專利名稱：：7-炔基-1,8-萘啶酮的衍生物、其制備和其在治療學(xué)中的應(yīng)用的制作方法7-炔基-1，8-萘啶酮的衍生物、其制備和其在治療學(xué)中的應(yīng)用本發(fā)明涉及7-炔基-1，8-萘啶酮衍生物、它們的制備和它們的在治療學(xué)中的應(yīng)用。本發(fā)明的主題為對應(yīng)于式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)其中Rl和R2彼此獨(dú)立地表示氫原子，任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基取代的C1-C7烷基，R3表示C1-C7烷基，R4表示氫原子或者C1-C4烷基，Y表示C1-C4烷氧基或-NRR'或-0(CH2)n_C(0)-NRR‘，其中R和R'如下所定義和η等于1或2的整數(shù)，R"表示C1-C4烷基,和R禾口R'彼此獨(dú)立地代表氫原子、-CO-(C-C,烷基)或-COOR〃，其中R"如上所定義。式(I)化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子。它們因此可以以對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物形式存在。這些對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物以及它們的混合物(在此包括它們的外消旋混合物)組成本發(fā)明的一部分。式(I)化合物可以以堿或者用酸或者堿(特別地可藥用酸或者堿)成鹽的形式存在。這種加成鹽構(gòu)成本發(fā)明的一部分。這些鹽有利地使用可藥用酸或者堿進(jìn)行制備，但是其它酸或者堿(例如用于純化或者分離式(I)化合物的酸或者堿)的鹽也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以以水合物或溶劑化物的形式，即與一個(gè)或多個(gè)水分子或與溶劑結(jié)合或締合的形式存在。這種水合物和溶劑化物也形成為本發(fā)明的一部分。在本發(fā)明的上下文中，除非在本文中另作說明，否則-烷基理解為包含1-7個(gè)碳原子(有利地1-4個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈的飽和脂族基團(tuán)。作為實(shí)例，可以提到甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等等；_烷氧基理解為-O-烷基，其中烷基為如上面所定義；-鹵素原子理解為氟、氯、溴或者碘。在作為本發(fā)明主題的化合物中，可以提到第一小組化合物，對于其Y表示C1-C4烷氧基。在作為本發(fā)明主題的化合物中，可以提到第二小組化合物，對于其Y表示NRR'基團(tuán)，其中R和R'如下面所定義。在為本發(fā)明主題的化合物中，可以提到第三小組化合物，對于其Y表示-O(CH2)n-C(O)-NRR'，其中R和R'如下面所定義，η等于1或2的整數(shù)。在為本發(fā)明主題的化合物中，特別地可以提到以下化合物■{3-[7_氨基-8-乙基_6-(甲基氨基甲?；?-5_氧代-5，8_二氫-1，8-萘啶-2-基]丙-2-炔-l-基}氨基甲酸甲酯■2-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁炔基)乙基-N-甲基_4_氧代_1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺鹽酸鹽■(士)-2_氨基-7_(3，4-二甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-7-[3-(2_氨基-2-氧代乙氧基)-3_甲基丁炔基]乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-1-乙基-7-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-N-甲基_4_氧代-1，4_二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺。根據(jù)本發(fā)，式(I)化合物可以根據(jù)在流程1中表示的方法進(jìn)行制備。圖1NCx^CO2HJR4-NH2OCONHR4f—rrCOiH—XY1f^X人N八XX人rAiJJHx^N^ljiH堿(II)(III)r^(IV)R3X=Cl,BrXNΝΗXNIjlNH2pdR3aL(Vi)J(Vl_)jqVnhr‘yX^I2R1^rJ3(I)根據(jù)圖1，可商業(yè)獲得或者根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行制備的式(II)的2，6_二鹵代煙酸(其中X基團(tuán)表示鹵素原子，優(yōu)選地氯或者溴)在20°C-15(TC溫度下，在質(zhì)子溶劑(如醇或者水)中，在2位用式R3-NH2的胺進(jìn)行單基取代(其中R3如前面關(guān)于本發(fā)明主題的式(I)化合物所定義)，該取代任選地在密封試管中進(jìn)行。獲得式(III)的2-氨基煙酸衍生物，在堿(如三乙胺或者吡啶)存在下并且在惰性溶劑(如二氯甲烷)中，在環(huán)境溫度下使這種衍生物在氰尿酰氟的作用下被轉(zhuǎn)化為式(IV)?；?，如由G.Olah等在Synthesis(1973)，487中所描述的，或者用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它方法(如由Mukaiyama禾口Tanakain在Chem.Lett.(1976)，303，或由Ishikawa禾口Sasaki在Chem.Lett.(1976)，1407中描述的那些)進(jìn)行。隨后使高活性但穩(wěn)定的式(IV)?；趶?qiáng)堿(如氫化鈉)存在下，在極性非質(zhì)子溶劑(如二甲基甲酰胺)中，與式(V)的N-取代的氰基乙酰胺反應(yīng)。當(dāng)在衍生物(IV)與衍生物(V)的縮合步驟中使用氫化鈉的兩種等價(jià)物，然后在環(huán)境溫度下攪拌10-16小時(shí)后引入NaH的第三種等價(jià)物時(shí)，形成的脫質(zhì)子化合物(VI)在相同溫度下在原位環(huán)化以直接提供式(VII)氨基-吡啶并[2，3-b]吡啶酮，具有優(yōu)良的產(chǎn)率(方法B)。在堿(如三乙胺)存在下，在小于或等于0°C的溫度下，式(V)的N-烷基氰基乙酰胺通過使氰基乙酸與氯甲酸烷基酯(如氯甲酸異丁酯或者氯甲酸乙酯)反應(yīng)進(jìn)行制備，然后形成的中間體混合酐與過量的式R4-NH2胺反應(yīng)(其中R4如前面關(guān)于為本發(fā)明主題的式(I)化合物所定義)。為了獲得為本發(fā)明主題的式(I)的吡啶并[2，3_b]吡啶烷酮，使式(VII)鹵化中間體根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法與式(VIII)的炔丙醇R1R2CH(Y)CCH的合適衍生物偶合，其中R1,RJPY如對于式⑴化合物所定義。例如，在PdCl2(PPh3)2、碘化亞銅、三乙胺和二甲基甲酰胺存在下，在80°C-120°C的溫度下，將中間體(VII)用于與合適的式(VIII)炔的Sonogashira偶合反應(yīng)。該反應(yīng)可以在密封試管中和在微波輻射下進(jìn)行。必要時(shí)，在在流程1中表示的反應(yīng)步驟期間，某些位于Y，Rl，R2和R3基團(tuán)上的活性官能團(tuán)可以用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的保護(hù)基進(jìn)行臨時(shí)保護(hù)，所述保護(hù)基如描述在"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，Green等，第2片反(JohnWiley&SonsInc.，NewYork)。在圖1中，起始化合物和所述反應(yīng)劑，當(dāng)它們的制備方法沒有被描述時(shí)，可商業(yè)獲得或者描述在文獻(xiàn)中或可以根據(jù)描述在其中的方法或者本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行制備。根據(jù)本發(fā)明另一方面，本發(fā)明的主題為在圖1中定義的式(VII)化合物。這些化合物用作在式(I)化合物的合成中的中間體。以下實(shí)施例舉例說明了符合本發(fā)明的一些化合物的制備。這些實(shí)施例不是限制性的并且僅僅用于舉例說明本發(fā)明。例示的化合物的編號對應(yīng)于在下表中給出的編號，該表舉例說明了根據(jù)本發(fā)明的一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)?！鰧?shí)施例1:(士)-2_氨基-7-(3，4_二甲氧基-3-甲基丁炔基)乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.1)1.1:2_(氨基乙基)-6_氯煙酸在環(huán)境溫度攪拌18.Og(84.4毫摩爾)2，6_二氯煙酸在180ml在水中的70%乙胺溶液中的溶液72小時(shí)。然后在減壓下蒸發(fā)過量胺然后加入10%乙酸水溶液直到產(chǎn)物沉淀。使米色固體脫水，用冷水沖洗并且在烘箱中干燥。獲得10.5g期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)158-160°C。收率=62%。1.22-(氨基乙基)-6-氯煙酰氟將2ml(24.8毫摩爾)卩比啶和4.2ml(49.8毫摩爾)2，4，6_三氟三嗪加入到5.Og(24.8毫摩爾)2-(氨基乙基)-6-氯煙酸在125ml二氯甲烷中的懸浮液中。在環(huán)境溫度下，攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)然后過濾。固體用50ml二氯甲烷沖洗并且用60ml冰凍水洗滌兩次。有機(jī)相在Na2SO4上干燥，并且在減壓下蒸發(fā)溶劑。獲得5.Olg橙色油形式的產(chǎn)物。收率=99%。1.3=N-甲基氰基乙酰胺將12.28ml(128.44毫摩爾)氯甲酸乙酯滴加到10.Og(116.38毫摩爾)99%氰基乙酸和16.3ml(116.9毫摩爾)三乙胺在IOOml無水THF中的冷卻至_30°C的溶液中，然后在-30°C攪拌1小時(shí)30分鐘。隨后滴加300ml用氣態(tài)甲胺飽和的甲醇，然后在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)溶劑并且產(chǎn)物通過在硅膠上過濾，使用二氯甲烷醇(955)混合物洗脫進(jìn)行純化。獲得10.Og米色固體形式的產(chǎn)物。熔點(diǎn)=99°C。收率=87%。方法A(下面1.4和1.5部分).1.4:3-[6_氯代_2-(乙基氨基)_3_吡啶基]_2_氰基_3_羥基_N_甲基_2_丙烯酰胺將3.98g(100毫摩爾)在礦物油中的60%氫化鈉按小份地(parfracitons)加入到9.80g(100毫摩爾)N-甲基氰基-乙酰胺在IOOml無水二甲基甲酰胺中的冷卻至0_5°C的溶液中。在放出氫氣結(jié)束后，在環(huán)境溫度攪拌該混合物10分鐘，然后再將其冷卻至0-5°C。然后加入10.09g(49.8毫摩爾)2-(氨基乙基)-6-氯煙酰氟在60ml二甲基甲酰胺中的溶液并且在環(huán)境溫度下攪拌該介質(zhì)過夜。加入2.85ml(49.8毫摩爾)乙酸并在減壓下蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。將殘留物溶解于水中并且該產(chǎn)物用二氯甲烷甲醇(955)混合物萃取兩次然后用乙酸乙酯THF(21)混合物萃取一次。合并的有機(jī)相使用MgSO4進(jìn)行干燥，然后在減壓下蒸發(fā)溶劑。獲得19.Og產(chǎn)物，該產(chǎn)物原樣用于下面步驟中。1.5:2_氨基-7-氯代-1-乙基-N-甲基_4_氧代-1，4_二氫-1，8_萘啶_3_甲酰胺在110°C加熱19.Og在步驟7.4結(jié)束時(shí)獲得的粗產(chǎn)物(49.8毫摩爾)在600ml正丁醇中的溶液48小時(shí)。在減壓下蒸發(fā)溶劑，獲得的固體在甲醇中進(jìn)行研磨。固體隨后被脫水并且在烘箱中干燥。獲得7.9g淺黃固體形式的期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)283-286°C。收率=57%。方法B(下面1.6部分代替1.4和1.5部分).1.6:2_氨基-7-氯代-1-乙基-N-甲基_4_氧代-1，4_二氫-1，8_萘啶_3_甲酰胺將0.394g(9.95毫摩爾)在礦物油中的60%氫化鈉按小份加入到冷卻至0_5°C的0.483g(4.93毫摩爾)N-甲基氰基乙酰胺在7ml無水二甲基甲酰胺中的溶液中。在該溫度下繼續(xù)攪拌10分鐘，然后加入1.Og(4.93毫摩爾)2-(氨基乙基)-6-氯煙酰氟在5ml二甲基甲酰胺中的溶液。在環(huán)境溫度攪拌該介質(zhì)過夜，然后按小份地再加入0.197g(4.93毫摩爾)60%氫化鈉。在該溫度下繼續(xù)攪拌10分鐘然后加入0.56ml(9.78毫摩爾)乙酸。隨后加入60ml水并且使固體脫水，用水沖洗然后在烘箱中干燥。獲得1.30g期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)283-284°C。MH+=281。收率=94%01HNMR(d6-DMS0,400MHz,δ(ppm)):δ11.75(s，<1Η，非常寬)；11.00(q，1H，寬)；8.45(d,1H)；8.10(s，lH，寬)；7.40(d,1H)；4.40(q，2H)；2.80(d，3H);1.25(t，3H).1.7:(士)-3，4-二甲氧基-3-甲基丁炔的制備在氬氣下，將1400ml(0.7mol)的0.5M商業(yè)獲得的乙炔基氯化鎂(或者乙炔基溴化鎂)在四氫呋喃中的溶液傾倒入三頸燒瓶中。用冰浴進(jìn)行冷卻至2°C并且慢慢地加入30g(0.327mol)甲氧基丙酮在600ml四氫呋喃中的溶液(放熱的)。在2°C進(jìn)行攪拌1小時(shí)然后將其傾倒在冰/NH4Cl飽和水溶液混合物上。用醚進(jìn)行萃取然后合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并且在降低真空下濃縮。最后，獲得稱重為38g(定量的粗產(chǎn)物產(chǎn)率)的棕色油形式的(士)-1_甲氧基-2-甲基-3-丁炔-2-醇，其用于后面步驟而無需隨后的純化。將17.5ml在四氫呋喃中的1.OM叔丁醇鉀溶液(Aldrich；17.52毫摩爾)加入到用冰浴冷卻的2g(士)-1_甲氧基-2-甲基-3-丁炔-2-醇(17.52毫摩爾)在6ml四氫呋喃中的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘然后加入0.55ml甲基碘(35.04毫摩爾)。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物3小時(shí)然后用醚和水進(jìn)行稀釋。在沉降后，有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在降低真空下濃縮。獲得2.4g黃色油形式的期望產(chǎn)物，其包含殘余的醚和殘余的四氫呋喃。獲得的(士)-3，4_二甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基無需隨后的純化而用于以下步驟中。1.8:(士)-2-氨基-7-(3，4-二甲氧基-3-甲基丁炔基)乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺將1.5g(5.34毫摩爾)2_氨基-7-氯代-1-乙基_N_甲基_4_氧代-1，4_二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺在30mlDMF/Et3N(v/v；2/1)混合物中的懸浮液放置于80ml微波管中。將氬氣鼓泡到該懸浮液中10分鐘然后先后加入1.37g(士)-3，4_二甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基(10.69毫摩爾)、0.IOlgCuI(0.53毫摩爾)和0.187g雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.27毫摩爾)。將該密封試管放置于微波爐(CEM設(shè)備，Discover型)中并且在80°C在壓力下加熱該混合物45分鐘(P=100W)然后冷卻并且蒸發(fā)至干。使用乙酸乙酯和水溶解殘留物。使用乙酸乙酯(3次)萃取該水相然后合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空下濃縮。獲得的殘留物通過色譜分離法在二氧化硅柱上進(jìn)行純化(固體沉積物；用二氯甲烷甲醇的1000至982梯度洗脫)。獲得1.37g淺灰色粉末形式的期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)=185-187°C。MH+=373。收率=69%。1HNMR(d6-DMS0,400MHz,δ(ppm))δ11.75(s,<1H，非常寬)；11.00(q,1H,寬)；8.45(d,1H)；8.00(s，1H，寬)；7.4(d，lH)；5.8(s，lH)；4.4(q，2H)；3.5-3.3(m+s，5H)；2.8(d，3H)；1.45(s，3H)；1.2(t,3H).■實(shí)施例2{3-[7-氨基-8-乙基-6-(甲基氨基甲?；?_5_氧代_5，8_二氫_1，8_萘啶-2-基]-丙-2-炔-l-基}氨基甲酸甲酯(化合物No.2)2.1:(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸甲酯將1.3ml炔丙基胺(18.95毫摩爾，Aldrich)在19ml二噁烷中的溶液冷卻至0°C然后加入19mlNaHCO3飽和水溶液。在0°C下攪拌30分鐘然后加入1.83ml氯甲酸甲酯(23.68毫摩爾)。攪拌該反應(yīng)混合物過夜同時(shí)允許溫度逐漸返回到環(huán)境溫度。使用醚萃取4次然后合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空下濃縮。獲得1.93g黃色油形式的期望產(chǎn)物(產(chǎn)率=90%)，其無需隨后的純化進(jìn)行使用。2.2{3-[7-氨基-8-乙基_6_(甲基氨基甲?；?_5_氧代_5，8_二氫_1，8_萘啶-2-基]丙-2-炔-l-基}氨基甲酸甲酯將0.8g(2.85毫摩爾)2_氨基_7_氯代乙基_N_甲基_4_氧代_1，4_二氫_1，8-萘啶-3-甲酰胺在22mlDMF/Et3N(v/v；2.2/1)混合物中的懸浮液放置于IOml微波管中。將氬氣鼓泡進(jìn)入該懸浮液中10分鐘，然后先后加入0.98g(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸甲酯(8.66毫摩爾)、0.076gCuI(0.40毫摩爾)和0.139g雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.20毫摩爾)。將密封試管放置于微波爐(CEM設(shè)備，Discover型)中，在壓力下在90°C加熱該混合物15分鐘(P=50W)。在返回到環(huán)境溫度后，蒸發(fā)至干然后將殘留物溶解在乙酸乙酯中。有機(jī)相先后用NaHCO3飽和水溶液然后用NaCl飽和水溶液洗滌。將不可溶物質(zhì)分離出隨后在甲醇、四氫呋喃和醚中研磨。獲得0.284g固體，并且通過色譜分離法在二氧化硅柱上純化(在溶于四氫呋喃/甲醇混合物，然后用二氯甲烷甲醇的1000至982梯度洗脫后的固體沉積物)。獲得0.095g白色固體形式的期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)=255°C。MH+=357。收率=9.3%。1HNMR(d6-DMS0,400MHz,δ(ppm))δ11.70(s，<1H，非常寬)；11.00(q，1H，寬)；8.40(d,1H)；8.00(s,1H,寬)；7.75(t,1H,寬)；7·40(d,1H)；4.40(q,2H)；4.10(d,2H)；3.55(s，3H)；2.80(d，3H);1.20(t，3H).■實(shí)施例3:2_氨基-7-(3_氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1_乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺鹽酸鹽(化合物No.4)將0.84g(3.0毫摩爾)2_氨基_7_氯代乙基-N-甲基_4_氧代_1，4_二氫_1，8-萘啶-3-甲酰胺在20mlDMF/Et3N(v/v；7/3)混合物中的懸浮液放置于IOml微波管中。將氮?dú)夤呐葸M(jìn)入該懸浮液中10分鐘，然后先后加入0.50g2-甲基丁-3-炔-2-胺(6.0毫摩爾)，0.089gCuI(0.47毫摩爾)和0.149g雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(0.21毫摩爾)。將密封試管放置于微波爐(CEM設(shè)備，Discover型)中并且在壓力下在90°C進(jìn)行加熱15分鐘(P=50W)然后在100°C加熱25分鐘。在返回到環(huán)境溫度后，蒸發(fā)至干然后將殘留物溶解在乙酸乙酯中。該有機(jī)相依次用NaHCO3飽和水溶液然后用NaCl飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并且在真空下濃縮。獲得的油質(zhì)殘留物通過色譜分離法在二氧化硅柱上(用二氯甲烷甲醇1000至973梯度洗脫)進(jìn)行純化。獲得0.151g(0.46毫摩爾)期望產(chǎn)物，將這種產(chǎn)物溶于3ml乙酸乙酯中然后加入0.13ml(0.52毫摩爾)在二噁烷中的4N鹽酸溶液。過濾并在真空下的烘箱中干燥后，獲得0.134mg黃色固體形式的期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)=293°C。MH+=310。收率=12%。1HNMR(d6-DMS0,400MHz,δ(ppm))δ11.75(s，<1H，非常寬)；11.00(q，1H，寬)；8.40(d,1H)；8.10(s，<1H,寬)；7.45(d,1H)；4.40(q，2H)；3.50(dd，2H)；3.35(s，6H)；2.85(d，3H)；1.45(s，3H);1.20(t，3H).■實(shí)施例4:2-氨基-7-[3_(2-氨基_2_氧代乙氧基)_3_甲基丁-1-炔-1-基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺(化合物No.6)4.1:[(1，1_二甲基丙-2-炔-1-基)氧]乙酸乙酯用冰浴將0.87g(10.32毫摩爾)2_甲基丁_3_炔_2_醇在20ml無水THF中的溶液冷卻至0-5°C然后加入10.32ml(10.32毫摩爾)在THF(Aldrich)中的1.0M叔-丁醇鉀。在低溫條件下攪拌10分鐘然后加入1.89g(ll.35毫摩爾)溴乙酸乙酯。在環(huán)境溫度下攪拌該反應(yīng)混合物45分鐘然后加入0.INHCl水溶液和乙醚。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。獲得1.45g黃色油形式的期望產(chǎn)物，其無需隨后純化進(jìn)行使用。收率=83%。4.2({3-[7-氨基_8_乙基_6_(甲基氨基甲?；?_5_氧代-5,8-二氫_1，8_萘啶-2-基]-1，1-二甲基丙-2-炔-l-基}氧)乙酸乙酯將1.15g(4.10毫摩爾)2_氨基_7_氯代乙基-N-甲基_4_氧代_1，4_二氫-[1，8]萘啶-3-甲酰胺和1.39g(8.19毫摩爾)[(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)氧]乙酸乙酯置于IOml二甲基甲酰胺和IOml三乙胺的混合物中。將氬氣鼓泡進(jìn)入該反應(yīng)混合物中15分鐘然后依次加入0.031g(0.16毫摩爾)CuI和0.144g(0.20毫摩爾)雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)。在90°C加熱該反應(yīng)混合物15小時(shí)。在返回到環(huán)境溫度后，將該反應(yīng)混合物傾倒在水/冰混合物上。在沉降后，將獲得的黑色膠狀物(gommenoire)溶于乙酸乙酯然后用水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空下濃縮。獲得1.4g棕色油狀物，其通過色譜分離法在二氧化硅上(用環(huán)己烷/乙酸乙酯3070至2080梯度洗脫)進(jìn)行純化，得到0.72g黃色固體形式的期望產(chǎn)物。收率=41%。4.3:2_氨基-7-[3-(2_氨基-2-氧代乙氧基)-3_甲基丁炔基]乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺在50ml密封試管中，將0.30g(0.72毫摩爾)({3_[7_氨基_8_乙基_6_(甲基氨基甲?；?-5_氧代-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]-1，1-二甲基丙-2-炔-l-基}氧)乙酸乙酯放置于30ml甲醇中。該溶液用冰浴進(jìn)行冷卻并且鼓泡氣態(tài)氨至飽和。在80°C進(jìn)行加熱8小時(shí)然后蒸發(fā)至干。獲得的殘留物通過色譜分離法在二氧化硅柱上(在溶于四氫呋喃/甲醇混合物中，然后用二氯甲烷甲醇1000至955梯度洗脫后的固體沉積物)進(jìn)行純化，得到0.18g白色固體形式的期望產(chǎn)物。熔點(diǎn)=204°C。MH+=386。收率=64%。1HNMR(d6-DMS0,400MHz,δ(ppm))δ11.85(s,<1H，非常寬)；11.00(q,1H,寬)；8.45(d,1H)；7.45(d,1H)；7.20(d，<2H，寬)；4.40(q，2H)；3.95(s，2H)；2.80(d，3H)；1.60(s，6H)；1.20(t，3H).在下面表中舉例說明根據(jù)本發(fā)明的一些式(I)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。在該表中-Me和Et分別地表示甲基和乙基，-在〃鹽〃欄中，“-〃表示游離堿形式的化合物，而〃HCl"表示鹽酸鹽形式的化合物，-PF欄表示該化合物的熔點(diǎn)(V)和-在CL/SM欄，依次表示，在下面詳細(xì)描述的所使用的高效液相色譜分析法(A或B)，該化合物的保留時(shí)間(分鐘)和通過質(zhì)譜鑒定的MH+峰值。方法A:柱Gemini，50X3mm，3ym溶劑A:H20+0.1%HCO2H；溶劑B:ACN+0.1%HCO2H；流速=Iml/分鐘梯度95/5(0分鐘)至0/100(5.5分鐘)至0/100(7.5分鐘)檢測220nM離子化ESI+方法B:柱Kromasi1，50X2.1mm，3·5μπι溶劑A:CH3C02NH45mM；溶劑B=ACN；流速=0.5ml/分鐘梯度100/0(0分鐘)至0/100(13分鐘)至0/100(16分鐘)檢測220nM離子化ESI+-在手性欄中"/"表示非手性化合物和(士)表示外消旋混合物形式的化合物。表<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(I)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>根據(jù)本發(fā)明的化合物作為藥理學(xué)試驗(yàn)的對象，該試驗(yàn)可以測定它們對VEGFR-3酶的抑制效果。通過ELISA測量VEGFR-3的酪氨酸激酶活性VEGFR-3的酶活性使用ELISA試驗(yàn)通過測量聚Glu-Tyr底物的磷酸化的強(qiáng)度進(jìn)行評價(jià)。該產(chǎn)物的效果通過降低酶總活性50%的濃度(IC50)進(jìn)行定量。對于IC50值的測定，將產(chǎn)品稀釋在DMSO中，具有3-lOOOnM的濃度范圍。在該操作的前一天，將125μ1聚Glu-Tyr底物(250μg/ml在IxPBS中不含Ca2+或者M(jìn)g2+或者碳酸氫鈉)放置在ELISA板(例如，SIGMAProteinTyrosineKinaseAssay工具箱的ELISA板，Ref.PTK-101)的每個(gè)孔中。該板隨后用粘性膜覆蓋并且在37°C溫育過夜。第二天，通過翻轉(zhuǎn)將所述孔倒空，通過加入300μ1緩沖溶液(PBS+0.05%Tween20)洗滌并且通過在37°C再溫育該板2小時(shí)進(jìn)行干燥。將90微升反應(yīng)混合物放置在每個(gè)孔中。這種混合物包含IX激酶緩沖液，在該緩沖液中已經(jīng)加入30μMATP和期望濃度的抑制劑。隨后加入20μ1預(yù)先稀釋在激酶緩沖液中的無ATP的VEGFR-3-TK(CellSignaling,Ref.7790)(除負(fù)對照孔(puitsControlenegatif)之外，在該孔中加入20μ1無酶的緩沖液)。在環(huán)境溫度下該板隨后在溫和攪拌同時(shí)進(jìn)行溫育30分鐘。在用緩沖溶液(每次洗滌300μ1/孔)進(jìn)行3次沖洗后，將100μ1抗磷酸酪氨酸抗體-HRP(1/30000)加入到每個(gè)孔中并且在環(huán)境溫度下在溫和攪拌同時(shí)再進(jìn)行溫育30分鐘。在緩沖溶液(每次洗滌300μ1/孔)中洗滌3次后，底物的磷酸化通過加入每孔100μ1OPD底物，10PD片劑和1脲片劑(在20ml水中)(在避光下臨時(shí)制備)進(jìn)行顯示。在環(huán)境溫度下和在避光下溫育7分鐘后，該反應(yīng)通過加入每孔100μ11.25Μ(2.5Ν)H2SO4進(jìn)行停止并且在492nm讀取吸光度?？偦钚酝ㄟ^對在VEGFR-3存在下(刺激的)和沒有VEGFR-3(非刺激的)時(shí)進(jìn)行溫育的樣品獲得的光密度的差值進(jìn)行評價(jià)。根據(jù)本發(fā)明的化合物顯示低于ΙΟμΜ的IC50值，大部分低于ΙμΜ。舉例來說，該表的編號4和5的化合物分別地顯示出451ηΜ和343ηΜ的IC50值。因此明顯的是，根據(jù)本發(fā)明的化合物具有對VEGFR-3酶的抑制活性；它們因此能用于制備藥物，特別地VEGFR-3的抑制藥物。因此，根據(jù)它的另一方面，本發(fā)明的主題是藥物，其包含式(I)化合物，或者后者與可藥用酸或者堿的加成鹽，或水合物或者溶劑化物，以及對映異構(gòu)物或者非對映異構(gòu)物(在這里包含式(I)化合物的混合物)。本發(fā)明的另一方面包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和至少一種化療劑的組合。特別地，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)地或者作為與至少一種化療劑的混合物進(jìn)行使用，所述化療劑可以選自烷化劑，插入劑，抗菌劑，抗有絲分裂劑，抗代謝劑，抗增殖劑，抗生素，免疫調(diào)節(jié)劑，消炎劑，激酶抑制劑，抗血管生成劑，參抗血管齊[J(antivasculaires)，雌性激素和雄性激素，和上述劑或者衍生物的前體藥物。還可以將根據(jù)本發(fā)明的化合物與輻射治療相結(jié)合。本發(fā)明的化合物與上述的化療劑和/或輻射的組合是本發(fā)明的另一主題。上述的化療劑和/或輻射可以同時(shí)地、分開地或者順序地給藥。治療將由開業(yè)醫(yī)生根據(jù)待治療的患者進(jìn)行調(diào)節(jié)。這些藥物可以用于治療使用，特別地用于治療和預(yù)防-癌癥和其轉(zhuǎn)移，如惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、卡波濟(jì)氏肉瘤、皮膚血管肉瘤、實(shí)體腫瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌、包括非小細(xì)胞癌(cancersnonapetitescellules)在內(nèi)，胰腺癌、前列腺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、卵巢癌、呼吸道禾口胸部器官癌(cancersdel'appareilrespiratoireetthoracique),月中瘤血管發(fā)生或者其它的表達(dá)VEGFR-3的腫瘤或者涉及血管發(fā)生或者淋巴管生成過程的腫瘤。-與VEGFR-3有關(guān)的非腫瘤增殖疾病和病理學(xué)血管發(fā)生，如關(guān)節(jié)病、再狹窄、牛皮癬、血管瘤、青光眼、血管球性腎炎、糖尿病腎病、腎硬化、血栓性微血管病綜合征(syndromesmicroangiopathiquesthrombotiques)、月干硬化、云力脈粥樣硬化、器官移植斥、涉及血管發(fā)生或者淋巴管生成過程的眼疾病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病或者黃斑變性。-還或用于治療和預(yù)防由于微生物感染和自身免疫疾病產(chǎn)生的炎癥(慢性的或者非慢性的)，如類風(fēng)濕性多關(guān)節(jié)炎。-還或用于治療罕見的疾病，如淋巴管肌瘤病。根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含根據(jù)本發(fā)明的化合物作為活性成分。這些藥物組合物包含有效劑量的至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物，或可藥用鹽，所述化合物的水合物或溶劑化物，以及至少一種可藥用賦形劑。根據(jù)藥物形式和期望給藥方法，所述賦形劑從本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的賦形劑中進(jìn)行選擇。在用于口服、舌下、皮下、肌肉、靜脈內(nèi)、體表、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、經(jīng)皮或者直腸給藥的本發(fā)明的藥物組合物中，上面式(I)的活性成分或者它的任選的鹽、溶劑化物或者水合物可以以單位給藥形式以與傳統(tǒng)的藥物賦形劑的混合物形式向動(dòng)物和人類而給藥以治療或者預(yù)防上述障礙或疾病。適當(dāng)?shù)膯挝唤o藥形式包括通過口服途徑，如片劑、軟或硬膠囊、粉末、顆粒和口服溶液或懸浮液，舌下、含服、氣管內(nèi)、眼內(nèi)或鼻內(nèi)給藥形式，通過吸入、體表、經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)的給藥形式，直腸給藥形式和植入物。對于體表施用，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以以乳膏、凝膠、軟膏或者洗液進(jìn)行使用。舉例來說，片劑形式的根據(jù)本發(fā)明的化合物的單位給藥形式可以包含以下組分根據(jù)本發(fā)明的化合物50.Omg甘露醇223.75mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.Omg玉米淀粉15.Omg羥丙基甲基纖維素2.25mg硬脂酸鎂3.Omg根據(jù)本發(fā)明另一方面，其還涉及治療如上所指出的病狀的方法，其包括向患者給藥有效劑量的根據(jù)本發(fā)明的化合物，或者它的可藥用鹽或者它的水合物或者它的溶劑化物中的一種。權(quán)利要求式(I)的化合物其中R1和R2彼此獨(dú)立地表示●氫原子，●任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基取代的C1-C7烷基，R3表示C1-C7烷基，R4表示氫原子或者C1-C4烷基，Y表示C1-C4烷氧基或-NRR′或-O(CH2)n-C(O)-NRR′，其中R和R′如下所定義和n等于1或2的整數(shù)，R″表示C1-C4烷基，和R和R′彼此獨(dú)立地代表氫原子、-CO-(C1-C4烷基)或-COOR″基團(tuán)，其中R″如上所定義，為堿或者與酸的加成鹽形式以及它的對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物形式，在此包括它們的混合物。F2008800201554C00011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中對于它們Y表示C1-C4烷氧基，為堿或者與酸的加成鹽形式以及對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物形式，在此包括它們的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中對于它們Y表示NRR'基團(tuán)，其中R和R'如在權(quán)利要求1中所定義，為堿或者與酸的加成鹽形式，以及對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物形式，在此包括它們的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中對于它們Y表示-O(CH2)n-C(O)-NRR'，其中R和R'如在權(quán)利要求1中所定義，η等于1或2的整數(shù)，為堿或者與酸的加成鹽形式，以及對映異構(gòu)物或非對映異構(gòu)物形式，在此包括它們的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于其選自■{3-[7-氨基-8-乙基-6-(甲基氨基甲?；?-5-氧代-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]丙-2-炔-l-基}氨基甲酸甲酯■2-氨基-7-(3-氨基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺鹽酸鹽■(士)-2-氨基-7-(3,4-二甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-7-[3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-3-甲基丁-1-炔-1-基]-1-乙基-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺■2-氨基-1-乙基-7-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-N-甲基-4-氧代-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-甲酰胺。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的式(I)化合物的制備方法，特征在于使式(VII)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(Vii)其中X為鹵素原子且R3和R4如在前面權(quán)利要求任一項(xiàng)中所定義，與(VIII)的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1,R2和Y如在前面權(quán)利要求任一項(xiàng)中所定義。7.藥物，特征在于其包含根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的式(I)化合物或者這種化合物與可藥用酸的加成鹽，或式(I)化合物的對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物或它們的混合物。8.藥物組合物，特征在于其包含根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的式(I)化合物或者可藥用鹽，或這種化合物的對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物或它們的混合物，以及至少一種可藥用的賦形劑。9.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的式(I)化合物與至少一種化療劑的組合，所述化療劑選自烷化劑，插入劑，抗菌劑，抗有絲分裂劑，抗代謝劑，抗增殖劑，抗生素，免疫調(diào)節(jié)劑，眷消炎劑，眷激酶抑制劑，抗血管生成劑，抗血管劑，雌性激素和雄性激素。10.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療所有其中涉及VEGFR-3的疾病。11.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防癌癥和其轉(zhuǎn)移。12.根據(jù)權(quán)利要求11的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、卡波濟(jì)氏肉瘤、皮膚血管肉瘤、實(shí)體腫瘤、淋巴瘤、黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺癌，包括非小細(xì)胞癌在內(nèi)，胰腺癌、前列腺癌、腎癌、頭頸部癌、肝癌、卵巢癌、呼吸道和胸部器官癌，其它的表達(dá)VEGFR-3的腫瘤或者涉及血管發(fā)生或者淋巴管生成過程的腫瘤。13.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防與VEGFR-3有關(guān)的非腫瘤增殖疾病和病理學(xué)血管發(fā)生。14.根據(jù)權(quán)利要求13的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防如關(guān)節(jié)病、再狹窄、牛皮癬、血管瘤、淋巴管瘤、青光眼、血管球性腎炎、糖尿病腎病、腎硬化、血栓性微血管病綜合征、肝硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、器官移植排斥、涉及血管發(fā)生或者淋巴管生成過程的眼疾病。15.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防由于微生物感染和自身免疫疾病產(chǎn)生的慢性的或者非慢性的炎癥，如類風(fēng)濕性多關(guān)節(jié)炎。16.根據(jù)權(quán)利要求13的式(I)化合物用于制備藥物的用途，該藥物用于治療和/或預(yù)防罕見的疾病，如淋巴管肌瘤病。全文摘要本發(fā)明涉及對應(yīng)于式(I)的化合物其中R1和R2彼此獨(dú)立地表示氫原子，任選地被一個(gè)或多個(gè)烷氧基取代的C1-C7烷基，R3表示C1-C7烷基，R4表示氫原子或者C1-C4烷基，Y表示C1-C4烷氧基或-NRR′或-O(CH2)n-C(O)-NRR′，其中R和R′如下所定義和n等于1或2的整數(shù)，R″表示C1-C4烷基，和R和R′彼此獨(dú)立地代表氫原子、-CO-(C1-C4烷基)或-COOR″，其中R″如上所定義。本發(fā)明還涉及其制備方法和其在治療中的用途。文檔編號C07D471/04GK101815715SQ200880020155公開日2010年8月25日申請日期2008年6月11日優(yōu)先權(quán)日2007年6月13日發(fā)明者A·阿拉姆,F·博諾,G·麥克科特,O·杜克洛斯申請人:賽諾菲-安萬特