專利名稱：酰胺加成反應(yīng)的制作方法
酰胺加成反應(yīng) 本公開內(nèi)容涉及甲酰胺與乙烯基吡啶的加成反應(yīng)。 所屬領(lǐng)域公知N-取代對(duì)薄荷烷甲酰胺是賦予皮膚或身體黏膜清涼感覺(jué)的化合 物。這種化合物的常見例子例如在英國(guó)專利GB1， 421， 744中進(jìn)行了描述。
國(guó)際申請(qǐng)PCT/CH2006/000427中公開了通式I的化合物
其中X、Y、Z、HR3和m如該文獻(xiàn)中的定義。在特殊的例子中，R1、 R2、 R3中的至
少兩個(gè)一起形成環(huán)狀基團(tuán)。 這些化合物通常由薄荷烷甲酰氯與適當(dāng)?shù)膯伟贩磻?yīng)而制得。其一個(gè)例子是下列反
應(yīng) 雖然該反應(yīng)是高效的反應(yīng)，但是其使用昂貴的物質(zhì)。 現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)通過(guò)簡(jiǎn)單、廉價(jià)的方法可以制備這種化合物。因此，提供一種制備式II
的化合物的方法
R為具有1至15個(gè)碳原子并任選地具有1至5個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子 的結(jié)構(gòu)部分，并且X和Y獨(dú)立地選自H、甲基(Me)、乙基(Et) 、 0Me、 0Et及其組合；
所述反應(yīng)在堿存在下于溶劑中進(jìn)行。 還提供一種可以通過(guò)如上定義的方法制備的如上定義的式II的化合物。 式III的化合物為任選取代的乙烯基吡啶?？梢允褂?-或4-乙烯基吡啶或其衍生物。 所述溶劑可以為任何適當(dāng)?shù)娜軇?。其可能能夠溶解所有反?yīng)物和反應(yīng)產(chǎn)物?？捎?的溶劑包括含氧和含氮的非反應(yīng)性溶劑和芳族烴。溶劑的非限制性例子包括二甲苯、甲苯、 二甲基甲酰胺和四氫呋喃(THF)。
存在的溶劑的量為任何適當(dāng)?shù)牧俊?用在所述方法中的堿可以為任何適當(dāng)?shù)膲A。適當(dāng)?shù)膲A的常見例子包括甲醇鈉、叔 丁醇鉀、二異丙基氨基鋰、氫化鈉、氫氧化鈉和氫氧化鉀?？山邮艿臐舛确秶鸀榧s0. 01至約 0. 5當(dāng)量。 堿的特殊例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀和叔丁醇鉀。這些堿可以采用約0. 05至約 0. 25當(dāng)量的濃度范圍。 在使用鈉或鉀堿的特殊的實(shí)施方案中，所述混合物可以包含螯合劑。這樣可以實(shí) 現(xiàn)更高的產(chǎn)率和更短的反應(yīng)時(shí)間。適當(dāng)?shù)尿蟿┑睦影ü诿?，例?8-冠醚-6，尤其地 與諸如氫氧化鉀和叔丁醇鉀的堿結(jié)合使用。 可選地，可以對(duì)溶劑本身進(jìn)行選擇使其具有螯合性質(zhì)。如果使用這種溶劑，則單獨(dú) 的螯合劑的用量可以減少或者完全不用。從這點(diǎn)來(lái)看可以使用的溶劑包括二甲基甲酰胺 (DMF) 、N_甲基吡咯烷酮(NMP)。所有溶劑的組合或者這些溶劑的任何組合可以采用任何希 望的比例。 在特殊的實(shí)施方案中，反應(yīng)在加熱下進(jìn)行或者例如在高壓容器或密封的微波容器 中于壓力下進(jìn)行。雖然通常根本不必如此，但是采用這種措施能夠?qū)崿F(xiàn)更高的產(chǎn)率和更短 的反應(yīng)時(shí)間。加熱的特定溫度范圍為至少約5(TC，更尤其為約10(TC至約20(TC。自然地， 采用較高溫度會(huì)對(duì)溶劑的選擇產(chǎn)生影響，但是熟練技術(shù)人員針對(duì)各種情況能夠選擇適當(dāng)?shù)?溶劑。 所述化合物的特殊實(shí)施方案為其中R按照下文提供的描述而選擇的那些化合物。 在特殊的實(shí)施方案中，R選自芳基烯基、雜芳基烯基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷基、
烷氧基_烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜芳基結(jié)構(gòu)部分及其組合。 R的特殊例子包括(但不限于)2， 4- 二甲基戊-3-基、2， 3， 4- 二甲基戊_3_基、
金剛烷基和2-異丙基-5_甲基-環(huán)己-l-基(在特殊的實(shí)施方案中，其為(1R，2S，5R)形式)。 在某些實(shí)施方案中，所述方法尤其可用于制備上述國(guó)際申請(qǐng)PCT/CH2006/000427
中的化合物。在這種情況下，R為式IV的結(jié)構(gòu)部分
5



環(huán)基團(tuán)'

R2<formula>formula see original document page 6</formula>
其中&、 R2和R3 —起包含至少6個(gè)碳，并且如此選擇
(a) (i) &選自H、 Me、 Et、異丙基和C4_C5支鏈烷基；禾口 (ii)&和R3獨(dú)立地選自Me、Et、異丙基和C4-支鏈烷基；或者
(b) &、&和R3中的任何兩個(gè)或全部一起形成具有至多10個(gè)碳的單環(huán)、二環(huán)或者三
上述(b)中描述的環(huán)狀基團(tuán)的例子包括3-對(duì)薄荷基、冰片基和金剛烷基。 式IV的特殊例子為2-異丙基-5-甲基-環(huán)己-1-基(在特殊的實(shí)施方案中，其 為(1R，2S，5R)變型)。 現(xiàn)在參考下列非限制性實(shí)施例描述所述方法。
實(shí)施例1 N- (2-吡啶_2-基乙基)對(duì)薄荷烷甲酰胺[(1R， 2S， 5R) _2_異丙基_5_甲 基_N-(2-(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺]的制備 在裝備了磁力攪拌器和回流冷凝器的15mL圓底燒瓶中加入O. 368g對(duì)薄荷烷甲酰 胺、4mL甲苯、0. 32mL 2-乙烯基妣啶、0. 027g 18-冠醚-6和0. 12mL叔丁醇鉀(20X，在THF 中)。在ll(TC下加熱混合物3小時(shí)，GC顯示得到97%的轉(zhuǎn)化率。
實(shí)施例2 N- (2-吡啶-2-基乙基)對(duì)薄荷烷甲酰胺[(1R， 2S， 5R) _2_異丙基_5_甲 基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺]的制備 在裝備了磁力攪拌器的5mL Biotage微波小瓶中加入O. lg對(duì)薄荷烷甲酰胺、
0. 55mL甲苯、0. 45mL NMP、0. 086g 2-乙烯基妣啶禾口 3. lmg KOH。將小瓶密封并在150。C下 于Biotage微波儀中加熱10分鐘，GC顯示得到90. 9%的轉(zhuǎn)化率。 實(shí)施例3 N- (2-吡啶-2-基乙基)對(duì)薄荷烷甲酰胺[(1R， 2S， 5R) _2_異丙基_5_甲 基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺]的制備 在裝備了磁力攪拌器的5mL Biotage微波小瓶中加入0. lg對(duì)薄荷烷甲酰胺、
1. OmL THF、0. 086g 2-乙烯基吡啶和0. leq.叔丁醇鉀(K0tBu) (20%，在THF中)。將小瓶 密封并在16(TC下于Biotage微波儀中加熱20分鐘，GC顯示得到88%的轉(zhuǎn)化率。 實(shí)施例4 N- (2-吡啶-2-基乙基)對(duì)薄荷烷甲酰胺[(1R， 2S， 5R) _2_異丙基_5_甲 基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺]的制備 向裝備了磁力攪拌器的5mL Biotage微波小瓶中加入0. lg對(duì)薄荷烷甲酰胺、 1. OmL NMP、0. 086g 2-乙烯基妣啶禾口 0. leq. K0tBu (20% ， THF中)。將小瓶密封并在150°C 下于Biotage微波儀中加熱10分鐘，GC顯示得到95. 3%的轉(zhuǎn)化率。
實(shí)施例5 N- (2-吡啶-2-基乙基)對(duì)薄荷烷甲酰胺[(1R， 2S， 5R) _2_異丙基_5_甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺]的制備 在裝備了磁力攪拌器的5mL Biotage微波小瓶中加入0. lg對(duì)薄荷烷甲酰胺、 1. OmL NMP、0. 086g 2-乙烯基吡啶和2. 2mg NaOH。將小瓶密封并在150。C下于Biotage微 波儀中加熱10分鐘，GC顯示得到85. 7%的轉(zhuǎn)化率。
實(shí)施例6 N- (2-吡啶_2-基乙基)對(duì)薄荷烷甲酰胺[(1R， 2S， 5R) _2_異丙基_5_甲 基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺]的制備 在裝備了磁力攪拌器的5mL Biotage微波小瓶中加入0. lg對(duì)薄荷烷甲酰胺、
0. 05mL NMP、0. 95mL甲苯、0. 082mL 2-乙烯基妣啶和3. lmg K0H。將小瓶密封并在150。C下 于Biotage微波儀中加熱10分鐘，GC顯示得到74. 6%的轉(zhuǎn)化率。 實(shí)施例7 N- (2-吡啶_2-基乙基)對(duì)薄荷烷甲酰胺[(1R， 2S， 5R) _2_異丙基_5_甲 基_N-(2-(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺]的制備 在裝備了磁力攪拌器和回流攪拌器的lOOmL圓底燒瓶中加入5. 0g對(duì)薄荷烷甲酰 胺、10mL NMP和150mg K0H。在120。C下加熱混合物1小時(shí)。 將混合物冷卻至室溫并在攪拌下緩慢加入60mL水，同時(shí)從混合物中分離出結(jié)晶。 將混合物冷卻至ot:、過(guò)濾并用冰冷的水洗滌多次。從乙酸乙酯和己烷中重結(jié)晶粗產(chǎn)物，得 到3.96g白色結(jié)晶(產(chǎn)率50% )。
MS :288 ([M+'])，273,245，149，121,95 4腿(300MHz ;DMSO) S :8. 53 (d， 1H) ， 7. 62 (td， 1H) ， 7. 16 (m， 2H) ， 6. 43 (s， 1H) ， 3. 67 (九重峰，2H) ， 3. 00 (t， 2H) ， 1. 95 (td， 1H) ， 1. 84-1. 53 (m， 4H) ， 1. 47 (寬t， 1H)，
1. 4-1. 1 (m， 2H) ， 0. 87 (d， 3H) ， 0. 84 (d， 3H) ， 0. 66 (d， 3H) 13C NMR(75MHz ;DMSO) S : 175. 8， 159. 7， 148. 9， 136. 7， 123. 6， 121. 55， 49. 8， 44. 3， 39. 4， 38. 35， 36. 9， 34. 6， 32. 3， 28. 55， 23. 9， 22. 3， 21. 3， 15. 95
實(shí)施例8 N- (4-吡啶_2-基乙基)對(duì)薄荷烷甲酰胺[(1R， 2S， 5R) _2_異丙基_5_甲 基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺]的制備 在裝備了磁力攪拌器的5mL Biotage微波小瓶中加入0. lg對(duì)薄荷烷甲酰胺、lmL NMP、0. 082mL 4-乙烯基吡啶和3. lmg K0H。將小瓶密封并在15(TC下于Biotage微波儀中 加熱10分鐘，GC顯示得到54%的轉(zhuǎn)化率。
MS :260([M+']) ，217，149，121,95
實(shí)施例92-異丙基-2，3-二甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)丁酰胺的制備 在裝備了磁力攪拌器的20mL Biotage微波小瓶中加入1. 0g 2-異丙基-2，3-二甲
基丁酰胺、10mL甲苯、1.0g 2-乙烯基吡啶、0. 027g 18-冠醚-6和0. 18g叔丁醇鉀(20%，
在THF中)。將小瓶密封并在20(TC下于Biotage微波儀中加熱30分鐘。用100mL HC1 (1N，在水中)酸化所述混合物并用MTBE萃取2次。用150mL
NaOH(lN，在水中)處理水層并用MTBE萃取2次。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層、濃縮并用柱色譜
純化。得到l. 17g白色結(jié)晶(產(chǎn)率70%)。
Mp :60-61°〇MS :262([M+])，220,205，149，121，106,93 4畫R(300MHz ;CDC13)8. 53(d， 1H) ， 7. 63 (t， 1H) ， 7. 16 (m， 2H) ，6. 69 (s， 1H)，
3. 67 (dd， 2H) ， 2. 99 (t， 2H) ， 1. 96 (m， 2H) ， 0. 96 (s， 3H) ， 0. 85 (d， 6H) ， 0. 79 (d， 6H) 13C(75MHz ;CDC13) 175. 6， 160. 0， 149. 1， 136. 6， 123. 4， 121. 5， 51. 4， 38. 4， 36. 9，
32. 6， 18. 1， 17. 4， 14. 1 實(shí)施例10 2-苯基-N- (2-(吡啶-2-基)乙基)丁酰胺的制備 在裝備了磁力攪拌器的10mL Biotage微波小瓶中加入2. 5g 2_苯基丁酰胺、3mL NMP、1. 6g 2-乙烯基吡啶、0. lg KOH。將小瓶密封并在15(TC下于Biotage微波儀中加熱10 分鐘。 將混合物傾倒在冰上，用NaOH(lN，在水中)將pH調(diào)節(jié)至pH 12并用MTBE萃取。 用鹽水洗滌有機(jī)層、在硫酸鎂上干燥、濃縮并用柱色譜純化。得到2.3g米色的油(產(chǎn)率 56% )。MS:266([M+])，253,240，149，121，106，91，78，65 4畫R (300MHz ;CDC13)8. 40 (m， 1H) ， 7. 50(dt， 1H) ，7. 3-7. 2(m，5H) ，7. 1 (dt， 1H) ， 7. 0 (d， 1H) ， 6. 35 (s， 1H) ， 3. 60 (dd， 2H) ， 3. 20 (t， 1H) ， 2. 90 (t， 2H) ， 2. 2-2. 1 (m， 1H)， 1. 8-1. 7 (m， 1H) ，0. 84(t，3H) 13C(75MHz ;CDC13) 173. 5， 159. 6， 149. 1， 140. 0， 136. 5， 128. 6， 128. 1， 127. 0， 123. 4， 121. 4，55. 4，38. 8，36. 8，26. 1， 12. 3
實(shí)施例11 2_(2-甲氧基節(jié)基氨基)-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)乙酰胺的制備
在裝備了磁力攪拌器的10mL Biotage微波小瓶中加入2. 5g2_(2_甲氧基節(jié)基氨 基)乙酰胺、3mL NMP、1.6g 2-乙烯基吡啶、0. lg KOH。將小瓶密封并在15(TC下于Biotage 微波儀中加熱IO分鐘。 將混合物傾倒在冰上，用NaOH(lN，在水中)將pH調(diào)節(jié)至pH 12并用MTBE萃取。 用鹽水洗滌有機(jī)層、在硫酸鎂上干燥、濃縮并用柱色譜純化。得到1.05g米色的油(產(chǎn)率 27% )。MS :299([M+])，178，164，150，136，121，106，91，78，65，51 畫R(300MHz ;CDC13) 8. 50 (m， 1H) ， 7. 80 (s， 1H) ， 7. 6 (dt， 1H) ， 7. 3-7. 1(m，4H)，
7. 0-6. 8 (m， 2H) ， 3. 82 (s， 3H) ， 3. 75-3. 65 (m， 2H) ， 3. 65 (s， 2H) ， 3. 23 (s， 2H) ， 3. 05 (t， 2H)， 1. 95(s， 1H) 13C(75MHz ;CDC13) 171. 8， 159. 4， 157. 6， 149. 4， 136. 4， 129. 9， 128. 6， 123. 4， 121. 5， 120. 5， 110. 3，55. 2，51. 8，49. 4，38. 3，37. 6 這些實(shí)施例僅僅用于說(shuō)明的目的，可以理解所屬領(lǐng)域技術(shù)人員在不偏離本發(fā)明的 精神和范圍的情況下能夠進(jìn)行改變和變型。應(yīng)該理解描述的實(shí)施方案不僅是相互替代的， 而且還可以相互組合。
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權(quán)利要求
制備式II的化合物的方法所述方法包括使式RCONH2的化合物與式III的化合物反應(yīng)，R為具有1至15個(gè)碳原子且任選地具有1至5個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的結(jié)構(gòu)部分，并且X和Y獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、OMe、OEt及其組合；所述反應(yīng)在堿存在下于溶劑中進(jìn)行。F2008800255874C00011.tif,F2008800255874C00012.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中R為選自芳基烯基、雜芳基烯基、芳基烷基、雜芳基烷 基、烷基、烷氧基_烷基、烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜芳基結(jié)構(gòu)部分及其組合的結(jié)構(gòu)部 分，優(yōu)選為選自2， 4- 二甲基戊-3-基、2， 3， 4- 二甲基戊-3-基、金剛烷基、2-異丙基-5-甲 基-環(huán)己-1-基及其組合的結(jié)構(gòu)部分。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中R為(1R，2S，5R)形式的2-異丙基-5-甲基-環(huán) 己-l-基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀及其混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述堿選自含有鈉和鉀的堿，所述溶劑包含至少一種 螯合劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述螯合劑選自具有螯合性質(zhì)的溶劑和單獨(dú)添加的螯 合劑，并且其優(yōu)選為冠醚。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)在選自高溫和高壓中的至少一個(gè)的條件下進(jìn) 行，所述溫度優(yōu)選至少50°C ，更優(yōu)選在IO(TC至200°C的范圍內(nèi)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R為式IV的結(jié)構(gòu)部分<formula>formula see original document page 2</formula>其中R1、 R2和R3 —起包含至少6個(gè)碳，并且其中R1、 R2和R3如此選擇(a) (i)&選自H、Me、Et、異丙基、Q-C5支鏈烷基及其組合；并且 (ii)&和RJ蟲立地選自M"EL異丙基，(;-支鏈烷基及其組合；或者(b) &、&和R3中的任意兩個(gè)或者全部一起形成具有至多10個(gè)碳的單環(huán)、二環(huán)或者三環(huán)基團(tuán)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)選自3-對(duì)薄荷烷基、冰片基、金剛烷基及其組合。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中R為2-異丙基-5-甲基-環(huán)己-l-基，其任選為(1R，2S，5R)形式。
全文摘要
制備式(II)的化合物的方法，包括使式RCONH2的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)R為具有1至15個(gè)碳原子且任選地具有1至5個(gè)獨(dú)立地選自氧、氮和硫的雜原子的結(jié)構(gòu)部分，并且X和Y獨(dú)立地選自H、甲基、乙基、OMe、OEt及其組合；所述反應(yīng)在堿存在下于溶劑中進(jìn)行。所述方法可用于廉價(jià)地制備某些可商購(gòu)獲得的化合物，包括具有所期望的清涼性質(zhì)的一些化合物。
文檔編號(hào)C07D213/127GK101778822SQ200880025587
公開日2010年7月14日 申請(qǐng)日期2008年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月23日
發(fā)明者D·C·鮑姆, D·M·達(dá)斯特拉普, I·M·安古里恩努, S·M·弗爾勒 申請(qǐng)人:奇華頓股份有限公司