專利名稱：用作激酶抑制劑的噻唑和吡唑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用作Aurora蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明 還涉及包含本發(fā)明化合物的藥學上可接受的組合物，使用所述化合物 和組合物治療不同障礙的方法，以及制備所述化合物的方法。
背景技術：
Aurora蛋白是三種相關的絲氨酸/蘇氨酸激酶(稱為Aurora-A、 -B和-C)的家族，它們對于通過細胞周期的分裂期的進程是必需 的。特別地，Aurora-A在中心體成熟和分離、有絲分裂紡錘體的形成 和染色體的可靠分離中發(fā)揮決定性作用。Aurora-B是一種染色體信使 蛋白，其在調(diào)節(jié)赤道板上的染色體的比對、紡錘體組裝檢測點和胞質(zhì) 分裂的修正完成中發(fā)揮中心性作用。 已在一系列人類癌癥中觀察到Aurora-A、 -B或-C的過表 達，所迷癌癥包括結腸直腸癌、卵巢癌、胃癌和侵襲性導管腺癌。
許多研究已證實，Aurora-A或-B在人類癌細胞中的缺失或被 siRNA、顯性負相抗體或中和抗體的抑制中斷了通過具有4N DM的細 胞的蓄積的有絲分裂的進展，并且在某些情況下接著會核內(nèi)復制和細 胞死亡。 Aurora激酶是有吸引力的粑，因為它們與眾多人類癌癥以及 它們在這些癌癥細胞增生中所發(fā)揮的作用有關。因此，存在對抑制 Aurora激酶的化合物的需要。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供可用作Aurora蛋白激酶的抑制劑的化合物及其藥 學上可接受的組合物。這些化合物由式I表示<formula>formula see original document page 11</formula>
或其藥學上可接受的鹽，其中各變量如本文中所定義。 這些化合物及其藥學上可接受的組合物可用于體外、體內(nèi)和 離體抑制激酶。這些用途包括治療或預防骨髓增生性障礙以及增生性 障礙例如黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神經(jīng)細胞瘤和癌癥。
其它用途包括研究生物學和病理學現(xiàn)象中的激酶；研究由此類激酶介 導的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑；以及比較評價新型激酶抑制劑。
發(fā)明詳述 本發(fā)明實施方式提供式I化合物
<formula>formula see original document page 11</formula>
或其藥學上可接受的鹽，其中 Xi是N或CH; X2是N或CH; X3是N或CRX;
條件是當X3是CRX時，Xi和X2中僅一個是N;和條件是X1、 f和X3 中至少一個是N;
Ht是噻唑或吡唑，其中各環(huán)任選獨立地被R2和R"取代； Q是-0-、 -NR'-、 -S-、 -C(-O)-或-C(RO廣； RX是H或F; RY是+r;Ri是T- (環(huán)D);
環(huán)D是5-7元單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)，其中所述雜芳基具有1-4個 選自0、 N和S的環(huán)雜原子；環(huán)D可以任選與環(huán)D'稠合；
環(huán)D'是5-8元芳族的、部分飽和或完全不飽和的環(huán)，含有0-4個
選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子；
環(huán)D和環(huán)D'各自獨立任選地被0-4次出現(xiàn)的氧代或-W-W取代； 各T獨立地是Cw亞烷基鏈或是不存在； R2是H、 d—3烷基或環(huán)丙基； R2'是H;
各Z和W獨立地是鍵或Cw。亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈的至多 6個亞曱基單元任選被V替代；
各V選自-0-、 -C(=0)-、 -S(0)-、 -S(0)2-、 -S-或-N(R4)-;
各R5獨立地是-R、-卣代、-OR、 -C(-O)R、 -C02R、 -COCOR、 C0CH2C0R、 -N02、 -CN、 -S(O)R、 -S(0)2R、 -SR、 -N(R4)2、 -CON(R7)2、 -S02N(R7)2、 -OC(-O)R、 -N(R7)C0R、 -N (R7) C02 (C^脂族基)、 -N(R4)N(R4)2、 -C=NN(R4)2、 -ON-OR、 -N (R7) CON (R7) 2、 -N (R7) S02N (R7) 2、 -N (R4)S。2R或-OC (=0)N(R')2;
各R是氫、Ch脂族基、C6—u芳基環(huán)、具有5-10個環(huán)原子的雜芳 基環(huán)或者具有4-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；其中所述雜芳基或雜環(huán)基環(huán) 具有l(wèi)-4個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子；R是任選被0-6個R'取代；
各R4是-R7、 -COR7、 -C02R7、 -C0N(R7)4-S02R7;
各116獨立地是氬或Cw烷基；
各R7獨立地是氫或任選取代的Ch脂族基；或同一氮上的2個R7 與該氮一起形成任選取代的4-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，含有選自氮、 氧或硫的1-4個雜原子；
各R9是-R'、 -卣代基、-0R'、 -C(-O)R'、 -COL -COCOR'、 C0CH2C0R, 、 -N02、 -CN、 -S(0)R'、 -S (0) 2『、-SR'、 -N(R02、 -C0N(RO2、 -S02N(R')2、 -OCR'、 -N(R,)C0R, 、 -N (r) C02 (C卜J旨 族基)、-N(R,)N(R,)2、 一N(ROC0N(RO2、 -N(R') S02N (IT) 2、-N(ROS02R'、 -0C(-0)N(RO2、 =NN(R。2、 =N-0R'或-0;
各R"是4-元雜環(huán)，含有1個選自0、 N和S的雜原子；各R"任 選被0-6次出現(xiàn)的J取代；
各J獨立地是R、-卣代、-OR、氧代、-C(-O)R、 -C02R、 -COCOR、 -COCH2COR、 -N02、 -CN、 -S(O)R、 -S(0)2R、 -SR、 -N(R4)2、-CON (R7) 2 、 -S02N (R7) 2 、 -0C (=0) R 、 -N (R7) COR 、 -N (R7) C02 (d-6脂族 基)、-N(R4)N(R4)2 、=NN(R4)2 、=N-0R 、-N (R7) CON (R7) 2 、 -N(R7)S02N(R7)2、 -N(R4)S02R、 -0C (=0) N (R7) 2或-0P (=0) (OR" )2;或
同 一原子或不同原子上的2個J基團與它們所鍵連的原子一起形 成3-8元飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)，具有選自0、 N或S的0-2個 雜原子；其中由2個J基團所形成的環(huán)上的l-4個氫原子任選被鹵 代、Cw烷基或-O(Cw烷基)替代；或在環(huán)上的2個氫原子任選被氧代 或螺-連接的Cw環(huán)烷基取代；其中所述Cw烷基任選被1-3個氟取 代；
各R'獨立地是氫或Ch脂族基；或兩個R'與它們所鍵連的原子一 起形成3-6元碳環(huán)基或3-6元雜環(huán)基，含有選自0、 N和S的0-1個
雜原子；和
各R"獨立地是H或Cw烷基。 在某些實施方式中，Xi是N。在另外的實施方式中，X1 是CH。在某些實施方式中，f是N。在另外的實施方式中，X2是CH。 在某些實施方式中，X3ACRX。在另外的實施方式中，X3是N。在某些 實施方式中，X1、 X2和X3都是N。在另外的實施方式中，Xi是N, 乂2是 CH和乂3是CRX。在還另外的實施方式中，Xi是CH， 乂2是N和義3是 CRX。在某些實施方式中，t是N， XZ是CH和t是N。在另外的實施方 式中，X'是CH, X2是CH和X3是N。
某些實施方式提供式I-a到I-f的化合物，其中各變 量如本文所定義。<formula>formula see original document page 14</formula> [ooii] 在某些實施方式中，Q是-S-。在另外的實施方式中， Q是0。在還另外的實施方式中，Q是-C(-0)-。在某些實施方式中，Q 是-C(RO廣。
在某些實施方式中，R2是H或Cw烷基。 在另一實施方式中，環(huán)D是5-6元單環(huán)芳基或雜芳基 環(huán)。在某些實施方式中，環(huán)D是6-元單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)。在某些實 施方式中，環(huán)D與環(huán)D'稠合。 在本發(fā)明的一方面，環(huán)D-D'是8-12元二環(huán)芳基或雜 芳基，含有選自氮、氧或硫的1-5個雜原子。 在某些實施方式中，環(huán)D-D'是6:6環(huán)系。在某些實施 方式中，環(huán)D-D'是喹啉。 在另外的實施方式中，環(huán)D-D'是6:5環(huán)系。在某些實 施方式中，所述6:5環(huán)系含有2個氮原子。在某些實施方式中，環(huán)D-D'是苯并咪唑、吲唑或咪唑并吡啶環(huán)。在另外的實施方式中，環(huán)D-D'是苯并咪唑環(huán)。 在本發(fā)明的另一方面，環(huán)D是5-6元單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)；和其中D不與D'稠合。 在某些實施方式中，環(huán)D是苯基。在一種實施方式中，環(huán)D是苯基，其中所述苯基獨立地被1或2個選自-卣代和-N0OC02(Ch脂族基)的取代基取代。在另一實施方式中，環(huán)D是苯基，其中所述苯基獨立地被-F和-NHC02(Cw脂族基)取代。在又一實施方式中，環(huán)D是苯基，其中所述苯基獨立地被-F和-NHC02(環(huán)丙基)取
、
代。在一種實施方式中，環(huán)D是 在另外的實施方式中，環(huán)D是吡咬基。
在某些實施方式中，T是不存在。
在某些實施方式中，RY是-Z-R1。。 在另外的實施方式中，Z是不存在。在某些實施方式
中，Z是C,-6亞烷基鏈，其中Z的1-2個亞甲基單元任選被0、 -N(R6)-或S取代。在另外的實施方式中，Z是Cw亞烷基鏈。 在本發(fā)明的一方面，R"是任選取代的氮雜環(huán)丁烷。在某些實施方式中，RY由式i表示 <formula>formula see original document page 15</formula> 在另外的實施方式中，RY由式ii-a表示
(j)0-5
i i一a;
R"是H或Cw脂族基。 出于本發(fā)明的目的，化學元素將根據(jù)元素周期表CAS
版Handbook of Chemistry and Physics, 第75版進行確定。另外，有機化學的一般原理描述于本領域技術人員已知的資料中，包
括，例如，"Organic Chemistry" ， Thomas Sorrel 1， UniversityScience Books, Sausalito: 1999和"March's Advanced OrganicChemistry"， 第5版，Ed.: Smith, M. B.和March, J. ， JohnWiley & Sons, New York: 2001中，其完整內(nèi)容引用在此作為參考。 如本文所述，明確說明的原子的數(shù)目范圍包括其中的任何整數(shù)。例如，具有1-4個原子的基團可具有1、 2、 3或4個原子。 如本文所述，本發(fā)明化合物可任選被一個或多個取代基取代，例如上文一般性描述的那些，或者由本發(fā)明的特定類、亞類、種示例的那些。應當理解，短語"任選取代的"可與短語"取代或未取代的"互換使用。通常，術語"取代的，，，前面是否有"任選"，指在給定結構中的氫原子團被所指明的基團替換。除非另有說明，任選取代的基團可在該基團的每一個可取代的位置上具有取代基，并且當在任意給定結構中有多于一個位置可被多于一個選自特定組的取代基取代時，在每一個位置上的取代基可以相同或者不同。本發(fā)明考慮的取代基的組合優(yōu)選是導致形成穩(wěn)定的或化學上可行的化合物的那些。
如本文所用，術語"穩(wěn)定的"是指當經(jīng)受允許其產(chǎn)生、
檢測并優(yōu)選其回收、純化的條件和用于本文公開的一個或多個目的時基本不變化的化合物。在一些實施方式中，穩(wěn)定的化合物或化學上可
行的化合物是當維持于40X:或更低的溫度，無水份或其它化學反應性條件至少一周時基本不變化的化合物。
如本文所用，術語"脂肪族化合物"或"脂肪族基團"
等表示未分支或分支的、直鏈或環(huán)狀、取代或未取代的烴，其是完全飽和的或者含有一個或多個具有與分子剩余部分連接的單一點的不飽和單元。適當?shù)闹咀寤鶊F包括但不限于線性或分支、取代或未取代的烷基、鏈烯基或炔基。具體實例包括但不限于曱基、乙基、異丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
術語"環(huán)脂肪族化合物"(或"碳環(huán)"或"碳環(huán)基"或"環(huán)烷基，，等)是指單環(huán)CrC8烴或二環(huán)Cs-d2經(jīng)，其是完全飽和的或者含有一個或多個不飽和單元，但是其不是芳香族的，其具有與分子
剩余部分連接的單 一 點，在所述分子中的所述二環(huán)環(huán)系中的任何單獨
環(huán)具有3-7個成員。適當?shù)沫h(huán)脂肪族基團包括但不限于環(huán)烷基和環(huán)烯基。具體實例包括但不限于環(huán)己基、環(huán)丙烯基和環(huán)丁基。 如本文所用，術語"烷基"表示未分支或分支的、直鏈烴，其是完全飽和的，并具有與分子剩余部分連接的單一點。烷基的具體實例包括但不限于曱基、乙基、異丙基、正丙基和仲丁基。
術語"環(huán)烷基"是指單環(huán)烴，其是完全飽和的，并具有
與分子剩余部分連接的單一點。適宜的環(huán)烷基包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。
在本發(fā)明的化合物中，環(huán)包括線性稠合環(huán)、橋接環(huán)或螺
環(huán)。橋接環(huán)脂肪族基團的實例包括但不限于二環(huán)[3. 3. 2]癸烷、二環(huán)[3. 1. 1]庚烷和二環(huán)[3. 2. 2]壬烷。
如本文所用，術語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"或"雜環(huán)化合
物"等表示非芳香的單環(huán)或二環(huán)，其中一個或多個環(huán)成員獨立地選自雜原子。在一些實施方式中，所述"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"或"雜環(huán)
族"基團具有3-10個環(huán)成員，其中一個或多個環(huán)成員是獨立地選自氧、硫、氮或磷的雜原子，并且系統(tǒng)中的各環(huán)含有3-7個環(huán)成員。橋接雜環(huán)的實例包括但不限于7-氮雜-二環(huán)[2. 2. l]庚烷和3-氮雜-二環(huán)[3. 2. 2]壬烷。 適當?shù)碾s環(huán)包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代、3-嗎啉代、4-嗎啉代、2-硫代嗎啉代、3-硫代嗎啉代、4-硫代嗎啉代、l-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌溱基、2-四氫p底噪基、3-四氫哌溱基、1-哌咬基、
2- 喊梵基、3-旅咬基、l-p比喳啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、
3- 瘞唑烷基、4-蓉唑烷基、l-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氫吲咮基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環(huán)戊烷、苯并二硫雜環(huán)己烷和1， 3-二氫-咪唑-2-酮。 如本文所用，術語"Ht，，與"Het"和\ 、y可互換。 術語"雜原子"表示一個或多個氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式；或者雜環(huán)的可取代氮，例如N (如在3, 4-二氫-2^吡咯基中)、NH (如在吡咯烷基中)或NR+ (如在N-取代的吡咯烷基中))。 術語"芳基>'是指具有總計5-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)，其中在系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳族的，并且其中系統(tǒng)中的各環(huán)含有3-7個環(huán)成員。術語"芳基，，可與術語"芳基環(huán)"互換使用。術語"芳基"還指如下文所定義的雜芳基環(huán)系。 術語"雜芳基"是指具有總計5-12個環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)，其中在系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳族的，在系統(tǒng)中的至少一個環(huán)含有一個或多個雜原子，并且其中系統(tǒng)中的各環(huán)含有3-7個環(huán)成員。術語"雜芳基"可與術語"雜芳基環(huán)，，或術語"雜芳族基團"互換使用。適當?shù)碾s芳基環(huán)包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2—比咬基、3-他咬基、4-p比咬基、2-嘧咬基、4-嘧咬基、5-嘧啶基、噠溱基(例如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、異噻唑基、1，2，3-二唑基、1，2，5-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-會啉基、3-喹啉基、4-會啉基)和異喹啉基(例如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。 如本文所用，術語"不飽和"表示具有一個或多個不飽和單元的部分。 術語"卣素"表示F、 Cl、 Br或I。 如本文所用，術語"保護基團"是指用于暫時阻斷多官能化合物中的一個或多個希望反應位點的基團。在某些實施方式中，保護基團具有以下特征中的一個或多個，或者優(yōu)選具有所有以下的特征a)以高收率選擇性反應以得到被保護的底物，其對在一個或多個其它反應位點發(fā)生的反應是穩(wěn)定的；以及b)可通過不攻擊再生官能團的試劑以高收率選擇性除去。示例性保護基團詳細描述于Greene，T. W. ，Wuts，P.G， " ProtectiveGroupsin OrganicSynthesis"，第三版，John Wiley & Sons, New York: 1999和此書的其它版本中，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。如本文所用，術語"氮保護基團"是指用于暫時阻斷多官能化合物中的一個或多個希望的氮活性位點的基團。優(yōu)選的氮保護基團也具有上文例舉的特征，并且某些示例性氮保護基團也詳細描迷于Greene, T. W. ， Wuts， P. G,"Protective Groups in Organic Synthesis", 第三版,JohnWiley & Sons, New York: 1999的第7章中，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。
除非另外指出，本文描述的結構還表示包括此結構的所
有異構(例如，對映體、非對映體和幾何(或構象))形式；例如，各不對稱中心的R和S構型，(Z)和(E)雙鍵異構體，以及(Z)和(E)構象異構體。因此，本發(fā)明化合物的單個立體化學異構體以及對映體混合物、非對映體混合物和幾何異構體(或構象異構體)混合物在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。 除非另外指出，本發(fā)明的所有互變異構形式都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。如熟練的從業(yè)者所理解的，吡唑基團可以不同方式表
示。例如，如<formula>formula see original document page 19</formula> 所示結構也代表其它可能的互變異構體，如
<formula>formula see original document page 19</formula> 。同樣，如<formula>formula see original document page 19</formula>所示結構也代表其它可能的互變異構體，如
除非另外指出，取代基可圍繞任何可旋轉(zhuǎn)的鍵自由旋
轉(zhuǎn)。例如，如("所示的取代基也代表"<^ 。同樣，如人S所
示的取代基也代表《 。
另外，除非另外指出，本文描述的結構還表示包括區(qū)別 僅在于存在一個或多個同位素富集的原子的化合物。例如，具有除由
氖或氖替換氫或由"c-或"c-富集的碳替換碳的本發(fā)明結構的化合物在
本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這類化合物可用作，例如生物測定中的分析工具 或探針。 本發(fā)明的化合物可根據(jù)本說明書使用本領域普通技術
人員通常已知的步驟制備。那些化合物可通過已知的方法分析，所述
方法包括但不限于LCMS(液相色鐠法質(zhì)鐠法)和NMR(核磁共振)。應當
理解，下文所示的具體條件僅僅是實例，并且不表示限制可用于制備 本發(fā)明化合物的條件的范圍。此外，本發(fā)明還包括根據(jù)本說明書對于 本領域技術人員是顯而易見的用于制備本發(fā)明的化合物的條件。除非 另有說明，下列方案中的所有變量都是如本文定義的。 4吏用下列縮寫 HPLC是高效液相色譜 LCMS是液相色i瞽質(zhì)譜 ^ NMR是核磁共振 方案I
H 一NHQR1
，r堿，溶劑
LG,
HQR1
堿，溶劑
c《
H,N
'(0-6) 上述方案I表示制備本發(fā)明化合物的一般方法，其中
X'是N、 X卩是CH和XS是Cr。在上述方案中，LG1是C1或N02; LG2是 Cl或Br。 方案II
LG,
Rx、
Rx、
HN
、
NH
HQR1
堿，溶劑
、《、」
HN
(0"6)
LG,
HQR1 堿，溶劑
RX、
HN
、
N
NH
QR1
HN
Z,、 N >V6)
■QR1 上述方案II表示制備本發(fā)明化合的一般方法，其中X1
是CH、 X2是N和乂3是CRX。在上述方案中，LG1是Cl或N02; LG2是 Cl或Br。
21方案III
HQR1
堿，溶劑
HQR1
堿，溶劑 上述方案III表示制備本發(fā)明化合的一般方法，其中
X1、 X2和X3是N。 有三種主要基團要加入三嗪原料。添加這些基團的順
序可變化。所牽涉的三種主要反應是加入氮雜環(huán)丁烷、加入氨基雜 芳基和加入-Q-R1。氮雜環(huán)丁烷、氨基雜芳基和-Q-R1可以以各種不同 順序加入。例如，氨基-雜芳基可首先添加，隨后添加氮雜環(huán)丁烷，并 且最后添加-Q-R1。或者另選地，首先發(fā)生-Q-R1的添加，隨后添加氨 基雜芳基，并且最后添加氮雜環(huán)丁烷。熟練的從業(yè)者將理解上文所示 的不同反應。
在上述方案中，LG2是Cl或Br。
方案IV<formula>formula see original document page 23</formula>
上述方案IV表示制備本發(fā)明化合的一般方法，其中X1
是CH、 X2是N和X3是N。 方案V
<formula>formula see original document page 23</formula>
上述方案v表示制備本發(fā)明化合的另一種一般方法， 其中X'是CH， X2是N和X3是N。在上述方案V中，最后兩個步驟的順 序可以顛倒。例如，可以將氨基雜芳基在加入HQ-ie之前加入。 另外，本發(fā)明化合物可以按照W02002/057259中所示 的方法來制備，通過引用并入其內(nèi)容。
因此，本發(fā)明涉及用于制備本發(fā)明化合物的方法。
用于評估本發(fā)明化合物的活性的方法(例如激酶測定法)
在本領域中是已知的，并且也描述于闡述的實施例中。 所述化合物作為蛋白激酶抑制劑的活性可在體外、在
體內(nèi)或在細胞系中測定。體外測定法包括測定活化激酶的激酶活性或 ATP酶活性的抑制作用的測定法。其它的體外測定法量化抑制劑結合 蛋白激酶的能力，并且可通過在結合之前放射性標記抑制劑、分離抑 制劑/激酶復合物，以及測定結合的放射標記物的量測定，或者通過進 行竟爭性實驗來測定，在所述竟爭性實驗中將新的抑制劑和與已知放 射性配體結合的激酶一起孵育。 本發(fā)明的另一方法涉及抑制生物樣品中的激酶活性， 此方法包括使所述生物樣品與式I化合物或包含所述化合物的組合物 接觸。如本文所用，術語"生物樣品"表示體外或離體樣品,包括不
限于細胞培養(yǎng)物或其提取物；得自哺乳動物的活組織檢查材料或其提 取物；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其它體液或其提 取物。 生物樣品中激酶活性的抑制作用可用于本領域技術人
員已知的各種目的。這類目的的實例包括但不限于輸血、器官移植、 生物樣品貯存和生物測定。 生物樣品中激酶活性的抑制作用也可用于研究生物學
和病理學現(xiàn)象中的激酶；研究由這類激酶介導的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途 徑；以及比較評價新的激酶抑制劑。 Aurora蛋白激酶抑制劑或其藥學鹽可制成對動物或人 類施用的藥物組合物。這些藥物組合物包含有效治療或預防Aurora-介導的病癥的量的Aurora蛋白抑制劑和藥學上可接受的載體，是本發(fā) 明的另一個實施方式。 如本文所用，術語"Aurora-介導的病癥"或 "Aurora-介導的疾病，，表示已知Aurora (Aurora A、 Aurora B和 Aurora C)在其中起作用的任何疾病或其它有害病癥。這類病癥包括但 不限于癌癥、增生性障礙和骨髓增生性障礙。
骨髓增生性障礙的實例包括但不限于真性紅細胞增多
癥、血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的骨髓外化生、慢性髓細胞性
白血病(CML)、慢性粒單核細胞型白血病、嗜酸細胞過多綜合征、幼年
型粒單核細胞型白血病和系統(tǒng)性肥大細胞病。 術語"癌癥"還包括但不限于下列癌癥表皮樣瘤 ￡^_口腔、唇、舌、口、咽；肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌 肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂瘤和畸胎瘤；旌支 氣管癌(鱗狀細胞或表皮樣瘤、未分化小細胞、未分化大細胞、腺 癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、 間皮瘤；胃腸:食管(鱗狀細胞癌、喉、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴 瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(導管腺癌、胰島瘤、細胞 瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽腫瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、 類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維 瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、結 腸、結腸-直腸、結腸直腸、直腸；生殖泌尿道:腎臟(腺癌、魏爾姆 瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、袋狀組織和泌尿管(鱗狀細胞 癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、精巢(精原細胞瘤、 畸胎瘤、胚胎性癌、畸形惡瘤、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細胞癌、纖維 瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂瘤)；近肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝 胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤、膽道；4:骨原性肉瘤 (骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因肉 瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索 瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、軟 骨粘液樣纖維瘤、類骨質(zhì)骨瘤和巨細胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng):頭骨(骨瘤、血 管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng) 膠質(zhì)瘤病)、腦神經(jīng)節(jié)(星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、 室管膜瘤、胚組織瘤[松果體瘤]、多形性成膠質(zhì)細胞瘤、小突神經(jīng) 瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦 膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；子宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸(宮頸
25癌、腫瘤前宮頸發(fā)育異常)、卵巢(卵巢癌[漿液性嚢腺癌、粘液性嚢腺 癌、未分類癌]、粒層-膜細胞瘤、塞萊二氏細胞瘤、無性細胞瘤、惡 性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素 瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉
瘤)、輸卵管(癌)、乳房；血液(骨髓性白血病[急性和慢性]、 急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增生性疾 病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、何杰金氏病、非何杰金氏 淋巴瘤[惡性淋巴瘤]毛樣細胞；淋巴樣疾患；皿惡性黑色素瘤、 基底細胞癌、扁平上皮癌、卡波西肉瘤、角化棘皮瘤、痣發(fā)育不良的 痣、脂瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、干癬；曱狀腺:乳頭狀曱 狀腺癌、濾泡狀曱狀腺癌；脊髓性甲狀腺癌、未分化的甲狀腺癌、多 發(fā)性內(nèi)分泌惡性腫瘤2A、多發(fā)性內(nèi)分泌惡性胂瘤2B、家族性脊髓性 曱狀腺癌、嗜鉻細胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤；以及腎上腺:成神經(jīng)細胞瘤。 因此，如本文提供的，術語"癌細胞"包括患有任何一種上述病癥的 細胞。在一些實施方式中，所述癌癥選自結腸直腸癌、甲狀腺癌或乳 腺癌。 在一些實施方式中，本發(fā)明的化合物可用于治療癌 癥，如結腸直腸癌、曱狀腺癌、乳腺癌和肺癌；以及骨髓增生性障 礙，如真性紅細胞增多癥、血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性的骨髓 外化生、慢性髓細胞性白血病、慢性粒單核細胞型白血病、嗜酸細胞 過多綜合征、幼年型粒單核細胞型白血病和系統(tǒng)性肥大細胞病。 在一些實施方式中，本發(fā)明的化合物可用于治療造血 障礙，尤其是急性髓細胞性白血病(AML)、慢性髓細胞性白血病 (CML)、急性前髓細胞性白血病(APL)和急性淋巴細胞性白血病 (ALL)。 除本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明化合物的藥學上可接受 的衍生物或前體藥物也可用于組合物中以治療或預防上述疾病。 "藥學上可接受的衍生物或前體藥物"表示本發(fā)明化
合物的任何藥學上可接受的酯、酯的鹽或其它衍生物，其對受者施用基。這類衍生物或前體藥物包括當這類化合物對患者施用時增加本發(fā) 明化合物生物利用度的那些化合物(例如，使得經(jīng)口給予的化合物更容 易被吸收進入血液)，或者那些相對于母體化合物提高母體化合物遞送 至生物學腔室(例如，腦部或淋巴系統(tǒng))的化合物。 本發(fā)明化合物的藥學可接受的前體藥物的實例包括但 不限于酯類、氨基酸酯類、砩酸酯類、金屬鹽類和磺酸酯類。 對于治療，本發(fā)明的化合物可以游離形式存在，或者
如果合適，以藥學上可接受的鹽存在。 如本文所用，術語"藥學上可接受的鹽"是指化合物
的鹽，其在合理的醫(yī)學判斷之內(nèi)，適于與人和低等動物的組織接觸使 用，而沒有過度毒性、刺激、過敏反應等，并且與合理的利益/風險比 例相稱。 本發(fā)明化合物的藥學可接受鹽包括那些衍生自適當?shù)?無機和有機酸和堿的鹽。這些鹽可在化合物的最終分離和純化期間原 位制備。酸加成鹽可通過以下制備:1)使游離堿形式的純凈化合物與 適當?shù)挠袡C或無機酸反應，和2)分離由此形成的鹽。 適當?shù)乃猁}的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、
天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、枸櫞酸鹽、 樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽
(digluconate)、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、 葡庚糖酸鹽(glucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸 鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽(palmoate)、膠質(zhì)酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥 珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和i"一酸鹽。其 它酸如草酸，盡管其本身不是藥學上可接受的，但是可用于制備鹽， 該鹽可用作獲得本發(fā)明化合物和其藥學上可接受的酸加成鹽中的中間體。 堿加成鹽可通過以下制備1)使酸形式的純凈化合物 與適當?shù)挠袡C或無機堿反應，和2)分離由此形成的鹽。 衍生自合適的堿的鹽包括堿金屬(例如鈉和鉀)、堿土
金屬(例如鎂)、銨和N+(CH烷基)4鹽。本發(fā)明還涉及本文公開的化合
物的任何堿性含氮基團的季銨化。水或油溶性或可分散的產(chǎn)物可通過 這種季銨化獲得。 堿加成鹽還包括堿金屬鹽或堿土金屬鹽。代表性的堿
金屬鹽或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、釣、鎂鹽等。如果合適，其它 的藥學可接受的鹽包括無毒的銨、季銨和胺陽離子，其使用平衡離子 如卣化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基 磺酸鹽和芳基磺酸鹽形成。其他酸和堿，盡管本身不是藥學上可接受 的，可以用于制備在獲得本發(fā)明化合物和它們藥學上可接受的酸或堿 加成鹽時可用作中間體的鹽。 可用于這些藥物組合物中的藥學可接受的栽體包括但 不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血清 白蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物 脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)如硫酸魚精蛋白、磷酸氫 二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅體二氧化膠、三硅酸鎂、聚乙烯 吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯 酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。 本發(fā)明的組合物可經(jīng)口、胃腸外、通過吸入噴霧、局
部、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、頰粘膜、陰道或通過植入型儲庫給予。如本文所 用，術語"胃腸外，，包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關節(jié)內(nèi)、滑膜腔內(nèi)、 胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、腹膜內(nèi)、肝內(nèi)、病變內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術。 本發(fā)明組合物的無菌注射形式可以是水性或油性混懸
液。這些混懸液可根據(jù)本領域已知的技術使用適當?shù)姆稚┗驖櫇駝?和懸浮劑制成。無菌注射制劑還可以是在無毒胃腸外可接受的稀釋劑 或溶劑中的無菌可注射的溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中的溶
28液?？梢圆捎玫目山邮艿拿浇槲锖腿軇┯兴⒘指袷先芤汉偷葷B氯化 鈉溶液。另外，無菌不揮發(fā)性油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可 使用溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單-或二甘油酯。脂肪酸，如油酸及 其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，如同天然的藥學上可接受的油如 橄欖油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙基化形式。這些油溶液或混懸液還 可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧曱基纖維素或在藥學上可接受的 劑型包括乳劑和混懸液的制造中常規(guī)使用的類似分散劑。其它常規(guī)使 用的表面活性劑如吐溫類、司盤類和其它乳化劑或生物利用度提高 劑，可常規(guī)用于制造藥學上可接受的固體、液體或其它劑型，也可用 于制劑目的。 本發(fā)明藥物組合物可以以任何口服可接受的劑型經(jīng)口
服施用，所述劑型包括但不限于膠嚢劑、片劑、水混懸劑或溶液劑。 在供口服使用的片劑的情況下，常用的載體可包括乳糖和玉米淀粉。 潤滑劑例如硬脂酸鎂也可以被加入。對于以膠嚢劑型的口服施用，有 用的稀釋劑可包括乳糖和干玉米淀粉。當水混懸劑需要用于口服使用 時，可以將活性成分與乳化劑和助懸劑組合。如果需要，某些甜味 劑、調(diào)味劑或著色劑也可以被加入。 或者，本發(fā)明藥物組合物可以以供直腸施用的栓劑形
式施用。這些栓劑可以通過將藥物與適宜的非刺激性賦形劑混合來制 備，所述賦形劑在室溫下是固態(tài)但在直腸溫度下為液態(tài)，因此在直腸 腸中熔化以釋放藥物。此類物質(zhì)可包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。 本發(fā)明藥物組合物還可以局部施用，特別是當治療耙
包括通過局部施用容易到達的區(qū)域或器官時，包括眼、皮膚或下腸道 的疾病?？梢葬槍@些區(qū)域或器官的每一種制備適宜的局部劑型。 用于下腸道的局部應用可以以直腸柱劑(見上文)或以
適宜的灌腸劑來完成。還可以使用局部透皮貼片。 對于局部應用，可以將藥物組合物配制成適宜的含有
混懸或溶解在一種或多種載體中的活性組分的軟膏劑。用于局部施用 本發(fā)明的化合物的載體可包括但不限于礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。另外，該藥 物組合物可以配制成適宜的含有混懸或溶解在一種或多種藥學上可接 受的載體中的活性組分的洗劑或乳膏劑。適宜的載體可包括但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、十六 十八垸(cetearyl alcohol) 、 2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
對于眼用，可以將藥物組合物配制成在等滲、pH調(diào)節(jié) 的無菌鹽水中的微粉化混懸劑，或者配制成在等滲、pH調(diào)節(jié)的無菌鹽 水中的溶液劑，其含有或者沒有防腐劑例如苯扎氯銨?；蛘撸瑢τ谘?用，可以將藥物組合物配制在軟膏例如凡士林中。
本發(fā)明藥物組合物還可以通過鼻氣霧劑或吸入施用。 此類組合物可以制備成在鹽水中的溶液劑，使用苯曱醇或其它適宜防 腐劑、增強生物利用度的吸收促進劑、氟碳化合物、和/或其它常用增 溶劑或分散劑。
可以與載體物質(zhì)組合以制備單 一 劑型的激酶抑制劑的量將4艮據(jù)治療的宿主、具體施用方式和適宜癥而改變。在一個實施方式中，該組合物應配制成可使0.01 - 100 mg/kg體重/天的抑制劑的 劑量施用于接受這些組合物的患者。在另一個實施方式中，該組合物 應配制成可使0.1 - 100 mg/kg體重/天的抑制劑的劑量施用于接受 這些組合物的患者。
還應理解，用于任何特定患者的特定劑量和治療方案 將取決于多種因素，包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、 一般 健康、性別、飲食、施用時間、排泄速率、藥物聯(lián)合、以及治療醫(yī)生 的判斷和所治療的特定疾病的嚴重度。抑制劑的量還取決于在組合物 中的特定化合物。
根據(jù)另一個實施方式，本發(fā)明提供用于治療或預防癌 癥、增生性障礙或骨髓增生性障礙的方法，其包含對患者施用本文所 述化合物或藥物組合物之一的步驟。
如本文所用，術語"患者"表示動物，包括人類。
在一些實施方式中，所述方法用于治療或預防造血障礙，如急性髓細胞性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢 性髓細胞性白血病(CML)或急性淋巴細胞性白血病(ALL)。
在其它實施方式中，所述方法用于治療或預防骨髓增 生性障礙，如真性紅細胞增多癥、血小板增多癥、伴有骨髓纖維變性 的骨髓外化生、慢性髓細胞性白血病(CML)、慢性粒單核細胞型白血 病、嗜酸細胞過多綜合征、幼年型粒單核細胞型白血病和系統(tǒng)性肥大 細月包病。
在其它的實施方式中，所述方法用于治療或預防癌癥，如乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、皮膚癌、胰腺癌、腦癌、生殖泌 尿道癌、淋巴系統(tǒng)癌、胃癌、喉癌和肺癌，包括肺腺癌、小細胞肺癌 和非小細月包肺癌。
另一個實施方式提供了一種治療或預防癌癥的方法， 其包含對患者施用式I化合物或包含所述化合物的組合物的步驟。
本發(fā)明的另一方面涉及在患者中抑制激酶活性，此方法包含對所述患者施用式I化合物或包含所述化合物的組合物。在一些實施方式中，所述激酶是Aurora激酶(Aurora A、 Aurora B和 Aurora C)、 Abl、 Arg、 FGFR1、 MELK、 MLK1、 MuSK、 Ret或TrkA。
根據(jù)所治療或預防的特定病癥，其它藥物可與本發(fā)明 的化合物一起給予。在一些情況下，常規(guī)地給予這些其它藥物，以治 療或預防相同的病癥。例如，化學治療劑或其它抗增生劑可與本發(fā)明 的化合物組合以治療增生性疾病。
本發(fā)明的另一個方面涉及在有此需要的受試者中治療癌癥的方法，其包含依次或共同給予本發(fā)明化合物或其藥學上可接受 的鹽，以及另外的治療劑。在一些實施方式中，所述另外的治療劑選 自抗癌劑、抗增生劑或化學治療劑。
在一些實施方式中，所述另外的治療劑選自喜樹堿，MEK抑制劑U0126， KSP (驅(qū)動蛋白紡錘體蛋白)抑制劑，阿霉素，干 擾素類和鉑衍生物如順鉑。[ooioi] 在其它實施方式中，所述另外的治療劑選自紫杉烷類；31bcr-abl抑制劑(如格列衛(wèi)Gleevec、達沙替尼和尼洛替尼)；EGFR抑 制劑(如特羅凱(Tarceva)和易瑞沙(Iressa)); DNA損傷劑(如順賴、 奧沙利鉑、卡鉑、拓樸異構酶抑制劑和蒽環(huán)類)；以及抗代謝物(如 AraC和5-FU)。
在一個實施方式，所述另外的治療劑是達沙替尼或尼 洛替尼。
在另一個實施方式中，所述另外的治療劑是達沙替尼。
在另一個實施方式中，所述另外的治療劑是尼洛替尼。
在其它實施方式中，所述另外的治療劑選自喜樹堿、多柔比星、伊達比星、順鉑、紫杉醇、泰索帝、長春新堿、特羅凱、MEK抑制劑、U0126、 KSP抑制劑、伏林司他、格列衛(wèi)、達沙替尼和尼 洛替尼。[ooios] 在另一個實施方式中，所述另外的治療劑選自Her-2 抑制劑(如Herceptin); HDAC抑制劑(如伏林司他)，VEGFR抑制劑(如 Avastin)， c-KIT和FLT-3抑制劑(如舒尼替尼)，BRAF抑制劑(如 Bayer的BAY 43-9006) MEK抑制劑(如Pfizer的PD0325901);以及 紡絲體毒劑(例如埃坡霉素類和紫杉醇蛋白結合顆粒(例如 Abraxane )。
可以與本發(fā)明抗癌劑組合的其它治療或抗癌劑包括手 術、放射治療(例如，v輻射、中子束輻射治療、電子束輻射治療、質(zhì) 子療法、近距離照射療法和全身放射性同位素，等等)、內(nèi)分泌療法、 生物反應調(diào)節(jié)劑(千擾素類、白細胞介素和腫瘤壞死因子(TNF)等)、高 溫和冷凍療法、減弱任何副作用的藥物(例如止吐藥)，以及其它已批 準的化學治療藥，包括但不限于烷化劑(氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰 胺、美法侖、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝藥(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗劑和嘧啶 拮抗劑(6-巰嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他濱)、紡絲體毒劑 (長春堿、長春新堿、長春瑞濱、紫杉醇)、鬼臼毒素類(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(多柔比星、博來霉素、絲裂霉素)、亞硝 基脲(卡莫司汀、洛莫司汀)、無機離子(順鉑、卡鉑)、酶類(門冬酰胺酶) 和激素類(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、格列衛(wèi) 、 地塞米^^和環(huán)磷酰胺。
本發(fā)明化合物還可以與下述治療劑組合用來治療癌癥阿巴瑞克 (Plenaxis depot ); 阿地白介素(Prokine ); 阿地 白介素(Proleukin ); Alemtuz畫bb (Campa歸)；阿利維A酸 (Panretin );另ij嘌醇(Zyloprim );六甲蜜胺(Hexalen );氨磷汀 (Ethyol ); 阿納托喳(Arimidex ); 三氧化二砷(Trisenox ); 門 冬酰胺酶(Elspar );阿扎胞苷(Vidaza ); bevacuzimab (Avastin ); 貝沙羅汀膠嚢(TargreUn ); 貝沙羅汀凝膠 (Targretin ); 博來霉素(Blenoxane ); bortezomib (Velcade ); 白消安靜脈內(nèi)(Busulfex );白消安口部(Myleran );卡普睪酮 (Methosarb );卡培他濱(Xeloda );卡鉑(Paraplatin );卡莫司 汀(BCNU⑧，BiCNU );卡莫司汀(Gl iadel );卡莫司汀與聚苯丙生 20植入物(Gliadel Wafer );塞來考昔(Celebrex );西妥昔單抗 (Erbitux );苯丁酸氮芥(Leukeran );順鉑(Platinol );克拉屈 濱(Leustatin ，2-CdA⑧)；clofarabine (Clolar ); 環(huán)磷酰胺 (Cytoxan ,Neosar ); 環(huán)磷酰胺(Cytoxan注射⑧)；環(huán)磷酰胺 (Cytoxan Tablet );阿糖胞苷(Cytosar-U );阿糖胞苷脂質(zhì)體 (DepoCyt ); 達卡巴溱(DTIC-Dome ); 更生霉素，放線菌素D (Cosmegen ); Darbepoetin alf a (Aranesp ); 柔紅霉素月旨質(zhì)體 (DanuoXome );柔紅霉素，道諾霉素(Daunorubicin );柔紅霉素， 道諾霉素(Cerubidine );地尼白介素(Ontak ); 右雷佐生 (Zinecard );多西他奇(Taxotere );多柔比星(Adriamycin PFS ); 多柔t(yī)匕星(Adriamycin , Rubex );多柔t(yī)匕星(Adriamycin PFS -主射 液 );多柔比星脂質(zhì)體(Doxil ); 屈他雄酮丙酸鹽 (dromostanolone ); 屈他雄酉同丙酸鹽(mas terone S主射、液 ); Elliott's B Solution (Elliott's B Solution ); 表柔比星(Ellence ); 阿法依泊汁(epogen ); erlotinib (Tarceva ); 雌 莫司汀(Emcyt⑧)；依托泊苷磷酸鹽(Etopophos );依托泊香，VP-16 (Vepesid ); 依西美坦(Aromasin ); 非格司亭(Neupogen ); 氟尿苷(動脈內(nèi))(FUDR );氟達拉濱(Fludara⑧)；氟尿嘧啶，5-FU (Adrucil );氟維司群(Faslodex ); gefitinib (Iressa⑧)j 吉西 他濱(Gemzar );吉妥珠單抗奧唑米星(Mylotarg );戈舍瑞林醋酸鹽 (Zoladex植入物⑧)；戈舍瑞林醋酸鹽(Zoladex );組氨瑞林醋酸鹽 (Histrelin 植入物 ); 羥基尿素(Hydrea ); Ibrit,mab Tiuxetan (Zevalin ); 伊達比星(Idamycin ); 異環(huán)磷酰胺 (IFEX ); 伊馬替尼曱磺酸鹽(Gleevec ); 干擾素阿爾法2a (Roferon A ); 干擾素阿爾法-2b (Intron A ); 伊立替康 (Camptosar ); lenalidomide (Revlimid ); 來曲峻(Femara ); 亞葉酸(Weilcovorin ， Leucovor in ); 亮丙瑞琳醋酸鹽 (Eligard );左S走咪唑(Ergamisol );洛莫司汀，CCNU (CeeBU ); meclorethamine, 氮芥(Mus targen ); 曱地孕酮醋酸鹽(Megace ); 美法侖，L-PAM (Alkeran );巰噪呤，6-MP (Pur inethol );美 司鈉 (Mesnex ); 美司鈉 (Mesnex tabs ); 曱氨喋呤 (Methotrexate );甲氧沙林(Uvadex );絲裂霉素C (Mutamycin ); 米托坦(Lysodren ); 米托蒽醌(Novantrone ); 諾龍苯丙酸鹽 (DuraboHn-50⑧)；奈拉濱(Arranon ) ，諾非單抗(Verl謹⑧)奧普瑞 白介素(Neumega );奧沙利鉑(Eloxatin );紫杉醇(Paxene );紫杉 醇(Taxol⑧)；紫杉醇蛋白質(zhì)—結合粒子(Abraxane ); palifermin (Kepivance );氨羥二磷酸二鈉(Aredia ); 培力口酶(Adagen (Pegademase Bovine) ); 培門冬酶(Oncaspar ); Pegfilgrastim (Neulasta );培美曲塞二鈉(Alimta );噴司他丁 (Nipent );哌泊 淡烷(Vercyte );普卡霉素，普卡霉素(Mithracin );吟吩姆鈉 (Photofrin ); 丙卡巴肼(Matulane );米帕林(Atabrine );拉布 立酶(Elitek⑧)；利妥昔單抗(Rituxan⑧)；沙格司亭(Leukine ); 沙 格司亭(Prokine ); sorafenib (Nexavar ); 鏈佐星(Zanosar );舒尼替尼馬來酸鹽(Sutent );滑石粉(Sclerosol );他莫昔芬 (Nolvadex );替莫峻胺(Temodar );替尼泊苷，VM-26 (Vumon ); 睪內(nèi)酯(Teslac );硫鳥噤呤，6-TG (Thioguanine );塞替派 (Thioplex );托泊替康(Hycamtin );托瑞米芬(Fareston );托西 莫單抗(Bexxar );托西莫單抗/1-131托西莫單抗(Bexxar );曲妥單 抗(Herceptin ); 維A酸， ATRA (Vesanoid ); 烏拉莫司汀 (Uracil Mustard Capsules );戊柔比星(Valstar ); 長春堿 (Velban ); 長春新堿(Oncovin ); 長春瑞濱(Navelbine ); zoledronate (Zometa )和vorinostat (Zolinza⑧)。 對于最新的癌癥治療的廣泛討論參見 http: 〃www. nci. nih. gov/ , FDA 批準的腫瘤藥物清單 http://www. fda. gov/cder/cancer/druglistframe.htm 以及 The Merck Manual,第17版，1999 ，它們的全部內(nèi)容通過引用并入于 此。 另一個實施方式提供了組合制劑的同時、分別或依次 應用。 這些附加的藥物可以作為多劑量方案的一部分與含有 激酶抑制劑的化合物或組合物分開施用?；蛘?，這些藥物可以為單個 劑型的一部分，在單一組合物中與所述激酶抑制劑 一起混合。 為了更充分地理解本發(fā)明，提供以下制備和測試實施 例。這些實施例僅僅是為說明的目的，而不應解釋為以任何方式限制 本發(fā)明范圍。本文引述的所有文獻通過引用并入于此。
實施例 如用于本文的，術語"Rt (min)"是指與化合物有關 的HPLC保留時間，單位為分鐘。除非另有說明，用于獲得報告的保留 時間的HPIX方法如下
柱子ACE C8柱，4.6 x 150 mm
梯度0-100%乙腈+甲醇60:40 (20mM Tris磷酸鹽)
35流速1. 5 mL/分 檢測225 nm0 質(zhì)i普樣品是在MicroMass Quattro Micro質(zhì)語儀上分 析的，以單MS模式操作，采用電噴霧離子化。使用色譜法將樣品引入 質(zhì)鐠儀。用于所有質(zhì)譜分析研究的流動相是由10mM pH 7乙酸銨和 1:1乙腈-甲醇混合物組成的，柱梯度條件為5%-100%乙腈-曱醇，在 ACE C8 3. 0 x 75mm柱上歷經(jīng)1 5分鐘梯度時間和5分鐘運行時間。 流速為1. 2 ml/分。 使用Bruker DPX 400儀器在400 MHz下記錄屮-NMR 光譜。如下制備和分析下列式I化合物。
實施例1-3的化合物如下制備和分析。'苯基)丙酰胺方法A
2，6-二氯-4-(3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)吡咬
將2，4，6-三氯吡啶(3. 0 g， 16. 4 mmol)、 3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán) 丁烷鹽酸鹽(2. 49 g， 16.4 mmol)和DIPEA (7.09 ml， 41.0 mmol)的 乙醇(40 ml)溶液在回流下加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，然 后真空濃縮至千。粗產(chǎn)物通過快速色鐠法在硅膠上(0-100% EtOAc : 汽油)純化，提供標題化合物，是白色固體(1.56 g， 36%)。 ^ NMR (CDCU 0.52-0.48 (2 H， m) ， 0.72-0.67 (2 H， m), 1.42-1.31 (1 H， m)， 3.91 (2 H， ddd) ， 4.05 (2 H， ddd) ， 6.20 (2 H, s) 。 ES+ 261. 30。
方法B
N- (6-氯-4-(3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-2-基)-5-甲 基瘞唑-2-胺
將2，6-二氯-4-(3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)吡啶(O. 300 g， 1.15 mmol) 、 2-氨基-5-甲基噻唑(145 mg， 1.27 mmol) 、 Pd2(dba)3 (0.053 g， 0.0575 mmol) 、 xantphos (0.050 g， 0.0863畫l)和 Na2C03 (0.171 g， 1.61 mmol)在1，4-二氧六環(huán)(10 ml)中的懸浮液在 回流下加熱6小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，真空除去溶劑。 將粗固體隨后重新溶于EtOAc (100 ml)，用水(2 x 30 ml)、鹽水(3" ml)洗滌，干燥(MgS04),過濾和真空蒸發(fā)至干。將粗產(chǎn)物通過快速色 譜法在硅膠上(0-10%，然后10-100% EtOAc :汽油)純化，提供標題 化合物，是膏狀固體(O. 207 g， 53%)。卞NMR (DMSO-d6) 0.47-0.44 (2 H， m)， 0.64-0.60 (2 H， m) ， 1.48-1.38 (1 H, m) ， 2.31 (3 H, s), 4.00-3.88 (4 H, ra) ， 5.94 (1 H， d) ， 6.13 (1 H， d), 7.00 (1 H， s)。 ES+ 339.41。
方法CN- (4- (4- (3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)-6- (5-甲基噢唑-2-基氨基)吡啶-2-硫基)苯基)丙酰胺
將N- (6-氯-4- (3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)吡啶-2-基)-5-曱基噻唑-2-胺(Q. 080 g， 0.23 mmol)、 Pd(PPh3)4 (0.011 g， 0,0092 mmol) 、 N-(4-巰基苯基)丙酰胺(0. 042 g， 0.23 mmol)和K2C03 (0.064 g， 0.46 mmol)在正丁醇(1.5 ml)中的懸浮液在110。C下于 微波中加熱1小時。反應混合物隨后用服P (1.5 ml)稀釋，在200。C 下于微波中加熱30分鐘。反應混合物隨后冷卻至室溫，用EtOAc (50 ml)稀釋，用水(3 x 20 ml)、鹽水(20 ml)洗滌，干燥(MgSOJ，過濾 和真空蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過制備型LCMS純化，然后凍干 (MeCN\H20\TFA),提供標題化合物，是白色固體(7. 0 mg, 4%)。 'H NMR (DMS0-d6) 0.46-0.42 (2 H， m) ， 0.63-0.60 (2 H, m) ， 1.09 (3 H， t)， 1.46-1.37 (1 H， m) ， 2.12 (3 H， s), 2.35 (2 H， q)， 3.93-3.80 (4 H， m) ， 5.75 (1 H， d) ， 5.89 (1 H， d), 7.28 (1 H: s)， 7.50 (2 H， d), 7.72 (2 H， d) ， 10.15 (1 H， s) ， 11.08 (1 H， br s)。 ES+ 484.43。苯基)環(huán)丙酰胺<formula>formula see original document page 38</formula>
方法D6-氯-4-(3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)-薩(3-甲基-7^吡唑-5-基)吡啶-2-胺(2b)在微波瓶中，將氮氣鼓泡通過2，6-二氯-4-(3-環(huán)丙基-3-氟氮雜 環(huán)丁烷-l-基)吡啶(l.Og， 3.83 mmol)、 5-甲基-l^"吡唑-3-胺(0. 7 g， 3.85mmo1)、三-(二亞千基丙酮)二鈀(0) (Pd2dba3， 180 rag， 0.2 mraol)、 9，9-二甲基-4，5-二(二苯基-膦)氧雜蒽(xantphos， 220 mg， 0.38 mmol)、 Na2C03 (570 mg， 5.4 mmol)和1，4-二氧六環(huán)(12 mL)的 混合物，持續(xù)約15分鐘。將瓶封蓋，在微波中加熱至14(TC，持續(xù)45 分鐘，然后加熱至170'C，持續(xù)15分鐘。反應混合物過濾通過C鹽， 用1，4-二氧六環(huán)沖洗。減壓除去溶劑，將殘余物溶于甲醇/CH2Ci2 (1:1， 50 mL)。加入二氧化硅(2. 5 g)，減壓除去溶劑，將殘余物轉(zhuǎn) 移至柱上(100 mL硅石于CH2C 12/3% 2-丙醇中)。將柱用梯度的2-丙 醇(3-5。/。)/CH2Cl2洗脫。收集含產(chǎn)物的級分(用TLC進行,W產(chǎn)O. 4 (Si02 CH2Cl2/5% 2-丙醇))，濃縮產(chǎn)生450 mg (37%)標題化合物，純度為 84/90。/"HPLC， 215/254 nm) 。 'H-醒(300 MHz，廳0-cQ: S 11.74 (s， 1H); 9.02 (s， 1H); 6.38 (s， 1H); 5.88 (s， 1H); 5.84 (s， 1H); 3.94-3.78 (m， 4H); 2.15 (s， 3H); 1.42-1.03 (m， 1H); 0.62-0.57 (m， 2H); 0. 44-0.40 (m， 2H) ppm。
方法E
AK4-[4-{3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基}-6-{3-曱基-7護吡 唑-5-基氨基}吡啶-2-基硫基]苯基)環(huán)丙酰胺
在微波瓶中，將氮氣鼓泡通過6-氯-4-(3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁 烷-l-基)-^"(3-曱基-L^吡唑-5-基)吡啶-2-胺(150 mg， 0.47 fflfflol) 、 N-(4-巰基苯基)環(huán)丙酰胺(116 mg， 0.56 m邁ol)、碳酸鉀 (143 mg， 1.0咖ol)、四(三苯基膦)鈀(O) (55 mg)和l-曱基-2-吡 咯烷酮(NMP) (2 mL)的混合物，持續(xù)15分鐘。將混合物加熱至170 匸，持續(xù)1小時，隨后加入另外的硫化物N-(4-巰基苯基)環(huán)丙酰胺 (100 mg)和四(三苯基膦)-鈀(Q) (30mg),將氮氣鼓泡通過混合物，
39持續(xù)15分鐘?；旌衔镌谖⒉ㄖ屑訜嶂?90'C持續(xù)1小時?；旌衔锿ㄟ^ C鹽過濾，用曱醇沖洗。蒸發(fā)除去甲醇，殘余物(NMP中)通過制備型 HPLC純化。減壓蒸發(fā)包含產(chǎn)物的級分，然后凍干產(chǎn)生30 mg (13%)標 題化合物，純度為94-99% (HPLC Rf=8. 690分)，是灰白色固體。力-墜(300 MHz， DMSO-^): 5 10.39 (s， 1H); 8.82 (s， 1H); 7.68 (d， /=8.5 Hz， 2H); 7.45 (d， /=8. 5 Hz， 2H); 5.95 (s， 1H); 5.57-5.55 (m， 2H); 3.83-3.72 (m, 4H); 2.05 (s， 3H); 1.83-1.75 (m， 1H); 1. 42-1.35 (m， 1H); 0.82-0.79 (m， 4H); 0.60-0.55 (m， 2H); 0.44—0.39 (m， 2H) ppm。
實施例3
4- (4- (3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)-6- (3-甲基-M-吡唑-5-基氨基)吡啶-2-基硫基)-薩(2， 2， 2-三氟乙基)苯曱酰胺
方法F
4- (4- (3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)-6- (3-曱基-J ^ 吡唑-5-基氨基) 吡啶-2-基硫基)-滬(2， 2， 2-三氟乙基)苯曱酰胺
將氮氣鼓泡通過6-氯-4， (3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-l-基) (3-曱基-J〃-吡唑-5-基)吡淀-2-胺(150 mg， 0. 47 mmol) 、 3， 3， 3-三 氟-^(4-巰基苯基)丙酰胺(132 mg， 0.56 mmol)、碳酸鉀(143 mg， 1.0 mmol)和四(三苯基膦)-鈀(O) (55 mg)在NMP (2 mL)中的混合 物，持續(xù)15分鐘。將混合物在微波中加熱至170TC，持續(xù)1小時。加 入另外的硫化物(30 mg)和四(三苯基膦)鈀(O) (25mg),隨后再用氮氣吹掃，在微波中加熱至200。C，持續(xù)1小時。混合物過濾通過C 鹽，用曱醇沖洗，蒸發(fā)除去甲醇。殘余物通過制備型HPLC純化，蒸 發(fā)，冷干，提供11 mg標題化合物，純度為97+%(HPLC: Rf=9. 027 分)。
^-NMR (300 MHz， DMS0-&): 511.58 (s， 1H); 9.16 (m， 1H); 8.89 (s， 1H); 7.92 (d， /=7. 9 Hz， 2H); 8.89 (d， /=7. 9 Hz， 2H); 6.09 (s， 1H); 5.87 (s， 1H); 5.49 (s， 1H); 4.15-4.07 (m， 2H); 3.90-3.80 (m， 4H); 1.99 (s, 3H); 1.45-1.38 (m， 1H); 0.62-0.60 (m， 2H); 0.45-0.40 (m， 2H) ppm。
實施例4: Aurora-2 (Aurora A)抑制作用分析 使用標準偶合酶分析法(Fox等人，Protein Sci.， (1998) 7， 2249)針對它們抑制Aurora-2的能力篩選化合物。分析是 在100mM Hepes (pH7. 5) 、 10mM MgCl2、 lmM DTT、 25mM NaCl、 2. 5mM 磷酸烯醇丙酮酸、300 pM NADH、 30 jiig/ml丙酮酸激酶和10 pg/ml 乳酸脫氳酶的混合物中進行的。在該分析中的最終底物濃度為400|oM ATP (Sigma Chemicals)和570(oM肽(Kemptide, American Peptide, Sunnyvale, CA)。分析是在30C下并在40nM Aurora-2的存在下進行 的。 制備分析貯備緩沖溶液，其含有以上所列所有試劑， 除了 Aurora-2和目的測試化合物。將55 pi的貯備溶液置于96孔板 中，接著添加2 pi的含有系列稀釋的測試化合物的DMSO貯備液(通 常從7. 5jaM的最終濃度開始)。在30'C下將板預孵育10分鐘，再通過 、添力口 10 pi 的 Aurora—2 引發(fā)反應。用 Molecular Devices SpectraMax Plus讀板器經(jīng)10分鐘過程測定開始反應速率。IC50和 Ki數(shù)據(jù)是4吏用Prism軟件包(GraphPad Prism, 3. 0cx版本， Macintosh, GraphPad Software, San Diego California, USA)由 非線性回歸分析計算的。 發(fā)現(xiàn)實施例1-3的化合物抑制Aura A的值為Ki<0. 10 jjM。
實施例5: Aurora-l (Aurora B)抑制作用分沖斤(》文射測定法)
制備分析緩沖溶液，其組成為25 mM HEPES (pH 7.5)、 10 mM MgCh、 0.1% BSA和10%甘油。還含有1.7 mM DTT和 1.5 mM肯普肽(Kemptide， LRRASLG)的22 nM Aurora-B溶液是在分 析緩沖液中制備的。向在96-孔板中的22 pL的Aurora-B溶液中加入 在DMS0中的2 fal化合物貯備溶液，再使該混合物在25。C下平衡10 分鐘。通過添加在分析緩沖溶液中制備的16 ]ul貯備[Y-"P]-ATP溶 液(~20 nCi/pL)，至最終分析濃度為800 |aM,引發(fā)酶反應。3小時 后通過添加16 pL 500 mM磷酸中止反應，結合到肽底物中的"P的水 平是通過以下方法測定的。 將磷酸纖維素 96-孔板(Millipore， Cat no. MAPHNOB50)用100 jliL的100 mM砩酸預處理，然后添加酶反應混合物 (40 pL)。使溶液浸泡到該磷酸纖維素膜上達30分鐘，然后將板用 200 |aL的100 mM磷酸洗滌4次。向該干燥板的每個孔中加入30 pL 的Optiphase 'SuperMix'液體閃爍混合物(Perkin Elmer)，然后閃 爍計數(shù) (1450 Microbeta Liquid Scintillation Counter, Wallac)。非酶催化的背景放射活性水平是通過向?qū)φ湛字刑砑?6 的500 mM磷酸來測定的，該對照孔中含有所有分析組分(其起使酶變 性的作用)，然后添加[y-33P]-ATP溶液。酶催化的"P結合水平是通 過由每一抑制劑濃度下測定的計數(shù)減去平均背景計數(shù)來計算的。對于 每個Ki測定，通常涵蓋0 - 10 (iM化合物濃度范風的8個數(shù)據(jù)點是 以一式雙份獲得的(DMS0貯備液是從10 mM的起始化合物貯備液以連 續(xù)1:2.5系列稀釋制備的)。使用Prism軟件包(Prism 3.0， Graphpad Software, San Diego， CA)通過非線性回歸法從起始速率
數(shù)據(jù)計算n值。 發(fā)現(xiàn)實施例1-3的化合物抑制Aura B的值為Ki<l. 0UM。
實施例6: 細胞增殖和活力的分析 使用得自ECACC的Colo2(J5細胞并使用下文所示的分 析法針對它們抑制細胞增殖的能力和對細胞活力的影響篩選化合物。 將Colo2(J5細胞種于96孔板，再將系列稀釋的化合 物加至孔中， 一式雙份。對照組包括未處理細胞、化合物稀釋劑(僅 0.1% DMSO)和無細胞的培養(yǎng)基。然后使細胞在37。C下在5% 0)2/95%濕 度的氣氛中溫育72小時。 為了測定增殖，在試驗結束前3h，將0.5 pCi的3H 胸腺嘧啶核苷加至各孔中。然后收集細胞，再將摻入的放射性在 Wallac樣t量培養(yǎng)板p -計數(shù)器上計數(shù)。細胞活力使用Promega CellTUer 96AQ測量MTS轉(zhuǎn)化來評價。使用Prism 3.0 (GraphPad) 或SoftMax Pro 4.3.1 LS (Molecular Devices)軟件計算劑量反應 曲線。 雖然我們描述了本發(fā)明的許多實施方式，顯然，可以 改變我們的基本的實施例以提供使用或包含本發(fā)明化合物、方法、過 程的其它實施方式。因此，可以理解，本發(fā)明范圍應由所附權利要求
書來定義。
4權利要求
1.式I化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X1是N或CH；X2是N或CH；X3是N或CRX；條件是當X3是CRX時，X1和X2中僅一個是N；和條件是X1、X2和X3中至少一個是N；Ht是噻唑或吡唑，其中各環(huán)任選獨立地被R2和R2′取代；Q是-O-、-NR′-、-S-、-C(＝O)-或-C(R′)2-；RX是H或F；RY是-Z-R10；R1是T-(環(huán)D)；環(huán)D是5-7元單環(huán)芳基或雜芳基環(huán)，其中所述雜芳基具有1-4個選自O、N和S的環(huán)雜原子；環(huán)D可以任選與環(huán)D′稠合；環(huán)D′是5-8芳族的、部分飽和或完全不飽和的環(huán)，含有0-4個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子；環(huán)D和環(huán)D′各自獨立任選地被0-4次出現(xiàn)的氧代或-W-R5取代；各T獨立地是C1-4亞烷基鏈或是不存在；R2是H、C1-3烷基或環(huán)丙基；R2′是H；各Z和W獨立地是鍵或C1-10亞烷基鏈，其中所述亞烷基鏈的至多6個亞甲基單元任選被V替代；各V選自-O-、-C(＝O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S-或-N(R4)-；各R5獨立地是-R、-鹵代、-OR、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、-C＝NN(R4)2、-C＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R或-OC(＝O)N(R7)2；各R是氫、C1-6脂族基、C6-10芳基環(huán)、具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或者具有4-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán)；其中所述雜芳基或雜環(huán)基環(huán)具有1-4個選自氮、氧或硫的環(huán)雜原子；R是任選被0-6個R9取代；各R4是-R7、-COR7、-CO2R7、-CON(R7)2或-SO2R7；各R6獨立地是氫或C1-6烷基；各R7獨立地是氫或任選取代的C1-6脂族基；或同一氮上的2個R7與該氮一起形成任選取代的4-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)，含有選自氮、氧或硫的1-4個雜原子；各R9是-R′、-鹵代基、-OR′、-C(＝O)R′、-CO2R′、-COCOR′、COCH2COR′、-NO2、-CN、-S(O)R′、-S(O)2R′、-SR′、-N(R′)2、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-OC(＝O)R′、-N(R′)COR′、-N(R′)CO2(C1-6脂族基)、-N(R′)N(R′)2、-N(R′)CON(R′)2、-N(R′)SO2N(R′)2、-N(R′)SO2R′、-OC(＝O)N(R′)2、＝NN(R′)2、＝N-OR′或＝O；各R10是4-元雜環(huán)，含有1個選自O、N和S的雜原子；各R10任選被0-6次出現(xiàn)的J取代；各J獨立地是R、-鹵代、-OR、氧代、-C(＝O)R、-CO2R、-COCOR、-COCH2COR、-NO2、-CN、-S(O)R、-S(O)2R、-SR、-N(R4)2、-CON(R7)2、-SO2N(R7)2、-OC(＝O)R、-N(R7)COR、-N(R7)CO2(C1-6脂族基)、-N(R4)N(R4)2、＝NN(R4)2、＝N-OR、-N(R7)CON(R7)2、-N(R7)SO2N(R7)2、-N(R4)SO2R、-OC(＝O)N(R7)2或-OP(＝O)(OR”)2；或同一原子或不同原子上的2個J基團與它們所鍵連的原子一起形成3-8元飽和、部分飽和或不飽和的環(huán)，具有選自O、N或S的0-2個雜原子；其中由2個J基團所形成的環(huán)上的1-4個氫原子任選被鹵代、C1-3烷基或-O(C1-3烷基)替代；或在環(huán)上的2個氫任選被氧代或螺-連接的C3-4環(huán)烷基取代；其中所述C1-3烷基任選被1-3個氟取代；各R′獨立地是氫或C1-6脂族基；或兩個R′與它們所鍵連的原子一起形成3-6元碳環(huán)基或3-6元雜環(huán)基，含有選自O、N和S的0-1個雜原子；和各R”獨立地是H或C1-2烷基。
2. 權利要求1的化合物，其中乂3是CRX。
3. 權利要求1的化合物，其中乂3是N。
4. 權利要求2或權利要求3的化合物，其中Xi是N。
5. 權利要求2或權利要求3的化合物，其中X'是CH。
6. 權利要求2-5任一項的化合物，其中X'是N。
7. 權利要求2-5任一項的化合物，其中X'是CH。
8. 權利要求l的化合物，選自式I-b、 I-c或I-f化合物I一b I-c I-
9. 權利要求8的化合物，選自式I-b化合物。
10.權利要求1-8任一項的化合物，其中Ht是 s^rs或
11. 權利要求1-7任一項的化合物，其中Q是-S-。
12. 權利要求l-7任一項的化合物，其中Q是-0-。
13. 權利要求l-12任一項的化合物，其中R2是H或Cw烷基。
14. 權利要求l-13任一項的化合物，其中rx是H。
15. 權利要求l-l4任一項的化合物，其中環(huán)D是5-6元的單 環(huán)芳基或雜芳基環(huán)；以及環(huán)D與環(huán)D'稠合。
16. 權利要求1-14任一項的化合物，其中環(huán)D-D'是8-12元二 環(huán)芳基或雜芳基，含有選自氮、氧或硫的l-5個雜原子。
17. 權利要求16的化合物，其中環(huán)D-D'是6: 6環(huán)系。
18. 權利要求17的化合物，其中環(huán)D-D'是喹啉。
19. 權利要求16的化合物，其中環(huán)D-D'是6:5環(huán)系。
20. 權利要求19的化合物，其中所述6:5環(huán)系含有2個氮原子。
21. 權利要求20的化合物，其中環(huán)D-D'是苯并咪唑、丐l唑或咪唑并吡咬環(huán)。
22. 權利要求21的化合物，其中環(huán)D-D'是苯并咪唑環(huán)。
23. 權利要求1-14任一項的化合物，其中環(huán)D是5-6元的單 環(huán)芳基或雜芳基環(huán)；以及其中D不與D'稠合。
24. 權利要求23的化合物，其中環(huán)D是6-元單環(huán)芳基或雜芳 基環(huán)。
25. 權利要求24的化合物，其中環(huán)D是苯基或吡啶基。
26. 權利要求25的化合物，其中環(huán)D是苯基。
27. 權利要求26的化合物，其中環(huán)D是苯基，其中所述苯基獨 立地被1或2個選自-鹵代和-N (R7) C02 (Cw脂族基)的取代基取代。
28. 權利要求26的化合物，其中環(huán)D是苯基，其中所述苯基獨 立地被-F和-NHC02 (Ch脂族基)取代。
29. 權利要求26的化合物，其中環(huán)D是苯基，其中所述苯基獨 立地被-F和-NHC02 (環(huán)丙基)取代。
30.權利要求26的化合物，其中環(huán)D是
31.權利要求l-30任一項的化合物，其中RY是-Z-R"。
32. 權利要求31的化合物，其中Z是不存在。
33. 權利要求31的化合物，其中Z是Cw亞烷基鏈，其中Z的 1-2個亞甲基單元任選被0、 -N(lO-或S替代。
34. 權利要求31-33任一項的化合物，其中R"是任選取代的氮 雜環(huán)丁烷。
35. 權利要求31的化合物，其中RY由式i表示<formula>formula see original document page 7</formula>
36. 權利要求31-33任一項的化合物，其中RY由式ii-a表示:<formula>formula see original document page 7</formula>其中R"是-H或Ch脂族基。
37. —種組合物，包含式I的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>或其藥學上可接受的鹽，和藥學上可接受的栽體，其中所述變量 按照權利要求1-36任一項定義。
38.抑制生物樣品中的Aurora蛋白激酶活性的方法，該方法包括使所述生物樣品與式I化合物或其藥學上可接受的鹽接觸:<formula>formula see original document page 8</formula>其中變量按照權利要求1-36任一項定義。
39. 治療患者中增生性障礙的方法，該方法包括對所述患者給 藥式I化合物或其藥學上可接受的鹽的步驟<formula>formula see original document page 8</formula>其中變量按照權利要求1-36任一項定義。
40. 根據(jù)權利要求39的方法，其中所述增生性障礙是癌癥。
41. 根據(jù)權利要求39的方法，其中所述增生性障礙選自黑素 瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神經(jīng)細胞瘤，或者選自以下的癌 癥結腸癌、乳腺癌、胃癌、印巢癌、宮頸癌、肺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、腦癌(神經(jīng)膠質(zhì)瘤)、頭 頸癌、腎癌、肝癌、黑素瘤、肉瘤或甲狀腺癌。
42. 根據(jù)權利要求40的方法，其進一步包括依次或共同給予另 外的治療劑。
43. 根據(jù)權利要求42的方法，其中所述治療劑選自紫杉烷類、bcr-abl的抑制劑、EGFR的抑制劑、DNA損傷劑和抗代謝藥。
44. 根據(jù)權利要求42的方法，其中所述治療劑選自紫杉醇、格 列衛(wèi)、達沙替尼、尼羅替尼、特羅凱、易瑞沙、順鉑、奧沙利鉑、卡 柏、蒽環(huán)類、AraC和5-FU。
45. 根據(jù)權利要求42的方法，其中所述治療劑選自喜樹堿、多 柔比星、伊達比星、順鉑、紫杉醇、泰索帝、長春新堿、特羅凱、MEK 抑制劑、U0126、 KSP抑制劑、伏林司他、格列衛(wèi)、達沙替尼和尼羅替 尼。
46. 根據(jù)權利要求42的方法，其中所迷治療劑是達沙替尼。
47. 根據(jù)權利要求42的方法，其中所迷治療劑是尼洛替尼。
48. 權利要求1的化合物，選自F (4- [4- {3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基} -6- {5-曱基噻唑-2-基氨基}吡啶-2-硫基]苯基)丙酰胺；爺(4- [4- {3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基} -6- {5-甲基噻唑-2-基氨基}吡啶-2-硫基]苯基)環(huán)丙酰胺；和4- (4- (3-環(huán)丙基-3-氟氮雜環(huán)丁烷-l-基)-6- (3-甲基-/^吡唑-5-基氨基)吡啶-2-硫基)-F(2， 2， 2-三氟乙基)苯甲酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作Aurora蛋白激酶抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供了包含這些化合物的藥學上可接受的組合物，以及在治療不同疾病、病癥和障礙中使用所述化合物和組合物的方法。本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物的方法。
文檔編號C07D401/14GK101679378SQ200880021047
公開日2010年3月24日 申請日期2008年5月2日 優(yōu)先權日2007年5月2日
發(fā)明者C·戴維斯, D·魯賓遜, J·司徒德雷, J·戈雷克, M·莫緹摩爾 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司