發(fā)明的一方面，R"是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，C3—e環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基C卜6烷基，雜環(huán)基(V6烷基，和雜芳基C卜6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，(V6烷基，C卜e烷氧基，鹵素C卜e烷基，鹵素(V6;^^g，C卜6;^g，C卜6;^gg，(V6;^^gC卜6;^g，C卜6;^^g(V6;^gg，M基，(V6烷基氨基，二((V6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基c卜6烷基，氰基c卜6烷基，c卜6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺?；?cv6烷基)氨基，氨磺?；?Ve烷基氨磺?；?，二(cv6烷基)氨磺?；?，cve烷?；被?，c卜6烷35?；?C卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，C卜e烷基氨基甲?；投?(V6烷基)氨基甲?；?。在本發(fā)明的一方面，R^是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，C3—6環(huán)烷基，C3—6環(huán)烷基d—6烷基，苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，異噁唑基，吡唑基，呋喃基，四氫呋喃基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，吡啶基，吡咯烷基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜噴哚基，噴哚基，喹啉基，二氫吡喃基，四氫吡喃基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，嗎啉基(V6烷基，四氫呋喃基(V6烷基，二氫吡喃基(V6烷基，四氫吡喃基(V6烷基，苯基C卜6烷基，萘基(V6烷基，吡咯基(V6烷基，吡咯烷基c卜6烷基，咪唑基(V6烷基，異噁唑基c卜6烷基，吡唑基(V6烷基，呋喃基c卜6烷基，噻吩基(V6烷基，噻唑基c卜6烷基，噻二唑基(V6烷基，吡啶基c卜6烷基，嘧啶基(V6烷基，噠嗪基c卜6烷基，氮雜吲哚基(V6烷基，吲哚基c卜6烷基，喹啉基cv6烷基，苯并咪唑基(V6烷基，苯并呋喃基c卜6烷基，二苯并呋喃基c卜6烷基，苯并噻吩基cv6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，(V6烷基，(V6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基cv6烷基，羥基c卜6烷氧基，c卜6烷氧基cv6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基，二(C卜6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基(V6烷基，C卜6烷基磺酉先基，C卜6烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺酰基，(Ve烷基氨磺?；?，二((V6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，(V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；琧卜6烷基氨基甲?；投?c卜6烷基)氨基甲?；Ｔ诒景l(fā)明的一方面，R18是氫或選自下列的基團(tuán)(V6烷基，C3—6環(huán)烷基，苯基，萘基，吡咯基，咪唑基，異噁唑基，吡唑基，呋喃基，四氫呋喃基，噻唑基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，氮雜吲哚基，吲哚基，喹啉基，二氫吡喃基，四氫吡喃基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，苯并噻吩基，嗎啉基C卜6烷基，四氫呋喃基(V6烷基，二氫吡喃基C卜6烷基，四氫吡喃基(V6烷基，苯基c卜6烷基，萘基(V6烷基，吡咯基c卜6烷基，咪唑基(V6烷基，異噁唑基c卜6烷基，吡唑基(V6烷基，呋喃基c卜6烷基，噻吩基cv6烷基，噻唑基c卜6烷基吡啶基cv6烷基，嘧啶基c卜6烷基，噠嗪基c卜6烷基，氮雜吲哚基cv6烷基，吲哚基cv6烷基，喹啉基cv6烷基，苯并咪唑基d—6烷基，苯并呋喃基c卜6烷基，二苯并呋喃基c卜6烷基，苯并噻吩基cv6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，(V6烷基，(V6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基cv6烷基，羥基c卜6烷氧基，c卜6烷氧基cv6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基，二(C卜6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基(V6烷基，C卜6烷基磺酉先基，C卜6烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺?；?，(Ve烷基氨磺?；?，二((V6烷基)氨磺?；?，c卜6烷酰基氨基，(V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜6烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲?；Ｔ诒景l(fā)明的一方面，R^是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，咪唑甲基，咪唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，嗎啉基甲基，嘧啶基甲基，異噁唑基，吡唑基，吡咯烷基，吡咯烷基甲基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，(V6烷基，(V6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基c卜6烷基，羥基c卜6烷氧基，(V6G卜6;^g，(V6;^^gG卜6;^^g，M,，6^,M,，二(C卜6)M,，M,636烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基(V6烷基，C卜6烷基磺酉先基，C卜e烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺酰基(C卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(Ve烷基氨磺?；?，二((V6烷基)氨磺?；珻卜6烷?；被?V6烷?；?C卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，C卜6烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲?；?。在本發(fā)明的一方面，R^是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，噻唑基，噻吩基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，呋喃基甲基，嗎啉基甲基，嘧啶基甲基，異噁唑基，妣唑基，妣啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代卣素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，C卜e烷氧基，鹵素(Ve烷基，鹵素6烷氧基，羥基6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((V6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(V6烷基氨磺?；?，二(cv6烷基)氨磺?；?，c卜6烷酰基氨基，(V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，c卜e烷基氨基甲?；投?c卜6烷基)氨基甲?；?。在本發(fā)明的一方面，R^是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，l-氰基環(huán)丙-l-基，環(huán)丙-l-基甲酰胺，_CH2(環(huán)丙基)，_CH2CH2(環(huán)丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，4_甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻唑-5-基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-4-基)，_CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，_CH2CH2(咪唑-4-基)，_CH2CH2(呋喃_2_基)，_CH2(嗎啉-4-基)，-CH2(嘧啶-2-基)，-CH2(呋喃-2-基)，呋喃-2-基，四氫呋喃_3_基，四氫吡喃_4-基，二氫吡喃-3-基，1，2-二甲基吡咯-5-基，異噁唑基-5-基，異噁唑基-3-基，6_氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，3-甲基吡唑-1-基，1，3-二甲基吡唑-5-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶-5-基，2-氰基吡啶-5-基，噻二唑-4-基，5-氧代吡咯烷-2-基，-CH2(2-氧代吡咯烷-1-基)，-CH2(3-甲基吡唑-1-基)，吡啶-3-基和1H-吡唑-3-基。在本發(fā)明的一方面，R^是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，l-氰基環(huán)丙-l-基，環(huán)丙-l-基甲酰胺，_CH2(環(huán)丙基)，_CH2CH2(環(huán)丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，4_甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻唑-5-基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-4-基)，_CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，_CH2CH2(咪唑-4-基)，_CH2CH2(呋喃_2_基)，_CH2(嗎啉-4-基)，-CH2(嘧啶-2-基)，-CH2(呋喃-2-基)，呋喃-2-基，四氫呋喃_3_基，四氫37吡喃_4-基，二氫吡喃-3-基，1，2-二甲基吡咯-5-基，異噁唑基-5-基，異噁唑基-3-基，6_氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，3-甲基吡唑-1-基，1，3-二甲基吡唑-5-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，吡啶-3-基和1H-吡唑-3-基。在本發(fā)明的一方面，R"是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，1-氰基環(huán)丙-1-基，環(huán)丙-1-基甲酰胺，_CH2CH2(環(huán)丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，噻唑-5-基，-CH2(咪唑-3-基)，_CH2CH2(咪唑_4-基)，-CH2CH2(呋喃-2-基)，-CH2(嗎啉-4-基)，_CH2(嘧啶_2_基)，_CH2(呋喃_2-基)，呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，四氫吡喃-4-基，二氫吡喃-3-基1，2-二甲基吡咯-5-基，異噁唑基-5-基，3-甲基妣唑-1-基，1，3-二甲基妣唑-5-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，噻二唑-4-基，5-氧代吡咯烷-2-基，-CH2(2-氧代吡咯烷-1-基)，-CH2(3-甲基吡唑-1-基)，吡啶-3-基和1H-吡唑-3-基。在本發(fā)明的一方面，R"是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，1-氰基環(huán)丙-1-基，環(huán)丙-1-基甲酰胺，_CH2CH2(環(huán)丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，噻唑-5-基，-CH2(咪唑_3_基)，_CH2CH2(咪唑_4-基)，-CH2CH2(呋喃-2-基)，-CH2(嗎啉-4-基)，_CH2(嘧啶_2_基)，_CH2(呋喃_2-基)，呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，四氫吡喃-4-基，二氫吡喃-3-基1，2-二甲基吡咯-5-基，異噁唑基-5-基，3-甲基妣唑-1-基，1，3-二甲基妣唑-5-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，吡啶-3-基和1H-吡唑-3-基。在本發(fā)明的一方面，R^是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，1-氰基環(huán)丙-1-基，環(huán)丙-1-基甲酰胺，_CH2CH2(環(huán)丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，_CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，苯基，咪唑-4-基，噻唑-5-基，-CH2(咪唑_3_基)，_CH2CH2(咪唑_4-基)，-CH2CH2(呋喃-2-基)，-CH2(嗎啉-4-基)，_CH2(嘧啶_2_基)，_CH2(呋喃_2-基)，呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，四氫吡喃-4-基，二氫吡喃-3-基1，2-二甲基吡咯_5-基，異噁唑基-5-基，-CH2(3-甲基吡唑-1-基)，1，3-二甲基吡唑-5-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，噻二唑-4-基，5-氧代吡咯烷-2-基，-CH2(2-氧代吡咯烷-1-基)，吡啶_3-基和1H-吡唑-3-基。在本發(fā)明的一方面，提供了式(I)化合物的亞組或其可藥用鹽；m是0、l或2;W和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8;38X是選自下列的連接基_NR4CR6R7_，_0CR6R7_，_SCR6R7_，_S(0)CR6R7_，_S(0)2CR6R7_，_C(0)NR4CR6R7-，-NR4C(0)NR5CR6R7-，-S(0)2NR4CR6R7-，-NR4C(0)-，-S(0)2NR4-禾口-NR4S(0)2-;R1是選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-C0NR9R1CI，-NRY。和_NR9C0R10;或X-R1是-C(CH3)20H或_CH20H;R2選自芳基和雜芳基，該基團(tuán)被_NR17C0R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R"，-OR11,-COR11，-CONR"R12和-NR"R12;當(dāng)存在時(shí)，各個(gè)W是甲基；R4和R5獨(dú)立地是氫或C卜6烷基；或，當(dāng)X是下列時(shí)-NR4CR6R7-，_NR4C(0)NR5CR6R7-，_NR4C(0)-或_NR4S(0)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，(V6烷基，(V6烷氧基，鹵素C卜6烷基，鹵素C卜6烷氧基，羥基(V6烷基，羥基C卜6烷氧基，C卜6烷氧基(V6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基，二(C卜e烷基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜e烷基)氨基C卜6烷基，氰基(V6烷基，C卜6烷基磺酉先基，C卜6烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺酰基((V6烷基)氨基，氨磺?；?，(Ve烷基氨磺?；?Q—6烷基)氨磺?；?，C卜6烷?；被?，(V6烷酰基(C卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，C卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲?；?；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基禾口二((Ve烷基)氨基；R"、R"和R"獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C卜e烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，C卜6烷氧基，鹵素(V6烷基，卣素C卜6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥基(V6烷氧基，C卜6烷氧基(V6烷基，(V6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基禾口二(C卜e烷基)氨基；禾口R"是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，C3—6環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基(V6烷基，雜環(huán)基C卜6烷基和雜芳基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代卣素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，C卜e烷氧基，鹵素6烷基，鹵素6烷氧基，羥基6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺?；?，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?V6烷基氨磺?；?cv6烷基)氨磺?；琧卜6烷?；被?，(V6烷酰基(c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜e烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲?；?。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)化合物的亞組或其可藥用鹽；m是0、l或2;W和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8;X是選自下列的連接基-NR4CH2-，-OCH2-，—OCH(CH3)-，_0C(CH3)2_，_SCH2_，—SCH(CH3)-，-SC(CH3)2-，_S(0)CH2-，-S(0)CH(CH3)-，-S(0)C(CH3)2-，_S(0)2CH2-，_S(0)2CH(CH3)-，_S(0)2C(CH3)2-，-C(O)NR4-和-NR4C(0)-;R1是選自下列的基團(tuán)金剛烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，節(jié)基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，妣唑基甲基，妣唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，妣啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代卣素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-C0NR9R1Q，_NR9R1Q和-NR9C0R10;或X-R1是-C(CH3)20H或-CH2OH;R2選自5或6元芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NHC0R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R"，-OR11,-COR11，-CONR"R12和-NR"R12;當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)W是甲基；R4是氫或C卜6烷基；或，當(dāng)X是_NR4CH2-或-NR4C(0)_時(shí)，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5_或6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代卣素，氰基，硝基，羥基，氧代，C卜6烷基，(V6烷氧基，卣素(V6烷基，卣素(V6^，，$c卜6;^g，，$C卜6;^^g，C卜6;^^gC卜6;^g，C卜6;^^gC卜6;^^g，M,，(V6烷基氨基，二((V6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基c卜6烷基，氰基C卜6烷基，(V6烷基磺?；?，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，(Ve烷基氨磺?；?(V6烷基)氨磺?；?，(Ve烷?；被珻卜6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，(V6烷基氨基甲酰基和二(cv6烷基)氨基甲?；籖8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基禾口二((V6烷基)氨基；R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；禾口R"是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，C3—e環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基(V6烷基，雜環(huán)基d—6烷基，和雜芳基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，c卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素C卜6烷基，鹵素C卜6烷氧基，羥基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((V6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺?；琧卜6烷?；被?V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，C卜e烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲酰基。在式(I)化合物或其可藥用鹽的另一個(gè)具體類別中m是0或l;W是CH，和Y2是N;X是選自下列的連接基-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)-和_S(0)2C(CH3)2—;R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，節(jié)基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，_NHC0CH3，-C0NH2和_C0NHCH3;或-XR1是-C(CH3)20H或_CH20H;R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被-NHC0R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R"，-OR11,-COR11，-CONR"R12和-NR"R12;當(dāng)存在時(shí)，W是甲基；R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；禾口R"是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，C3—e環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基(V6烷基，雜環(huán)基C卜6烷基和雜芳基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代卣素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，C卜e烷氧基，鹵素6烷基，鹵素6烷氧基，羥基6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺酰基，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷?；被?，(V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，C卜e烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲?；?。在式(I)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步具體類別中m是l;X是選自下列的連接基-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)-和_S(0)2C(CH3)2_;W是CH，禾PY2是N。R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，節(jié)基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，_NHC0CH3，-C0NH2和_C0NHCH3;R2是被-NHC0R18取代、并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，_C0NH2，-C0NHCH3和_C0N(CH3)2;R3是甲基；禾口R18是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異_丙基，丁基，異_丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，噻唑基，噻吩基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，呋喃基甲基，嗎啉基甲基，嘧啶基甲基，異噁唑基，妣唑基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，鹵素C卜6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥基C卜6烷，(V6;^^gG卜6;^g，G卜6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(G卜6)M,，氛基C卜6焼基，((V6焼基)氛基C丄—6焼基，_■(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，氛基C卜6焼基，C丄—6烷基磺?；?，c卜6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，c卜6烷基氨磺?；?，二(c卜6烷基)氨磺?；?，(Ve烷酰基氨基，c卜6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲酰基，(Ve烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲?；?。在式(I)化合物或其可藥用鹽的進(jìn)一步具體類別中m是1;X是選自下列的連接基-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)-和_S(0)2C(CH3)2_;W是CH，和2是N。R1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-(^2(^2011，-(^2(^2配(0)(^3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，和3-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基；R2是其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個(gè)A1或A2是CH;R17是氫；R18是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，l-氰基環(huán)丙-l-基，環(huán)丙-l-基甲酰胺，-CHJ環(huán)丙基)，_CH2CH2(環(huán)丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH2OCH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHCOCH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，4_甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻唑-5-基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-4-基)，_CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，_CH2CH2(咪唑-4-基)，_CH2CH2(呋喃_2_基)，_CH2(嗎啉-4-基)，-CH2(嘧啶-2-基)，-CH2(呋喃-2-基)，呋喃-2-基，四氫呋喃_3_基，四氫吡喃_4-基，二氫吡喃-3-基1，2-二甲基吡咯-5-基，異噁唑基-5-基，異噁唑基-3-基，6_氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，3-甲基吡唑-1-基，1，3-二甲基吡唑-5-基，6-甲氧基吡啶_3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，吡啶-3-基和1H-吡唑-3-基；禾口，R3是甲基。在本發(fā)明的一方面，提供了式(la)或(lb)化合物的亞組(la)(lb)或其可藥用鹽；W和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，和另一個(gè)是CR8;X是選自下列的連接基_NR4CR6R7_，_0CR6R7_，_SCR6R7_，_S(0)CR6R7_，_S(0)2CR6R7_，_C(0)NR4CR6R7-，-NR4C(0)NR5CR6R7-，-S(0)2NR4CR6R7-，-NR4C(0)-，-S(0)2NR4-禾口-NR4S(0)2-;R1是選自下列的基團(tuán)(V6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C卜6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-C0NR9R1CI，-NRY。和_NR9C0R10;或X-R1是-C(CH3)20H或_CH20H;R2選自芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NR17C0R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R"，-OR11,-COR11，-CONR"R12和-NR"R12;R3是甲基；R4和R5獨(dú)立地是氫或C卜6烷基；或，當(dāng)X是下列時(shí)-NR4CR6R7-，_NR4C(0)NR5CR6R7-，_NR4C(0)-或_NR4S(0)2-，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5-或6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，(V6烷基，(V6烷氧基，鹵素C卜6烷基，鹵素C卜6烷氧基，羥基(V6烷基，羥基C卜6烷氧基，C卜6烷氧基(V6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基，二(C卜e烷基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜e烷基)氨基C卜6烷基，氰基(V6烷基，C卜6烷基磺酉先基，C卜6烷基磺酰氨基，(Ve烷基磺?；?(V6烷基)氨基，氨磺?；?，(Ve烷基氨磺酰基，二(Q—6烷基)氨磺酰基，C卜6烷?；被?，(V6烷?；?C卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，C卜6烷基氨基甲酰基和二(C卜6烷基)氨基甲?；?；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C卜6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；W和R"獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一43水水;選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基禾口二((Ve烷基)氨基；R"、R"和R"獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C卜e烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，C卜6烷氧基，鹵素(V6烷基，卣素C卜6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥基(V6烷氧基，C卜6烷氧基(V6烷基，(V6烷氧基C工—6焼氧基，氛基，C卜6焼基氛基禾口二(C卜e焼基)氛基；禾口R"是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，C3—6環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基(V6烷基，雜環(huán)基C卜6烷基和雜芳基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代卣素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，C卜e烷氧基，鹵素6烷基，鹵素6烷氧基，羥基6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺酰基，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺?；?，二(cv6烷基)氨磺?；?，c卜6烷?；被?，(V6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，C卜e烷基氨基甲?；投?C卜6烷基)氨基甲?；?。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(Ia)或(Ib)化合物的亞組y、r3(la)(lb)或其可藥用鹽；W和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，W和Y2之一是N，和另一個(gè)是CR8;X是選自下列的連接基-NR4CH2-，_0CH2-，-OCH(CH3)-，_0C(CH3)2_，_SCH2_，—SCH(CH3)-，_SC(CH3):CH2-，-S(0)CH(CH3)-，-S(0)C(CH3)2-，_S(0)2CH2-，_S(0)2CH(CH3)-，_S(0)2C(CH3)2-S(O)-C(O)NR4-和-NR4C(0)-;R1是選自下列的基團(tuán)金剛烷基，甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，節(jié)基，苯乙基，吡咯烷基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，吡咯基甲基，吡咯基乙基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，吡唑基甲基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，噻吩基甲基，噻吩基乙基，吡啶基甲基，吡啶基乙基，嘧啶基甲基，嘧啶基乙基，吡嗪基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-COR9，-C0NR9R1Q，_NR9R1Q和-NR9C0R10;或X-R1是-C(CH3)20H或_CH20H;44R2選自5或6元芳基和雜芳基，該基團(tuán)被-NHC0R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R"，-OR11,-COR11，-CONR"R12和-NR"R12;R3是甲基；R4是氫或C卜6烷基；或，當(dāng)X是_NR4CH2-或_NR4C(0)-時(shí)，R1和R4與它們相連接的原子一起形成5_或6-元雜環(huán)，其中1個(gè)環(huán)碳原子任選被N或0代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代卣素，氰基，硝基，羥基，氧代，C卜6烷基，(V6烷氧基，卣素(V6烷基，卣素(V6^，，$c卜6;^g，，$C卜6;^^g，C卜6;^^gC卜6;^g，C卜6;^^gC卜6;^^g，M,，(V6烷基氨基，二((V6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，((V6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基c卜6烷基，氰基C卜6烷基，(V6烷基磺?；?，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，(Ve烷基氨磺?；?(V6烷基)氨磺?；?Ve烷?；被珻卜6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，(V6烷基氨基甲酰基和二(cv6烷基)氨基甲?；?；R8選自氫，鹵素，氰基和(V6烷基；R9和R1Q獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基禾口二((V6烷基)氨基；R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；禾口R"是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，C3—6環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基(V6烷基，雜環(huán)基d—6烷基，和雜芳基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，c卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素C卜6烷基，鹵素C卜6烷氧基，羥基(V6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，(V6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((V6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺?；?，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?V6烷基氨磺?；?，二(cv6烷基)氨磺酰基，c卜6烷酰基氨基，cv6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜e烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲?；?。在式(Ia)或(Ib)化合物的另一個(gè)具體類別<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>(Ia)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>(Ib)或其可藥用鹽中，W是CH，和Y2是N;X是選自下列的連接基-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)-和_S(0)2C(CH3)2_;R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，節(jié)基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，_NHC0CH3，-C0NH2和_C0NHCH3;或-XR1是-C(CH3)20H或_CH20H;R2選自苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，呋喃基，噻吩基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基和噻唑基，該基團(tuán)被-NHC0R18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R"，-OR11,-COR11，-CONR"R12和-NR"R12;[O492]13是甲基；R11和R12獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，卣素(V6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥基C卜6烷氧基，(V6烷氧基C卜6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，C卜6烷基氨基和二((V6烷基)氨基；禾口R"是氫或選自下列的基團(tuán)C卜6烷基，C3—6環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基，雜芳基，芳基6烷基，雜環(huán)基d—6烷基，和雜芳基(V6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，c卜6烷基，cv6烷氧基，鹵素c卜6烷基，鹵素c卜6烷氧基，羥基cv6^，，$C卜6;^^g，(V6;^^gC卜6;^g，6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二((Ve烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，氰基c卜6烷基，(V6烷基磺?；?，c卜6烷基磺酰氨基，c卜6烷基磺?；?c卜6烷基)氨基，氨磺?；?，(V6烷基氨磺?；?，二(cv6烷基)氨磺?；?，c卜6烷?；被琧v6烷?；?c卜6烷基)氨基，氨基甲?；?，c卜e烷基氨基甲?；投?c卜6烷基)氨基甲酰基。在式(Ia)或(Ib)化合物的進(jìn)一步具體類別、N八R3(Ia)(Ib)-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-和-S(0)2C(CH3),或其可藥用鹽中，X是選自下列的連接基W是CH，禾PY2是N。R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基環(huán)己基，苯基，節(jié)基，苯乙基，吡啶基，吡唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，_NHC0CH3，-C0NH2和_C0NHCH3;R2是被-NHC0R18取代、并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代的苯基或吡啶基氟，甲基，甲氧基，羥甲基，氰基甲基，_C0NH2，-C0NHCH3和_C0N(CH3)2;R3是甲基；禾口R18是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異_丙基，丁基，異_丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，噻唑基，噻吩基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，呋喃基甲基，嗎啉基甲基，嘧啶基甲基，異噁唑基，妣唑基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C卜6烷基，(V6烷氧基，鹵素(V6烷基，鹵素C卜6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥基C卜6烷，(V6;^^gG卜6;^g，G卜6;^^g(V6;^^g，M,，G卜6^,M,，二(G卜6)M,，氛基C卜6焼基，((V6焼基)氛基C丄—6焼基，_■(C卜6焼基)氛基C卜6焼基，氛基C卜6焼基，C丄—6烷基磺?；琧卜6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(c卜6烷基)氨基，氨磺酰基，c卜6烷基氨磺?；?，二(c卜6烷基)氨磺酰基，(Ve烷酰基氨基，c卜6烷酰基(cv6烷基)氨基，氨基甲?；?，(Ve烷基氨基甲酰基和二((V6烷基)氨基甲?；Ｔ谑?Ia)或(Ib)化合物的進(jìn)一步具體類別或其可藥用鹽中，m是1;X是選自下列的連接基-S(0)2CH2_，-S(0)2CH(CH3)-和_S(0)2C(CH3)2_;W是CH，禾PY2是N。W是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-(^2(^2011，-(^2(^2配(0)(^3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基；12是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個(gè)A1或A2是CH;R"是氫；禾口R18是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，l-氰基環(huán)丙-l-基，環(huán)丙-l-基甲酰胺，-CHJ環(huán)丙基)，_CH2CH2(環(huán)丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，-CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，4_甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻唑-5-基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-4-基)，_CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，_CH2CH2(咪唑-4-基)，_CH2CH2(呋喃_2_基)，_CH2(嗎啉-4-基)，-CH2(嘧啶-2-基)，-CH2(呋喃-2-基)，呋喃-2-基，四氫呋喃_3_基，四氫吡喃_4-基，二氫吡喃-3-基1，2-二甲基吡咯-5-基，異噁唑基-5-基，異噁唑基-3-基，6_氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，3-甲基吡唑-1-基，1，3-二甲基吡唑-5-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，吡啶-3-基和1H-吡唑-3-基；W是甲基。在式(la)或(lb)化合物的進(jìn)一步具體類別Y、R3(la)或其可藥用鹽中，m是1;X是選自下列的連接基-S(0)2CH:W是CH，禾PY2是N。W是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，-(^2(^2011，-(^2(^2配(0)(^3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基，和3-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基；R2是(Ib)，-S(0)2CH(CH3)—和-S(0)2C(CH3)2-;48<formula>formulaseeoriginaldocumentpage49</formula>其中A"和A2是CH;R17是氫；禾口R18是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，l-氰基環(huán)丙-l-基，環(huán)丙-l-基甲酰胺，-CHJ環(huán)丙基)，_CH2CH2(環(huán)丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，-CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，-CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，-CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，4_甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻唑-5-基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-4-基)，_CH2(咪唑-2-基)，-CH2(咪唑-3-基)，_CH2CH2(咪唑-4-基)，_CH2CH2(呋喃_2_基)，_CH2(嗎啉-4-基)，-CH2(嘧啶-2-基)，-CH2(呋喃-2-基)，呋喃-2-基，四氫呋喃_3_基，四氫吡喃_4-基，二氫吡喃-3-基1，2-二甲基吡咯-5-基，異噁唑基-5-基，異噁唑基-3-基，6_氧代-1H-吡啶-2-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基吡唑-4-基，3-甲基吡唑-1-基，1，3-二甲基吡唑-5-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，吡啶-3-基和1H-吡唑-3-基；R3是甲基。在式(la)或(lb)化合物的進(jìn)一步具體類別Z0、A(la)或其可藥用鹽中，m是1;X是選自下列的連接基W是CH，禾口y2是N。R1是選自甲基的基團(tuán)；尺2是(lb)-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-和-S(0)2C(CH3),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中A"和A2是CH;R17是氫；禾口R18是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，1-氰基環(huán)丙-1-基，環(huán)丙-1-基甲酰胺，_CH2CH2(環(huán)丙基)，-CH20H，-CH2CN，_CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，_CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，-CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，-C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，苯基，咪唑-4-基，噻唑-5-基，-CH2(咪唑_3_基)，_CH2CH2(咪唑_4-基)，-CH2CH2(呋喃-2-基)，-CH2(嗎啉-4-基)，_CH2(嘧啶_2_基)，_CH2(呋喃_2-基)，呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，四氫吡喃-4-基，二氫吡喃-3-基，1，2-二甲基吡咯_5-基，異噁唑基-5-基，-CH2(3-甲基吡唑-1-基)，1，3-二甲基吡唑-5-基，2-甲基吡啶_5-基，2-氰基吡啶-5-基，噻二唑-4-基，5-氧代吡咯烷-2-基，-CH2(2-氧代吡咯烷-1-基)，吡啶_3-基和1H-吡唑-3-基；禾口，R3是甲基。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了選自實(shí)施例的任一項(xiàng)的一種化合物、或化合物的組合或其可藥用鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了選自下列任一項(xiàng)的化合物或化合物的組合N-[2-(羥甲基)-4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶_2-基]苯基]-1，2-噁唑-5_甲酰胺，2-羥基-N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶_2_基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶--2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶--2-基]苯基]苯甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶--2-基]苯基]環(huán)丁甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶--2-基]苯基]丙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶--2-基]苯基]丁酰胺，N-[[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基_嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酰基甲基]乙酰胺，2_乙酰氨基_N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，2-甲基磺?；?N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉—4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?_6-嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]_1H_咪唑_4_甲酰胺，2-甲基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?_6_嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丙酰胺，3-甲基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丁酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]呋喃_2_甲酰胺，2-甲氧基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6酰胺，3-甲氧基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6酰胺，3-乙氧基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?_6酰胺，4，4，4-三氟-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?丁酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]環(huán)丙烷甲酰胺，2-氰基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，2-二甲基氨基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]乙酰胺，3-(2-呋喃基)-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]吡啶_3_甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶_2_基]苯基]草酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]_5_氧代-吡咯烷_2-甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氧雜環(huán)戊烷(oxolane)-3-甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-l，2-噁唑-5_甲酰胺，6-甲基_N-[4-[4-(甲基磺?；谆?_6_嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]妣啶_3-甲酰胺，6-氰基_N-[4-[4-(甲基磺?；谆?_6_嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]妣啶_3-甲酰胺，2-咪唑-l-基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯51-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙-嗎啉-4-基-嘧啶-2_基]苯基]丙-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]基]乙酰胺，1，5-二甲基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?_6_嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]吡咯-2_甲酰胺，3-環(huán)丙基_N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丙酰胺，N'_[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]環(huán)丙烷-1，l-二甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?_6-嗎啉-4-基-嘧啶_2_基]苯基]噁烷(oxane)-4-甲酰胺，3-乙酰氨基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?_6_嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]_1H_妣唑_3_甲酰胺，2，5-二甲基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]吡唑-3_甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]_5，6_二氫-4H-吡喃-3-甲酰胺，3-(1H-咪唑-4-基)-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丙酰胺，2-(2-呋喃基)-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-2-(2-氧代妣咯烷-l-基)乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6-嗎啉-4-基-嘧啶_2_基]苯基]_2_嘧啶-2-基-乙酰胺，2，2-二甲基-N'_[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙二酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?_6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]_2_嗎啉-4-基-乙酰胺，2-(3-甲基妣唑-1-基)-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?_6_嗎啉_4_基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-l，3-噻唑-5_甲酰胺，(2R)_2-甲氧基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丙酰胺，3，3，3-三氟-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?_6_嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丙酰胺，2，2-二氟-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，n-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶_2_基]苯基]噻二唑_4_甲酰胺，l-氰基-n-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]環(huán)丙烷-l-甲酰胺，3-氰基-n-[4-[4-(甲基磺?；谆?_6_嗎啉_4_基-嘧啶_2_基]苯基]丙酰胺，n-[4-[4-[(3s)_3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶_2_基]苯基]乙酰胺，和n-[3_[4-[(3s)-3-甲基嗎啉-4-基]-e-(甲基磺酰基甲基)嘧啶-2_基]苯基]乙酰胺，或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了制備式(i)化合物或其可藥用鹽的方法。式(i)的化合物，其中x=_3(0)20^7-，可以如下制備在室溫下，在水和乙醇的混合溶劑系統(tǒng)中，使用例如Oxone⑧將其中x=scr6r7-的式(i)化合物氧化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>式(i)的化合物，其中=r力crsrl，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或n，n-二甲基甲酰胺的存在下，式(i)的化合物(其中1^=h0cr6r7-)與式(ii)的化合物(其中U是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?)進(jìn)行反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>式(i)的化合物，其中=r力^crsrl，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或n，n-二甲基甲酰胺的存在下，式(i)的化合物(其中=hr4ncr6r7-)與式(ii)的化合物(其中l(wèi)1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?)進(jìn)行反應(yīng)；或在合適還原劑例如NaCNBH3的存在下，式(i)的化合物(其中=hr4ncr6r7-)與式(iii)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>式(I)的化合物，其中x1=-s(o)2cr6r7-，-scr6r7-，_ocr6r7-，-r4ncr6r7-，-s(o)CRSrL，可以如下制各任選在合適堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，式(iv)的化合物(其中U是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?)與式(v)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。R1—X1H(V)(IV)(l>式(i)的化合物，其中x=_30617-，可以如下制備在合適溶劑例如乙醇中，式(iv)的化合物(其中l(wèi)1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等))與硫脲進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生式(vi)的化合物，然后在合適堿例如氫氧化鈉和溶劑例如n，n-二甲基甲酰胺的存在下，使其與式(ii)的化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>式(i)的化合物，其中x=_尺4^:(0)-，可以如下制備利用文獻(xiàn)中已知的方法，例如，使用偶合劑例如hatu，將羧酸進(jìn)行合適的活化，或轉(zhuǎn)化為?；?，而后使式(vii)的化合物與式r^nh的胺進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>(I)式(i)的化合物，其中x=_3(0)20^7-，可以通過下列的連續(xù)反應(yīng)來制備式(i)的化合物(其中x=-s(0)2ch2_)與式(viii)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，而后與式(ix)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中U是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?，在合適堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀的存在下，在合適溶劑例如四氫呋喃或n，n-二甲基甲酰胺中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式(I)的化合物，其中=HOCRSRL，可以如下制備在合適溶劑中，式(X)的化合物與式(XI)和式(XII)合適有機(jī)金屬試劑例如格氏試劑進(jìn)行反應(yīng)。如果R6和R7不同，那么可以使用文獻(xiàn)中已知的技術(shù)，例如，將式(X)的化合物轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺，并且在隨后的步驟中，與式(XI)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，然后與式(XII)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>式(I)的化合物可以如下制備在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4-二噁烷中，由式(XIII)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(OhMe等等))與合適有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R力(0R)2等等)來制備。或者，如果f通過氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，那么式(I)的化合物可以如下制備在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，通過與所需要的胺、醇或硫醇進(jìn)行反應(yīng)，由式(XIII)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；?，-SMe，-S(0)2Me等等))來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>(XIII)(1)應(yīng)理解，利用上列或文獻(xiàn)中已知的技術(shù)例如氧化、烷基化、還原胺化等等，可以將式(XIII)的化合物轉(zhuǎn)變成其它式(XIII)的化合物。式(XIII)的化合物，其中X1=-S(0)2CR6R7-，_SCR6R7-，_0CR6R7-，-R4NCR6R7-，_S(0)0617-，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺和溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺的存在下，式(XIV)的化合物(其中U是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?)與式(V)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(XIII)的化合物，其中X=_30617-，可以如下制備在合適溶劑例如乙醇中，式(XIV)的化合物(其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?)與硫脲進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生式(XV)的化合物，然后在合適堿例如氫氧化鈉和溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺的存在下，使其與式(II)的化合物反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(xni)的化合物，其中x=-14^:(0)-，可以如下制備式(XVI)的化合物與式R^NH的胺進(jìn)行反應(yīng)，之前利用文獻(xiàn)中已知的方法，例如，使用偶合劑例如HATU，將羧酸進(jìn)行合適的活化，或轉(zhuǎn)化為酰基氯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>式(XIII)的化合物，其中X=_3(0)20^7-，可以通過下列的連續(xù)反應(yīng)來制備式(XIII)的化合物(其中X二-S(0)2CH2-)與式(VIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，而后與式(IX)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，其中U是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?，在合適堿例如氫化鈉或叔丁醇鉀的存在下，在合適溶劑例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>(xm)(xm)式(XIII)的化合物，其中R、=H0CRf-，可以如下制備在合適溶劑中，式(XVII)的化合物與式(XI)和式(XII)的合適有機(jī)金屬試劑例如格氏試劑進(jìn)行反應(yīng)。如果Rs和f不同，那么可以使用文獻(xiàn)中已知的技術(shù)，例如，將式(XVII)的化合物轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺，并且與式(XI)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，然后在隨后的步驟中，與式(XII)的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>、l2nUf『L2(xvii)(xiii)式(IV)的化合物可以如下制備在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如l，4-二噁烷中，由式(XIV)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；?，-SMe，-S(0)2Me等等)，L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?)與合適有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R力(0H)2或硼酸酯R力(0R)2等等)來制備?；蛘撸绻鸌^通過氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，那么式(IV)的化合物可以如下制備在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，通過與所需要的胺、醇或硫醇進(jìn)行反應(yīng)，由式(XIV)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；?，-SMe，-S(0)2Me等等))來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>式(X)的化合物可以如下制備在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4-二噁烷中，由式(XVII)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；?，-SMe，-S(0)2Me等等)，R是氫或4烷基)與合適有機(jī)金屬試劑(例如硼酸I^B(0H)2或硼酸酯I^B(0R)2等等)來制備?；蛘撸绻鹒通過氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，那么式(X)的化合物可以如下制備在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，通過與所需要的胺、醇或硫醇進(jìn)行反應(yīng)，由式(XVII)的化合物(其中1^是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；?SMe，-S(0)2Me等等))來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>式(XVIII)的化合物可以如下制備在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4-二噁烷中，由式(XIX)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(0)2Me等等))與合適有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R力(0R)2等等)來制備。或者，如果f通過氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，那么式(XVIII)的化合物可以如下制備在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，通過與所需要的胺、醇或硫醇進(jìn)行反應(yīng)，由式(XIX)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；?，-SMe，-S(0)2Me等等))來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>(XIX)(XVIII)式(XX)的化合物可以如下制備在合適金屬催化劑(例如鈀或銅)的存在下，在合適溶劑例如1，4-二噁烷中，由式(XXI)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(OhMe等等))與合適有機(jī)金屬試劑(例如硼酸R2B(OH)2或硼酸酯R力(0R)2等等)來制備?；蛘撸绻鹒通過氮、氧或硫原子與嘧啶環(huán)連接，那么式(XX)的化合物可以如下制備在合適堿例如碳酸鉀的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，通過與所需要的胺、醇或硫醇進(jìn)行反應(yīng)，由式(XXI)的化合物(其中L2是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；?，-SMe，-S(0)2Me等等))來制備。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>式(I)的化合物，其中U是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。R1、人R8、〔>、N^,R2(xxm)、X、N'(XXII)應(yīng)理解，利用上列或文獻(xiàn)中已知的技術(shù)例如氧化、烷基化、還原胺化等等，可以將式(XXII)的化合物轉(zhuǎn)變成另一個(gè)式(XXII)的化合物。式(IV)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXIV)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)?！瞙(扁l)(XXIV)式(X)的化合物，其中L^是離去基團(tuán)(例如卣素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?，且58R是氫或(V4烷基，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXV)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(XXMI)式(XVIII)的化合物，其中U是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺酰基等等)，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXVI)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>NCTI、R2(扁)(XVIII)式(XX)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?，且!^是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；?，-SMe，-S(0、Me等等)，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXVII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>(XXVII)(xx)式(XIII)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?，且1^是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；?，-SMe，-S(OhMe等等)，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXVIII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>應(yīng)理解，利用上列或文獻(xiàn)中已知的技術(shù)例如氧化、烷基化、還原胺化等等，可以將式(XIII)的化合物轉(zhuǎn)變成另一個(gè)式(XIII)的化合物。式(XIV)的化合物，其中U是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?，且!^是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；?，-SMe，-S(O^Me等等)，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXIX)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>式(XVII)的化合物，其中L1是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?，且1^是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(0)2Me等等)，且R是氫或4烷基，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXX)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。、NH(XXIII)0(xxx)O(XVII)式(XIX)的化合物，其中U是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?，且!^是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(O^Me等等)，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXXI)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。L1,、〔>NH(扁l)R人RB、N人N(XIX)L2、N'、L2(XXXI)式(XXI)的化合物，其中U是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺?；鹊?，且!^是離去基團(tuán)(例如鹵素，甲苯磺酰，甲磺酰基，-SMe，-S(O^Me等等)，可以如下制備任選在合適堿例如三乙胺的存在下，在合適溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，使式(XXXII)的化合物與式(XXIII)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。、NHpcxm)N(XXXII)式(I)的化合物，其中11=Ra、L2,o、〔M、N,人(XXI)H^CH廠，可以如下制備在合適溶劑例如乙醇中，通過60還原(例如，用氫氣和合適催化劑例如鈀/碳進(jìn)行氫化)，由式(XVIII)的化合物來制備?！?gt;\-^r8、、n'R、，h2nn人w、pt(xviii)(1)式(I)的化合物，其中R、=!1(0)-，可以如下制備在合適溶劑例如水、乙醇混合物中，用例如氫氧化鈉進(jìn)行水解，由式(XVIII)的化合物來制備?！?。3"(R3)mCMn人、nnnar2nc、n'r'(xviii)(1)式(I)的化合物，其中=[^7-，可以如下制備通過式(XVIII)的化合物與有機(jī)金屬試劑(XI)和(XII)進(jìn)行反應(yīng)來制備。r8、r。一m(xi)、n'r7—m(xii)nc、nr2(xv川)ftr'(i)式(XIII)的化合物，其中R、=H2NCH廠，可以如下制備在合適溶劑例如乙醇中，通過還原(例如，用氫氣和合適催化劑例如鈀/碳進(jìn)行氫化)，由式(XIX)的化合物來制備。o力、〔>\~~^R。、h2n、(xiii)n式l2(xix)式(XIII)的化合物，其中=H2NC(0)-，可以如下制備在合適溶劑例如水、乙醇混合物中，用例如氫氧化鈉進(jìn)行水解，由式(XIX)的化合物來制備。-^r8、h2n、oz、A人2(xix)(x川)式(XIII)的化合物，其中=H2NCRf-，可以如下制備通過式(XIX)的化合物與有機(jī)金屬試劑(XI)和(XII)進(jìn)行反應(yīng)來制備c<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>應(yīng)理解，f基團(tuán)可以以碳環(huán)或雜環(huán)胺(任選氮是被保護(hù)的，這種保護(hù)基包括但不局限于硝基，叔丁氧基氨基甲酸酯等等)形式在初始時(shí)的任何階段引入，在合成的隨后階段(合適的脫保護(hù)之后)可以將其轉(zhuǎn)化為磺酰胺(在合適堿的存在下，與磺酰氯(或其它合適活化的物質(zhì))進(jìn)行反應(yīng)，或利用文獻(xiàn)中已知的其它形成磺酰胺的方法)。應(yīng)理解，在本發(fā)明的化合物中，某些各種環(huán)取代基可以通過標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)來引入，或可以在上述方法之前或之后立即利用常規(guī)官能團(tuán)修飾方法來產(chǎn)生，并因此包括在本發(fā)明的方法方面中。例如，利用標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)或利用常規(guī)官能團(tuán)修飾方法，式(I)的化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌?I)的化合物。這種反應(yīng)和修飾包括例如，利用芳族取代反應(yīng)引入取代基，取代基的還原，取代基的烷基化和取代基的氧化。這種方法的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域是眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括使用濃硝酸引入硝基；在FriedelCrafts條件下使用例如?；u和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入?；?；在FriedelCrafts條件下使用烷基鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入烷基；和引入鹵素基團(tuán)。修飾的具體實(shí)例包括例如用鎳催化劑進(jìn)行催化氫化，將硝基還原為氨基，或在鹽酸的存在下(加熱)用鐵處理；烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。還應(yīng)理解，在本文提及的一些反應(yīng)中，可能必須/希望保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。必須或希望保護(hù)的情況和保護(hù)的合適方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的?？梢园凑諛?biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用常規(guī)保護(hù)基(例如參見T.W.Green，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1991)。由此，如果反應(yīng)物包括基團(tuán)例如氨基、羧基或羥基，可以在本文陳述的一些反應(yīng)中將這些基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。氨基或烷基氨基的合適保護(hù)基是，例如，?；?，例如烷?；?，例如乙?；?，烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基，例如芐氧羰基，或芳?；?，例如苯甲酰基。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基的選擇而變化。由此，例如，?；缤轷；蛲檠豸驶蚍减；梢酝ㄟ^例如用合適堿例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來除去?；蛘撸；缡宥⊙豸驶?，可以例如通過用合適酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理來除去，對于芳基甲氧羰基例如芐氧羰基，可以例如通過用催化劑例如碳載鈀氫化或通過用路易斯酸例如三(三氟乙酸)化硼處理來除去。伯氨基的合適替代性保護(hù)基是例如鄰苯二甲?；鶊F(tuán)，其可以通過用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼處理來除去。羥基的合適保護(hù)基是例如酰基，例如烷?；缫阴；⒎减；绫郊柞；?，或芳甲基，例如芐基。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基的選擇而變化。由此，例如，酰基例如烷?；蚍减；梢酝ㄟ^用合適堿例如堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解來除去?；蛘撸技谆缙S基可以例如通過用催化劑例如碳載鈀氫化來除去。62羧基的合適保護(hù)基是，例如，酯化基團(tuán)，例如可以例如用堿例如氫氧化鈉水解除去的甲基或乙基，或例如可以用酸例如有機(jī)酸例如三氟乙酸處理除去的叔丁基，或例如可以用催化劑例如碳載鈀通過氫化來除去的芐基?？梢允褂没瘜W(xué)領(lǐng)域眾所周知的傳統(tǒng)方法，在合成過程中的任何方便階段除去保護(hù)基。本文所定義的許多中間體是新的中間體，并且提供其作為本發(fā)明的進(jìn)一步特征。牛物學(xué)試驗(yàn)下列試驗(yàn)可用于測定本發(fā)明化合物作為mT0R激酶抑制劑、作為PI3激酶抑制劑、作為PI3激酶信號(hào)途徑活化的體外抑制劑和作為MDA-MB-468人乳房腺癌細(xì)胞增殖的體外抑制劑的效果。(a)(i)體外mTOR激酶試驗(yàn)該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003，313:234-245)，測定試驗(yàn)化合物通過重組體mTOR來抑制磷酸化的能力。在HEK293細(xì)胞中，將包含mTOR氨基酸殘基1362至2549的C端缺失的mTOR(EMBL登記編號(hào)L34075)穩(wěn)定地表達(dá)為FLAG標(biāo)記的融合物，如Vi1e11a-Bach等人在JournalofBiochemistry,1999，274，4266-4272中描述的那樣。將HEK293FLAG標(biāo)記的mTOR(1362-2549)穩(wěn)定細(xì)胞系在Dulbecco改性Eagle's生長培養(yǎng)基(DMEM;InvitrogenLimited，Paisley,UKCatalogueNo.41966-029)中用5%C02常規(guī)地在37°C下保持，直至達(dá)到70-90%融合，生長培養(yǎng)基包含10%熱失活的胎兒小牛血清(FCS;Sigma，Poole，Dorset,UK，CatalogueNo.F0392)、1%L-谷酰胺(Gibco，CatalogueNo.25030-024)禾口2mg/mlGeneticin(G418硫酸鹽；InvitrogenLimited,UKCatalogueNo.10131-027)。在溫血?jiǎng)游颒EK293細(xì)胞系中表達(dá)之后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，使用FLAG表位標(biāo)記，將表達(dá)的蛋白純化。在匿S0中，將試驗(yàn)化合物制備為lOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水中，得到一系列最終試驗(yàn)濃度。將等份(2yl)的每個(gè)化合物稀釋物放入Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平皿(GreinerBio-one)的孔中。將重組體純化的mTOR酶、1yM生物素化的肽基質(zhì)(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2;BachemUKLtd)、ATP(20iiM)和緩沖溶液[包含Tris-HClpH7.4緩沖液(50mM)、EGTA(0.ImM)、牛血清白蛋白(0.5mg/mL、DTT(1.25mM)和氯化錳(10mM)]的30iil混合物在室溫下攪拌90分鐘。使用5%匿SO代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最大信號(hào)(相當(dāng)于最大酶活性)的對照孔。通過加入EDTA(83mM)來代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最小信號(hào)(相當(dāng)于充分抑制的酶)的對照孔。在室溫下，將這些試驗(yàn)溶液培養(yǎng)2小時(shí)。通過加入EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA;0.5mg/mL)和Tris-HClpH7.4緩沖液(50mM)(包含p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(CellSignallingTechnology,CatalogueNo.9206B))和AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體的10混合物來終止每個(gè)反應(yīng)，加入A蛋白受體珠粒(200ng;PerkinElmer，CatalogueNo.分別為6760002B和6760137R)，并在室溫下、在暗處將試驗(yàn)平皿放置大約20小時(shí)。使用PackardEnvision儀器，讀出得到的信號(hào)(在680nm由激光激發(fā)引起)。由于mT0R介導(dǎo)的磷酸化，原位形成了磷酸化的生物素化肽。磷酸化的生物素化肽(其與AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體珠粒相關(guān)聯(lián))與p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(其與AlphascreenA蛋白受體珠粒相關(guān)聯(lián))形成復(fù)合物。一旦在680nm用激光激發(fā)，供體珠粒受體珠粒復(fù)合物就產(chǎn)生可以測定的信號(hào)。相應(yīng)地，mTOR激酶活性的存在可產(chǎn)生試驗(yàn)信號(hào)。在mTOR激酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度降低。對于所給予的試驗(yàn)化合物，mTOR酶抑制可以以IC5。值表示。(a)(ii)體外mTOR激酶試驗(yàn)(Echo)該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003，313:234-245)，測定試驗(yàn)化合物通過重組體mTOR來抑制磷酸化的能力。在HEK293細(xì)胞中，將包含mTOR氨基酸殘基1362至2549的C端缺失的mTOR(EMBL登記編號(hào)L34075)穩(wěn)定地表達(dá)為FLAG標(biāo)記的融合物，如Vileila-Bach等人在JournalofBiochemistry,1999，274，4266-4272中描述的那樣。將HEK293FLAG標(biāo)記的mTOR(1362-2549)穩(wěn)定細(xì)胞系在Dulbecco改性Eagle's生長培養(yǎng)基(DMEM;InvitrogenLimited，Paisley,UKCatalogueNo.41966-029)中用5%C02常規(guī)地在37°C下保持，直至達(dá)到70-90%融合，生長培養(yǎng)基包含10%熱失活的胎兒小牛血清(FCS;Sigma，Poole，Dorset,UK，CatalogueNo.F0392)、1%L-谷酰胺(Gibco，CatalogueNo.25030-024)禾口2mg/mlGeneticin(G418硫酸鹽；InvitrogenLimited,UKCatalogueNo.10131-027)。在溫血?jiǎng)游颒EK293細(xì)胞系中表達(dá)之后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，使用FLAG表位標(biāo)記，將表達(dá)的蛋白純化。在匿S0中，將試驗(yàn)化合物制備為lOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水匿S0中，得到一系列最終試驗(yàn)濃度。使用LabcyteEcho550，將等份(120nl2iU)的每個(gè)化合物稀釋物超聲分配到Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平皿(GreinerBio-one)的孔中。將重組體純化的mTOR酶、1iiM生物素化的肽基質(zhì)(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2;BachemUKLtd)、ATP(20(M)和緩沖溶液[包含Tris-HClpH7.4緩沖液(50mM)、EGTA(O.ImM)、牛血清白蛋白(0.5mg/mL、DTT(1.25mM)和氯化錳(10mM)]的1230混合物在室溫下培養(yǎng)12090分鐘。使用1005%匿SO代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最大信號(hào)(相當(dāng)于最大酶活性)的對照孔。通過加入LY294002EDTA(100uM83mM)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最小信號(hào)(相當(dāng)于充分抑制的酶)的對照孔。在室溫下，將這些試驗(yàn)溶液培養(yǎng)2小時(shí)。通過加入EDTA(50mM)、牛血清白蛋白(BSA;0.5mg/mL)和Tris-HClpH7.4緩沖液(50mM)(包含p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(CellSignallingTechnology,CatalogueNo.9206B)和AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體)的510混合物來終止每個(gè)反應(yīng)，加入A蛋白受體珠粒(200ng;PerkinElmer，CatalogueNo.分別為6760002B和6760137R)，并在室溫下、在暗處將試驗(yàn)平皿放置過夜。使用PackardEnvision儀器，讀出得到的信號(hào)(在680nm由激光激發(fā)引起)。由于mTOR介導(dǎo)的磷酸化，原位形成了磷酸化的生物素化肽。磷酸化的生物素化肽(其與AlphaScreen抗生蛋白鏈菌素供體珠粒相關(guān)聯(lián))與p70S6激酶(T389)1A5單克隆抗體(其與AlphascreenA蛋白受體珠粒相關(guān)聯(lián))形成復(fù)合物。一旦在680nm用激光激發(fā)，供體珠粒受體珠粒復(fù)合物就產(chǎn)生可以測定的信號(hào)。相應(yīng)地，mTOR激酶活性的存在可產(chǎn)生試驗(yàn)信號(hào)。在mTOR激酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度降低。對于所給予的試驗(yàn)化合物，mT0R酶抑制可以以IC5。值表示。(b)(i)體外PI3K酶試驗(yàn)該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003，313:234-245)，測定試驗(yàn)化合物通過脂質(zhì)PI(4，5)P2的重組型IPI3K酶來抑制磷酸化的能力。使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，將編碼人類PI3K催化和調(diào)節(jié)亞單位的DNA片段從cDNA庫中分離。將所選擇的DNA片段用于產(chǎn)生桿狀病毒表達(dá)載體。尤其是，將每個(gè)pll0a、pllOP和p110SIa型人類PI3Kp110異構(gòu)型(pll0a、pllOP和p110S的EMBLAccessionNos.分別是HSU79143、S67334、Y10055)的全長DNA亞克隆到pDEST10載體(InvitrogenLimited,FountainDrive,Paisley,UK)中。載體是包含6-His表位標(biāo)記的Fastbacl的入口(Gateway-)適應(yīng)型式。將類型lb人類PI3Kpll0y異構(gòu)型的截取形式(相當(dāng)于氨基酸殘基144-1102(EMBLAccessionNo.X8336A))和全長人類p85a調(diào)節(jié)亞單位(EMBLAccessionNo.HSP13KIN)也亞克隆到包含6_His表位標(biāo)記的pFastBacl載體中。用p85a調(diào)節(jié)亞單位共同表達(dá)Ia型pllO結(jié)構(gòu)。使用標(biāo)準(zhǔn)桿狀病毒表達(dá)技術(shù)在桿狀病毒系統(tǒng)中表達(dá)之后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，使用His表位標(biāo)記，將表達(dá)的蛋白純化。使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA庫分離DNA(其相當(dāng)于人類磷酸肌醇(Grpl)ra區(qū)域的一般受體的氨基酸263至380)。將得到的DNA片段亞克隆到pGEX4T1大腸桿菌表達(dá)載體(包含GST表位標(biāo)記(AmershamPharmaciaBiotech，Rainham，Essex，UK))中，如Gray等人在AnalyticalBiochemistry,2003，313:234-245中所描述。表達(dá)GST標(biāo)記的Grplra區(qū)域，并使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)純化。在匿S0中，將試驗(yàn)化合物制備為lOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要稀釋到水中，得到一系列最終試驗(yàn)濃度。將等份(2yl)的每個(gè)化合物稀釋物放入Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙條平皿(GreinerBio-one，BruneiWay，Stonehouse，Gloucestershire,UKCatalogueNo.784075)的孔中。將每個(gè)所選擇的重組體純化的PI3K酶(15ng)、DiC8_PI(4，5)P2基質(zhì)(飾M;CellSignalsInc.，Ki騰arRoad，Col咖bus，USA，CatalogueNo.901)、三磷腺苷(ATP;4iiM)和緩沖溶液[包含Tris-HClpH7.6緩沖液(40mM，10yl)，3_[(3-膽酰胺丙基)二甲氨基]-l-丙磺酸內(nèi)鹽(CHAPS;0.04%)，二硫蘇糖醇(DTT;2mM)和氯化鎂(lOmM)]的混合物在室溫下攪拌20分鐘。使用5%匿SO代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最小信號(hào)(相當(dāng)于最大酶活性)的對照孑L。力口入涯曼青毒素(6liM;Calbiochem/MerckBioscience,PadgeRoad，Beeston，Nottingham,UK，CatalogueNo.681675)代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建可產(chǎn)生最大信號(hào)(相當(dāng)于完全抑制的酶)的對照孔。也在室溫下，將這些試驗(yàn)溶液攪伴20分鐘。通過加入10ii1EDTA(100mM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045%)和Tris-HClpH7.6緩沖液(40mM)的混合物來終止每個(gè)反應(yīng)。加入生物素化的-DiC8_PI(3，4，5)P3(50nM;CellSignalsInc.，CatalogueNo.107)、重組體純化的GST-GrplPH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供體和受體珠茅立(lOOng;PackardBioscienceLimited,StationRoad，Pangbourne，Berkshire,UK，CatalogueNo.6760603M)，且在室溫下，在暗處將試驗(yàn)平皿放置大約5至20小時(shí)。使用PackardAlphaQuest儀器，讀出得到的信號(hào)(在680nm由激光激發(fā)引起的)。由于PI(4，5)P2的PI3K介導(dǎo)的磷酸化，原位形成PI(3，4，5)P3。GST-GrplPH區(qū)域蛋白(其與AlphaScreen抗GST供體珠粒相關(guān)聯(lián))與生物素化的PI(3，4，5)P3(其與AlphascreenStr印tavidn受體珠粒相關(guān)聯(lián))形成復(fù)合物。酶催產(chǎn)生的PI(3，4，5)P3與生物素化的PI(3，4，5)P3競爭與ra區(qū)域蛋白的結(jié)合。一旦在680nm用激光激發(fā)，供體珠粒受體珠粒復(fù)合物就產(chǎn)生可以測定的信號(hào)。相應(yīng)地，形成PI(3，4，5)P3的PI3K酶活性和隨后與生物素化的PI(3，4，5)P3競爭，導(dǎo)致信號(hào)降低。在PI3K酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度得以恢復(fù)。對于所給予的試驗(yàn)化合物，PI3K酶抑制可以以IC5。值表示。(b)體外PI3K酶試驗(yàn)(Echo)該試驗(yàn)使用AlphaScreen技術(shù)(Gray等人，AnalyticalBiochemistry,2003，313:234-245)，測定試驗(yàn)化合物通過脂質(zhì)PI(4，5)P2的重組型IPI3K酶來抑制磷酸化的能力。使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，將編碼人類PI3K催化和調(diào)節(jié)亞單位的DNA片段從cDNA庫中分離。將所選擇的DNA片段用于產(chǎn)生桿狀病毒表達(dá)載體。尤其是，將每個(gè)pllOa、pllOP和p110SIa型人類PI3Kp110異構(gòu)型(pllOa、pllOP和p110S的EMBLAccessionNos.分別是HSU79143、S67334、Y10055)的全長DNA亞克隆到pDEST10載體(InvitrogenLimited,FountainDrive,Paisley,UK)中。載體是包含6-His表位標(biāo)記的Fastbacl的入口(Gateway-)適應(yīng)型式。將類型lb人類PI3KpllOy異構(gòu)型的截取形式(相當(dāng)于氨基酸殘基144-1102(EMBLAccessionNo.X8336A))和全長人類p85a調(diào)節(jié)亞單位(EMBLAccessionNo.HSP13KIN)也亞克隆到包含6_His表位標(biāo)記的pFastBacl載體中。用p85a調(diào)節(jié)亞單位共同表達(dá)Ia型pllO結(jié)構(gòu)。使用標(biāo)準(zhǔn)桿狀病毒表達(dá)技術(shù)在桿狀病毒系統(tǒng)中表達(dá)之后，使用標(biāo)準(zhǔn)純化技術(shù)，使用His表位標(biāo)記，將表達(dá)的蛋白純化。使用標(biāo)準(zhǔn)分子生物學(xué)和PCR克隆技術(shù)，從cDNA庫分離DNA(其相當(dāng)于人類磷酸肌醇(Grpl)ra區(qū)域的一般受體的氨基酸263至380)。將得到的DNA片段亞克隆到pGEX4T1大腸桿菌表達(dá)載體(包含GST表位標(biāo)記(AmershamPharmaciaBiotech，Rainham，Essex，UK))中，如Gray等人在AnalyticalBiochemistry,2003，313:234-245中所描述。表達(dá)GST標(biāo)記的Grplra區(qū)域，并使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)純化。在匿S0中，將試驗(yàn)化合物制備為10mM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要在匿SO中稀釋到水中，得到一系列最終試驗(yàn)濃度。使用LabcyteEcho550，將等份(120nl2iU)的每個(gè)化合物稀釋物超聲分配放到Greiner384孔低容量(LV)白色聚苯乙烯平皿(GreinerBio-one，BruneiWay,Stonehouse,Gloucestershire,UKCatalogueNo.784075)的孑L中。將每個(gè)所選擇的重組體純化的PI3K酶(15ng)、DiC8-PI(4，5)P2基質(zhì)(40iiM;CellSignalsInc.，KinnearRoad，Columbus,USA，CatalogueNo.901)、三磷腺苷(ATP;4yM)和緩沖溶液[包含Tris-HClpH7.6緩沖液(40mM，10yl)，3_[(3-膽酰胺丙基)二甲氨基]_1_丙磺酸內(nèi)鹽(CHAPS;0.04%)，二硫蘇糖醇(DTT;2mM)和氯化鎂(10mM)]的混合物在室溫下攪拌培養(yǎng)20分鐘。使用1005X匿S0代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建產(chǎn)生最小信號(hào)(相當(dāng)于最大酶活性)的對照孑L。力口入涯曼青毒素(6liM;Calbiochem/MerckBioscience，PadgeRoad，Beeston，Nottingham,UK，CatalogueNo.681675)代替試驗(yàn)化合物，創(chuàng)建可產(chǎn)生最大信號(hào)(相當(dāng)于完全抑制的酶)的對照孔。也在室溫下，將這些試驗(yàn)溶液培養(yǎng)攪伴20分鐘。通過加入IOlOiilEDTA(100mM)、牛血清白蛋白(BSA，0.045%)和Tris-HClpH7.6緩沖液(40mM)的混合物來終止每個(gè)反應(yīng)。加入生物素化的-DiC8-PI(3，4，5)P3(50nM;CellSignalsInc.，CatalogueNo.107)、重組體純化的GST-GrplPH蛋白(2.5nM)和AlphaScreen抗GST供體和受體珠茅立(lOOng;PackardBioscienceLimited,StationRoad，Pangbourne，Berkshire,UK，CatalogueNo.6760603M)，并在室溫下，在暗處將試驗(yàn)平皿放置大約5至過夜20小時(shí)。使用PackardAlphaQuest儀器，讀出得到的信號(hào)(在680nm由激光激發(fā)引起的)。由于PI(4，5)P2的PI3K介導(dǎo)的磷酸化，原位形成PI(3，4，5)P3。GST-GrplPH區(qū)域蛋白(其與AlphaScreen抗GST供體珠粒相關(guān)聯(lián))與生物素化的PI(3，4，5)P3(其與AlphascreenStr印tavidn受體珠粒相關(guān)聯(lián))形成復(fù)合物。酶催產(chǎn)生的PI(3，4，5)P3與生物素化的PI(3，4，5)P3競爭與ra區(qū)域蛋白的結(jié)合。一旦在680nm用激光激發(fā)，供體珠粒受體珠粒復(fù)合物就產(chǎn)生可以測定的信號(hào)。相應(yīng)地，PI3K酶活性形成PI(3，4，5)P3和隨后與生物素化的PI(3，4，5)P3競爭，導(dǎo)致信號(hào)降低。在PI3K酶抑制劑的存在下，信號(hào)強(qiáng)度得以恢復(fù)。對于所給予的試驗(yàn)化合物，PI3K酶抑制可以以IC5。值表示。(c)體外磷酸某-Ser473Akt試驗(yàn)該試驗(yàn)測定試驗(yàn)化合物抑制絲氨酸473在Akt中抑制磷酸化的能力，使用AcumenExplorer技術(shù)(AcumenBioscienceLimited)、一種平板讀數(shù)器(可用于快速測定激光掃描所產(chǎn)生圖像的特征)進(jìn)行評價(jià)。在DMEM(包含10X熱失活的FCS和1%L_谷酰胺)中，將MDA-MB-468人類乳房腺癌細(xì)胞系(LGCPromochem，Teddington，Middlesex,UK，CatalogueNo.HTB-132)用5%C02常規(guī)保持在37t:，直至達(dá)到70-90%的融合。對于該試驗(yàn)，使用'Accutase'(InnovativeCellTechnologiesInc.，SanDiego，CA，USA;CatalogueNo.AT104)，使用標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)法，將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中分離，并再懸浮在介質(zhì)中，得到每mL1.7xl()S個(gè)細(xì)胞。將等分樣品(90ill)播種到黑色Packard96孔平皿(PerkinElmer，Boston,MA，USA;CatalogueNo.6005182)的每個(gè)內(nèi)部60個(gè)孔中，得到每孔15000個(gè)細(xì)胞的密度。將等份(90iU)培養(yǎng)基放在外部孔中，以防止邊緣效應(yīng)。將細(xì)胞用5%(A在37t:下培養(yǎng)過夜，使它們粘合。在第2天，用試驗(yàn)化合物處理細(xì)胞，并用5%C(^在37t:下培養(yǎng)2小時(shí)。在匿S0中，將試驗(yàn)化合物制備為10mM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要用生長培養(yǎng)基連續(xù)稀釋，得到一系列濃度(其是所需最終試驗(yàn)濃度的10倍)。將等份(10iU)的每個(gè)化合物稀釋物放在孔中(一式三份)，得到最終需要的濃度。作為最小響應(yīng)對照，每個(gè)平皿包括具有100iiMLY294002(Calbiochem，Beeston，UK，CatalogueNo.440202)的最后濃度的孔。作為最大響應(yīng)對照，孔包含1%匿S0來代替試驗(yàn)化合物。培養(yǎng)之后，通過在室溫下用1.6%甲醛水溶液(Sigma，Poole，Dorset,UK，CatalogueNo.F1635)處理1小時(shí)，將平皿的內(nèi)含物固定。使用Tecan96孔洗碟器(抽吸速度10mm/sec)，進(jìn)行所有隨后的抽吸和洗滌步驟。除去固定溶液，用磷酸緩沖鹽水(PBS;50iU;Gibco，CatalogueNo.10010015)洗滌平皿的內(nèi)含物。在室溫下，用等份(50ii1)的細(xì)胞透化緩沖液(包含PBS和0.5%Tween-20的混合物)將平皿的內(nèi)含物處理10分鐘。除去'透化'緩沖液，在室溫下，用在PBS和0.05%Tween-20的混合物中包含5%脫脂奶粉['Marvel'(注冊商標(biāo))；PremierBeverages，Stafford,GB]的等份(50iU)封閉緩沖液處理1小時(shí)，將非特異性的結(jié)合位點(diǎn)封閉。除去'封閉'緩沖液，并在室溫下用兔子抗磷酸基-Akt(Ser473)抗體溶液(每孔50;CellSignalling,Hitchin，Herts,U.K.，CatalogueNo9277)(其已經(jīng)在'封閉'緩沖液中稀釋1:500)將細(xì)胞培養(yǎng)1小時(shí)。在PBS和0.05%Tween-20的混合物中洗滌細(xì)胞三次。隨后，在室溫下，用Alexafluor488標(biāo)記的山羊抗兔IgG(每孔50y1;MolecularProbesInvitrogenLimited,Paisley,UK，CatalogueNo.A11008)(其已經(jīng)在'妾寸閉'緩沖液中稀釋至1:500)將細(xì)胞培養(yǎng)1小時(shí)。用PBS和0.05%Tween-20的混合物洗滌細(xì)胞3次。將等份的PBS(50iU)加入到每個(gè)孔中，用黑色平皿密封器來密封平皿，并檢測和分析熒光信號(hào)。將每個(gè)化合物獲得的熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并將在Akt中的絲氨酸473的抑制度表示為ICs。值。(d)體外MDA-MB-468人類乳房腺癌增殖試驗(yàn)該試驗(yàn)測定試驗(yàn)化合物抑制細(xì)胞增殖的能力，使用CellomicsArrayscan技術(shù)進(jìn)行評價(jià)。按照本文生物學(xué)測定(b)中所描述的來常規(guī)保持MDA-MB-468人類乳房腺癌細(xì)胞系(LGCPromochem，CatalogueNo.HTB-132)。對于該增殖試驗(yàn)，使用Accutase將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中移除，并播種到黑色Packard96孔平皿的內(nèi)部60個(gè)孔中，密度為每孔8000個(gè)細(xì)胞，在100ill完全生長培養(yǎng)基中。外部孔包含100ill無菌PBS。將細(xì)胞用5%C02在37t:下培養(yǎng)過夜，使它們粘合。在第2天，用試驗(yàn)化合物處理細(xì)胞，并用5%C02在37C下培養(yǎng)48小時(shí)。在匿SO中，將試驗(yàn)化合物制備為lOmM儲(chǔ)備溶液，并根據(jù)需要用生長培養(yǎng)基連續(xù)稀釋，得到一系列試驗(yàn)濃度。將等份(50iU)的每個(gè)化合物稀釋物放在孔中，用5%0)2在371:下培養(yǎng)細(xì)胞2天。每個(gè)平皿包括無試驗(yàn)化合物的對照孔。在第4天，加入BrdU標(biāo)記的試劑(Sigma,CatalogueNo.B9285)(最終稀釋i:1000)，在37t:培養(yǎng)細(xì)胞2小時(shí)。除去介質(zhì)，在室溫下，用ioOiU乙醇和冰醋酸的混合物(90%乙醇，5%冰醋酸和5%水)處理30分鐘，將每個(gè)孔中的細(xì)胞固定。用PBS(lOOiil)洗滌每個(gè)孔中的細(xì)胞兩次。將鹽酸水溶液(2M，100ill)加入到每個(gè)孔中。在室溫下20分鐘之后，用PBS洗滌細(xì)胞兩次。將過氧化氫(3%，50iU;Sigma，CatalogueNo.H1009)加入到每個(gè)孔中。在室溫下10分鐘之后，用PBS再次洗滌孔。通過在室溫下用小鼠抗BrdU抗體(50ii1;Caltag，Burlingame，CA，US;CatalogueNo.MD5200)(在包含1%BSA和0.05%Tween-20的PBS中稀釋至1:40)培養(yǎng)1小時(shí)來檢測BrdU的引入(incorporation)。用PBS洗滌兩次來除去未結(jié)合的抗體。為了所引入BrdU的可視化，在室溫下，用PBS(50y1)和0.05%Tween-20緩沖液(包含Alexa氟488標(biāo)記的山羊抗小鼠IgG的1:1000稀釋物)將細(xì)胞處理1小時(shí)。為了細(xì)胞核的可視化，加入Hoechst顏料的l:1000稀釋物(MolecularProbes,CatalogueNo.H3570)。將每個(gè)平皿用PBS洗滌。隨后，將PBS(lOOiil)加入到每個(gè)孔中，使用Cellomics矩陣掃描來分析平皿，從而估計(jì)總細(xì)胞數(shù)目和BrdU陽性細(xì)胞的數(shù)目。68將每個(gè)化合物獲得的熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并將MDA-MB-468細(xì)胞生長的抑制度以IC5。值表示。盡管通常式(I)化合物的藥理學(xué)性能象期望的那樣隨結(jié)構(gòu)改變而變化，但人們相信式(I)化合物所具有的活性可以在一個(gè)或多個(gè)上述試驗(yàn)(a)至(d)中、在下列濃度或劑量下得到證明-試驗(yàn)(a)(i):-對于許多化合物，相對于mT0R激酶的IC5。值小于10yM，尤其是0.001-0.5iiM;例如將實(shí)施例5p測定兩次，值是2.456和1.636yM;試驗(yàn)(b)(i):-對于許多化合物，相對于pllOYlb型人類PI3K的ICs。值小于10iiM，尤其是0.001-0.5iiM;對于許多化合物，相對于pllOaIa型人類PI3K的IC5。值少于10iiM，尤其是0.001-0.5iiM;例如，將實(shí)施例5p測定兩次，值是93.349和51.631yM;試驗(yàn)(c):-對于許多化合物，相對于Akt中絲氨酸473的IC5。值小于10yM，尤其是0.1-20iiM，例如測定實(shí)施例5p，值是7.768iiM;試驗(yàn)(d):-IC50值小于20iiM。在酶試驗(yàn)(a)(i)中試驗(yàn)下列實(shí)施例<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>本發(fā)明的化合物是有利的，因?yàn)樗鼈兙哂兴幚韺W(xué)活性。尤其是，本發(fā)明化合物可以調(diào)節(jié)(尤其是抑制)mT0R激酶和/或磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)酶，例如Ia類PI3K酶(例如PI3Ka、PI3KP和PI3KS)和類別IbPI3K酶(PI3Ky)。更尤其是，本發(fā)明的化合物可以調(diào)節(jié)(尤其是抑制)mTOR激酶。更尤其是，本發(fā)明的化合物可以調(diào)節(jié)(尤其是抑制)一或多種PI3K酶?？梢允褂帽疚牧谐龅脑囼?yàn)方法和實(shí)驗(yàn)部分中的試驗(yàn)方法來證明式(I)化合物的抑制性能。相應(yīng)地，式(I)化合物可以用于治療(治療或預(yù)防)人和非人的動(dòng)物中的病癥/疾病，該病癥/疾病是由mT0R激酶和/或一或多種PI3K酶介導(dǎo)的，尤其是mT0R激酶。本發(fā)明也提供了藥物組合物，其包含本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用稀釋劑或載體的結(jié)合。本發(fā)明的組合物可以是適于口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬或軟膠囊、含水或油性懸浮液、乳液、可分散性粉劑或顆粒、漿液或酏劑)，局部使用形式(例如乳膏、油膏、凝膠劑或含水或油性溶液或懸浮液)，吸入給藥形式(例如細(xì)分散的粉末或液體氣霧劑)，吹入給藥形式(例如細(xì)分散的粉末)或腸胃外給藥形式(例如靜脈內(nèi)、皮下、腹腔內(nèi)或肌內(nèi)注射的無菌水溶液或油性溶液，或用于直腸給藥的栓劑)。可以利用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)藥學(xué)賦形劑、由常規(guī)方法獲得本發(fā)明的組合物。由此，為口服設(shè)計(jì)的組合物可以包含例如一或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑?？梢耘c一或多種賦形劑混合以產(chǎn)生單一劑型的活性組分量可以變化，這取決于所治療的宿主和具體給藥模式。例如，為人口服設(shè)計(jì)的制劑通常包含例如lmg至lg的活性劑(更合適地是1至250mg，例如1至100mg)，該活性劑與合適和方便數(shù)量的賦形劑混配，賦形劑可以是總組合物重量的大約5至大約98%。按照疾病狀態(tài)的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或患者的年齡和性別和給藥途徑，按照眾所周知的藥物原則，用于治療或預(yù)防目的的式I化合物的量自然不同。在使用治療或預(yù)防目的的式(I)化合物的過程中，通常給予使得日劑量的范圍是例如接受lmg/kg至100mg/kg體重，如果需要的話，以分開的劑量形式給藥。通常，當(dāng)使用腸胃外途徑時(shí)，給予低劑量。由此，例如，對于靜脈內(nèi)給藥，通常使用的劑量范圍是例如lmg/kg至25mg/kg體重。同樣，對于吸入給藥，使用的劑量范圍是例如lmg/kg至25mg/kg體重。典型地，單位劑型包含大約10mg至0.5g本發(fā)明的化合物。正如本文所陳述的那樣，已知mT0R激酶和PI3K酶在致腫瘤性以及許多其它疾病中具有作用。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(I)的化合物具有有效的抗腫瘤活性，認(rèn)為這種抗腫瘤活性是通過抑制mT0R激酶和/或一或多種PI3K酶獲得的。相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物是有價(jià)值的抗腫瘤藥劑。尤其是，本發(fā)明的化合物在抑制和/或治療實(shí)體和/或液態(tài)腫瘤疾病中作為抗增殖、凋亡和/或抗侵入藥劑是有價(jià)值的。尤其是，期望本發(fā)明的化合物可有效用于預(yù)防或治療對抑制mT0R和/或一或多種PI3K酶例如類別IaPI3K酶和類別IbPI3K酶敏感的那些腫瘤。進(jìn)一步的，期望本發(fā)明的化合物可有效用于預(yù)防或治療單獨(dú)或部分由mTOR和/或一或多種PI3K酶例如類別IaPI3K酶和類別IbPI3K酶介導(dǎo)的那些腫瘤。由此，該化合物可以在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生mTOR酶抑制效果。某些化合物可以在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生PI3K酶抑制效果。正如本文陳述的那樣，mTOR激酶和/或一或多種PI3K酶的抑制劑具有治療價(jià)值，用于治療增殖疾病，例如癌癥，尤其是實(shí)體腫瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴惡性腫瘤，尤其是用于治療例如乳癌，結(jié)腸直腸癌，肺癌(包括小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌癥)和前列腺癌，膽管癌，骨骼癌，膀胱癌，腦和頸癌，腎癌，肝癌，胃腸組織癌，食道癌，卵巢癌，胰腺癌，皮膚癌，睪丸癌，甲狀腺癌，子宮癌，宮頸和外陰癌，和血癌[包括急性的淋巴血癌(ALL)和慢性骨髓性的血癌(CML)]，多重骨髓癌和淋巴瘤。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏米魉幬?。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生抗增殖效果。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生凋亡效果。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥凶鳛榭骨秩胨巹?、用于抑制?或治療增殖疾病例如癌癥。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生抗增殖效果的用途。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生凋亡效果的用途。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生凋亡效果。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物在溫血?jiǎng)游锢缛酥凶鳛榭骨秩胨巹糜谝种坪?或治療增殖疾病例如癌癥。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或71其可藥用鹽。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥型ㄟ^抑制和/或治療實(shí)體腫瘤疾病來產(chǎn)生抗侵入效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜陬A(yù)防或治療增殖疾病例如癌癥。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥蓄A(yù)防或治療增殖疾病例如癌癥的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于預(yù)防或治療對抑制mT0R激酶和/或一或多種PI3K酶(例如類別la酶和/或類別lbPI3K酶)敏感的腫瘤，mTOR激酶和/或一或多種PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于預(yù)防或治療對抑制mTOR激酶和/或一或多種PI3K酶(例如類別la酶和/或類別lbPI3K酶)敏感的腫瘤，mTOR激酶和/或一或多種PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了預(yù)防或治療對抑制mTOR激酶和/或一或多種PI3K酶(例如類別la酶和/或類別lbPI3K酶)敏感的腫瘤的方法，mTOR激酶和/或一或多種PI3K酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖、存活、侵入和遷移能力的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于提供mT0R激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如類別IaPI3K酶或類別IbPI3K酶抑制效果)。按照本發(fā)明該方面的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于提供mT0R激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如類別laPI3K酶或類別lbPI3K酶抑制效果)。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，提供了一種方法，用于提供mTOR激酶抑制效果和/或PI3K酶抑制效果(例如類別laPI3K酶或類別lbPI3K酶抑制效果)，該方法包括給予有效量的本文所定義的式I化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在治療癌癥、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病中的用途。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療實(shí)體腫瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴惡性腫瘤。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療乳癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌。按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，用于治療膽管癌、骨骼癌、膀胱癌、腦和頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺72癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療癌、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療實(shí)體腫瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴惡性腫瘤。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療乳癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌。按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于治療膽管癌、骨骼癌、膀胱癌、腦和頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了在需要該治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煱?、炎性疾病、梗阻性的呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了在需要該治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煂?shí)體腫瘤例如癌和肉瘤和血癌和淋巴惡性腫瘤的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了在需要該治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熑榘?、結(jié)腸直腸癌、肺癌(包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌)和前列腺癌的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。按照本發(fā)明的進(jìn)一步特征，提供了在需要該治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委熌懝馨?、骨骼癌、膀胱癌、腦和頸癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、宮頸和外陰癌、和血癌(包括ALL和CML)、多重骨髓癌和淋巴瘤的方法，該方法包括給予有效量的本文所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。正如本文所陳述的那樣，在某種程度上，在給予式(I)的化合物之后，通過在人或動(dòng)物體之內(nèi)形成的一或多種代謝物，可以發(fā)揮式(I)化合物的體內(nèi)效果。本發(fā)明進(jìn)一步涉及組合治療，其中同時(shí)或順序給予式(I)的化合物或其可藥用鹽或包含式(I)化合物的藥物組合物或制劑，或以與控制腫瘤疾病所使用的其它治療的組合制劑形式給予。尤其是，本文所定義的治療可以用作單一療法，或除了本發(fā)明的化合物之外，還可以包含常規(guī)手術(shù)或放射治療或化學(xué)治療。相應(yīng)地，本發(fā)明的化合物還可以與治療癌的現(xiàn)有治療劑組合使用。組合中使用的合適藥劑包括(i)抗增殖/抗腫瘤藥和其組合，例如醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)使用的例如烷基化劑(例如順鉬，卡鉑，環(huán)磷酰胺，氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，白消安和亞硝基脲)；代謝拮抗劑(例如抗葉酸物，例如氟吡啶例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，氨甲喋呤，阿糖胞苷，羥基脲和吉西他濱)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如多柔比星，博來霉素，多柔比星，柔毛霉素，表柔比星，伊達(dá)比星，絲裂霉素-C，放線菌素和光神霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿，例如長春花新堿，長春花堿，去乙酰長春酰胺和長春瑞賓，和紫杉類藥物，例如太平洋紫杉醇和泰索帝(taxotere));和局部異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼脂素，例如依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷，安吖啶，托泊替康和喜樹堿)；(ii)細(xì)胞生長抑制劑，例如抗雌激素(例如它莫西芬，枸櫞酸托瑞米芬，雷諾昔酚，屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群)，抗雄激素(例如比卡魯胺，氟他胺，尼魯米特和乙酸賽普龍)，LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如作為阿那曲唑，來曲唑，伏氯唑和依西美坦)和5a-還原酶的抑制劑例如非那雄胺；(iii)抗侵入藥劑(例如c-Src激酶家族抑制齊U，例如4_(6_氯_2，3_亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4_甲基哌嗪-l-基)乙氧基]_5-四氫妣喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530;國際專利申請W001/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)_2-{6-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]_2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(達(dá)沙替尼，BMS-354825;J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)，和金屬蛋白酶抑制劑例如馬立馬司他(marimastat)和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能的抑制劑例如，這種抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體(例如，抗erbB2抗體曲妥珠單抗[Herc印tin"1]和抗erbB1抗體西妥昔單抗[C225]);這種抑制劑也包括例如酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7_甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃洛替尼，0SI-774)和6-丙烯酰胺基-^(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033)和erbB2酪氨酸激酶抑制劑，例如拉帕替尼)，肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑，血小板_產(chǎn)生的生長因子家族的抑制劑，例如伊馬替尼，絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(例如Ras/Raf信號(hào)抑制劑，例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，例如索拉非尼(BAY43-9006))和通過MEK和/或Akt激酶的細(xì)胞信號(hào)的抑制劑；(v)抗血管形成藥劑，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子效果的那些藥劑，[例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗(Avastin)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，例如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶_4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474;WO01/32651中的實(shí)施例2)，4-(4-氟-2-甲基卩引哚_5_基氧基)-6-甲氧基-7-(3-妣咯烷-l-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171;WO00/47212中的實(shí)施例240)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787;WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼(Sunitinib);WO01/60814)，和通過其它機(jī)理工作的化合物(例如三羧氨基喹啉，整聯(lián)蛋白avP3功能的抑制劑和血管抑素)];(vi)血管損傷劑，例如康普瑞汀A4和公開在國際專利申請W099/02166、WO00/40529、W000/41669、W001/92224、W002/04434和W002/08213中的化合物；(vii)反義療法，例如涉及上列靶向的那些，例如ISIS2503，一種抗ras反義藥劑；(viii)基因治療方法，包括替換異?；蚶绠惓53或異常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因直接酶前體藥物療法)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝74基還原酶的那些方法，和增加患者對于化學(xué)治療或放射治療的耐受性的方法，例如多重耐藥性基因治療；禾口(ix)免疫治療方法，包括提高患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的體外和體內(nèi)方法，例如用細(xì)胞因子例如白細(xì)胞間介素2、白細(xì)胞間介素4或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落剌激因子進(jìn)行轉(zhuǎn)染，降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法，使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹狀細(xì)胞的方法，使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法，和使用抗特應(yīng)抗體的方法?，F(xiàn)在參考下列說明性實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明。除非另有說明，起始原料是可商購的。所有的溶劑和商品化的試劑是實(shí)驗(yàn)室等級的，并且可以按收到時(shí)的原樣使用。在實(shí)施例中，在BrukerDPX300(300MHz)、BrukerDRX400(400MHz)儀器或BrukerDRX500(500MHz)儀器上記錄'HNMR譜。氯仿-d(SH7.27ppm)、二甲亞砜_d6(SH2.50卯m)或丙酮_(16(SH2.05卯m)的中央峰用作內(nèi)標(biāo)。使用下列縮寫s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m多重峰；br，寬峰。使用硅膠(0.04-0.063mm，Merck)進(jìn)行柱色譜。通常，KromasilKR-100-5-C18反相柱(250x20mm，AkzoNobel)用于制備HPLC，用乙腈和水[包含0.1%三氟乙酸(TFA)]的混合物用作洗脫液，流速10mL/min。下列方法用于液相色譜(LC)/質(zhì)譜(MS)分析HPLC:AgilentllOO或WatersAllianceHT(2790&2795)質(zhì)譜儀WatersZQESCiHPLC柱使用的標(biāo)準(zhǔn)HPLC柱是Phemo體exGeminiC185□m，50x2mm。酸式HPLC方法使用的移動(dòng)相是流動(dòng)相A:水流動(dòng)相B:乙腈流動(dòng)相C:1%甲酸，在50:50水MeCN(v/v)中每個(gè)方法之后使用5mL流速快速平衡0.45min。四種通用HPLC方法是合適的:5分鐘監(jiān)控酸式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>前其月洗脫,化合物的前其月酸式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>堿式HPLC方法在有些情況下，標(biāo)準(zhǔn)酸式方法可能對所需要的化合物離子化或色譜分離不適合。在此情況下，四種有可比性的堿式HPLC方法是合適的。使用的移動(dòng)相是流動(dòng)相A:水流動(dòng)相B:乙腈流動(dòng)相D:0.1%880氨在乙腈中每個(gè)方法之后使用5mL流速快速平衡0.45min。分鐘(Minute)監(jiān)控堿式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>翻麵仆洽麵翻堿2誠<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>中其月洗脫,化合物的中其月堿式方法<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>Jg其月麵仆洽麵Jg謹(jǐn)《誠<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>下列方法用于液相色譜(LC)/質(zhì)譜(MS)分析儀器Agilent1100;柱Waters'Symmetry'2.1x30mm;質(zhì)譜分析使用化學(xué)電離(APCI);流速0.7毫升/分鐘；吸收波長:254咖;溶劑A:水+0.1%TFA;溶劑B:乙月青+0.1%TFA;溶劑梯度15-95X溶劑B，2.7分鐘，而后95%溶劑B，0.3分鐘。下列方法用于LC分析方法A:儀器Agilent1100;柱KromasilC18反相硅膠，100x3mm，5iim粒徑；溶劑A:0.1%TFA/水，溶劑B:0.08%TFA/乙腈；流速1毫升/分鐘；溶劑梯度10-100%溶劑B，20分鐘，而后100X溶劑B，1分鐘;吸收波長220、254和280nm。通常，記錄產(chǎn)物的保留時(shí)間。方法B:儀器Agilent1100;柱Waters'Xterra'C8反相硅膠，100x3mm，5iim粒徑;溶劑A:0.015M氨/水，溶劑B:乙腈;流速:1毫升/分鐘；溶劑梯度10-100X溶劑B，20分鐘，而后100X溶劑B，1分鐘；吸收波長220、254和280nm。通常，記錄產(chǎn)物的保留時(shí)間。本文或在下列說明性實(shí)施例內(nèi)使用下列縮寫HPLC高效液相色譜HBTUO-(苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；HATU0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽；HOBTl-羥基苯并三唑；HOAT1-羥基_7-氮雜苯并三唑；證N-甲基吡咯烷-2_酮；DMSO二甲亞砜；DMFN，N-二甲基甲酰胺DMAN，N-二甲基乙酰胺；THF四氫呋喃DME1，2-二甲氧基乙烷；DCCI二環(huán)己基碳二亞胺；MeOH甲醇MeCN乙腈；DCM二氯甲烷；DIPEAN，N-二異丙基乙胺；DBU1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]—^一-7-烯;RT室溫(大約17至25°C);tR保留時(shí)間；m/z質(zhì)量/電荷比?；瘜W(xué)名稱是利用軟件產(chǎn)生的，該軟件使用LexichemToolkit(v.1.40)'OpenEyeScientificSoftware(www.eyesopen.com))，以產(chǎn)生符合IUPAC的命名。實(shí)施例1:N-[2-(羥甲基)-4-[4-(甲基磺酰基甲基)_6_嗎啉_4_基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>將N-[4-溴_2-(羥甲基)苯基]乙酰胺(250mg)、乙酸鉀(302mg)和二(戊酰)二硼(313mg)在l，4-二噁烷(lOmL)中的混合物脫氣5分鐘。加入l，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(51mg)，并將反應(yīng)加熱至8(TC，保持3小時(shí)。加入2-氯-4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶(299mg)、乙醇(0.75mL)、2M碳酸鈉溶液(2.7mL)和額外的l，l'-二(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(54mg)，并繼續(xù)加熱2.5小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)混合物真空濃縮，溶于甲醇中，并裝填到SCX-2柱上。將柱用甲醇洗滌，用7N氨/甲醇除去化合物。真空濃縮溶液，將殘余物用硅膠色譜分離，用0-5X甲醇/DCM洗脫，得到目標(biāo)物質(zhì)(34mg)白色固體。NMR譜(DMS0_d6)S2.10(3H，s)，3.23(3H，s)，3.74(8H，s)，4.52(2H，s)，4.58(2H，d)，5.38(1H，d)，6.87(1H，s)，7.74(1H，d)，8.21(1H，d)，8.40(1H，s)，9.38(1H，s)質(zhì)譜M+H+421。2-氯-4_(甲基磺?；谆?_6-嗎啉-4-基-嘧啶的制備描述如下。2-氯-4-(甲某磺酰某甲某)-6-嗎啉-4-某-嘧啶將2，4_二氯-6_(甲基磺酰基甲基)嘧啶(10.56g)的DCM(230mL)懸浮液進(jìn)行磁力攪拌(在氮?dú)夥諊?，并冷卻至-5t:。加入三乙胺(6.78mL)，而后逐滴加入嗎啉(3.85mL)的DCM(30mL)溶液，保持反應(yīng)溫度低于_5°C。在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后用水(300mL)洗滌有機(jī)混合物。干燥(MgS04)有機(jī)相，過濾，蒸發(fā)，得到褐色固體，將其用硅膠色譜分離，用50X乙酸乙酯/DCM洗脫，得到目標(biāo)物質(zhì)(6.81g)白色固體。腿譜,HNMR(DMS0_d6)S3.12(3H，s)，3.63(4H，s)，3.68-3.70(4H，m)，4.45(2H，s)，6.96(1H，s)質(zhì)譜MH+292。2,4-二氯-6_(甲某磺酰某甲某)嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>將6-(甲基磺?；谆?-lH-嘧啶-2，4-二酮(12.72g)懸浮在三氯氧磷(125mL)中，并在氮?dú)夥諊谢亓骷訜?4小時(shí)。將溶液冷卻，真空濃縮。將冰水(250mL)慢慢地加入到殘余物中，然后用DCM(3x200mL)提取產(chǎn)物。真空濃縮有機(jī)物，得到目標(biāo)物質(zhì)褐色固體(10.56g)。腿譜,HNMR(DMS0_d6)S3.14(3H，s)，4.79(2H，s)，7.88(1H，s)質(zhì)譜(M-H)—239。6-(甲某磺酰某甲某)-lH-嘧啶-2,4-二酮將6-(氯甲基)尿嘧啶(10.OOg)溶于DMF(300mL)中，并加入甲亞磺酸鈉鹽(7.64g)。將反應(yīng)在125t:加熱1小時(shí)。冷卻反應(yīng)，過濾，真空濃縮濾液，得到目標(biāo)物質(zhì)黃色固體(12.72g)。腿譜,HNMR(DMS0_d6)S3.10(3H，s)，4.27(2H，s)，5.63(1H，s)，10.94(1H，s)，11.16(1H，s)。N_[4-溴_2-(羥甲基)苯基]乙酰胺的制備描述如下。N-「4-媳-2-(羥甲某)苯某]乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>將(2-氨基-5-溴-苯基)甲醇(364mg)溶于三乙胺(lmL)和DCM(15mL)中。將DMAP(3mg)和乙酰氯(0.321mL)加入到溶液中，并在室溫下攪拌反應(yīng)1小時(shí)。用水(lmL)淬滅反應(yīng)，蒸干。將殘余物在DCM(50mL)和水(50mL)之間分配，干燥(MgS04)有機(jī)物，過濾，真空濃縮。將殘余物溶于7N氨/甲醇中，在室溫下攪拌1小時(shí)，然后蒸干，得到目標(biāo)物質(zhì)(440mg)黃色固體。NMR譜(DMSO-cL)S2.06(3H，s)，4.48(2H，d)，5.37(1H，t)，7.39—7.42(1H，m)，7.47(1H，d)，7.58(1H，d)，9.31(1H，s)。質(zhì)譜M-H+244。(2-氡某-5-媳-苯某)甲醇將甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸酯(lg)溶于THF(20mL)中，并冷卻至0。C。用10分鐘將氫化鋁鋰(8.7mL，1M溶液，在THF中)慢慢地加入到溶液中，然后將反應(yīng)加熱至室溫，并進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。用水淬滅反應(yīng)，過濾，真空濃縮。將殘余物用硅膠色譜分離，用2.5%甲醇/DCM洗脫，得到目標(biāo)物質(zhì)(394mg)白色固體。畫R譜(DMSO-cL)S4.35(2H，d)，5.05(2H，s)，5.10(1H，t)，6.58(1H，d)，7.07-7.IO(IH，m)，7.22(1H，d)質(zhì)譜M-H+200。實(shí)施例2:N-「4-「4-「(3S)_3-甲某嗎啉_4_某V6-(甲某磺酰某甲某)嘧啶-2-某]苯某VI,2-噁唑-5-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>將4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺(191mg，0.53mmol)、異噁唑-5-羧酸(90mg，0.79,1)和HATU(301mg，0.79,1)的混合物在DMF(3mL)和三乙胺(0.146mL，0.84mmol)中、在室溫下攪拌2小時(shí)。逐滴加入水(10mL)，并將反應(yīng)進(jìn)一步攪拌90分鐘。過濾收集固體，用水(3mL)、然后50:50水乙腈(3mL)洗滌，在真空烘箱中、在4(TC干燥過夜，得到目標(biāo)物質(zhì)(138mg)。腿譜,HNMR(399.9MHz，DMS0-d6)S1.27(d，3H)，3.23(s，3H)，3.24-3.29(m，1H)，3.49-3.55(m，1H)，3.65—3.69(m，1H)，3.80(d，1H)，3.99—4.02(m，1H)，4.19—4.23(m，1H)，4.52(s，3H)，6.85(s，1H)，7.30(d，1H)，7.91—7.93(m，2H)，8.35—8.37(m，2H)，8.84(d，1H)，10.92(s，1H)LCMS譜MH+458,保留時(shí)間1.74min，方法5分鐘酸式方法4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶_2_基]苯胺的制備描述如下。4-「4-「(3S)_3-甲某嗎啉-4-某V6_(甲某磺酰某甲某)嘧啶_2_某]苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>將N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶_2_基]苯基]氨基甲酸叔丁基酯(1.09g，2.35mmo1)溶于甲醇(5mL)中，并加入4M氯化氫/二噁烷(5mL)。將溶液在室溫下攪拌過夜，然后蒸發(fā)混合物，得到暗褐色油，并溶于乙酸乙酯(lOmL)中。加入水(5mL)，而后加入碳酸氫鈉溶液(2mL)，直到獲得中性pH值為止。分離物相，用水(lOmL)洗滌有機(jī)相。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，蒸發(fā)，得到淺黃色泡沫體(805mg)。畫R譜1！1畫R(399.9MHz，DMS0-d6)Sl.23(3H，d)，3.31(3H，s)，3.5(1H，m)，3.64(1H，m)，3.78(1H，m)，4.13(1H，m)，4.49(2H，m)，5.57(2H，s)，6.61(2H，d)，6.68(1H，s)，8.08(1H，d)LCMS譜MH+363,保留時(shí)間1.02min，方法5分鐘酸式方法N-「4-「4-「(3S)_3-甲某嗎啉-4-某V6-(甲某磺酰某甲某)嘧啶_2_某]苯某]M某甲酸叔丁某酯[O909]將2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(1.0g，3.27mmol)溶于18%DMF溶液(在7:3:2DME:水乙醇的混合物(7mL)中)中。然后將[4_[(2-甲基丙-2-基)氧基羰基氨基]苯基]硼酸(1.165g，4.91mmol)、2M碳酸鈉溶液(4mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(115mg，0.16mmo1)加入到溶液中，并在90°C、在氮?dú)夥罩谢亓?小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)物用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮至干。將粗品油溶于二氯甲烷中，過濾除去不溶性物質(zhì)。從濾液中沉淀出米色固體，并將濾液再次過濾。分析固體，發(fā)現(xiàn)是過量硼酸，和濾液含有產(chǎn)物和一些雜質(zhì)。用硅膠色譜純化濾液，用0-40%乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到目標(biāo)化合物橙色油(530mg)。LCMS譜MH+463,保留時(shí)間2.23min，方法5分鐘酸式方法2-氯-4-「(3S)-3-甲某嗎啉-4-某1-6-(甲某磺酰某甲某)嘧啶將2，4-二氯-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(30g，0.13mol)溶于二氯甲烷中，并在-5t:攪拌(在氮?dú)夥諊?。加入三乙胺(17.4mL，0.13mol)，得到澄清的褐色溶液。將(3S)-3-甲基嗎啉溶于二氯甲烷中，并逐滴加入，保持反應(yīng)低于-5t:。然后除去冷卻浴，攪拌混合物1小時(shí)。將反應(yīng)混合物回流加熱2小時(shí)，然后用水洗滌反應(yīng)混合物，干燥，然后蒸發(fā)。通過制備HPLC純化粗品，得到目標(biāo)物質(zhì)固體(19.3g)。NMR譜NMR(400.13MHz，DMS0_d6)S1.21-1.23(m，3H)，3.11(s，3H)，3.19-3.26(m，1H)，3.42—3.49(m，1H)，3.58—3.62(1H，m)，3.73(d，1H)，3.92—3.96(m，2H)，4.27-4.31(m，1H)，4.45(s，2H)，6.92(s，1H)LCMS譜MH+306,保留時(shí)間1.42min，方法5分鐘酸式方法先前描述了2，4-二氯-6-(甲基磺?；谆?嘧啶的制備。實(shí)施例3:2-羥某-^「4-「4-「(35)-3-甲某嗎啉-4-某V6-(甲某磺酰某甲某)嘧啶-2-某]苯某]乙酰胺將4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺82(191mg，0.53mmol)、2-乙酰氧基乙酸(63mg，0.53mmol)和HATU(201mg，0.53mmol，1.Omoleq)溶于DMF(3mL)中。加入三乙胺(0.llOmL，O.63,1)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?.5小時(shí)。逐滴加入水(lOmL)，濾出白色固體，并清除。將濾液蒸干，通過反相色譜純化。在純化期間，化合物進(jìn)行水解，這樣只能分離2-羥基-N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶_2-基]苯基]乙酰胺白色固體(98mg)。腿譜,HNMR(400.13MHz，DMSO-d6)S125(3H，d)，3.21(3H，s)，3.23-3.26(1H，m)，3.47-3.54(1H，m)，3.64—3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97—4.01(1H，m)，4.03(2H，d)，4.18(1H，d)，4.50(3H，s)，5.64(1H，t)，6.81(1H，s)，7.83(2H，d)，8.28(2H，d)，9.83(1H，s)LCMS譜MH+421,保留時(shí)間1.23min，方法監(jiān)控酸方法先前描述了4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺的制備。實(shí)施例4:N-「4-「4-(甲某磺酰某甲某)_6_嗎啉_4_某-嘧啶_2_某]苯某]乙鍾將4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺(53mg，0.15mmo1)溶于THF(3mL)中。加入乙酰氯(15mg，0.18mmo1)禾PDIPEA(0.3mL)，并在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)。將水(10mL)加入到反應(yīng)中，過濾收集得到的沉淀，得到粗品目標(biāo)產(chǎn)物。通過HPLC(5-40%MeCN/H20)純化粗品，蒸發(fā)得到目標(biāo)化合物白色固體(35mg)。LCMS譜MH+391.42，保留時(shí)間1.28方法監(jiān)控酸方法NMR譜1HNMR(300.132MHz，DMS0)S2.09(3H，s)，3.22(3H，s)，3.61-3.77(8H，m)，4.61(2H，s)，6.96(1H，s)，7.74(2H，d)，8.28(2H，d)，10.25(1H，s)用類擬的方式制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>實(shí)施例4a,HNMR(300.132MHz，DMSO)S3.23(3H，s)，3.74(8H，s)，4.51(2H，s)，6.88(1H，s)，7.50-7.64(3H，m)，7.94(2H，t)，7.99(2H，d)，8.34(2H，d)，10.44(1H，s)4-[4-(甲基磺?；谆?_6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯胺的制備描述如下4-「4-(甲某磺酰某甲某)-6-嗎啉-4-某-嘧啶_2_某]苯胺將2-甲基硫基-4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶(1.00g，3.3mmo1)、4-氨基苯基硼酸(904mg，6.60mmol)、噻吩_2_羧酸銅(I)(1.64g，8.58mmol)、Pd(PPh3)4(153mg，0.04當(dāng)量，0.13,1)加入到微波容器中，并加入1，4_二噁烷(20mL)。用氮?dú)鈱⑾到y(tǒng)脫氣，密封，在微波反應(yīng)器中、在13(TC加熱1小時(shí)。將冷卻的反應(yīng)物倒入水中，過濾收集得到的沉淀，真空干燥，得到標(biāo)題化合物灰白色固體(988mg)。LCMS譜MH+349.41，保留時(shí)間1.43方法監(jiān)控酸方法腿譜,HNMR(300.132MHz，DMS0)S3.20(3H，s)，3.61-3.83(8H，m)，4.43(2H，s)，5.57(1H，s)，6.60(2H，d)，6.70(1H，s)，8.04(2H，d)2-甲某硫某-4-(甲某磺酰某甲某)-6-嗎啉-4-某-嘧啶將2-甲基硫基-6_(甲基磺?；谆?嘧啶-4-醇(15g，63.97mmol)在氯氧化磷(lOOmL)中回流加熱大約l小時(shí)。蒸發(fā)氯氧化磷，用氫氧化鈉溶液中和殘余物，并提取到乙酸乙酯中。然后用硫酸鎂干燥得到的混合物，過濾，蒸干，得到粗品氯產(chǎn)物。然后將其溶于DCM中，加入嗎啉(319mmol，28mL)，并在室溫下攪拌反應(yīng)。一旦完成，收集得到的沉淀白色固體。濃縮濾液，得到更多的固體，得到13.7g的合并產(chǎn)率。腿譜,HNMR(300.132MHz，DMS0)S2.45(s，3H)，3.49-3.74(m，8H)，4.37(s，2H)，6.66(s，1H)ppm.。LCMS譜MH+304.50，保留時(shí)間1.49min，方法監(jiān)控堿方法2-甲某硫某-6_(甲某磺酰某甲某)嘧啶-4-醇將6-(氯甲基)-2_甲基硫基-嘧啶-4-醇(19.07g，lOOmmol)懸浮在乙腈(400mL)中。向該攪拌的懸浮液中加入甲亞磺酸鈉鹽(12.255g，120mmo1)和DMF(100ml)。然后將反應(yīng)加熱至10(TC，得到黑色懸浮液，并通過LCMS監(jiān)控。一旦完成，除去溶劑，將得到的產(chǎn)品加入到l:1Me0H:DCM(200ml)中，并用乙酸(10ml)酸化。收集得到的沉淀，用水(200ml)和MeOH(100ml)洗滌，真空干燥過夜，得到標(biāo)題化合物白色固體16.45g。084畫R譜1！1NMR(300.132MHz，DMS0)S2.50(s，3H)，3.12(s，3H)，4.39(s，2H)，6.25(s，1H)，13.09(s，lH)卯m.。LCMS譜MH+235.2，保留時(shí)間0.5分鐘，方法5min早期堿式方法6-(氯甲某)-2-甲某硫某-嘧啶-4-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>將S-甲基-2-硫代假脲硫酸酯(20g，71.85mmol)、4-氯乙酰醋酸乙酯(10.755mL，79.04mmol)和碳酸鈉(13.925g，107.78mmol)溶于水(lOOmL)中，并在室溫下攪拌過夜。通過TLC監(jiān)控反應(yīng)，一旦完成，收集反應(yīng)沉淀，用6N鹽酸中和上清液，得到更多反應(yīng)沉淀，將其收集。然后用水(x3)洗滌累積的沉淀，類白色固體。將其在6(TC真空干燥48小時(shí)，得到目標(biāo)化合物淺黃色/白色固體43.2g。畫R譜1！1NMR(300.132MHz，CDC13)S2.59(s，3H)，435(s，2H)，6.41(s，1H)，12.70(s，1H)卯m質(zhì)譜M+190實(shí)施例5:N-「4-「4-(甲某磺酰某甲某)_6_嗎啉_4_某-嘧啶_2_某]苯某]環(huán)T申麵<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>向環(huán)丁烷羧酸(50mg)的DMF(lmL)溶液中加入HATU(143mg)的DMF(2mL)溶液，而后加入三乙胺(0.109mL)的DMF(lmL)溶液和N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]胺(88mg)的DMF(lmL)溶液。在室溫下將混合物搖動(dòng)18小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物溶于DCM(5mL)中，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)洗滌。真空濃縮有機(jī)層。通過制備HPLC(GilsonHPLC，GeminiC185um30xl00mm柱，35-70%乙腈，用9分鐘，用水(0.5%氨)洗脫，25mL/min)純化，得到目標(biāo)化合物白色固體(54mg)。臓譜匪R(70Q.13MHz，DMS0_d6)S1.76(1H，m)，1.87-1.91(1H，m)，2.04-2.08(2H，m)，2.15—2.21(2H，m)，3.14(3H，s)，3.16—3.22(1H，m)，3.64—3.69(8H，m)，4.42(2H，s)，6.77(1H，s)，7.66(2H，d)，8.21(2H，d)，9.84(1H，s)。LCMS譜MH+431，保留時(shí)間2.84方法監(jiān)控堿方法可以用類擬的方式制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>實(shí)施例5a,HNMR(700.13MHz，DMS0_d6)S1.03(3H，t)，2.29(2H，m)，3.14(3H，s)，3.643.69(8H，m)，4.42(2H，s)，6.78(1H，s)，7.64(2H，d)，8.21(2H，d)，9.98(1H，s)。實(shí)施例5bNMR(700.13MHz，DMS0_d6)S0.86(3H，t)，1.54—1.59(2H，m)，2.25(2H，t)，3.14(3H，s)，3.64-3.68(8H，m)，4.42(2H，s)，6.77(1H，s)，7.64(2H，d)，8.21(2H，d)，9.98(1H，s)。實(shí)施例5cNMR(700.13MHz，DMS0-d6)S1.83(3H，s)，3.14(3H，s)，3.633.68(8H，m)，3.83(2H，d)，4.42(2H，s)，6.77(1H，s)，7.64(2H，d)，8.12(1H，t)，8.21(2H，d)，10.08(1H，s)。實(shí)施例5dNMR(700.13MHz，DMS0_d6)S1.14—1.17(3H，m)，1.73(3H，s)，3.15(3H，s)，3.30(1H，m)，3.63—3.68(8H，m)，4.43(2H，s)，6.77(1H，s)，7.64(2H，d)，7.88(s，1H)，8.21(2H，d)，10.06(1H，s)實(shí)施例5eJHNMR(700.13MHz，DMS0_d6)S3.11(3H，s)，3.13(3H，s)，3.63-3.68(8H，m)，4.25(2H，s)，4.42(2H，s)，6.79(1H，s)，7.63(2H，d)，8.26(2H，d)，10.53(1H，s)。實(shí)施例5f,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)3.14(3H，s)，3.633.68(8H，m)，4.42(2H，s)，6.77(1H，s)，7.74-7.76(2H，m)，7.88(2H，m)，8.21(2H，d)，9.89(1H，s)。實(shí)施例5g,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.04(6H，d)，2.53—2.57(1H，m)，3.13(3H，s)，3.62-3.68(8H，m)，4.40(2H，s)，6.76(1H，s)，7.64(2H，d)，8.19(2H，d)，9.93(1H，s)。實(shí)施例5h,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S0.86(6H，d)，1.99—2.04(1H，m)，2.14(2H，d)，3.12(3H，s)，3.61—3.66(8H，m)，4.40(2H，s)，6.75(1H，s)，7.63(2H，d)，8.19(2H，d)，9.95(1H，s)。實(shí)施例5i,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.13(3H，s)，3.63—3.68(8H，m)，4.42(2H，s)，6.63—6.64(1H，m)，6.78(1H，s)，7.29(1H，d)，7.80(2H，d)，7.87(1H，d)，8.24(2H，d)，10.27(1H，s)。實(shí)施例5jNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.11(3H，s)，3.23(3H，s)，3.72-3.78(8H，m)，4.40(2H，s)，4.42(2H，s)，6.75(1H，s)，7.72(2H，d)，8.26(2H，d)，10.28(1H，s)。實(shí)施例5k,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.49(2H，t)，3.12(3H，s)，3.16(3H，s)，3.54(2H，t)，3.62-3.68(8H，m)，4.40(2H，s)，6.75(1H，s)，7.62(2H，d)，8.19(2H，d)，10.04(1H，s)。實(shí)施例51,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.01(3H，t)，2.49(2H，t)，3.12(3H，s)，3.37(2H，q)，3.58(2H，t)，3.62—3.68(8H，m)，4.40(2H，s)，6.75(1H，s)，7.62(2H，d)，8.19(2H，d)，10.04(1H，s)。實(shí)施例5m,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.49—2.55(4H，m)，3.12(3H，s)，3.62-3.68(8H，m)，4.40(2H，s)，6.75(1H，s)，7.61(2H，d)，8.20(2H，d)，10.18(1H，s)。實(shí)施例5n,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S0.70-0.75(4H，m)，1.71-1.74(1H，m)，3.11(3H，s)，3.62-3.68(8H，m)，4.39(2H，s)，6.74(1H，s)，7.61(2H，d)，8.18(2H，d)，10.28(1H，s)。實(shí)施例5o,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.11(3H，s)，3.62—3.68(8H，m)，3.83(2H，s)，4.40(2H，s)，6.79(1H，s)，7.58(2H，d)，8.23(2H，d)，10.39(1H，s)。實(shí)施例5p,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.22(6H，s)，3.11(3H，s)，3.61(2H，s)，3.62-3.68(8H，m)，4.39(2H，s)，6.75(1H，s)，7.67(2H，d)，8.18(2H，d)，9.83(1H，s)。實(shí)施例5q,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.58(2H，t)，2.84(2H，t)，3.10(3H，s)，3.62-3.68(8H，m)，4.38(2H，s)，6.02(1H，m)，6.24(1H，m)，6.74(1H，s)，7.41(1H，m)，7.61(2H，d)，8.18(2H，d)，10.07(1H，s)。實(shí)施例5r,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.12(3H，s)，3.62—3.68(8H，m)，4.40(2H，s)，6.76(1H，s)，7.47—7.49(1H，m)，7.81(2H，d)，8.21—8.22(1H，m)，8.25(2H，d)，8.67-8.68(1H，m)，9.03(1H，d)，10.52(1H，s)。實(shí)施例5sNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.11(3H，s)，3.18(2H，s)，3.62-3.68(8H，m)，4.39(2H，s)，6.76(1H，s)，7.85(2H，d)，8.21(2H，d)，10.63(1H，s)。實(shí)施例5t,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.89-1.94(1H，m)，2.02-2.Q7(1H，m)，2.10-2.14(1H，m)，2.22—2.28(1H，m)，3.10(3H，s)，3.62—3.68(8H，m)，4.11—4.13(1H，m)，4.38(2H，s)，6.74(1H，s)，7.63(2H，d)，7.76(1H，s)，8.20(2H，d)，10.13(1H，s)。實(shí)施例5u,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.97—2.01(2H，m)，3.05—3.08(1H，m)，3.09(3H，s)，3.59-3.69(11H，m)，3.84(1H，t)，4.38(2H，s)，6.73(1H，s)，7.61(2H，d)，8.18(2H，d)，10.IO(IH，s)。實(shí)施例5v,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.11(3H，s)，3.61-3.67(8H，m)，4.39(2H，s)，6.76(1H，s)，7.18(1H，d)，7.79(2H，d)，8.25(2H，d)，8.72(1H，d)，10.80(IH，s)。實(shí)施例5wNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.58(3H，s)，3.23(3H，s)，3.72-3.78(8H，m)，4.51(2H，s)，6.88(1H，s)，7.45(1H，d)，7.91(2H，d)，8.23(1H，d)，8.36(2H，d)，9.03(1H，d)，10.53(1H，s)。實(shí)施例5x,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.23(3H，s)，3.72—3.78(8H，m)，4.40(2H，s)，6.88(1H，s)，7.79(1H，d)，7.90(2H，d)，8.19(1H，d)，8.34(2H，d)，9.18(1H，d)，10.51(1H，s)。實(shí)施例5y,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.05(3H，s)，3.57—3.62(8H，m)，4.33(2H，s)，4.80(2H，s)，6.69(1H，s)，6.81(1H，s)，7.07(1H，s)，7.55(2H，d)，7.60(1H，m)，8.16(2H，d)，10.36(1H，s)。實(shí)施例5zNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.25(3H，s)，3.23(3H，s)，3.71-3.77(8H，m)，3.81(3H，s)，4.50(2H，s)，5.94(1H，d)，6.85(1H，s)，6.99(1H，d)，7.84(2H，d)，8.29(2H，d)，9.83(1H，s)。實(shí)施例5aa,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S0.07-0.10(2H，m)，0.40-0.43(2H，m)，0.73-0.77(1H，m)，1.53(2H，q)，2.43(2H，t)，3.22(3H，s)，3.72—3.78(8H，m)，4.50(2H，s)，6.85(1H，s)，7.72(2H，d)，8.28(2H，d)，10.08(1H，s)。實(shí)施例5ab,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.19—1.25(4H，m)，3.21(3H，s)，3.72-3.78(8H，m)，4.51(2H，s)，6.87(1H，s)，7.34(2H，s)，7.71(2H，d)，8.29(2H，d)，11.39(1H，s)。實(shí)施例5ac,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.66-1.72(4H，m)，2.62-2.66(1H，m)，3.22(3H，s)，3.71-3.78(IOH，m)，3.92—3.94(2H，m)，4.50(2H，s)，6.86(1H，s)，7.74(2H，d)，8.29(2H，d)，10.09(1H，s)。實(shí)施例5ae,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.23(3H，s)，3.72—3.78(8H，m)，4.51(2H，s)，6.81-6.85(1H，m)，6.87(1H，s)，7.88—9.94(1H，m)，7.96(2H，d)，8.32(2H，d)，10.22(1H，s)。實(shí)施例5af畫R(700.13MHz，DMS0_d6)S2.22(3H，s)，3.23(3H，s)，3.72-3.78(8H，s)，4.03(3H，s)，4.51(2H，s)，6.87—6.88(2H，m)，7.87(2H，d)，8.34(2H，d)，10.30(1H，s)。實(shí)施例5ag,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.79-1.82(2H，m)，2.24-2.27(2H，m)，3.17(3H，s)，3.66-3.72(8H，m)，3.97—4.00(2H，m)，4.44(2H，s)，6.79(1H，s)，7.54(1H，s)，7.72(2H，d)，8.22(2H，d)，9.43(1H，s)。實(shí)施例5ah,HNMR(700.13MHz，DMS0_d6)S2.64(2H，t)，2.83(2H，t)，3.22(3H，s)，3.65-3.70(8H，m)，4.44(2H，s)，6.80(1H，s)，6.91(1H，s)，7.65—7.71(3H，m)，8.23(2H，d)，10.13(1H，s)。實(shí)施例5ai,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.15(3H，s)，3.63—3.69(8H，m)，3.71(2H，s)，4.44(2H，s)，6.23—6.25(1H，m)，6.35—6.37(1H，m)，6.80(1H，s)，7.66(1H，d)，7.52-7.53(2H，m)，8.24(2H，d)，10.31(1H，m)。實(shí)施例5aj,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.91-1.95(2H，m)，2.22(2H，t)，3.15(3H，s)，3.40(2H，t)，3.64-3.70(8H，m)，4.01(2H，s)，4.43(2H，s)，6.79(1H，s)，7.63(2H，d)，8.24(2H，d)，10.21(1H，s)。實(shí)施例5ak,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.15(3H，s)，3.64-3.70(8H，m)，3.98(2H，s)，4.43(2H，s)，6.79(1H，s)，7.36(1H，t)，7.67(2H，d)，8.24(2H，d)，8.72(2H，d)，10.41(1H，s)。實(shí)施例5al,HNMR(700.13MHz，DMS0-d6)S1.37(6H，s)，3.15(3H，s)，3.61(2H，brs)，3.64-3.70(8H，m)，4.43(2H，s)，6.78(1H，s)，7.70(2H，d)，8.21(2H，d)，9.57(1H，s)。[證]實(shí)施例5am,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.47—2.49(4H，m)，3.15(3H，s)，3.58-3.61(4H，m)，3.64—3.70(IOH，m)，4.43(2H，s)，6.78(1H，s)，7.69(2H，d)，8.24(2H，d)，9.88(1H，s)。實(shí)施例5anjHNMR(700.13MHz，DMS0_d6)S2.12(3H，s)，3.17(3H，s)，3.64-3.70(8H，m)，4.45(2H，s)，4.89(2H，s)，6.01(1H，s)，6.81(1H，s)，7.59(1H，d)，7.67(2H，d)，8.27(2H，d)，10.42(1H，s)。實(shí)施例5ao,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.17(3H，s)，3.643.70(8H，m)，4.45(2H，s)，6.82(1H，s)，7.80(2H，d)，8.30(2H，d)，8.68(1H，s)，9.27(1H，s)10.57(1H，s)。[1005]實(shí)施例5即,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.28(3H，d)，2.44(3H，s)，3.15(3H，s)，3.643.70(8H，m)，3.85(1H，q)，4.44(2H，s)，6.79(1H，s)，7.76(2H，d)，8.23(2H，d)，9.93(1H，s)。實(shí)施例5aq,HNMR(700.13MHz，DMS0_d6)S2.41(2H，s)，3.12(3H，s)，3.643.70(8H，m)，4.40(2H，s)，6.76(1H，s)，7.58(2H，d)，8.23(2H，d)，10.39(1H，s)。實(shí)施例5ar,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S3.IO(IH，s)，3.12(3H，s)，3.643.70(8H，m)，4.40(2H，s)，6.78(1H，s)，7.69(2H，d)，8.25(2H，d)，10.81(1H，s)。實(shí)施例5as:3.12(3H，s)，3.643.70(8H，m)，4.40(2H，s)，6.77(1H，s)，7.91(2H，d)，8.27(2H，d)，9.74(1H，s)，10.13(1H，s)。實(shí)施例5at,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S1.69—1.72(4H，m)，3.21(3H，s)，3.66-3.72(8H，m)，4.50(2H，s)，6.87(1H，s)，7.73(2H，d)，8.31(2H，d)，10.21(1H，s)實(shí)施例5au,HNMR(700.13MHz,DMS0_d6)S2.742.76(4H，m)，3.22(3H，s)，3.673.72(8H，m)，4.50(2H，s)，6.86(1H，s)，7.71(2H，d)，8.31(2H，d)，10.29(1H，s)。實(shí)施例6:N-「4-「4-「(3S)-3-甲基嗎啉-4-基V6_(甲基磺?；谆?嘧瞎-2-某]苯某]乙ffi胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>將2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶(150mg，0.49mmo1)溶于18%DMF(在7:3:2DME:水乙醇的混合物(1.5mL)中)溶液中。然后將(4-乙酰胺基苯基)硼酸(0.74mmo1)、2M碳酸鈉溶液(0.5mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀催化劑(18mg，0.02mmo1)加入到溶液中，在90°C、在氮?dú)夥罩谢亓?6小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后在乙酸乙酯和水之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)物，過濾，濃縮至干。將粗品固體溶于DCM中，過濾除去不溶性雜質(zhì)，然后用制備HPLC純化濾液，得到目標(biāo)化合物白色固體(91mg)。腿譜,HNMR(400.13MHz，DMS0_d6)Sl.25(3H，d)，2.08(3H，s)，3.21(3H，s)，3.23(1H，m)，3.50(1H，m)，3.65(1H，m)，3.78(1H，d)，3.99(1H，m)，4.18(1H，d)，4.44(1H，s)，4.49(2H，s)，6.81(1H，s)，7.69(2H，d)，8.27(2H，d)，10.12(1H，s)[1015]LCMS譜M+H+405;保留時(shí)間1.38方法監(jiān)控酸法[1016]可以用類擬的方式制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>實(shí)施例6a,HNMR(400.13MHz，DMS0-d6)S1.26(3H，d)，2.07(3H，s)，3.23(3H，s)，3.25(1H，m)，3.52(1H，m)，3.67(1H，m)，3.80(1H，d)，4.00(1H，m)，4.19(1H，d)，4.48(1H，s)，4.52(2H，s)，6.87(1H，s)，7.40(1H，t)，7.79(1H，d)，8.00(1H，d)，8.51(1H，s)，10.04(1H，s)[1019]實(shí)施例7:N-甲某-^「4-「4-「(35)-3-甲某嗎啉-4-某V6-(甲某磺酰某甲某)嘧啶-2-某]苯某VI,2-噁唑-5-甲酰胺將N-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺(191mg，0.53mmo1)、1，2-噁唑-5-羧酸(90mg，0.79,1)和HATU(301mg，0.79,1)溶于DMF(3ml)中。加入三乙胺(0.146ml，0.84mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將水(10ml)加入到攪拌的橙色溶液中，并將產(chǎn)物提取到乙酸乙酯(2xl5mL)中，用硫酸鎂干燥，蒸干。用反相色譜純化粗品，得到目標(biāo)物質(zhì)白色固體(41mg)。腿譜,HNMR(400.13MHz,DMS0_d6)S1.25(3H，d)，3.20(3H，s)，3.21—3.25(IH，m)，3.42(3H，s)，3.47—3.54(1H，m)，3.63—3.67(1H，m)，3.78(1H，d)，3.97-4.01(1H，m)，4.18(1H，d)，4.52(3H，s)，6.25(1H，s)，6.88(1H，s)，7.43(2H，d)，8.33—8.35(2H，m)，8.49(1H，d)LCMS譜MH+472,保留時(shí)間1.76min，方法監(jiān)控酸法用類擬的方式制備下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>實(shí)施例7aNMR(概13MHz，DMS0_d6)S1.27(3H，s)，3.24(3H，s)，3.26(1H，m)，3.49-3.56(1H，m)，3.66—3.69(1H，m)，3.80(1H，d)，3.99—4.03(1H，m)，4.22(1H，d)，4.49(1M，m)，4.54(2H，s)，6.89(1H，s)，7.29(1H，t)，7.51(1H，t)，7.91-7.94(1H，m)，8.13-8.16(1H，m)，8.73(1H，t)，8.83(1H，d)，10.87(1H，s)N-甲基-4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉_4_基]_6_(甲基磺?；谆?嘧啶_2-基]苯胺和3-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯胺的制備描述如下。N-甲某-4-「4-「(3S)-3-甲某嗎啉_4_某1_6_(甲某磺酰某甲某)嘧啶-2-某1趣[1029]將2-氯-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(1.Olg，3.30mmo1)溶于18XDMF(在7:3:2二甲氧基乙烷水乙醇(7mL)中)中。將N-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷_2_基)苯胺(1.OOg，4.29,1)、2M碳酸鈉溶液(4mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀(116mg，0.16,1)加入到溶液中。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)在9(TC回流3小時(shí)，然后將混合物冷卻，并分配在乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)中。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，蒸干。將棕色油溶于DCM中，過濾除去不溶性物質(zhì)，然后將濾液在硅膠上進(jìn)行色譜，用0-4%甲醇/DCM洗脫，得到目標(biāo)產(chǎn)物黃色泡沫體(1.12g，90%)。[1031]腿譜1！1NMR(400.13MHz，DMS0_d6)S1.23(d，3H)，2.74(d，3H)，3.06—3.17(m，1H)，3.21(s，3H)，3.46-3.52(m，1H)，3.62—3.66(m，1H)，3.77(d，1H)，3.96—4.00(m，1H)，4.14(d，1H)，4.44(s，2H)，4.46(s，1H)，6.14(q，1H)，6.57—6.61(m，2H)，6.67(s，1H)，8.10-8.13(m，2H)LCMS譜MH+377,保留時(shí)間1.33min，方法5分鐘酸式方法苯胺將2-氯-4-[(35)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶(1.50g，4.91mmo1)溶于18%DMF(在7:3:2二甲氧基乙烷水乙醇(15mL)中)中。將(3-氨基苯基)硼酸(1.01g，7.36mmol)、2M碳酸鈉(5mL)和二氯雙(三苯基膦)鈀(173mg，0.25mmo1)加入到溶液中。在氮?dú)夥諊?，將反?yīng)在90°C回流18小時(shí)，然后將反應(yīng)冷卻，并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾，真空干燥。將得到的棕色油溶于DCM中，過濾除去不溶性物質(zhì)，然后將濾液在硅膠上進(jìn)行色譜，用0-4%甲醇/DCM洗脫，得到目標(biāo)產(chǎn)物黃色油(1.61g)。NMR譜NMR(400.13MHz，DMS0_d6)S1.24-1.26(m，3H)，2.90(s，3H)，3.19-3.26(m，1H)，3.47—3.54(m，1H)，3.64—3.68(m，1H)，3.77—3.80(m，1H)，3.99(d，1H)，4.17(s，1H)，4.49(s，3H)，6.67-6.70(m，1H)，6.81(s，1H)，7.11(d，1H)，7.50-7.52(m，1H)，7.57-7.58(m，1H)，7.96(s，1H)LCMS譜MH+364,保留時(shí)間0.93min，方法5分鐘酸式方法。0...權(quán)利要求式(I)的化合物式(I)或其可藥用鹽；其中m是0、1、2、3或4；1Y和Y2獨(dú)立地是N或CR8，條件是，1Y和Y2之一是N，另一個(gè)是CR8；X是選自下列的連接基-CR4＝CR5，-CR4＝CR5CR6R7-，-CR6R7CR5＝CR4-，-C≡C-，-C≡CCR6R7，-CR6R7C≡C-，-NR4CR6R7-，-OCR6R7，-SCR6R7-，-S(O)CR6R7-，-S(O)2CR6R7-，-C(O)NR4CR6R7-，-NR4C(O)CR6R7-，-NR4C(O)NR5CR6R7-，-NR4S(O)2CR6R7-，-S(O)2NR4CR6R7-，-C(O)NR4-，-NR4C(O)-，-NR4C(O)NR5，-S(O)2NR4-和-NR4S(O)2-；R1是選自下列的基團(tuán)氫，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳環(huán)，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，R9，-OR9，-SR9，-SOR9，-SO2R9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-NR9CONR10R15，-NR9COCONR10R15和-NR9SO2R10；R2是選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)和雜環(huán)基，該基團(tuán)被-NR17COR18取代，并任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，-R11，-OR11，-SR11，-SOR11，-SO2R11，-COR11，-CO2R11，-CONR11R12，-NR11R12和-NR11COCONR12R16；當(dāng)存在時(shí)，每個(gè)R3獨(dú)立地選自鹵素，氰基，硝基，-R13，-OR13，-SR13，-SOR13，-SO2R13，-COR13，-CO2R13，-CONR13R14，-NR13R14，-NR13COR14，-NR13CO2R14和-NR13SO2R14；R4和R5獨(dú)立地是氫或C1-6烷基；或R1和R4與它們相連接的原子一起形成4-至10-元碳環(huán)或雜環(huán)，其中1、2或3個(gè)環(huán)碳原子任選被N、O或S代替，并且該環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，氧代，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；?，C1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；?；R6和R7獨(dú)立地選自氫，鹵素，氰基，硝基和C1-6烷基；R8選自氫，鹵素，氰基和C1-6烷基；R9和R10獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺?；珻1-6烷基氨磺?；?C1-6烷基)氨磺?；珻1-6烷?；被?，C1-6烷?；?C1-6烷基)氨基，氨基甲?；珻1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲酰基；R11、R12和R17獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷?；被?，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲?；投?C1-6烷基)氨基甲?；籖13、R14、R15、R16和R18獨(dú)立地是氫或選自下列的基團(tuán)C1-6烷基，碳環(huán)，碳環(huán)C1-6烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)基C1-6烷基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代鹵素，氰基，硝基，羥基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素C1-6烷基，鹵素C1-6烷氧基，羥基C1-6烷基，羥基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，氨基，C1-6烷基氨基，二(C1-6烷基)氨基，氨基C1-6烷基，(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基，氰基C1-6烷基，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基磺?；?C1-6烷基)氨基，氨磺酰基，C1-6烷基氨磺?；?，二(C1-6烷基)氨磺酰基，C1-6烷?；被?，C1-6烷酰基(C1-6烷基)氨基，氨基甲?；?，C1-6烷基氨基甲酰基和二(C1-6烷基)氨基甲?；米髦委熢鲋臣膊〉乃幬?。FPA00001045728800011.tif2.按照權(quán)利要求l的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中4是CH，和Y2是N。3.按照權(quán)利要求1或2的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中X是-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-或_S(0)2C(CH3)2-;禾口R1是選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，節(jié)基，苯乙基，妣啶基，妣唑基乙基，呋喃基甲基，噻吩基甲基，噻唑基甲基，噻二唑基甲基和吡嗪基乙基，該基團(tuán)任選被1或2個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代氨基，鹵素，氰基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，-NHC0CH3，-C0NH2和_C0NHCH3。4.按照權(quán)利要求3的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中X是-S(0)2CH2-，-S(0)2CH(CH3)-或_S(0)2C(CH3)2-;禾口R1是選自下列的基團(tuán)甲基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)己基，_CH2CH20H，-(^2(^2配(0)(^3，苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，2-三氟甲基苯基，2-甲氧基苯基，2-甲基苯基，4-乙酰胺基苯基，4-氨基苯基，吡啶-4-基，吡啶-2-基，2-氧代吡咯烷-3-基，噻唑-2-基，4-甲基噻唑-2-基和3-甲基-l，3，4-噻二唑-2-基。5.按照權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A1和A2選自CH或N，條件是，至少一個(gè)A1或A2是CH。6.按照權(quán)利要求5的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中A1和A2是CH。7.按照權(quán)利要求5或6的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中118是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，苯基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，咪唑基甲基，咪唑基乙基，呋喃基甲基，呋喃基乙基，嗎啉基甲基，嘧啶基甲基，異噁唑基，妣唑基，吡咯烷基，吡咯烷基甲基，吡啶基和嘧啶基，該基團(tuán)任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)取代卣素，氰基，硝基，羥基，氧代，C卜6烷基，C卜6烷氧基，卣素C卜6烷基，卣素C卜6烷氧基，羥基C卜6烷基，羥基C卜6烷氧基，(V6烷氧基6烷基，C卜6烷氧基(V6烷氧基，氨基，(V6烷基氨基，二(C卜6烷基)氨基，氨基C卜6烷基，(C卜6烷基)氨基C卜6烷基，二(C卜6烷基)氨基c卜6烷基，氰基c卜6烷基，c卜6烷基磺?；琧卜6烷基磺酰氨基，(V6烷基磺酰基(cv6烷基)氨基，氨磺?；?，c卜e烷基氨磺?；?，二(c卜6烷基)氨磺?；?，cve烷?；被?，cv6烷?；?(V6烷基)氨基，氨基甲酰基，c卜e烷基氨基甲酰基和二(c卜6烷基)氨基甲?；?.按照權(quán)利要求5或6的式(I)化合物或其可藥用鹽，其中118是氫或選自下列的基團(tuán)甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，1-氰基環(huán)丙-1-基，環(huán)丙-1-基甲酰胺，_CH2(環(huán)丙基)，-CH2CH2(環(huán)丙基)，-CH20H，-CH2CN，-CH2CH2CN，_CH20CH3，_CH(CH3)0CH3，_CH2CH20CH3，_CHF2，_CH2CF3，_CH2CH2CF3，-CH2CH20CH2CH3，_CH2NHC0CH3，_CH2CH2NHC0CH3，_CH(CH3)NHC0CH3，_CH2S02CH3，_CH2NMe2，_C(CH3)2C0NH2，-C0NH2，_CH2CH2NMe2，_CH(CH3)CH20H，_C(CH3)2CH20H，_CH2CH20H，_CH2CH2CH20H，苯基，咪唑-4-基，4-甲基苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，3，4-二氟苯基，噻唑-5-基，噻吩-2-基，-CH2(咪唑-4-基)，-CH2(咪唑_2_基)，_CH2(咪唑-3-基)，_CH2CH2(咪唑-4-基)，_CH2CH2(呋喃_2_基)，_CH2(嗎啉_4_基)，_CH2(嘧啶_2-基)，_CH2(呋喃-2-基)，呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，四氫吡喃-4-基，二氫吡喃-3_基1，2-二甲基妣咯-5-基，異噁唑基-5-基，異噁唑基-3-基，6-氧代-1H-妣啶-2-基，5-甲基異噁唑_3-基，1-甲基吡唑-4-基，3-甲基吡唑-l-基，l，3-二甲基吡唑-5-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-氟吡啶-2-基，嘧啶-2-基，2-甲基吡啶_5_基，2-氰基吡啶_5-基，噻二唑-4-基，5-氧代吡咯烷-2-基，-CH2(2-氧代吡咯烷-1-基)，_CH2(3-甲基吡唑-1-基)，吡啶_3-基和1H-吡唑-3-基。9.按照權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽，選自下列中的任何一個(gè)N-[2-(羥甲基)-4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N_[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶_2_基]苯基]-l，2-噁唑-5-甲酰胺，2-羥基-^[4-[4-[(35)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺酰基甲基)嘧啶_2-基]苯基]乙酰胺，N--[4-[4-(甲基磺?；谆?--6-嗎啉--4-基-嘧啶-2-基:苯基]乙酰胺，N--[4-[4-(甲基磺?；谆?--6-嗎啉--4-基-嘧啶-2-基:苯基]苯甲酰胺，N--[4-[4-(甲基磺?；谆?--6-嗎啉--4-基-嘧啶-2-基:苯基]環(huán)丁甲酰胺，N--[4-[4-(甲基磺?；谆?--6-嗎啉--4-基-嘧啶-2-基:苯基]丙酰胺，N--[4-[4-(甲基磺?；谆?--6-嗎啉--4-基-嘧啶-2-基:苯基]丁酰胺，N--[[4_[4-(甲基磺?；谆?-6--嗎啉-4--基--嘧啶-2-基]苯基]氨基甲酰基甲基]乙酰胺，2-乙酰氨基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，2-甲基磺?；?N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-lH-咪唑-4-甲酰胺，2-甲基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，3-甲基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丁酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]呋喃-2-甲酰胺，2-甲氧基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，3-甲氧基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，3-乙氧基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，’4，4，4-三氟-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丁酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]環(huán)丙酰胺，2-氰基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，2-二甲基氨基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，3_(2-呋喃基)-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]妣啶-3-甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]草酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-5-氧代-妣咯烷-2-甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氧雜環(huán)戊烷-3-甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-1，2-噁唑-5-甲酰胺，6-甲基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]妣啶_3_甲酰胺，·6_氰基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?_6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]吡啶_3_甲酰胺，·2-咪唑-l-基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，·1，5-二甲基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]妣咯-2-甲酰胺，·3-環(huán)丙基-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，N'-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]環(huán)丙烷-l，l-二甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]氧雜環(huán)己烷-4-甲酰胺，·3_乙酰氨基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-lH-妣唑-3-甲酰胺，·2，5-二甲基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]妣唑-3-甲酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-5，6-二氫-4H-吡喃_3-甲酰胺，·3-(1H-咪唑-4-基)-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，·2_(2-呋喃基)-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-2-(2-氧代妣咯烷-l-基)乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-2-嘧啶-2-基-乙酰胺，·2，2-二甲基-N'-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙二酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-2-嗎啉-4-基-乙酰胺，·2-(3-甲基妣唑-1-基)-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]-1，3-噻唑-5-甲酰胺，(2R)-2-甲氧基-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，`3，3，3-三氟-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，`2，2-二氟-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]噻二唑-4-甲酰胺，-N-[4-[4-(甲基磺酰基甲基)-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]環(huán)丙安，-N-[4-[4-(甲基磺?；谆?-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基]丙酰胺，N-[4-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，和N_[3-[4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(甲基磺?；谆?嘧啶-2-基]苯基]乙酰胺，或其可藥用鹽。10.按照權(quán)利要求1至9的任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽，在增殖疾病的治療中用作藥物。11.權(quán)利要求1至9的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用以治療增殖疾病藥物中的用途。12.權(quán)利要求1至9的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的用途。13.權(quán)利要求1至9的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在藥物制備中的用途，該藥物在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生抗增殖效果。14.在需要所述治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥挟a(chǎn)生抗增殖效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1至9的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。15.在需要所述治療的溫血?jiǎng)游锢缛酥兄委煱┌Y、炎性疾病、梗阻性呼吸道疾病、免疫疾病或心血管疾病的方法，該方法包括給予有效量的權(quán)利要求1至9的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。16.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至9的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用稀釋劑或載體結(jié)合。17.權(quán)利要求1至9的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽用作藥物。全文摘要式(I)的化合物式(I)或其可藥用鹽，它們的制備方法，包含它們的藥物組合物和它們在治療中的用途，例如治療增殖疾病，例如癌，尤其是治療mTOR激酶和/或一或多種PI3K酶介導(dǎo)的疾病。文檔編號(hào)C07D413/14GK101796048SQ200880106095公開日2010年8月4日申請日期2008年7月8日優(yōu)先權(quán)日2007年7月9日發(fā)明者M(jìn)·R·V·芬萊申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司