專(zhuān)利名稱(chēng)：噻唑烷衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明要求2007年1月16日提交的韓國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)10-2007-0004577的優(yōu)先權(quán)，將其內(nèi)容并入本文作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及在?；溕暇哂笑?氨基的新的游離2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物或其可藥用鹽以及制備它們的方法。
二肽基肽酶IV(DPP-IV)是使與調(diào)節(jié)餐后葡萄糖水平有關(guān)的激素例如胰高血糖素樣肽1(GLP-1)和腸抑胃肽(GIP)失活的酶。GLP-1和GIP是腸降血糖素并且當(dāng)食物消耗時(shí)產(chǎn)生。GLP-1用于增加胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、延遲胃排空、保持飽腹感并且增加β細(xì)胞增殖和分化。但是DPP-IV將活化的GLP-1(7-36)降解為失活的GLP-1(9-36)。
DPP-IV的抑制增加了循環(huán)GLP-1的水平并且因此增加了胰島素分泌，其可以在2型糖尿病中改善高血糖。
DPP-IV抑制劑還具有其它治療用途。迄今為止，DPP-IV抑制劑還沒(méi)有得到充分研究，特別是對(duì)于糖尿病以外的用途。需要新的化合物以便改善的DPP-IV抑制劑可以用于治療糖尿病和潛在的其它疾病和病癥。
盡管已經(jīng)公開(kāi)了多種DPP-IV抑制劑，迄今為止，在美國(guó)僅有一種被批準(zhǔn)應(yīng)用，并且仍然需要具有改善的功效和/或安全性的DPP-IV抑制劑。
發(fā)明概述 本發(fā)明人努力開(kāi)發(fā)新的DPP-IV抑制劑并且令人驚奇地發(fā)現(xiàn)在?；溕暇哂笑?氨基的新的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷、例如以下式Q化合物是DPP-IV的有效的抑制劑。因此，本發(fā)明的主要目標(biāo)是提供新的化合物，該化合物是在?；溕暇哂笑?氨基的新的游離、前藥形式或可藥用鹽形式的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷，包括它們的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋體。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是提供制備公開(kāi)的化合物的方法。
本發(fā)明的進(jìn)一步的目標(biāo)是提供藥物組合物，該藥物組合物包含游離、前藥形式的公開(kāi)的化合物或其可藥用鹽，包括它們的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋體。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了游離、鹽或前藥形式的式(Q)化合物，包括其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋體
其中 A是

-N(Re)-(CH2)n-R2、-ORb或
R1是
R2是C1-6烷基(例如甲基)、


Ra是選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、-OCF3、羥基、鹵素(例如氟或溴)、-CN、-CF3、-COORb、-CH2COORb和-NRdRe； Rb和Rb’獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基(例如甲基、乙基或異丙基)、C3-6環(huán)烷基或-C1-6烷基C3-6環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基任選包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S的雜原子(例如哌嗪基、嗎啉基、嗎啉-4-基乙基、哌啶基(例如哌啶-4-基或哌啶-1-基)、哌啶基甲基或哌嗪基甲基)，-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH2CH2)2O、-CH2CH2N(CH2CH3)2或-CH2CH2NHCOCH3；CH2CH2NHCOCF3；CH(CH2OH)2；CH2CH2OCH3；CH2CH2NHCH3；CH(CH2CH2)2NH和CH2OCOC(CH3)3； Rc是氫、C1-6烷基(例如甲基、異丙基、仲丁基、叔丁基)、C3-6環(huán)烷基或芳基C1-6烷基-(例如芐基)； Rd和Re各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基(例如甲基、異丙基、仲丁基、叔丁基)或C3-6環(huán)烷基； Rg是C1-6烷基(例如甲基)； Rh是選自下列的取代基氫、C1-6烷基(例如甲基)、羥基C1-6烷基(例如-CH2OH)； Y是C、O、S或N； Z是氫、C1-6烷基(例如甲基)、C3-6環(huán)烷基或-CO2Rb，條件是當(dāng)Y是O或S時(shí)，Z不存在；并且 n是整數(shù)0、1或2。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了如下的式(Q)化合物 1.1.式(Q)，其中R1是
1.2.式(Q)或1.1，其中R1是
1.3.式(Q)、1.1或1.2，其中Ra是選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、-OCF3、羥基、鹵素(例如氟或溴)、-CN、-CF3、-COORb、-CH2COORb和-NRdRe； 1.4.式(Q)或任何式1.1-1.3，其中Ra是鹵素(例如氟或溴)； 1.5.式(Q)或任何式1.1-1.4，其中R1是
1.6.式(Q)或任何式1.1-1.5，其中A是
1.7.式1.6，其中Y是C、O、S或N，條件是當(dāng)Y是O或S時(shí)，Z不存在； 1.8.式(Q)或任何式1.6-1.7，其中Y是C； 1.9.式1.8，其中Z是-CO2Rb； 1.10.式1.9，其中Rb是氫或C1-6烷基(例如甲基、乙基)； 1.11.式(Q)或任何式1.6-1.7，其中Y是N； 1.12.式1.11，其中Z是氫或烷基(例如甲基)； 1.13.式(Q)或任何式1.6-1.7，其中Y是O并且Z不存在； 1.14.式(Q)或任何式1.6-1.7，其中Y是S并且Z不存在； 1.15.式(Q)或任何式1.1-1.5，其中A是
1.16.式(Q)或任何式1.1-1.5，其中A是-N(Re)-(CH2)nR2； 1.17.式(Q)或任何式1.1-1.16，其中R2選自以下 C1-6烷基(例如甲基)、

1.18.式(Q)或任何式1.1-1.17，其中R2是
1.19.式(Q)或任何式1.1-1.17，其中R2是
1.20.式(Q)或任何式1.1-1.17，其中R2是
1.21.式(Q)或任何式1.1-1.17，其中R2是
1.22.式(Q)或任何式1.1-1.17，其中R2是
1.23.式1.22，其中Rh是氫、C1-6烷基(例如甲基)或羥基C1-6烷基(例如-CH2OH)； 1.24.式1.22或1.23，其中Rh是CH2OH； 1.25.式(Q)或任何式1.1-1.17，其中R2是
1.26.式1.25，其中Y是O； 1.27.式1.25，其中Y是NH； 1.28.式1.25，其中Y是S； 1.29.式(Q)或任何式1.1-1.17，其中R2是

1.30.式1.29，其中Rb或Rb’是氫或C1-6烷基(例如甲基)； 1.31.任何式1.29-1.30，其中Rb或Rb’是甲基； 1.32.式1.29-1.30，其中Rb或Rb’是氫； 1.33.式(Q)或任何式1.1-1.17，其中R2是C1-6烷基(例如甲基)； 1.34.式(Q)或任何式1.1-1.17，其中R2是甲基； 1.35.式(Q)或任何式1.1-1.17，其中R2是
1.36.式1.35，其中Rg是C1-6烷基(例如CH3)； 1.37.式1.35或1.36，其中Rg是-CH3； 1.38.式(Q)或任何式1.1-1.37，其中Rc是氫、C1-6烷基(例如甲基、異丙基、仲丁基、叔丁基)、C3-6環(huán)烷基或芳基C1-6烷基-(例如芐基)； 1.39.式(Q)或任何式1.1-1.38，Rc是氫； 1.40.式(Q)或任何式1.1-1.38，Rc是甲基、異丙基、仲丁基或叔丁基； 1.41.式(Q)或任何式1.1-1.38，Rc是芐基； 1.42.式(Q)或任何式1.1-1.41，其中Rd和Re各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基(例如甲基、異丙基、仲丁基、叔丁基)或C3-6環(huán)烷基； 1.43.式(Q)或任何式1.1-1.42，其中Rc是氫并且Rd是異丙基； 1.44.式(Q)或任何式1.1-1.42，其中Rc是氫并且Rd是甲基； 1.45.式(Q)或任何式1.1-1.42，其中Rc是氫并且Rd是芐基； 1.46.式(Q)或任何式1.1-1.42，其中Rc是氫并且Rd是仲丁基； 1.47.式(Q)或任何式1.1-1.46，其中Rc是氫并且具有Rc和Rd的碳具有(S)絕對(duì)構(gòu)型； 1.48.式(Q)或任何式1.1-1.46，其中Rc是氫并且具有Rc和Rd的碳具有(R)絕對(duì)構(gòu)型； 1.49.式(Q)或任何式1.1-1.48，其中Re是氫、C1-6烷基(例如甲基)； 1.50.式(Q)或任何式1.1-1.49，其中Re是氫； 1.51.式(Q)或任何式1.1-1.49，其中Re是甲基； 1.52.式(Q)或任何式1.1-1.51，其中Rb和Rb’獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基(例如甲基、乙基、異丙基)、C3-6環(huán)烷基或-C1-6烷基-C3-6環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基任選包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S的雜原子(例如哌嗪基、嗎啉基、嗎啉-4-基乙基、哌啶基(例如哌啶-1-基或哌啶-4-基)、哌啶基甲基或哌嗪基甲基)，-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH2CH2)2O、-CH2CH2N(CH2CH3)2或-CH2CH2NHCOCH3；CH2CH2NHCOCF3；CH(CH2OH)2；CH2CH2OCH3；CH2CH2NHCH3；CH(CH2CH2)2NH和CH2OCOC(CH3)3； 1.53.式(Q)或任何式1.1-1.52，其中Rb或Rb’是氫； 1.54.式(Q)或任何式1.1-1.52，其中Rb或Rb’是C1-6烷基； 1.55.式(Q)或任何式1.1-1.52，其中Rb是乙基； 1.56.式(Q)或任何式1.1-1.52，其中Rb是-C1-6烷基-C3-6環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基任選包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S的雜原子(例如哌嗪基、嗎啉基、嗎啉-4-基乙基、哌啶基(例如哌啶-1-基或哌啶-4-基)、哌啶基甲基或哌嗪基甲基)； 1.57.式1.56，其中Rb是嗎啉-4-基-乙基； 1.58.式(Q)或任何式1.1-1.52，其中Rb是異丙基、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2NH2、CH(CH2OH)2、CH2CH2NHCOCF3或CH2OCOC(CH3)3； 1.59.式(Q)或任何式1.1-1.58，其中Ra是選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、-OCF3、羥基、鹵素(例如氟或溴)、-CN、-CF3、-COORb、-CH2COORb和-NRdRe； 1.60.式1.29，其中Ra是羥基； 1.61.式1.30，其中Ra是鹵素(例如氟)； 1.62.式1.30，其中Ra是氟或溴； 1.63.式1.30，其中Ra是-CF3； 1.64.任何前述式，其中n是0、1或2； 1.65.任何前述式，其中n是1； 1.66.任何前述式，其中具有胺和式(Q)的R1基團(tuán)的碳具有(R)絕對(duì)構(gòu)型； 1.67.任何前述式，其中具有胺和式(Q)的R1基團(tuán)的碳具有(S)絕對(duì)構(gòu)型； 1.68.任何前述式，其中具有式(Q)的-C(O)-A的碳具有(R)絕對(duì)構(gòu)型； 1.69.任何前述式，其中具有式(Q)的-C(O)-A的碳具有(S)絕對(duì)構(gòu)型； 1.70. 1.71.任何前述式，其選自以下 (1)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸甲酯， (2)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸， (3)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-芐基噻唑烷-2-甲酰胺， (4)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯， (5)2-4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸， (6)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯， (7)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸， (8)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (9)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸； (10)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸新戊?；趸柞?， (11)1-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯， (12)1-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸， (13)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)乙酸， (14)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (15)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸， (16)6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸乙酯， (17)6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸， (18)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸， (19)2-(4-((3-((R)-3-((1-乙酰氧基乙氧基)羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (20)(3R)-3-氨基-1-(2-(嗎啉-4-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮， (21)N-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺， (22)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸， (23)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸， (24)(S)-2-(4-((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸， (25)(R)-2-(4-((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸， (26)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (27)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (28)(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (29)(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (30)2-(3-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯， (31)2-(3-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸， (32)2-(3-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯， (33)2-(3-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸， (34)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酸， (35)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (36)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (37)(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (38)(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (39)(3R)-3-氨基-1-(2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮， (40)(3R)-3-氨基-1-(2-(哌嗪-1-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮， (41)(3R)-3-氨基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮， (42)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N，N-二甲基噻唑烷-2-甲酰胺， (43)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(呋喃-3-基)甲基)噻唑烷-2-甲酰胺， (44)2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)乙酸乙酯， (45)2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)乙酸， (46)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺， (47)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-嗎啉代苯基)噻唑烷-2-甲酰胺， (48)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-氨基磺?；交?噻唑烷-2-甲酰胺， (49)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-氨基磺?；S基)噻唑烷-2-甲酰胺， (50)N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酰胺， (51)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)丁酸乙酯， (52)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)丁酸， (53)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯， (54)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸， (55)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯， (56)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑烷-2-甲酰胺， (57)(S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酰胺基)-3-甲基丁酸， (58)(R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，4-二氧代-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (59)(R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，4-二氧代-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸， (60)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (61)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-3-甲基丁酸， (62)5-((3-((R)-3發(fā)-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-甲酸乙酯， (63)5-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-甲酸， (64)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸， (65)(R)-2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-苯基丙酸， (66)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-甲基噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸， (67)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (68)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (69)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (70)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸， (71)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸， (72)2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯， (73)2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-2-甲基丙酸， (74)(S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-5-溴苯基氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (75)(S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基丁酸乙酯， (76)(S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基丁酸， (77)(2S，3S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基戊酸乙酯， (78)(2S，3S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基戊酸， (79)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酸乙酯， (80)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基乙酸酯， (81)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-羥基芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (82)2-((4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (83)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-羥基苯甲酸甲酯， (84)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯， (85)2-((4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酸， (86)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-羥基苯甲酸， (87)(S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-5-溴苯基氨基)-3-甲基丁酸， (88)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (89)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (90)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸， (91)(S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-3-基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (92)(S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-3-基氨基)-3-甲基丁酸， (93)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)丙酸， (94)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3，3-二甲基丁酸， (95)(S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (96)(S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (97)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯甲酸， (98)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (99)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-(2-氧代-2-硫代嗎啉代乙氧基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (100)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-(2-嗎啉代-2-氧代乙氧基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (101)(S)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (102)(S)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸， (103)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-3-甲基-1-嗎啉代-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (104)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (105)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸， (106)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((S)-3-甲基-1-嗎啉代-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (107)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (108)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸， (109)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (110)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氧基)-3-甲基丁酸， (111)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (112)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸， (113)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (114)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-甲氧基乙酯 (115)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (116)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-1-(二甲基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (117)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-嗎啉代乙酯 (118)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-羥基乙酯， (119)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-(甲基氨基)乙酯， (120)(S)-N-(4-((R)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺， (121)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-1-(乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (122)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-((R)-3-甲基-1-氧代-1-(哌嗪-1-基)丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (123)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-1-(2-羥基乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (124)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-((R)-3-甲基-1-氧代-1-(哌啶-4-基氨基)丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (125)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-3-甲基-1-(2-(甲基氨基)乙基氨基)-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (126)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-氨基乙酯， (127)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸異丙酯， (128)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸1，3-二羥基丙-2-基酯， (129)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙酯， (130)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (131)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸， (132)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (133)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (134)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，和 (135)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸， 1.72.任何前述式，其選自以下






其是游離、鹽或前藥形式，包括其對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋體； 1.73.式(Q)或任何式1.1-1.71，其中所述的化合物選自



1.74.任何前述式，其中所述的化合物是鹽酸鹽形式； 1.75.任何前述式，其中所述的化合物抑制DPP-IV，例如在如下表5的試驗(yàn)實(shí)施例中所示的試驗(yàn)中IC50值小于10μM、優(yōu)選小于1μM、最優(yōu)選小于0.05μM。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了在酰基鏈上具有β-氨基的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物化合物，其由式1表示，或其可藥用鹽 其中，
A是

-NRe(CH2)nR2、-ORb或
R1是
R2是


Ra是選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、-OCF3、羥基、鹵素、-CN、-CF3、-COORb、-COORb和-NRdRe； Rb是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、異丙基、叔丁基、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH2CH2)2O、-CH2CH2N(CH2CH3)2或-CH2CH2NHCOCH3； Rc是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芐基、異丙基或叔丁基； Rd和Re各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基； Y是C、O、S或N； Z是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或-CO2Rb；并且 n是整數(shù)0、1或2。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了制備式Q-1a的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物化合物的方法(方法(I))，該方法包括以下步驟 (i)將式Q-2的氨基酸與式Q-3的基于2-羰基-1，3-噻唑烷的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式Q-4化合物；以及 (ii)將式Q-4化合物脫保護(hù)，獲得式Q-1a的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物化合物
其中，P1是氨保護(hù)基，包括但不限于叔丁基氧基羰基(BOC)、芐酯基(CBz)、芐基、鄰苯二甲酰亞胺(Pht)、磺?；Ｗo(hù)基(例如對(duì)-甲苯磺?；?以及其它本領(lǐng)域眾所周知的保護(hù)基，包括在Theodora Green的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)”(出版John Wiley&Sons)中出現(xiàn)的那些，將其公開(kāi)內(nèi)容并入本文作為參考；并且R1和Rb與在以上式(Q)中定義的相同。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，方法I的步驟(i)包括縮合劑(例如1，1’-羰基二咪唑(CDI)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、DCC/HOBt(1-羥基苯并三唑))或EDCI/HOBt，并且任選堿(例如三乙胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶、哌啶、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫或氫氧化鉀)； 在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，方法I的步驟(ii)包括脫保護(hù)劑的應(yīng)用。取決于所用的保護(hù)基，可以應(yīng)用適合的脫保護(hù)劑。例如，為了除去BOC或CBz保護(hù)基，可以應(yīng)用酸或酸的組合(例如三氟乙酸、氫溴酸、乙酸或鹽酸)。芐基保護(hù)基可以通過(guò)氫化方法除去(H2和鈀炭)。鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基可以通過(guò)應(yīng)用肼除去。磺?；Ｗo(hù)基可以通過(guò)還原方法除去(例如應(yīng)用在液體氨中的鈉或鋰)。該列出不旨在詳盡并且因此不排除其它本領(lǐng)域眾所周知的脫保護(hù)劑，例如在Theodora Green的“Protective Groups in OrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)”(出版John Wiley & Sons)中出現(xiàn)的那些。
在另外的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備式Q-1b的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物化合物的方法(方法(II))，該方法包括以下步驟 (i)將式Q-2的氨基酸與式Q-3的基于2-羰基-1，3-噻唑烷的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)(例如通過(guò)應(yīng)用縮合劑例如DCC、EDCI、CDI、EDCI/HOBt或CDI/HOBt，任選在堿例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、哌啶、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫或氫氧化鉀的存在下)，形成式Q-4化合物； (ii)從式Q-4化合物形成式Q-5化合物(例如通過(guò)應(yīng)用縮合劑例如DCC、EDCI、CDI、EDCI/HOBt或CDI/HOBt，任選在堿例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、哌啶、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫或氫氧化鉀的存在下)；以及 (iii)將式Q-5化合物脫保護(hù)，獲得式Q-1b的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物化合物
其中，A’是

-N(Re)-(CH2)nR2或

P1、R1、R2、Rb至Re、Y、Z和n與以上定義的相同。
另外，本發(fā)明提供了制備式Q-1b-1的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物的方法(方法(III))，該方法包括以下步驟 (i)將式Q-6化合物水解(例如用堿例如氫氧化鈉、氫氧化鋰或氫氧化鉀)，形成式Q-7化合物； (ii)將式Q-7化合物與式Q-8化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)(例如通過(guò)將Q-7與縮合劑例如DCC、EDCI、CDI、EDCI/HOBt或CDI/HOBt，任選在堿例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、哌啶、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫或氫氧化鉀的存在下反應(yīng))，形成式Q-9化合物；以及 (iii)將式Q-9化合物脫保護(hù)，獲得式Q-1b-1的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷衍生物化合物

其中，Rf是烷基(例如甲基或乙基)，P1和R1、R2、Re和n與以上定義的相同。
本發(fā)明還提供了制備式Q-1b-2的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷衍生物的方法(方法(IV))，該方法包括以下步驟 (i)將式Q-7化合物與式Q-10化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)(例如通過(guò)將式Q-7化合物與縮合劑例如DCC、EDCI、CDI、EDCI/HOBt或CDI/HOBt，任選在堿例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、哌啶、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫或氫氧化鉀的存在下反應(yīng))，形成式Q-5a化合物；以及 (ii)類(lèi)似于方法(I)中描述的將式Q-5a化合物脫保護(hù)，獲得式Q-1b-2的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物化合物
其中，P1、R1、Y和Z與以上定義的相同。
本發(fā)明還提供了制備式Q-1b-3的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷衍生物化合物的方法(方法(V))，該方法包括以下步驟 (i)將式Q-11化合物水解(例如用堿例如氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈉)，形成式Q-12化合物；以及 (ii)類(lèi)似于方法(I)中描述的將式Q-12化合物脫保護(hù)，獲得式Q-1b-3的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷衍生物化合物
其中，B是選自下列的取代基
其中N(Re)-(CH2)n-與B的左側(cè)連接并且-CO2Rb或CO2H與B的右側(cè)連接；并且P1、R1、Ra至Rg和n與以上定義的相同。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了制備式1a的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷衍生物化合物的方法(方法(VI))，該方法包括以下步驟 (i)將式2的氨基酸與式3的基于2-羰基-1，3-噻唑烷的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式4化合物；以及 (ii)將式4化合物脫保護(hù)，獲得式1a的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物化合物

其中，Boc是保護(hù)基；并且R1和Rb與以上式(1)中定義的相同。
本發(fā)明還提供了制備式1b的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷衍生物化合物的方法(方法(VII))，該方法包括以下步驟 (i)將式2的氨基酸與式3的基于2-噻唑烷的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式4化合物； (ii)從式4化合物形成式5化合物；以及 (iii)將式5化合物脫保護(hù)，獲得式1b的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷衍生物化合物
其中，A’是

或-NRe(CH2)nR2；Boc、R1、R2、Rb至Re、Y、Z和n與以上在方法VI和式(1)中定義的相同。
另外，本發(fā)明提供了制備式1b-1的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷衍生物的方法(方法(VIII))，該方法包括以下步驟 (i)將式6化合物水解，形成式7化合物； (ii)將式7化合物與式8化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式9化合物；以及 (iii)將式9化合物脫保護(hù)，獲得式1b-1的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷衍生物化合物
其中，Rf是甲基或乙基，并且Boc、R1、R2、Re和n與以上方法VI-VII中定義的相同。
本發(fā)明還提供了制備式1b-2的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物的方法(方法(IX))，該方法包括以下步驟 (i)將式7化合物與式10化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式5a化合物；以及 (ii)將式5a化合物脫保護(hù)，獲得式1b-2的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物化合物
其中，Boc、R1、Y和Z與以上方法(VI)-(VIII)或式(1)中定義的相同。
本發(fā)明還提供了制備式1b-3的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物化合物的方法(方法(X))，該方法包括以下步驟 (i)將式11化合物水解，形成式12化合物；以及 (ii)將式12化合物脫保護(hù)，獲得式1b-3的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物化合物

其中，BCO2H是包含甲酸的取代基，其選自



并且 Boc、R1、Ra至Re、Y和n與以上方法(VI)-(IX)或式(1)中定義的相同。
根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了包含公開(kāi)的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體的藥物組合物。例如包含游離、可藥用鹽、前藥、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體形式的式(Q)、例如任何1.1-1.75或式(1)化合物以及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了在哺乳動(dòng)物中抑制DPP-IV的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用有效抑制DPP-IV的量的公開(kāi)的化合物或其可藥用鹽。例如，在哺乳動(dòng)物中抑制DPP-IV的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用有效抑制DPP-IV的量的游離、可藥用鹽、前藥、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體形式的式(Q)、例如任何1.1-1.75或式(1)化合物。
另外，本發(fā)明提供了在哺乳動(dòng)物中治療DPP-IV介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的公開(kāi)的化合物或其可藥用鹽。例如，在哺乳動(dòng)物中治療DPP-IV介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的游離、可藥用鹽、前藥、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體形式的式(Q)、例如任何1.1-1.75或式(1)化合物。DPP-IV介導(dǎo)的疾病可以選自1型糖尿病(胰島素依賴(lài)性糖尿病)、2型糖尿病(胰島素非依賴(lài)性糖尿病)、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥和葡萄糖耐量損傷。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明提供了游離、可藥用鹽、前藥、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體形式的式(Q)、例如任何1.1-1.75或式(1)化合物在制備用于治療DPP-IV介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，所述的疾病例如選自1型糖尿病(胰島素依賴(lài)性糖尿病)、2型糖尿病(胰島素非依賴(lài)性糖尿病)、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥和葡萄糖耐量損傷。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了式(Q)、例如任何1.1-1.75或式(1)化合物以及它們?cè)谏韺W(xué)上可水解并且可接受的酯。本文所用的術(shù)語(yǔ)關(guān)于式(Q)或式(1)化合物的“生理學(xué)上可水解并且可接受的酯”指的是在生理?xiàng)l件下可水解，產(chǎn)生它們不同的酸和醇，它們?cè)谑┯脛┝肯卤旧碓谏韺W(xué)上是耐受的此類(lèi)化合物的酯。例如，其中式(Q)的A是 -N(Re)-(CH2)n-R2并且R2是

-ORb可以是生理學(xué)上可接受的醇?xì)埢琀O-Rb，例如在Rb是乙基的情況中的乙醇。應(yīng)當(dāng)理解的是，因此術(shù)語(yǔ)包括常規(guī)的藥物前藥形式。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供了式1表示的具有β-氨基的新的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷衍生物化合物或其可藥用鹽，其在抑制DPP-IV中顯示優(yōu)越的活性。
因此，式1或式(Q)化合物可以用于預(yù)防或治療DPP-IV介導(dǎo)的疾病，例如1型糖尿病(胰島素依賴(lài)性糖尿病)、2型糖尿病(胰島素非依賴(lài)性糖尿病)、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥和葡萄糖耐量損傷。
在本發(fā)明的式1和式(Q)化合物中，優(yōu)選的是那些其中R1是

并且Ra是選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OCF3、鹵素、-CN和-CF3。更優(yōu)選的是那些其中R1是

并且Ra是一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基，其可以是相同的或不同的，并且更優(yōu)選那些具有-NH(CH2)nR2的A以及R1和Ra如上定義。
公開(kāi)的式1或式(Q)化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子(例如具有氨基和R1取代基的碳原子)并且可以以R或S構(gòu)型的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或其它立體異構(gòu)體形式存在。優(yōu)選的是，關(guān)于對(duì)DPP-IV的抑制活性，公開(kāi)的化合物在具有氨基和R1取代基的碳原子上具有R-異構(gòu)體形式。
式1化合物可以以與酸形成的可藥用加成鹽的形式應(yīng)用?？梢栽诒景l(fā)明中應(yīng)用的示例性的酸包括但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、富馬酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、甲磺酸和乳酸。式(Q)化合物還可以以與酸形成的可藥用加成鹽的形式應(yīng)用，所述的酸包括但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、富馬酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、甲磺酸和乳酸。
在本發(fā)明特別的實(shí)施方案中，用于抑制DPP-IV的式1化合物包括以下 (1)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酸甲酯·HCl， (2)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸·HCl， (3)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-芐基噻唑烷-2-甲酰胺·HCl， (4)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯·HCl， (5)2-4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸·HCl， (6)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯·HCl， (7)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸·HCl， (8)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl， (9)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl， (10)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸新戊?；趸柞ァCl， (11)1-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯·HCl， (12)1-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸·HCl， (13)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)乙酸·HCl， (14)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl， (15)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹-7-基氧基)-3-甲基丁酸·HCl， (16)6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸乙酯·HCl， (17)6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸·HCl， (18)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸新戊?；趸柞ァCl， (19)2-(4-((3-((R)-3-((1-乙酰氧基乙氧基)羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (20)(3R)-3-氨基-1-(2-(嗎啉-4-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮·HCl， (21)N-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺·2HCl， (22)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl， (23)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl， (24)(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl， (25)(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl， (26)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl， (27)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl， (28)(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl， (29)(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl， (30)2-(3-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯·HCl， (31)2-(3-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸·HCl， (32)2-(3-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯·HCl， (33)2-(3-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸·HCl， (34)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酸·2HCl， (35)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl， (36)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl， (37)(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl， (38)(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl， (39)(3R)-3-氨基-1-(2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮·HCl， (40)(3R)-3-氨基-1-(2-(哌嗪-1-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮·HCl， (41)(3R)-3-氨基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮·HCl， (42)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N，N-二甲基噻唑烷-2-甲酰胺·HCl， (43)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(呋喃-3-基)甲基)噻唑烷-2-甲酰胺·HCl， (44)2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)乙酸乙酯·HCl， (45)2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)乙酸·HCl， (46)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺·2HCl， (47)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-嗎啉代苯基)噻唑烷-2-甲酰胺·HCl， (48)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-氨基磺酰基苯基)噻唑烷-2-甲酰胺·HCl， (49)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-氨基磺?；S基)噻唑烷-2-甲酰胺·HCl， (50)N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺·HCl， (51)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)丁酸乙酯·HCl， (52)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)丁酸·HCl， (53)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯·HCl， (54)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸·HCl， (55)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯·HCl， (56)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑烷-2-甲酰胺·2HCl， (57)(S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酰胺基)-3-甲基丁酸·HCl， (58)(R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，4-二氧代-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl， (59)(R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-羰基)-1，4-二氧代-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl， (60)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl， (61)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-3-甲基丁酸·HCl， (62)5-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-甲酸乙酯·HCl， (63)5-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-甲酸·HCl， (64)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸·HCl， (65)(R)-2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-苯基丙酸·HCl， (66)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-甲基噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl， (67)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·2HCl， (68)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl， (69)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl， (70)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl， (71)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸·HCl， (72)2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯·HCl， (73)2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-2-甲基丙酸·HCl， (74)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸甲酯·HCl， (75)(S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl， (76)(S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基丁酸·HCl， (77)(2S，3S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基戊酸乙酯·HCl， (78)(2S，3S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基戊酸·HCl， (79)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl， (80)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基乙酸酯·HCl， (81)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-羥基芐基)噻唑烷-2-甲酰胺·HCl， (82)2-((4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl， (83)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-羥基苯甲酸甲酯·HCl， (84)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯·HCl， (85)2-((4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酸·HCl， (86)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-羥基苯甲酸·HCl， (87)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl， (88)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl， (89)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl， (90)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl， (91)(S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-3-基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl， (92)(S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-3-基氨基)-3-甲基丁酸·HCl， (93)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)丙酸·HCl， (94)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3，3-二甲基丁酸·HCl， (95)(S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl， (96)(S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl， (97)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯甲酸·HCl， (98)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺·2HCl， (99)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-(2-氧代-2-硫代嗎啉代乙氧基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺·HCl，和 (100)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-(2-嗎啉代-2-氧代乙氧基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺·HCl。
在本發(fā)明特別的實(shí)施方案中，用于抑制DPP-IV的式(Q)化合物包括以下 (1)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸甲酯， (2)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸， (3)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-芐基噻唑烷-2-甲酰胺， (4)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯， (5)2-4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸， (6)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯， (7)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸， (8)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (9)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸， (10)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸新戊?；趸柞?， (11)1-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯， (12)1-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸， (13)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)乙酸， (14)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (15)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸， (16)6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸乙酯， (17)6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸， (18)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸， (19)2-(4-((3-((R)-3-((1-乙酰氧基乙氧基)羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (20)(3R)-3-氨基-1-(2-(嗎啉-4-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮， (21)N-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺， (22)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸， (23)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸， (24)(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸， (25)(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸， (26)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (27)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (28)(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (29)(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (30)2-(3-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯， (31)2-(3-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸， (32)2-(3-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯， (33)2-(3-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸， (34)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酸， (35)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (36)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (37)(S)-2-(4-((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (38)(R)-2-(4-((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (39)(3R)-3-氨基-1-(2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮， (40)(3R)-3-氨基-1-(2-(哌嗪-1-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮， (41)(3R)-3-氨基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮， (42)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N，N-二甲基噻唑烷-2-甲酰胺， (43)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(呋喃-3-基)甲基)噻唑烷-2-甲酰胺， (44)2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)乙酸乙酯， (45)2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)乙酸， (46)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺， (47)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-嗎啉代苯基)噻唑烷-2-甲酰胺， (48)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-氨基磺?；交?噻唑烷-2-甲酰胺， (49)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-氨基磺?；S基)噻唑烷-2-甲酰胺， (50)N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺， (51)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)丁酸乙酯， (52)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)丁酸， (53)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯， (54)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸， (55)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯， (56)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑烷-2-甲酰胺， (57)(S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酰胺基)-3-甲基丁酸， (58)(R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，4-二氧代-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (59)(R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，4-二氧代-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸， (60)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (61)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-3-甲基丁酸， (62)5-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-甲酸乙酯， (63)5-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-甲酸， (64)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸， (65)(R)-2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-苯基丙酸， (66)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-甲基噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸， (67)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (68)2-(4-((3-(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (69)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (70)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸， (71)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸， (72)2-(4-(((S)-3-(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯， (73)2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-2-甲基丙酸， (74)(S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-5-溴苯基氨基)-3-甲基丁酸甲酯， (75)(S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基丁酸乙酯， (76)(S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基丁酸， (77)(2S，3S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基戊酸乙酯， (78)(2S，3S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基戊酸， (79)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酸乙酯， (80)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基乙酸酯， (81)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-羥基芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (82)2-((4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (83)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-羥基苯甲酸甲酯， (84)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯， (85)2-((4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酸， (86)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-羥基苯甲酸， (87)(S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-5-溴苯基氨基)-3-甲基丁酸， (88)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (89)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (90)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸， (91)(S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-3-基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (92)(S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-3-基氨基)-3-甲基丁酸， (93)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)丙酸， (94)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3，3-二甲基丁酸， (95)(S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (96)(S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (97)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯甲酸， (98)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (99)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-(2-氧代-2-硫代嗎啉代乙氧基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (100)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-(2-嗎啉代-2-氧代乙氧基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (101)(S)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (102)(S)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸， (103)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-3-甲基-1-嗎啉代-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (104)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (105)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸， (106)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((S)-3-甲基-1-嗎啉代-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (107)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (108)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸， (109)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯， (110)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氧基)-3-甲基丁酸， (111)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (112)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸， (113)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (114)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-甲氧基乙酯， (115)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (116)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-((R)-1-(二甲基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (117)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-嗎啉代乙酯， (118)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-羥基乙酯， (119)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-(甲基氨基)乙酯， (120)(S)-N-(4-((R)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺， (121)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-1-(乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (122)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-3-甲基-1-氧代-1-(哌嗪-1-基)丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (123)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-((R)-1-(2-羥基乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (124)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-3-甲基-1-氧代-1-(哌啶-4-基氨基)丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (125)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-3-甲基-1-(2-(甲基氨基)乙基氨基)-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺， (126)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-氨基乙酯， (127)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸異丙酯， (128)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸1，3-二羥基丙-2-基酯， (129)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙酯， (130)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (131)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸， (132)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯， (133)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸， (134)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，和 (135)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸， 其是游離、鹽或前藥形式。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的化合物是鹽酸鹽形式。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于抑制DPP-IV的式(Q)化合物選自


其是游離、鹽或前藥形式。
本發(fā)明的式1或式(Q)化合物可通過(guò)多種反應(yīng)途徑制備。
根據(jù)第一反應(yīng)途徑，公開(kāi)的化合物、例如式1a化合物(即式1化合物，其中A是-ORb)可以通過(guò)以下方法制備(i)將式2的氨基酸與式3的基于2-羰基-1，3-噻唑烷的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式4化合物；以及(ii)將式4化合物脫保護(hù)，如反應(yīng)流程

圖1所示。
反應(yīng)流程圖1
其中，R1、Rb和Boc與以上定義的相同。
在反應(yīng)流程圖1中用作原料的式2的氨基酸可以通過(guò)常規(guī)已知方法制備(參見(jiàn)Ahn，J.H.等人，Bioorg.& Med.Chem.Lett.2007，17，2622-2628)。
式3的基于2-羰基-1，3-噻唑烷的化合物可以是可商購(gòu)獲得的，或者可以通過(guò)常規(guī)已知方法制備(參見(jiàn)USP No.6,867,211；以及Johnson，R.L.，Smissman，E.E.和Plolnikoff，N.P.，J.Med.Chem.1978，21，165)或者通過(guò)以下所示的方法制備。

其中，Rb與以上定義的相同。
式3化合物可以通過(guò)應(yīng)用L-或D-酒石酸進(jìn)行結(jié)晶，獲得式3a或3b的手性立體異構(gòu)體。結(jié)晶優(yōu)選通過(guò)應(yīng)用動(dòng)力學(xué)拆分(DKR)進(jìn)行，以便獲得預(yù)期的化合物，產(chǎn)率為50％或更高的選擇性和數(shù)量。獲得的手性立體異構(gòu)體可以通過(guò)高效液相色譜(HPLC)分析。

其中，Rb與以上定義的相同。
通過(guò)DKR的結(jié)晶可以在乙醇-乙醚混合物溶劑中，在1-3當(dāng)量的L-或D-酒石酸的存在下，將溶劑緩慢蒸發(fā)而進(jìn)行。另外，結(jié)晶優(yōu)選在溫度為0至80℃下進(jìn)行。結(jié)晶后，可以將濾液濃縮并且緩慢蒸發(fā)用于進(jìn)一步重結(jié)晶。獲得的產(chǎn)物是式3化合物的酒石酸鹽，其可以進(jìn)一步用10％碳酸氫鈉或碳酸鈉中和并且用乙醚萃取，產(chǎn)生式3a或3b化合物。
因此獲得的式3a或3b立體異構(gòu)體可以在反應(yīng)流程圖1中用作原料用于制備立體異構(gòu)體形式的式1化合物。
在反應(yīng)流程圖1的步驟i)中，式2的氨基酸的應(yīng)用量相對(duì)于式3化合物的量為約1至2當(dāng)量。
步驟i)(縮合反應(yīng))可以在縮合劑的存在下，在溶劑例如脂肪族烴例如二氯甲烷或氯仿中進(jìn)行?？s合劑可以選自1，1’-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)及其混合物，并且也可以應(yīng)用其它本領(lǐng)域常規(guī)已知的縮合劑?？s合劑的應(yīng)用量相對(duì)于式3化合物的量為約1至2當(dāng)量。同樣，步驟i)可以在堿例如胺堿(例如三乙胺或吡啶)的存在下進(jìn)行，所用的堿的量相對(duì)于式3化合物的量為約2至5當(dāng)量。該步驟i)優(yōu)選在溫度為20至70℃下進(jìn)行10至24小時(shí)。
反應(yīng)流程圖1的步驟ii)(脫保護(hù))可以在脫保護(hù)劑例如鹽酸和三氟乙酸的存在下，在溶劑例如1，4-二噁烷、二氯甲烷和乙酸乙酯中進(jìn)行。脫保護(hù)劑優(yōu)選的應(yīng)用量相對(duì)于式4化合物的量為5至10當(dāng)量。步驟ii)優(yōu)選在溫度為20至40℃下進(jìn)行3至10小時(shí)。連續(xù)進(jìn)行脫保護(hù)過(guò)程直至式4化合物完全消耗，其可以通過(guò)薄層色譜法確定。
同時(shí)，式4化合物可以水解，形成式7化合物，其可以脫保護(hù)，獲得式1化合物，其中A是OH。

其中，Boc和R1與以上定義的相同。
式4化合物的水解可以在堿例如無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)和氫氧化鋰(LiOH)的存在下，在溶劑例如水、低級(jí)醇、四氫呋喃(THF)、二噁烷及其混合物中進(jìn)行。堿優(yōu)選的應(yīng)用量相對(duì)于式4化合物的量為1至20當(dāng)量。水解優(yōu)選在溫度為20至70℃下進(jìn)行1至12小時(shí)。
根據(jù)制備式1化合物的第二反應(yīng)途徑，式1b化合物(即式1化合物， 其中A’是

或-NRe(CH2)nR2)可以通過(guò)以下方法制備(i)將式2的氨基酸與式3的基于2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式4化合物；(ii)從式4化合物形成式5化合物； 以及(iii)將式5化合物脫保護(hù)，如反應(yīng)流程圖2所示。
反應(yīng)流程圖2
其中，R1、Rb、Boc和A’與以上定義的相同。
在反應(yīng)流程圖2中，步驟i)通過(guò)與用于第一反應(yīng)途徑的反應(yīng)流程圖1的步驟i)相同的方法進(jìn)行。
反應(yīng)流程圖2的步驟ii)可以通過(guò)常規(guī)的親核取代反應(yīng)或水解方法，然后進(jìn)行縮合反應(yīng)而進(jìn)行，其根據(jù)取代基-ORb和A’的類(lèi)型。
例如，可以將式4化合物水解，形成式7化合物，然后將其與包含A’的親核化合物(例如HNRe(CH2)nR2或HORb)進(jìn)行縮合反應(yīng)，獲得式5化合物。

其中，Boc和R1與以上定義的相同。
水解可以通過(guò)如第一反應(yīng)途徑中公開(kāi)的方法進(jìn)行。
與包含A’的親核化合物的縮合反應(yīng)可以在縮合劑的存在下，在溶劑例如脂肪族烴例如二氯甲烷或氯仿中進(jìn)行。縮合劑可以選自1，1’-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)及其混合物，并且還可以應(yīng)用其它本領(lǐng)域常規(guī)已知的縮合劑。每個(gè)包含A’的親核化合物和縮合劑可以應(yīng)用的量相對(duì)于式7化合物的量為約1至2當(dāng)量。同樣，縮合反應(yīng)可以在堿例如胺堿(例如三乙胺或吡啶)的存在下進(jìn)行，所用的堿的量相對(duì)于式7化合物的量為約1至5當(dāng)量。此類(lèi)縮合反應(yīng)優(yōu)選在溫度為0至70℃下進(jìn)行1至24小時(shí)。
包含A’的親核化合物可以是取代的苯胺化合物、取代的芳基化合物、被雜芳基取代的亞甲基伯胺、被雜芳基取代的亞乙基伯胺或環(huán)化的仲胺，其根據(jù)A’的類(lèi)型，或者其可以是具有A’的化合物，所述的A’與氫或任何其它官能團(tuán)鍵合。
可選擇的是，式4化合物可以與包含A’的化合物進(jìn)行常規(guī)的親核取代反應(yīng)或者本領(lǐng)域的其它常規(guī)方法，獲得式5化合物。
然后，可以將式5化合物脫保護(hù)，獲得式1b化合物。脫保護(hù)可以在脫保護(hù)劑例如鹽酸和三氟乙酸的存在下，在溶劑例如1，4-二噁烷、二氯甲烷和乙酸乙酯中進(jìn)行。脫保護(hù)劑優(yōu)選的應(yīng)用量相對(duì)于式5化合物的量為5至10當(dāng)量。脫保護(hù)優(yōu)選在溫度為20至40℃下進(jìn)行3至10小時(shí)。連續(xù)進(jìn)行脫保護(hù)方法直至式5化合物完全消耗，其可以通過(guò)薄層色譜法確定。
根據(jù)用于制備式1化合物的第三反應(yīng)途徑，式1b-1化合物(即式1化合物，其中A’是-NRe(CH2)nR2)可以通過(guò)以下方法制備(i)將式6化合物水解，形成式7化合物；(ii)將式7化合物與式8的親核化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式9化合物；以及(iii)將式9化合物脫保護(hù)，如反應(yīng)流程圖3所示。
反應(yīng)流程圖3
其中，Boc、R1、R2、Re、Rf和n與以上定義的相同。
根據(jù)制備式1化合物的第四反應(yīng)途徑，式1b-2化合物(即式1化合物， 其中A是

可以通過(guò)以下方法制備(i)將式7化合物與式10化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式5a化合物；以及(ii)將式5a化合物脫保護(hù)，如反應(yīng)流程圖4所示。
反應(yīng)流程圖4
其中，Boc、R1、Y和Z與以上定義的相同。
在反應(yīng)流程圖3中，步驟i)(水解)可以通過(guò)反應(yīng)流程圖1或2的水解步驟中公開(kāi)的方法進(jìn)行(例如應(yīng)用堿例如無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)和氫氧化鋰(LiOH)將式4化合物水解為式(7)化合物)。式8的親核化合物可以是取代的苯胺化合物、取代的芳基化合物、被雜芳基取代的氨基甲基或仲胺、被雜芳基取代的氨基乙基或環(huán)狀的仲胺，或者其可以是具有與其它官能團(tuán)鍵合的R2的化合物。
反應(yīng)流程圖3的步驟ii)和反應(yīng)流程圖4的步驟i)，即縮合反應(yīng)可以在縮合劑的存在下，在溶劑例如脂肪族烴例如二氯甲烷或氯仿中進(jìn)行?？s合劑可以選自1，1’-羰基二咪唑(CDI)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)及其混合物，并且也可以應(yīng)用其它本領(lǐng)域常規(guī)已知的縮合劑。每個(gè)親核的式8化合物或式10化合物以及縮合劑可以應(yīng)用的量相對(duì)于式7化合物的量為約1至2當(dāng)量。同樣，縮合反應(yīng)可以在堿例如胺堿(例如三乙胺或吡啶)的存在下，以相對(duì)于式7化合物的量為約1至5當(dāng)量的量進(jìn)行。此類(lèi)縮合反應(yīng)優(yōu)選在溫度為0至70℃下進(jìn)行1至24小時(shí)。
反應(yīng)流程圖3的步驟iii)和反應(yīng)流程圖4的步驟ii)，即脫保護(hù)可以在脫保護(hù)劑例如鹽酸和三氟乙酸的存在下，在溶劑例如1，4-二噁烷、二氯甲烷和乙酸乙酯中進(jìn)行。脫保護(hù)劑優(yōu)選的應(yīng)用量相對(duì)于式5a或9化合物的量為5至10當(dāng)量。脫保護(hù)優(yōu)選在溫度為20至40℃下進(jìn)行3至10小時(shí)。連續(xù)進(jìn)行脫保護(hù)方法直至式5化合物完全消耗，其可以通過(guò)薄層色譜法確定。
根據(jù)制備式1化合物的第五反應(yīng)途徑，式1b-3化合物(即式1化合物其中A是-NRe(CH2)nBCO2H并且BCO2H與以上定義的相同)可以通過(guò)以下方法制備(i)將式11化合物水解，形成式12化合物；以及(ii)將式12化合物脫保護(hù)，如反應(yīng)流程圖5所示。
反應(yīng)流程圖5
其中，Boc、R1、n和BCO2H與以上定義的相同。
式11化合物可以通過(guò)類(lèi)似于在第三反應(yīng)途徑中制備式9化合物所用的方法制備。
在反應(yīng)流程圖5中，步驟i)(水解)可以在堿例如無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化鉀(KOH)和氫氧化鋰(LiOH)的存在下，在溶劑例如水、低級(jí)醇、四氫呋喃(THF)、二噁烷及其混合物中進(jìn)行。堿優(yōu)選的應(yīng)用量相對(duì)于式11化合物的量為1至20當(dāng)量。水解優(yōu)選在溫度為20至70℃下進(jìn)行1至12小時(shí)。
然后，反應(yīng)流程圖5的步驟ii(脫保護(hù))可以如以上公開(kāi)的進(jìn)行。
類(lèi)似地，式(Q)或任何式1.1-1.75化合物可以如上文式1化合物中描述的制備(例如反應(yīng)流程圖1-5)，除了取代基P1、R1、R2和Ra-Rh如在方法(I)-(V)或式(Q)中定義的。因此，式Q-2、Q-4、Q-5、Q-9、Q-5a或Q-12化合物的P1可以是任何胺保護(hù)基，其能夠防止或降低氨基與其它親核物質(zhì)的反應(yīng)性。因此，P1包括但不限于叔丁基氧基羰基(BOC)、芐酯基(CBz)、芐基、鄰苯二甲酰亞胺(Pht)、磺?；Ｗo(hù)基(例如對(duì)甲苯磺?；?和其它本領(lǐng)域眾所周知的保護(hù)基，包括在Theodora Green的“Protective Groups in OrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)”(出版John Wiley & Sons)中出現(xiàn)的那些，將該公開(kāi)內(nèi)容并入本文作為參考。
在將式Q-4、Q-5、Q-9、Q-5a或Q-12化合物的胺脫保護(hù)中，可以應(yīng)用適合的脫保護(hù)劑，這取決于所用的保護(hù)劑。例如，為了除去BOC或CBz保護(hù)基，可以應(yīng)用酸或酸的組合(例如三氟乙酸、氫溴酸、乙酸或鹽酸)。芐基保護(hù)基可以通過(guò)氫化方法除去(H2和鈀炭)。鄰苯二甲酰亞胺保護(hù)基可以通過(guò)應(yīng)用肼除去?；酋；Ｗo(hù)基可以通過(guò)還原方法除去(例如應(yīng)用在液體氨中的鈉或鋰)。該列出不旨在詳盡并且因此不排除其它本領(lǐng)域眾所周知的脫保護(hù)劑，例如在Theodora Green的“Protective Groups in OrganicSynthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基)”(出版John Wiley&Sons)中出現(xiàn)的那些。
其它制備式(Q)化合物的反應(yīng)，例如縮合反應(yīng)和水解可以如以上在式1化合物中描述的制備。
因此獲得的公開(kāi)的式1和式(Q)化合物對(duì)于DPP-IV顯示出很好的抑制活性。
因此，本發(fā)明提供了包含游離的式1化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療DPP-IV介導(dǎo)的疾病，例如胰島素依賴(lài)性糖尿病、胰島素非依賴(lài)性糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥和葡萄糖耐量損傷。
另一方面，本發(fā)明提供了包含游離的式(Q)化合物或其可藥用鹽以及可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療DPP-IV介導(dǎo)的疾病，例如胰島素依賴(lài)性糖尿病、胰島素非依賴(lài)性糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥和葡萄糖耐量損傷。
藥物組合物可以配制用于口服或非腸道施用。用于口服施用的制劑可以采用多種形式例如片劑、丸劑、散劑、軟和硬膠囊劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑、顆粒劑、酏劑等，其可以包含常規(guī)的添加劑例如稀釋劑(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸)、潤(rùn)滑劑(例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇)。
片劑形式可以包含粘合劑例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且任選崩解劑(例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽)、泡騰混合物、吸收劑、著色劑、矯味劑或甜味劑。
對(duì)于非腸道施用，皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)注射可以采用制劑例如溶液劑和混懸劑(其裝在安瓿或小瓶中)的形式。
同樣，藥物組合物可以被滅菌，另外包含防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、等滲壓力調(diào)節(jié)劑、緩沖劑和其它在治療上有用的物質(zhì)，并且可以通過(guò)常規(guī)的混合、制?；虬路椒ㄅ渲啤?br> 對(duì)于哺乳動(dòng)物、包括人類(lèi)，式1化合物的典型的日劑量范圍為約0.1至500mg/kg、優(yōu)選0.1至100mg/kg并且可以以單劑量或分劑量口服或非腸道施用。
另外，本發(fā)明提供了在哺乳動(dòng)物中抑制DPP-IV的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用有效抑制DPP-IV的量的游離的式1化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了在哺乳動(dòng)物中抑制DPP-IV的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用有效抑制DPP-IV的量的游離的式(Q)化合物或其可藥用鹽。
同樣，本發(fā)明提供了用于在哺乳動(dòng)物中治療DPP-IV介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的游離的式1化合物或其可藥用鹽，DPP-IV介導(dǎo)的疾病是胰島素依賴(lài)性糖尿病、胰島素非依賴(lài)性糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥和葡萄糖耐量損傷。類(lèi)似地，本發(fā)明提供了用于在哺乳動(dòng)物中治療DPP-IV介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的游離的式(Q)化合物或其可藥用鹽，DPP-IV介導(dǎo)的疾病是胰島素依賴(lài)性糖尿病、胰島素非依賴(lài)性糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥和葡萄糖耐量損傷。
式1或式(Q)化合物的施用途徑或其治療有效量將取決于多種因素確定，所述的因素如哺乳動(dòng)物的類(lèi)型、待治療的疾病和所用的化合物及其對(duì)DPP-IV的抑制活性。
在本發(fā)明中，旨在當(dāng)取代基被Ra取代時(shí)，Ra可以在所述的取代基上被取代一次或獨(dú)立地被取代多于一次。例如，當(dāng)R2是


或任何選自式(Q)或式(1)中定義的基團(tuán)的取代基，并且Ra是“一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基氫、C1-6烷基(例如甲基)、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、-OCF3、羥基、-CH2OH、鹵素、-CN、-CF3、-COORb、-CH2COORb、-NRdRe和-OC(O)-C1-6烷基”時(shí)，R2可以是
還旨在當(dāng)R2被描述為在非特異位點(diǎn)被取代的芳基，例如


時(shí)，所述的取代基(例如Ra或-OC(O)Rg、

SO2NHRb等)可以在環(huán)的任何位置。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是單或二環(huán)芳族烴，優(yōu)選苯基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是飽和的或不飽和的烴基，優(yōu)選飽和的，優(yōu)選長(zhǎng)度為1至4個(gè)碳原子，其可以是直鏈或支鏈的，并且可以任選被取代，例如被單、二或三取代，例如被鹵素(例如氟)取代。
本發(fā)明在以下提供的實(shí)施例中被進(jìn)一步描述和說(shuō)明，但是，該實(shí)施例不旨在限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1制備3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酸甲酯·HCl 步驟1制備3-[(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基]-噻唑烷-2-甲酸甲酯
將(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(5.13g，15.40mmol)溶于CH2Cl2中。在其中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，2.95g，15.4mmol)、二甲基氨基吡啶(376mg，3.00mmol)、噻唑烷-2-甲酸甲酯·HCl(2.82g，15.40mmol)和三乙胺(10.73mL，76.96mmol)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用鹽水洗滌并且用CH2Cl2萃取。將所有的萃取物經(jīng)MgSO4干燥。將有機(jī)層減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(EtOAc∶己烷＝1∶1)分離，獲得化合物3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸甲酯(5.48g，77％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.16-7.06(m，1H)，6.94-6.85(m，1H)，5.59(d，J＝3.3Hz，1H)，4.13-4.10(m，1H)，3.95-3.92(m，1H)，3.79(s，3H)，3.77-3.72(m，1H)，3.37-3.34(m，1H)，3.11-3.09(m，1H)，2.94-2.92(m，2H)，2.65-2.60(m，2H)，1.37(s，9H)；LC-MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)463(MH+)。
步驟2制備3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸甲酯·HCl
將以上步驟1獲得的3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸甲酯(93mg，0.2mmol)溶于EtOAc中。在其中加入4M HCl/1，4-二噁烷混合物(0.1mL)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物減壓濃縮以除去過(guò)量的溶劑并且用乙醚結(jié)晶，獲得預(yù)期化合物3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酸甲酯HCl(77mg，97％)，為白色固體。
實(shí)施例2制備3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸·HCl 步驟1制備3-[(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-噻唑烷-2-甲酸
將實(shí)施例1的步驟1中獲得的3-[(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-噻唑烷-2-甲酸甲酯(1.26g，2.72mmol)溶于四氫呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合物中。在其中加入溶于水(10mL)中的LiOH·H2O(579mg，13.62mmol)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物減壓濃縮以除去過(guò)量的溶劑。將濃縮物冷卻至0℃并且通過(guò)緩慢滴加1N-HCl酸化至pH 4。將產(chǎn)物用CH2Cl2萃取。將所有的萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，減壓濃縮并且過(guò)濾，獲得化合物3-[(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-噻唑烷-2-甲酸(1.08g，88％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.11-7.04(m，1H)，6.93-6.85(m，1H)，5.50(brs，1H)，4.16-4.09(m，1H)，3.96-3.85(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.43-3.36(m，1H)，3.13-3.08(m，1H)，2.94-2.92(m，2H)，2.67-2.50(m，2H)，2.00-1.94(m，1H)，1.37(s，9H)。
步驟2制備3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酸·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酸·HCl(70mg，90％)。
實(shí)施例3制備3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-芐基噻唑烷-2-甲酰胺·HCl 步驟1制備(R)-4-(2-(芐基氨基甲酰基)噻唑烷-3-基)-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
將實(shí)施例2步驟1中獲得的3-[(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-噻唑烷-2-甲酸(45mg，0.10mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中。在其中加入芐基胺(11μL，0.20mmol)、EDCI(58mg，0.30mmol)和Et3N(70μL，0.50mmol)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用鹽水洗滌并且用CH2Cl2萃取。將所有的萃取物經(jīng)MgSO4干燥。將有機(jī)層減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(EtOAc∶己烷＝1∶1)純化，獲得化合物(2R)-4-(2-(芐基氨基甲?；?噻唑烷-3-基)-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(15mg，28％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60-7.28(m，5H)，7.12-7.07(m，1H)，6.91-6.86(m，1H)，6.30-6.15(br，1H)，5.53(d，J＝3.9Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.13-4.11(m，1H)，4.00-3.91(m，1H)，3.77-3.75(m，1H)，3.51-3.44(m，1H)，3.20-3.00(m，2H)，2.92-2.90(m，2H)，2.65-2.60(m，2H)，1.37(s，9H)。
步驟2制備3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-芐基噻唑烷-2-甲酰胺·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-芐基噻唑烷-2-甲酰胺·HCl(84％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.41-7.22(m，7H)，5.51(d，J＝10.8Hz，1H)，5.00-4.60(m，1H)，4.39(s，2H)，4.02-3.98(m，1H)，3.88-3.81(m，2H)，3.40-3.19(m，2H)，3.08-3.03(m，2H)，2.85-2.79(m，2H)。
實(shí)施例4制備2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯·HCl 步驟1制備4-羥基-苯甲醛肟
將4-羥基-苯甲醛(5g，40.94mmol)溶于EtOH(100mL)中。在其中加入羥基胺·HCl(4.3g，61.41mmol)和吡啶(9.9mL，122.82mmol)。將混合物回流1小時(shí)。將產(chǎn)物減壓濃縮，用Et2O萃取。將所有的萃取物用鹽水洗滌并且經(jīng)MgSO4干燥。將產(chǎn)生的有機(jī)溶液減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(EtOAc∶己烷＝1∶2)純化，獲得化合物4-羥基-苯甲醛肟(5.9g，100％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.23(s，1H)，8.15(brs，1H)，7.82(s，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.63(d，J＝8.8Hz，2H)。
步驟2制備(4-羥基芐基)-氨基甲酸叔丁酯
將以上步驟1中獲得的4-羥基-苯甲醛肟(3.0g，21.88mmol)溶于MeOH(70mL)中。在其中加入10％wt.Pd/C(300mg)和Boc2O(5.7g，26.25mmol)，然后在H2壓下攪拌10小時(shí)。然后將剩余的Pd過(guò)濾，將濾液減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(EtOAc∶己烷＝1∶2)分離，獲得化合物(4-羥基芐基)-氨基甲酸叔丁酯(3.0g，62％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，2H)，4.91(brs，1H)，4.21(d，J＝5.8Hz，2H)，1.46(s，9H)。
步驟3制備[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-乙酸乙酯
將以上步驟2中獲得的(4-羥基芐基)-氨基甲酸叔丁酯(223mg，1mmol)和溴-乙酸乙酯(0.11mL，1mmol)溶于丙酮(3mL)中。在其中加入K2CO3(414mg，3mmol)。將混合物回流4小時(shí)。將產(chǎn)物通過(guò)柱色譜(EtOAc∶己烷＝1∶5)分離，獲得化合物[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-乙酸乙酯(239mg，77％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，4.80(brs，1H)，4.60(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，4.23(s，2H)，1.45(s，9H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)。
步驟4制備(4-氨基甲基-苯氧基)-乙酸乙酯·HCl
將以上步驟3中獲得的[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-乙酸乙酯(210mg，0.68mmol)溶于EtOAc(3mL)中。在其中加入4M-HCl/1，4-二噁烷混合物(1.7mL)，然后在室溫下攪拌16小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物減壓濃縮以除去EtOAc并且用Et2O重結(jié)晶，獲得化合物(4-氨基甲基-苯氧基)-乙酸乙酯·HCl(166mg，99％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.38(brs，3H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，4.79(s，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，3.93(s，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)；EI-MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)209(M+，23)，122(100)，106(72)，89(38)。
步驟5制備2-(4-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-苯氧基)乙酸乙酯
將3-[(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-噻唑烷-2-甲酸(90mg，0.20mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中。在其中加入以上步驟4中獲得的(4-氨基甲基-苯氧基)-乙酸乙酯·HCl(49mg，0.20mmol)、EDCI(77mg，0.40mmol)和Et3N(98μL，0.70mmol)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用CH2Cl2萃取。將所有的萃取物用鹽水洗滌并且經(jīng)MgSO4干燥。將產(chǎn)生的有機(jī)層減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(EtOAc∶己烷＝1∶1)純化，獲得化合物(R)-{4-[({3-[3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-噻唑烷-2-羰基}-氨基)-甲基]-苯氧基}-乙酸乙酯(34mg，27％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20-7.00(m，1H)，7.00-6.87(m，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.20-6.10(br，1H)，5.51(d，J＝4.2Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.38(s，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，4.13-4.11(m，1H)，4.00-3.80(m，1H)，3.75-3.73(m，1H)，3.60-3.40(m，1H)，3.15-3.00(m，1H)，2.95-2.80(m，2H)，2.64-3.63(m，2H)，1.32(s，9H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。
步驟6制備2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯·HCl(100％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.23-7.17(m，1H)，7.12-7.03(m，3H)，6.73-6.68(m，2H)，5.30(d，J＝13.3Hz，1H)，4.73-4.57(m，1H)，4.50(s，2H)，4.10(s，2H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.80(m，1H)，3.69-3.64(m，2H)，3.15-3.13(m，2H)，3.02-3.00(m，1H)，3.00-2.89(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS m/e540(MH+)。
實(shí)施例5制備2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸·HCl 步驟1制備2-(4-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-苯氧基)乙酸
根據(jù)實(shí)施例2步驟1所用的方法獲得2-(4-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-苯氧基)乙酸(98％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17-6.99(m，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，5.40(d，J＝6.0Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.27(s，2H)，4.15-4.10(m，1H)，4.00-3.95(m，1H)，3.89-3.84(m，1H)，3.34-3.25(m，1H)，3.15-3.10(m，1H)，2.89-2.85(m，1H)，2.72-2.58(m，3H)，1.29(s，9H)；LC-MS m/e 612(MH+)。
步驟2制備2-4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得2-4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸·HCl(81％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.40-7.20(m，1H)，7.18-7.13(m，3H)，6.83-6.80(m，2H)，5.40(d，J＝13.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.24(s，2H)，4.00-3.80(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.25-3.23(m，1H)，3.20-3.05(m，1H)，2.99-2.97(m，2H)，2.80-2.60(m，1H)；LC-MS m/e 511(MH+)。
實(shí)施例6制備2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯·HCl 步驟1制備(4-羥基苯基)-氨基甲酸叔丁酯
將4-氨基苯酚(500mg，4.58mmol)溶于THF(15mL)中。在0℃下，在其中加入Boc2O(890mg，4.12mmol)，然后在室溫下攪拌30分鐘。將產(chǎn)生的混合物減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(EtOAc∶己烷＝1∶2)分離，獲得化合物(4-羥基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(710mg，82％)，為粉紅色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，6.73(d，J＝8.7Hz，2H)，6.35(brs，1H)，5.43(brs，1H)，1.51(s，9H)。
步驟2制備[4-(叔丁氧基羰基氨基)-苯氧基]-乙酸乙酯
將以上步驟1中獲得的(4-羥基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.43mmol)和溴乙酸乙酯(316μL，2.86mmol)溶于丙酮(5mL)中。在其中加入K2CO3(593mg，4.29mmol)。將混合物回流4小時(shí)，并且通過(guò)柱色譜(EtOAc∶己烷＝1∶9)分離，獲得化合物[4-(叔丁氧基羰基氨基)-苯氧基]-乙酸乙酯(422mg，99％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，6.38(brs，1H)，4.58(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，1.50(s，9H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。
步驟3制備(4-氨基苯氧基)-乙酸乙酯·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得(4-氨基苯氧基)-乙酸乙酯·HCl(82％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6，200MHz)δ10.23(brs，3H)，7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，4.80(s，2H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS m/e195(MH+)。
步驟4制備2-(4-(3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯
將3-[(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；鵠-噻唑烷-2-甲酸(120mg，0.27mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中。在其中加入以上步驟3中獲得的(4-氨基苯氧基)乙酸乙酯·HCl(124mg，0.54mmol)、EDCI(154mg，0.80mmol)和Et3N(224μL，1.61mmol)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用CH2Cl2萃取。將所有的萃取物用鹽水洗滌并且經(jīng)MgSO4干燥。將產(chǎn)生的有機(jī)層減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(EtOAc∶己烷＝1∶1)純化，獲得化合物2-(4-(3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯(76mg，45％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15-7.05(m，1H)，6.90-6.84(m，1H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，5.71(s，1H)，5.48-5.45(br，1H)，4.58(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，4.15-4.09(m，1H)，3.94-3.91(m，1H)，3.83-3.78(m，1H)，3.52-3.49(m，1H)，3.15-3.11(m，1H)，2.97-2.93(m，2H)，2.70-2.50(m，2H)，1.36(s，9H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS m/e 625(MH+)。
步驟5制備2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯·HCl(92％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.36(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34-7.29(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，5.48(d，J＝14.0Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，4.00-3.80(m，1H)，3.77-3.73(m，2H)，3.38-3.28(m，1H)，3.21-3.13(m，2H)，2.98-2.97(m，2H)，2.80-2.76(m，1H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例7制備2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸·HCl 步驟1制備2-(4-(3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸
根據(jù)實(shí)施例2步驟1所用的方法獲得2-(4-(3-(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸(72％)。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.48(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16-7.13(m，1H)，6.96-6.89(m，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，2H)，5.61(s，1H)，4.58(s，2H)，3.80-3.79(m，2H)，3.60-3.40(m，1H)，3.15-3.12(m，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.69-2.64(m，2H)，1.36(s，9H)； 步驟2制備2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸鹽酸鹽(90％)。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10(brs，3H)，7.56-7.51(m，2H)，7.46(d，J＝7.8Hz，2H)，6.88(d，J＝7.8Hz，2H)，5.52(d，J＝12.0Hz，1H)，4.72(s，2H)，4.01-3.69(m，4H)，2.98-2.64(m，5H)。
實(shí)施例8制備2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl 步驟1制備2-(4-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯
將3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸(1.77g，3.95mmol)溶于CH2Cl2中。在其中加入EDCI(1.51g，7.89mmol)、2-(4-氨基甲基-苯氧基)-3-甲基-丁酸乙酯·HCl(5.92g，1.49mmol)和三乙胺(2.75mL，19.734mmol)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用鹽水洗滌并且用CH2Cl2萃取。將所有的萃取物經(jīng)MgSO4干燥。將產(chǎn)生的有機(jī)層減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(EtOAc∶己烷＝1∶1)純化，獲得預(yù)期化合物2-(4-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(2.03g，82％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20-7.07(m，3H)，6.92-6.82(m，3H)，6.15(br，1H)，5.51(br，2H)，4.37-4.30(m，3H)，4.24-4.17(m，3H)，3.95-3.85(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.10-3.00(m，1H)，2.91-2.80(m，2H)，2.70-2.62(m，2H)，2.30-2.26(m，1H)，1.37(s，9H)，1.28-1.23(m，3H)，1.09-1.04(m，6H)。
步驟2制備2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl(99％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8,59-8.51(m，1H)，8.21(brs，3H)，7.63-7.50(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，6.87-6.78(m，2H)，5.47-5.35(m，2H)，4.54-4.50(m，1H)，4.21-4.10(m，4H)，4.00-3.71(m，3H)，3.23-2.76(m，5H)，2.30-2.00(m，1H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)，1.00-0.98(m，6H)。
實(shí)施例9制備2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl 步驟1制備2-(4-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸
根據(jù)實(shí)施例2步驟1所用的方法獲得2-(4-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸(98％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.15-7.13(m，3H)，6.92-6.82(m，3H)，6.58(br，1H)，5.50(br，2H)，4.39-4.32(m，3H)，4.13-4.05(m，1H)，3.89-3.68(m，4H)，3.50-3.40(m，1H)，3.10-2.92(m，1H)，2.89-2.87(m，1H)，2.60-2.46(m，1H)，2.40-2.20(m，1H)，1.99-1.87(m，1H)，1.36(s，9H)，1.11-1.08(m，6H)。
步驟2制備2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl
在根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl(86％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.91(br，1H)，8.59(br，1H)，7.98(brs，3H)，7.53-7.50(m，2H)，7.13-7.11(m，2H)，6.80-6.75(m，2H)，5.37-5.33(m，1H)，4.40-4.38(m，1H)，4.20-4.12(m，3H)，3.83-3.68(m，3H)，2.92-2.85(m，2H)，2.69-2.60(m，1H)，2.24-2.14(m，1H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H)。
實(shí)施例10制備2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸新戊?；趸柞ァCl 步驟1制備2-(4-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸新戊?；趸柞?
將實(shí)施例9步驟1中獲得的2-(4-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸(200mg，0.31mmol)溶于DMA中。在其中加入K2CO3(127mg，0.92mmol)和新戊酸碘甲酯(89mg，0.37mmol)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用鹽水洗滌并且用EtOAc萃取。將所有的萃取物經(jīng)MgSO4干燥。將產(chǎn)生的有機(jī)層減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(EtOAc∶己烷＝1∶1)純化，獲得化合物2-(4-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸新戊?；趸柞?180mg，77％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20-7.09(m，3H)，6.91-6.81(m，3H)，6.20(br，1H)，5.81(d J＝4.2Hz，1H)，5.78(d J＝4.2Hz，1H)，5.60-5.51(m，2H)，4.40-4.37(m，3H)，4.20-4.11(m，2H)，4.00-3.80(m，1H)，3.77-3.75(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.11-2.91(m，2H)，2.70-2.62(m，2H)，2.29-2.27(m，1H)，1.38(s，9H)，1.18(s，9H)，1.08-1.06(m，6H)。
步驟2制備2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸新戊?；趸柞ァCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸新戊?；趸柞ァCl(100％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.55-8.49(m，1H)，8.13(brs，3H)，7.59-7.53(m，3H)，7.16-7.12(m，3H)，5.81(d J＝5.8Hz，1H)，5.73(d J＝5.8Hz，1H)，5.40-5.36(m，1H)，4.72-4.63(m，2H)，4.19-4.15(m，3H)，4.00-3.71(m，3H)，3.20-3.17(m，2H)，3.00-2.93(m，1H)，2.79-2.76(m，1H)，2.30-2.17(m，1H)，1.12(s，9H)，1.00-0.98(m，6H)；LC-MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)669(MH+)。
實(shí)施例11制備1-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯·HCl 步驟1制備1-(3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯
將3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸(150mg，0.34mmol)溶于CH2Cl2中。在其中加入EDCI(128mg，0.67mmol)、DMAP(8mg，0.07mmol)、異哌啶甲酸乙酯(62μL，0.40mmol)和三乙胺(233μL，1.67mmol)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用鹽水洗滌并且用CH2Cl2萃取。將所有的萃取物經(jīng)MgSO4干燥。將產(chǎn)生的有機(jī)層減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(MeOH∶EtOAc∶己烷＝1∶4∶4)純化，獲得化合物1-(3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯(50mg，25％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.18-7.06(m，1H)，6.92-6.84(m，1H)，5.91(br，1H)，5.63-5.58(m，1H)，4.45-4.30(m，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，3.96-3.76(m，4H)，3.50-3.35(m，1H)，3.14-2.89(m，6H)，2.65-2.56(m，3H)，2.00-1.96(m，1H)，1.37(s，9H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。
步驟2制備1-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得1-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯·HCl(90％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.81(brs，3H)，7.46-7.37(m，2H)，6.37(br，1H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，3.89-3.30(m，4H)，3.05-2.58(m，13H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)。
實(shí)施例12制備1-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸·HCl 步驟1制備1-(3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸
根據(jù)實(shí)施例2步驟1所用的方法獲得1-(3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸(97％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.23-7.19(m，1H)，6.93-6.84(m，1H)，5.92-5.90(m，1H)，4.11-3.71(m，10H)，3.20-3.00(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，2.10-1.88(m，4H)，1.36(s，9H)。
步驟2制備1-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得1-(3-(R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸·HCl(90％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.09(brs，3H)，7.69-7.60(m，2H)，6.03-6.00(m，1H)，4.20-4.15(m，1H)，3.94-3.79(m，2H)，3.41-3.30(m，4H)，3.29-2.82(m，8H)，2.11-1.99(m，1H)，1.80-1.30(m，1H)。
實(shí)施例13制備2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)乙酸·HCl 步驟1制備2-(4-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)乙酸乙酯
將3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酸(150mg，0.34mmol)溶于CH2Cl2中。在其中加入EDCI(128mg，0.67mmol)、DMAP(8mg，0.07mmol)、4-氨基甲基-苯基乙酸乙酯·HCl(115mg，0.51mmol)和三乙胺(233μL，1.67mmol)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用鹽水洗滌并且用CH2Cl2萃取。將所有的萃取物經(jīng)MgSO4干燥。將產(chǎn)生的有機(jī)層減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(MeOH∶EtOAc∶己烷＝1∶4∶4)純化，獲得化合物2-(4-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)乙酸乙酯(33mg，16％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32-7.24(m，4H)，7.17-7.06(m，1H)，6.90-6.87(m，1H)，6.38-6.33(m，1H)，5.53-5.52(m，1H)，4.48-4.41(m，2H)，4.00-3.91(m，1H)，3.80-3.74(m，2H)，3.60-3.57(m，2H)，3.11-3.00(m，1H)，2.90-2.80(m，2H)，2.64-2.62(m，2H)，2.00-1.80(m，1H)，1.37-1.23(m，12H)。
步驟2制備2-(4-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)乙酸
根據(jù)實(shí)施例2步驟1所用的方法獲得2-(4-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)乙酸(77％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ12.23(br，1H)，8.53-8.51(m，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.35-7.27(m，1H)，6.84-6.79(m，2H)，5.55-5.45(m，1H)，4.32-4.30(m，2H)，4.12-3.87(m，6H)，3.58-3.57(m，2H)，3.00-2.80(m，2H)，2.70-2.65(m，1H)，2.00-1.60(m，1H)，1.34(s，9H)。
步驟3制備2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)乙酸·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)乙酸·HCl(92％)，為白色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.54(br，1H)，8.01(brs，3H)，7.60-7.51(m，2H)，7.21-7.18(m，4H)，4.32-4.25(m，3H)，3.80-3.53(m，7H)，3.00-2.80(m，2H)，2.74-2.73(m，2H)。
實(shí)施例14制備2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl 步驟1制備2-(2-(3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯
將3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酸(120mg，0.27mmol)溶于CH2Cl2中。在其中加入EDCI(103mg，0.54mmol)、DMAP(3.3mg，0.03mmol)、3-甲基-2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-丁酸乙酯·HCl(100mg，0.32mmol)和三乙胺(186μL，1.34mmol)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用鹽水洗滌并且用CH2Cl2萃取。將所有的萃取物經(jīng)MgSO4干燥。將產(chǎn)生的有機(jī)層減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(EtOAc∶己烷＝1∶1)純化，獲得化合物2-(2-(3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯(58mg，31％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20-7.03(m，2H)，6.90-6.84(m，1H)，6.75-6.73(m，1H)，6.66(s，1H)，5.99-5.97(m，1H)，5.80-5.60(m，1H)，4.74-4.50(m，2H)，4.33-4.11(m，3H)，4.00-3.69(m，4H)，3.45-3.30(m，1H)，3.21-3.12(m，1H)，3.00-2.89(m，4H)，2.80-2.65(m，2H)，2.26-2.20(m，1H)，1.37(s，9H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.09-1.05(m，6H)。
步驟2制備2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl(92％)，為白色固體。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ7.41-7.19(m，2H)，7.05-7.02(m，1H)，6.72-6.63(m，2H)，6.00-5.96(m，1H)，4.87-4.41(m 5H)，4.17-4.14(m，2H)，3.89-3.61(m，6H)，3.25-2.66(m，7H)，2.21-2.10(m，1H)，1.99(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83-0.80(m，6H)。
實(shí)施例15制備2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸·HCl 步驟1制備2-(2-(3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸
根據(jù)實(shí)施例2步驟1所用的方法獲得2-(2-(3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸(97％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.07-7.05(m，2H)，6.89-6.86(m，1H)，6.79-6.76(m，1H)，6.69-6.60(m，1H)，5.99-5.97(m，1H)，4.80-4.60(m，2H)，4.41(br，1H)，3.91-3.67(m，5H)，3.60-3.50(m，2H)，3.20-3.00(m，2H)，2.99-2.80(m，2H)，2.70-2.50(m，2H)，1.96-1.88(m，2H)，1.70-1.60(m，1H)，1.36(s，9H)，1.12-1.09(m，6H)。
步驟2制備2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸·HCl(93％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.93(br，1H)，8.05(brs，3H)，7.61-7.54(m，2H)，7.10-7.08(m，1H)，6.73-6.71(m，2H)，6.18-5.99(m，1H)，4.53-4.45(m，4H)，3.86-3.57(m，6H)，3.20-2.74(m，6H)，2.20-2.00(m，1H)，1.07-0.99(m，6H)；LC-MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)581(MH+)。
實(shí)施例16制備6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸乙酯·HCl 步驟1制備6-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸乙酯
將3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸(120mg，0.27mmol)溶于CH2Cl2中。在其中加入EDCI(103mg，0.54mmol)、6-氨基甲基-2，3-二氫苯并[1，4]二噁烯-2-甲酸乙酯·HCl(88mg，0.32mmol)和三乙胺(186μL，1.338mmol)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用鹽水洗滌并且用CH2Cl2萃取。將所有的萃取物經(jīng)MgSO4干燥。將產(chǎn)生的溶液減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(MeOH∶EtOAc∶己烷＝1∶4∶8)純化，獲得化合物6-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸乙酯(92mg，50％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.11-7.00(m，1H)，6.97-6.80(m，4H)，6.25(br，1H)，5.53-5.50(m，1H)，4.80-4.77(m，1H)，4.37-4.23(m，5H)，4.16-4.09(m，1H)，4.00-3.91(m，1H)，3.85-3.69(m，1H)，3.50-3.48(m，1H)，3.19-3.11(m，1H)，3.00-2.92(m，2H)，2.65-2.61(m，2H)，1.37(s，9H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。
步驟2制備6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸乙酯·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸乙酯·HCl(99％)，為白色固體。
1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ7.33-7.19(m，2H)，6.86-6.73(m，3H)，4.89-4.74(m，7H)，4.35-4.30(m，1H)，4.27-4.15(m，4H)，4.00-3.90(m，1H)，3.79-3.62(m，2H)，3.21-3.00(m，2H)，2.80-2.60(m，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，3H)。
實(shí)施例17制備6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸·HCl 步驟1制備6-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸
根據(jù)實(shí)施例2步驟1所用的方法獲得6-((3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸(97％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.10-7.00(m，1H)，6.93-6.79(m，4H)，5.53-5.49(m，1H)，4.90-4.79(m，1H)，4.40-4.25(m，3H)，4.11-3.70(m，5H)，3.10-2.90(m，2H)，2.70-2.60(m，2H)，2.04-1.90(m，2H)，1.26(s，9H)。
步驟2制備6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸·HCl(55mg，94％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.30(br，1H)，8.08(br，3H)，7.58-7.52(m，2H)，6.87-6.73(m，3H)，5.41-5.37(m，1H)，5.02-5.00(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，4.23-3.57(m，8H)，3.20-3.00(m，2H)，2.99-2.80(m，2H)。
實(shí)施例18制備(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法從實(shí)施例22中的(S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸獲得(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酸·HCl(90％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.08(br，1H)，8.06(br，3H)，7.61-7.48(m，2H)，5.28(s，1H)，3.95-3.59(m，3H)，3.23-3.16(m，2H)，3.08-2.67(m，4H)。LC-MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)349(M+H)+。
實(shí)施例19制備2-(4-((3-((R)-3-((1-乙酰氧基乙氧基)羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯
將(1-(乙酰氧基)乙基)-(4-硝基苯基)碳酸酯和2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl(155mg，0.25mmol)溶于CH2Cl2中。在其中加入三乙胺(42μL，0.30mmol)，然后在室溫下攪拌2天。將產(chǎn)生的混合物用0.3 M KHSO4、NaHCO3和鹽水洗滌并且用CH2Cl2萃取。將所有的萃取物經(jīng)MgSO4干燥。將產(chǎn)生的有機(jī)層減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(MeOH∶CH2Cl2＝1∶10和EtOAc∶己烷＝1∶1)純化，獲得化合物2-(4-((3-((R)-3-((1-乙酰氧基乙氧基)羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(120mg，67％)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.21-7.09(m，3H)，6.91-6.82(m，3H)，6.72-6.69(m，1H)，6.25(br，1H)，6.00-5.92(m，1H)，5.49(d，J＝6.3Hz，1H)，4.37-4.17(m，6H)，4.00-3.83(m，1H)，3.80-3.65(m，1H)，3.55-3.40(m，1H)，3.26-2.82(m，3H)，2.75-2.50(m，2H)，2.40-2.20(m，1H)，2.03(s，3H)，1.43-1.40(m，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.07-1.04(m，6H)；LC-MS m/z(相對(duì)強(qiáng)度)712(MH+)。
實(shí)施例20制備(3R)-3-氨基-1-(2-(嗎啉-4-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮·HCl 步驟1制備(R)-4-(2-(嗎啉-4-羰基)噻唑烷-3-基)-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
將3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸(30mg，0.067mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中。在其中加入嗎啉(20μL，0.22mmol)、EDC(63mg，0.33mmol)和Et3N(77μL，0.55mmol)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用CH2Cl2萃取。將所有的萃取物用鹽水洗滌并且經(jīng)MgSO4干燥。將產(chǎn)生的有機(jī)層減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(EtOAc∶己烷＝1∶1)純化，獲得化合物(R)-4-(2-(嗎啉-4-羰基)噻唑烷-3-基)-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(17mg，50％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.27-7.05(m，1H)，6.93-6.84(m，1H)，5.87(d，J＝3.9Hz，1H)，5.58-5.47(br，1H)，4.15-4.10(m，1H)，3.98-3.94(m，1H)，3.80-3.51(m，8H)，3.43-3.37(m，1H)，3.14-3.12(m，1H)，2.95-2.89(m，2H)，2.66-2.62(m，2H)，1.80-1.75(m，1H)，1.37(s，9H)。
步驟2制備(3R)-3-氨基-1-(2-(嗎啉-4-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮·HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得(3R)-3-氨基-1-(2-(嗎啉-4-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮·HCl(80％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.35-7.30(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，5.89(d，J＝14.0Hz，1H)，3.86-3.80(m，2H)，3.66-3.40(m，7H)，3.29-3.25(m，4H)，3.06-3.00(m，2H)，2.84-2.64(m，2H)。
實(shí)施例21制備N(xiāo)-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酰胺·2HCl 步驟1制備(2R)-4-(2-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基甲酰基)噻唑烷-3-基)-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯
將3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸(45mg，0.10mmol)溶于CH2Cl2(1mL)中。在其中加入組胺·2HCl(55mg，0.30mmol)、EDCI(58mg，0.30mmol)、HOBT(3mg，0.02mmol)和DIEA(174μL，1.00mmol)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用CH2Cl2萃取。將所有的萃取物用鹽水洗滌并且經(jīng)MgSO4干燥。將產(chǎn)生的有機(jī)層減壓濃縮并且通過(guò)柱色譜(EtOAc∶己烷＝1∶1)純化，獲得化合物(2R)-4-(2-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基氨基甲?；?噻唑烷-3-基)-4-氧代-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(8mg，15％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.61(s，1H)，7.18-7.06(m，1H)，6.93-6.85(m，1H)，6.83(s，1H)，5.58(brs，1H)，5.46(s，1H)，4.16-4.02(m，2H)，3.76-3.37(m，4H)，3.09-3.07(m，1H)，2.83-2.62(m，6H)，1.36(s，9H)。
步驟2制備N(xiāo)-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺·2HCl
根據(jù)實(shí)施例1步驟2所用的方法獲得N-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺·2HCl(92％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.01(s，1H)，8.33-8.07(m，1H)，7.64-7.49(m，1H)，7.40(s，1H)，5.25(d，J＝11.7Hz，1H)，3.71-3.57(m，1H)，3.16-3.14(m，2H)，3.02-2.78(m，8H)。
實(shí)施例22制備(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl 步驟1制備(S)-噻唑烷-2-甲酸乙酯
將L-酒石酸(18.91g，0.126mol)溶于無(wú)水乙醇(103mL)中，同時(shí)在開(kāi)放的燒瓶中加熱。在其中加入溶于乙醚(35mL)中的噻唑烷-2-甲酸乙酯(20.316g，0.126mol)并且在室溫下放置。當(dāng)晶體開(kāi)始沉淀時(shí)，將混合物重新進(jìn)行加熱并且冷卻10天直至約30％反應(yīng)溶劑緩慢蒸發(fā)。將沉淀的晶體過(guò)濾并且收集。將濾液用乙醚洗滌并且干燥，獲得(S)-噻唑烷-2-甲酸乙酯的L-酒石酸鹽(αD＝-65°，＞99％ee，HPLC tR＝6.5分鐘)(31.38g，80％)，為白色固體。類(lèi)似地，將濾液重新進(jìn)行加熱并且冷卻蒸發(fā)溶劑，該方法重復(fù)2至3次，獲得L-酒石酸鹽，以其總產(chǎn)率定量。將因此獲得的(S)-噻唑烷-2-甲酸乙酯的L-酒石酸鹽(16.55g，50mmol)加入至10％碳酸氫鈉溶液中，保持10℃或更低，然后攪拌30分鐘。將產(chǎn)物用乙醚萃取2次，將所有的萃取物用蒸餾水洗滌。將有機(jī)層分離，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾并且濃縮，獲得(S)-噻唑烷-2-甲酸乙酯(6.12g，76％，99％ee，HPLC tR＝6.5分鐘)。1H NMR(300MHz，CDCl3)4.93(brs，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.72-3.63(m，1H)，3.13-2.98(m，2H)，2.90-2.81(m，1H)，2.33(br，1H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
HPLC分析Daicel OD柱4.6*250mm，EtOH/正己烷(1/9)，含0.1％二乙胺，1.0mL/分鐘，254nm UV檢測(cè)器；(S-形式，6.5分鐘)，(R-形式，7.4分鐘)。
步驟2制備(S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸乙酯
將(R)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酸(20g，60mmol)、以上步驟1中獲得的(S)-噻唑烷-2-甲酸乙酯(9.7g，60mmol)、EDC(14g，73mmol)和DMAP(7.4g，60mmol)懸浮于CH2Cl2(500mL)中。在其中加入三乙胺(17g)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用鹽水洗滌并且用CH2Cl2萃取。將所有的萃取物經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并且濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜純化，獲得化合物(S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸乙酯(20g，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.12-7.03(m，1H)，6.93-6.84(m，1H)，5.59(brd，1H)，5.47(s，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.16-4.09(m，1H)，3.98-3.82(m，1H)，3.77-3.68(m，1H)，3.40-3.31(m，1H)，3.11-3.05(m，1H)，2.93(d，J＝7.2Hz，2H)，2.64(d，J＝5.1Hz，2H)，1.38(s，9H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
步驟3制備(S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸
將以上步驟2中獲得的(S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酸乙酯(3.2g，6.7mmol)溶于THF(30mL)和MeOH(30mL)的混合物中。在其中加入溶于蒸餾水(30mL)中的LiOH·H2O(1.42g，34mmol)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物濃縮，用冰水冷卻并且用2N HCl酸化至pH 3.0。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取并且將所有的萃取物經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并且濃縮，獲得化合物(S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸(2.99g，99％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.12-7.04(m，1H)，6.93-6.85(m，1H)，5.51(s，1H)，4.17-4.04(m，1H)，3.99-3.93(m，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.43-3.34(m，1H)，3.14-3.07(m，1H)，2.93(d，J＝6.9Hz，2H)，2.67(d，J＝4.7Hz，2H)，1.36(s，9H)。
步驟4制備(R)-2-羥基-3-甲基丁酸乙酯
將(R)-2-羥基-3-甲基-丁酸(1g，8.4mmol)溶于丙酮(50mL)中。在其中加入K2CO3(1.4g，10mmol)和碘乙烷(2.67g，過(guò)量)，并且將產(chǎn)生的混合物回流4小時(shí)。然后，將混合物用乙醚萃取。將所有的萃取物經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并且濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜純化，獲得化合物(R)-2-羥基-3-甲基丁酸乙酯(0.88g，72％)。
步驟5制備(S)-2-(4-甲?；窖趸?-3-甲基丁酸乙酯
將以上步驟4中獲得的(R)-2-羥基-3-甲基丁酸乙酯(1.425g，9.74mmol)、4-羥基苯甲醛(1.064g，9.74mmol)和三苯膦(2.556g，9.74mmol)溶于四氫呋喃(30mL)中并且用冰水冷卻至0℃。在其中緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯(1.970g，9.74mmol)，然后攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用鹽水洗滌并且用乙醚萃取。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并且濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜純化，獲得化合物(S)-2-(4-甲酰基苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(1.237g，51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)9.88(s，1H)，7.82(dt，J＝8.8Hz，2H)，6.90(dt，J＝8.8Hz，2H)，4.48(d，J＝5.3Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，2.39-2.28(m，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.11(d，J＝5.1Hz，3H)，1.09(d，J＝5.1Hz，3H)。
步驟6制備(S)-2-(4-((羥基亞氨基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯
將以上步驟5中獲得的(S)-2-(4-甲酰基苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(1.102g，4.4mmol)溶于乙醇(70mL)中。在其中加入NH2OH·HCl(918mg，13.2mmol)和吡啶(1.04g，13.2mmol)，并且將產(chǎn)生的混合物回流3小時(shí)。然后將混合物濃縮并且用乙酸乙酯萃取，并且將所有的萃取物用稀HCl洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并且濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜純化，獲得化合物(S)-2-(4-((羥基亞氨基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(0.821g，71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.07(s，1H)，7.49(dt，J＝8.8Hz，2H)，6.89(dt，J＝8.8Hz，2H)，4.39(d，J＝5.5Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.34-2.27(m，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H) 步驟7制備(S)-2-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯
將以上步驟6中獲得的(S)-2-(4-((羥基亞氨基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(492g，1.85mmol)溶于乙醇(40mL)中。在其中加入二碳酸二叔丁酯(484mg，2.22mmol)和10％-Pd/C(99mg，5mol％)并且在氫(1atm)下反應(yīng)12小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并且濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜分離，獲得化合物(S)-2-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(454mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.18(dt，J＝8.5Hz，2H)，6.84(dt，J＝8.5Hz，2H)，4.33(d，J＝5.6Hz，1H)，4.25-4.17(m，4H)，2.32-2.21(m，1H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)。
步驟8制備(S)-2-(4-(氨基甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl
將以上步驟7中獲得的(S)-2-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(351mg，1mmol)溶于CH2Cl2(30mL)中。在其中加入4MHCl/二噁烷混合物(1mL)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物濃縮并且干燥，獲得化合物(S)-2-(4-(氨基甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl(274mg，95％)，為白色固體。
步驟9制備(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯
將以上步驟3中獲得的(S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸(160mg，0.35mmol)和以上步驟8中獲得的(S)-2-(4-(氨基甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl(123mg，0.42mmol)懸浮于CH2Cl2(100mL)中。在其中加入EDC(164mg，0.85mmol)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用鹽水洗滌并且用CH2Cl2萃取。將所有的萃取物經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并且濃縮。將殘留物通過(guò)硅膠柱色譜純化，獲得化合物(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(161mg，68％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18-7.03(m，1H)，6.93-6.80(m，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，6.32(br，1H，NH)，5.58(brd，1H，NH)，5.50(s，1H)，4.48-4.08(m，6H)，3.96-3.90(m，1H)，3.76-3.68(m，1H)，3.52-3.43(m，1H)，3.11-3.05(m，1H)，2.89(d，J＝5.7Hz，2H)，2.62(d，J＝5.0Hz，2H)，2.30-2.23(m，1H)，1.37(s，9H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)。
步驟10制備(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸
將(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(100mg，0.146mmol)溶于THF(5mL)和MeOH(5mL)的混合物中。在其中加入溶于蒸餾水(5mL)中的LiOH·H2O(125mg，2.94mmol)，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物濃縮，用冰水冷卻并且用2N HCl酸化至pH 3。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將所有的萃取物經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥并且濃縮，獲得化合物(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸(83mg，87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.16-7.02(m，3H)，6.93-6.82(m，3H)，6.59(br，1H，NH)，5.54(brd，1H，NH)，5.47(s，1H)，4.40-4.28(m，2H)，4.14-4.04(m，1H)，3.91-3.80(m，1H)，3.74-3.64(m，1H)，3.50-3.40(m，1H)，3.09-3.00(m，1H)，2.90-2.82(m，2H)，2.62-2.56(m，2H)，2.36-2.26(m，1H)，1.37(s，9H)，1.11(d，J＝6.5Hz，3H)，1.09(d，J＝6.5Hz，3H)。
步驟11制備(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl
將(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸(73mg，0.11mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中。在其中加入4M-HCl/二噁烷混合物(0.2mL)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物完全濃縮并且用乙醚(加入少量)重結(jié)晶。
將上清液分離后，將形成的白色固體干燥，獲得預(yù)期化合物(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl(55mg，85％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.96(brs，1H)，8.48(brt，1H，NH)，8.07(brs，3H)，7.61-7.51(m，2H)，7.19-7.12(m，2H)，6.86-6.77(m，2H)，5.40(s，1H)，4.45-4.39(m，1H)，4.24-4.16(m，2H)，3.99-3.92(m，1H)，3.80-3.66(m，2H)，3.24-3.16(m，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.78-2.72(m，2H)，2.22-2.14(m，1H)，1.00(d，J＝6.7Hz，6H)。
實(shí)施例23制備(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl 步驟1制備(S)-2-羥基-3-甲基丁酸乙酯
根據(jù)實(shí)施例22步驟4所用的方法獲得(S)-2-羥基-3-甲基丁酸乙酯(70％)，除了應(yīng)用(S)-2-羥基-3-甲基-丁酸代替(R)-2-羥基-3-甲基-丁酸(70％)。
步驟2制備(R)-2-(4-甲?；窖趸?-3-甲基丁酸乙酯
根據(jù)實(shí)施例22步驟5所用的方法獲得(R)-2-(4-甲酰基苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯，除了應(yīng)用(S)-2-羥基-3-甲基丁酸乙酯代替(R)-2-羥基-3-甲基丁酸乙酯(50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)9.88(s，1H)，7.82(dt，J＝8.8Hz，2H)，6.90(dt，J＝8.8Hz，2H)，4.48(d，J＝5.3Hz，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，2.39-2.28(m，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.11(d，J＝5.1Hz，3H)，1.09(d，J＝5.1Hz，3H)。
步驟3制備(R)-2-(4-((羥基亞氨基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯
根據(jù)實(shí)施例22步驟6所用的方法獲得(R)-2-(4-((羥基亞氨基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯，除了應(yīng)用(R)-2-(4-甲?；窖趸?-3-甲基丁酸乙酯代替(S)-2-(4-甲酰基苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)8.07(s，1H)，7.49(dt，J＝8.8Hz，2H)，6.89(dt，J＝8.8Hz，2H)，4.39(d，J＝5.5Hz，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，2.34-2.27(m，1H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)。
步驟4制備(R)-2-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯
根據(jù)實(shí)施例22步驟7所用的方法獲得(R)-2-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯，除了應(yīng)用(R)-2-(4-((羥基亞氨基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯代替(S)-2-(4-((羥基亞氨基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.18(dt，J＝8.5Hz，2H)，6.84(dt，J＝8.5Hz，2H)，4.33(d，J＝5.6Hz，1H)，4.25-4.17(m，4H)，2.32-2.21(m，1H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.09(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)。
步驟5制備(R)-2-(4-(氨基甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl
根據(jù)實(shí)施例22步驟8所用的方法獲得(R)-2-(4-(氨基甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，除了應(yīng)用(R)-2-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯代替(S)-2-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(92％)，為白色固體。
步驟6制備(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯
根據(jù)實(shí)施例22步驟9所用的方法獲得(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯，除了應(yīng)用(R)-2-(4-(氨基甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl代替(S)-2-(4-(氨基甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl(67％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.16-7.03(m，1H)，6.93-6.82(m，1H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，6.20(btr，1H，NH)，5.57(brd，1H，NH)，5.50(s，1H)，4.46-4.29(m，3H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，4.16-4.08(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.76-3.68(m，1H)，3.52-3.43(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.90(d，J＝5.5Hz，2H)，2.63(d，J＝4.9Hz，2H)，2.32-2.21(m，1H)，1.37(s，9H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.08(d，J＝6.9Hz，3H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)。
步驟7制備(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸
根據(jù)實(shí)施例22步驟10所用的方法獲得(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸，除了應(yīng)用(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯代替(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.12(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09-6.98(m，1H)，6.93-6.80(m，1H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，6.72(br，1H，NH)，5.54(s，1H)，5.47(brd，1H，NH)，4.38(d，J＝5.1Hz，1H)，4.33-4.27(m，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.97-3.89(m，1H)，3.74-3.64(m，1H)，3.51-3.42(m，1H)，3.08-3.00(m，1H)，2.82(d，2H)，2.59(d，2H)，2.32-2.21(m，1H)，1.37(s，9H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.08(d，J＝6.9Hz，3H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)。
步驟8制備(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl
根據(jù)實(shí)施例22步驟11所用的方法獲得(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl，除了應(yīng)用(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸代替(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸(95％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.93(brs，1H)，8.48(brt，1H，NH)，8.08(brs，3H)，7.61-7.51(m，2H)，7.19-7.12(m，2H)，6.86-6.78(m，2H)，5.40(s，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.24-4.16(m，2H)，3.99-3.92(m，1H)，3.80-3.66(m，2H)，3.24-3.16(m，2H)，3.00-2.94(m，2H)，2.78-2.72(m，2H)，2.22-2.14(m，1H)，1.00(d，J＝6.7Hz，6H)。
實(shí)施例24制備(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl 步驟1制備(R)-噻唑烷-2-甲酸乙酯
根據(jù)實(shí)施例22步驟1所用的方法獲得(R)-噻唑烷-2-甲酸乙酯，除了應(yīng)用D-酒石酸代替L-酒石酸(99％ee，HPLC tR＝7.4分鐘)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)4.93(brs，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.72-3.63(m，1H)，3.13-2.98(m，2H)，2.90-2.81(m，1H)，2.33(br，1H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)。
HPLC分析Daicel OD柱4.6*250mm，EtOH/正己烷(1/9)，含有0.1％二乙胺，1.0mL/分鐘，254nm UV檢測(cè)器；(S-形式，6.5分鐘)，(R-形式，7.4分鐘)。
步驟2制備(R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酸乙酯
根據(jù)實(shí)施例22步驟2所用的方法獲得(R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸乙酯，除了應(yīng)用(R)-噻唑烷-2-甲酸乙酯代替(S)-噻唑烷-2-甲酸乙酯(60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.19-7.10(m，1H)，6.94-6.85(m，1H)，5.64(brd，1H)，5.46(s，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15-4.07(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.80-3.72(m，1H)，3.40-3.31(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.97-2.89(m，2H)，2.63-2.60(m，2H)，1.36(s，9H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)。
步驟3制備(R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酸
根據(jù)實(shí)施例22步驟3所用的方法獲得(R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸，除了應(yīng)用(R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸乙酯代替(S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸乙酯(95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.14-7.05(m，1H)，6.93-6.84(m，1H)，5.55(brd，1H)，5.49(s，1H)，4.17-4.03(m，1H)，3.99-3.92(m，1H)，3.81-3.73(m，1H)，3.41-3.32(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，3.01-2.87(m，2H)，2.74-2.55(m，2H)，1.36(s，9H)。
步驟4制備(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰氨氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯
根據(jù)實(shí)施例22步驟9所用的方法獲得(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯，除了應(yīng)用(R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酸代替(S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸(75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18-7.08(m，1H)，6.92-6.82(m，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，6.29(brt，1H，NH)，5.55(brd，1H，NH)，5.51(s，1H)，4.49-4.29(m，3H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，4.14-4.05(m，1H)，3.93-3.86(m，1H)，3.79-3.70(m，1H)，3.51-3.42(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.94-2.85(m，2H)，2.65-2.58(m，2H)，2.31-2.20(m，1H)，1.35(s，9H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.07(d，J＝7.0Hz，3H)，1.04(d，J＝7.0Hz，3H)。
步驟5制備(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸
根據(jù)實(shí)施例22步驟10所用的方法獲得(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸，除了應(yīng)用(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯代替(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.14-7.03(m，3H)，6.92-6.76(m，4H)，5.52(s，1H)，5.43(brd，1H，NH)，4.34(d，J＝7.8Hz，2H)，4.32-4.20(m，2H)，4.10-4.00(m，1H)，3.96-3.88(m，1H)，3.76-3.64(m，1H)，3.49-3.40(m，1H)，3.08-3.01(m，1H)，2.87-2.74(m，2H)，2.60-2.52(m，2H)，2.33-2.23(m，1H)，1.34(s，9H)，1.08(d，J＝6.5Hz，3H)，1.07(d，J＝6.5Hz，3H)。
步驟6制備(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl
根據(jù)實(shí)施例22步驟11所用的方法獲得(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl，除了應(yīng)用(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸代替(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸(64％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.94(brs，1H)，8.54(brt，1H，NH)，8.15(brs，3H，NH2.HCl)，7.62-7.50(m，2H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，6.81(d，J＝8.6Hz，2H)，5.35(s，1H)，4.42(d，J＝5.0Hz，1H)，4.26-4.09(m，2H)，3.93-3.65(m，3H)，3.28-2..84(m，4H)，2.76-2.70(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，1.00(d，J＝6.8Hz，6H)；LC-MS；554(M++1)。
實(shí)施例25制備(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl 步驟1制備(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯
根據(jù)實(shí)施例22步驟9所用的方法獲得(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯，除了應(yīng)用(R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸代替(S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酸(75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.19(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18-7.08(m，1H)，6.92-6.82(m，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，6.32(brt，1H，NH)，5.55(brd，1H，NH)，5.52(s，1H)，4.48-4.29(m，3H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，4.13-4.06(m，1H)，3.93-3.86(m，1H)，3.79-3.71(m，1H)，3.51-3.42(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.92-2.87(m，2H)，2.63-2.60(m，2H)，2.31-2.20(m，1H)，1.36(s，9H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)，1.07(d，J＝7.0Hz，3H)，1.04(d，J＝7.0Hz，3H)。
步驟2制備(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸
根據(jù)實(shí)施例22步驟10所用的方法獲得(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸，除了應(yīng)用(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯代替(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯(96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.13-7.02(m，3H)，6.92-6.76(m，3H)，6.71(brt，1H)，5.48(br，1H)，5.47(s，1H)，4.40-4.24(m，3H)，4.10-4.00(m，1H)，3.89-3.80(m，1H)，3.73-3.63(m，1H)，3.47-3.37(m，1H)，3.06-2.99(m，1H)，2.88-2.72(m，2H)，2.56-2.50(m，2H)，2.35-2.24(m，1H)，1.34(s，9H)，1.10(d，J＝6.5Hz，3H)，1.08(d，J＝6.5Hz，3H)。
步驟3制備(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl
根據(jù)實(shí)施例22步驟11所用的方法獲得(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl，除了應(yīng)用(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸代替(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸(79％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)12.94(brs，1H)，8.54(brt，1H，NH)，8.15(brs，3H，NH2.HCl)，7.62-7.50(m，2H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，5.36(s，1H)，4.44(d，J＝5.0Hz，1H)，4.27-4.10(m，2H)，3.93-3.66(m，3H)，3.28-2..84(m，4H)，2.76-2.70(m，2H)，2.23-2.12(m，1H)，1.01(d，J＝6.8Hz，6H)；LC-MS；554(MH+)。
實(shí)施例26制備(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl 步驟1制備(S)-2-(4-氰基苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯
在壓力管中，將4-溴芐腈(1g，5.5mmol)、L-纈氨酸(773mg，6.6mmol)、K3PO4(1.749g，8.25mmol)或K2CO3(1.139g，8.25mmol)和碘化銅(I)(210mg，20mol％)加入至二甲基乙酰胺(15mL)中，然后在90℃、氮?dú)鈿夥障路磻?yīng)48小時(shí)。將反應(yīng)混合物置于圓底燒瓶中，在其中加入丙酮(30mL)、K2CO3(1.139g，8.25mmol)和碘乙烷(EtI，1.716g，11mmol)。將混合物在加熱下攪拌2小時(shí)。將產(chǎn)物冷卻并且過(guò)濾。將濾液用稀HCl中和，用鹽水洗滌并且用乙酸乙酯萃取2次。將所有的萃取物經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并且濃縮。將殘留物通過(guò)柱色譜純化，獲得化合物(S)-2-(4-氰基苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯(1.083g，80％)。
步驟2制備(S)-2-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯
在100mL圓底燒瓶中，將以上步驟1中獲得的(S)-2-(4-氰基苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯(791mg，3.2mmol)溶于乙醇(20mL)中。在其中加入氯化鎳(II)(879mg，3.2mmol)并且用冰水冷卻。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌，緩慢加入NaBH4(FW；37.83，364mg，9.63mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌20分鐘，通過(guò)硅藻土過(guò)濾并且濃縮。將殘留物懸浮于丙酮(20mL)和水(10mL)的混合物中。在其中加入NaHCO3(809g，9.63mmol)和二碳酸二叔丁酯(840mg，3.85mmol)，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并且濃縮。將殘留物通過(guò)柱色譜純化，獲得化合物(S)-2-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯(867mg，77％)，為淡黃色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.08(d，J＝8.3Hz，2H)，6.59(d，J＝8.3Hz，2H)，4.70(br，1H)，4.24-4.11(m，4H)，3.82(dd，J＝9.5，5.8Hz，1H)，2.16-2.05(m，1H)，1.45(s，9H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H)。
步驟3制備(S)-2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl
將以上步驟2中獲得的(S)-2-(4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯(350mg，1mmol)溶于CH2Cl2(20mL)中。在其中加入4M HCl/二噁烷混合物(1mL)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物濃縮，在其中加入乙醚(5mL)和正己烷(20mL)。將混合物在室溫下進(jìn)行超聲并且放置。上清液分離后，將沉淀干燥，獲得化合物(S)-2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl。
步驟4制備(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯
將(S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸(580mg，1.29mmol)和以上步驟3中獲得的(S)-2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl(480mg，1.5mmol)懸浮于CH2Cl2(20mL)中。在其中緩慢加入EDCI(523mg，2.72mmol)和三乙胺(544mg，5.38mmol)，然后在室溫下攪拌10小時(shí)。在產(chǎn)生的混合物中加入蒸餾水，用CH2Cl2萃取2次。將所有的萃取物經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥并且濃縮。將殘留物通過(guò)柱色譜純化，獲得化合物(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯(497mg，70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.13-7.03(m，3H)，6.94-6.84(m，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，6.05(brt，1H)，5.58(brd，1H)，5.48(s，1H)，4.43-4.08(m，5H)，3.97-3.89(m 1H)，3.82(dd，J＝9.3，5.7Hz，1H)，3.76-3.68(m，1H)，3.53-3.44(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.90(d，J＝6.5Hz，2H)，2.63(d，J＝5.1hz，2H)，2.16-2.07(m，1H)，1.38(s，9H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.04(d，J＝6.9Hz，3H)，1.01(d，J＝6.9Hz，3H)。
步驟5制備(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸
將以上步驟4中獲得的(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯(661mg，1mmol)溶于THF(10mL)和MeOH(10mL)的混合物中。在其中加入溶于蒸餾水(10mL)中的LiOH·H2O(420mg)，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物濃縮，用冰水冷卻并且用2N HCl酸化至pH 3。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將所有的萃取物經(jīng)無(wú)水亞硫酸鈉干燥并且濃縮，獲得化合物(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸(620mg，95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.10-6.99(m，3H)，6.92-6.83(m，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，2H)，6.36(br，1H)，5.55(brd，1H)，5.46(s，1H)，4.36-4.18(m，2H)，4.13-4.01(m，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.80(d，J＝5.6Hz，1H)，3.72-3.64(m，1H)，3.49-3.40(m，1H)，3.07-3.00(m，1H)，2.98-2.70(m，2H)，2.60-2.47(m，2H)，2.11-2.10(m，1H)，1.36(s，9H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)。
步驟6制備(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl
將以上步驟4中獲得的(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸(652mg，1mmol)溶于CH2Cl2(20mL)中。在其中加入4M-HCl/二噁烷混合物(1.5mL)，然后在室溫下攪拌12小時(shí)。將產(chǎn)生的混合物完全濃縮并且用乙醚(加入少量)重結(jié)晶。上清液分離后，將產(chǎn)生的白色固體干燥，獲得預(yù)期化合物(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl(472mg，80％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.33(brt，1H)，8.08(brs，3H)，7.60-7.48(m，2H)，6.98-6.91(m，2H)，6.61-6.54(m，2H)，5.37(s，1H)，4.12-4.05(m，2H)，3.95-3.87(m，1H)，3.78-3.55(m，3H)，3.24-3.11(m，2H)，3.04-2.91(m，2H)，2.79-2.69(m，2H)，2.06-1.96(m，1H)，0.97(d，J＝6.7Hz，3H)，0.94(d，J＝6.7Hz，3H)。
實(shí)施例27制備(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl 步驟1制備(R)-2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl
根據(jù)實(shí)施例26步驟1至3所用的方法獲得(R)-2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl。
步驟2制備(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯
根據(jù)實(shí)施例26步驟4所用的方法獲得(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯(67％)，除了應(yīng)用(R)-2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl代替(S)-2-(4-(氨基甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl。
1H NMR(300MHz，CDCl3)7.12-7.03(m，3H)，6.93-6.84(m，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，2H)，6.01(brt，1H)，5.58(brd，1H)，5.48(s，1H)，4.43-4.08(m，5H)，3.97-3.90(m 1H)，3.83(dd，J＝9.3，5.7Hz，1H)，3.77-3.66(m，1H)，3.53-3.44(m，1H)，3.13-3.06(m，1H)，2.91(d，J＝6.5Hz，2H)，2.63(d，J＝5.1hz，2H)，2.16-2.07(m，1H)，1.38(s，9H)，1.25(t，J＝7.1Hz，3H)，1.04(d，J＝6.9Hz，3H)，1.01(d，J＝6.9Hz，3H)。
步驟3制備(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸
根據(jù)實(shí)施例26步驟5所用的方法獲得(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸，除了應(yīng)用(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯代替(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯(99％)。
步驟4制備(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl
根據(jù)實(shí)施例26步驟6所用的方法獲得(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl，除了應(yīng)用(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸代替(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸(96％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)8.36(brt，1H，NH)，8.15(brs，3H，NH2.HCl)，7.61-7.46(m，2H)，6.99-6.93(m，2H)，6.63-6.56(m，2H)，5.37(s，1H)，4.13-4.05(m，2H)，3.96-3.89(m，1H)，3.78-3.55(m，3H)，3.23-3.13(m，2H)，3.03-2.95(m，2H)，2.80-2.72(m，2H)，2.07-1.97(m，1H)，0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，0.94(d，J＝6.8Hz，3H)。
多種式1表示的具有β-氨基2-噻唑烷衍生物通過(guò)實(shí)施例1至27的方法獲得，并且它們的結(jié)構(gòu)和特征性質(zhì)(NMR或質(zhì)譜數(shù)據(jù))如表1所示。
<表1>




























制劑實(shí)施例1制備糖漿劑 包含2w/v％式1或式(Q)的游離或可藥用鹽形式的具有β-氨基的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物的糖漿劑可以制備如下。
將2g(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；?-噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl(表1中的化合物36)、25.4g糖和0.8g糖精溶于80g溫蒸餾水中，并且將產(chǎn)生的溶液冷卻。在其中加入8.0g甘油、4.0g乙醇、0.04g矯味劑、0.4g山梨酸溶液，然后用蒸餾水將產(chǎn)生溶液的總提及調(diào)節(jié)至100mL。用于以上方法的組分和它們的量如表2所示。
<表2> 制劑實(shí)施例2制備片劑 包含15mg式1或式(Q)的游離或可藥用鹽形式的在?；溕暇哂笑?氨基的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷衍生物的片劑可以制備如下。
將250g(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl(表1中的化合物36)與175.9g乳糖、180g馬鈴薯淀粉和32g膠體二氧化硅混合。在產(chǎn)生的混合物中加入10wt％明膠水溶液，并且將產(chǎn)物粉碎，通過(guò)14目篩篩分并且干燥。在因此獲得的粉末中加入160g馬鈴薯淀粉、50g滑石粉和5g硬脂酸鎂，并且將產(chǎn)物壓制以形成片劑。用于以上方法的組分和它們的量如表3所示。
<表3> 制劑實(shí)施例2A制備片劑 包含15mg游離或可藥用鹽形式的式(Q)、例如1.1-1.75化合物或式1化合物的片劑可以制備如下。
將15mg(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl(表1中的化合物36)、26mg乳糖(顆粒，12-目)、20mg淀粉、20mg滑石粉和0.3mg硬脂酸鎂充分混合。將產(chǎn)生的混合物壓制成塊，然后研磨并且篩分至14-至16-目顆粒。應(yīng)用9/32-英寸凹沖將顆粒重新壓制成片劑。用于以上方法的組分和它們的量如表3A所示。
<表3A> 制劑實(shí)施例3制備注射溶液劑 包含10mg式1或式(Q)的具有β-氨基的2-噻唑烷衍生物或其鹽的注射用溶液劑可以制備如下。
將在化合物36中獲得的1g(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl、0.6g氯化鈉和0.1g抗壞血酸溶于蒸餾水中使產(chǎn)生的溶液為100mL。將產(chǎn)生的溶液裝入容器中，在20℃下加熱30分鐘以將其滅菌。用于以上方法的組分和它們的量如表4所示。
<表4> 試驗(yàn)實(shí)施例在抑制DPP-IV中的有效性 式1或式(Q)化合物(例如化合物27或36)在抑制DPP-IV中的有效性可以應(yīng)用人結(jié)腸癌細(xì)胞(Caco-2)提取物評(píng)價(jià)。
將從美國(guó)典型菌種收藏所(ATCC)獲得的人結(jié)腸癌細(xì)胞(Caco-2)培養(yǎng)20天。將細(xì)胞用1mL裂解溶液(10mM Tris、0.15M NaCl、1％Triton

X100、10％甘油)處理并且在4℃、在轉(zhuǎn)速為12,000rpm下離心10分鐘。然后，分離上清液。將20μL細(xì)胞裂解物、10μL試驗(yàn)化合物(實(shí)施例27和36)和150μL培養(yǎng)緩沖液加入至96孔微量滴定板中，在其中加入20μLAla-Pro-AFC(終濃度為40μM)。將MK-0431 Sitagliptin用作陽(yáng)性對(duì)照。在室溫下培養(yǎng)1小時(shí)后，測(cè)量降低DPP-IV活性50％的對(duì)照和試驗(yàn)化合物的濃度，即IC50值。結(jié)果如表5所示。
<表5> 如表5所示，化合物27和36顯示出很好的DPP-IV抑制活性，從而活化激素例如胰高血糖素樣肽1(GLP-1、GLP-2)以促進(jìn)胰的β細(xì)胞分泌胰島素并且抑制其α細(xì)胞分泌胰高血糖素，其可用于治療糖尿病。本發(fā)明的其它化合物也顯示出很好的DPP-IV抑制活性。例如，化合物26、27、28、29、35、36、37和38的IC50值均小于50nM。
因此，公開(kāi)的式1或式(Q)化合物可以有利地用于預(yù)防或治療DPP-IV介導(dǎo)的疾病，例如1型糖尿病(胰島素依賴(lài)性糖尿病)、2型糖尿病(胰島素非依賴(lài)性糖尿病)、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥和葡萄糖耐量損傷。
本發(fā)明在以上特別的實(shí)施方案方面進(jìn)行了描述，應(yīng)當(dāng)理解的是可以進(jìn)行多種修飾和改變并且這些修飾和改變應(yīng)當(dāng)落入以下權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.游離、鹽或前藥形式的在?；溕暇哂笑?氨基的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷。
2.游離、鹽或前藥形式的式(Q)化合物
式(Q)
其中
A是
-N(Re)-(CH2)n-R2、-ORb或
R1是
R2是C1-6烷基(例如甲基)、
Ra是選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、-OCF3、羥基、鹵素、-CN、-CF3、-COORb、-CH2COORb和-NRdRe；
Rb和Rb’獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或-C1-6烷基C3-6環(huán)烷基，其中所述的環(huán)烷基任選包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O或S的雜原子例如哌嗪基、嗎啉基、嗎啉-4-基乙基、哌啶基，-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH2CH2)2O、-CH2CH2N(CH2CH3)2或-CH2CH2NHCOCH3；CH2CH2NHCOCF3；CH(CH2OH)2；CH2CH2OCH3；CH2CH2NHCH3；CH(CH2CH2)2NH和CH2OCOC(CH3)3；
Rc是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基C1-6烷基-；
Rd和Re各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；
Rg是C1-6烷基；
Rh是選自下列的取代基氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基；
Y是C、O、S或N；
Z是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或-CO2Rb，條件是當(dāng)Y是O或S時(shí)，Z不存在；并且
n是整數(shù)0、1或2。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其選自
(1)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸甲酯，
(2)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸，
(3)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-芐基噻唑烷-2-甲酰胺，
(4)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯，
(5)2-4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸，
(6)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯，
(7)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸，
(8)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯，
(9)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸，
(10)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸新戊?；趸柞?，
(11)1-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯，
(12)1-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸，
(13)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)乙酸，
(14)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯，
(15)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸，
(16)6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸乙酯，
(17)6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸，
(18)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酸，
(19)2-(4-((3-((R)-3-((1-乙酰氧基乙氧基)羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯，
(20)(3R)-3-氨基-1-(2-(嗎啉-4-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，
(21)N-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺，
(22)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸，
(23)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸，
(24)(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸，
(25)(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸，
(26)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸，
(27)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸，
(28)(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸，
(29)(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸，
(30)2-(3-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯，
(31)2-(3-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸，
(32)2-(3-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯，
(33)2-(3-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸，
(34)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酸，
(35)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，
(36)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，
(37)(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，
(38)(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，
(39)(3R)-3-氨基-1-(2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，
(40)(3R)-3-氨基-1-(2-(哌嗪-1-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，
(41)(3R)-3-氨基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮，
(42)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N，N-二甲基噻唑烷-2-甲酰胺，
(43)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(呋喃-3-基)甲基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(44)2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)乙酸乙酯，
(45)2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)乙酸，
(46)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺，
(47)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-嗎啉代苯基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(48)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-氨基磺?；交?噻唑烷-2-甲酰胺，
(49)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-氨基磺?；S基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(50)N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺，
(51)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)丁酸乙酯，
(52)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)丁酸，
(53)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，
(54)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸，
(55)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，
(56)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(57)(S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酰胺基)-3-甲基丁酸，
(58)(R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，4-二氧代-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯，
(59)(R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，4-二氧代-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸，
(60)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯，
(61)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-3-甲基丁酸，
(62)5-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-甲酸乙酯，
(63)5-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-甲酸，
(64)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸，
(65)(R)-2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-苯基丙酸，
(66)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-甲基噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸，
(67)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，
(68)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸，
(69)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯，
(70)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸，
(71)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸，
(72)2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯，
(73)2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-2-甲基丙酸，
(74)(S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-5-溴苯基氨基)-3-甲基丁酸甲酯，
(75)(S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基丁酸乙酯，
(76)(S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基丁酸，
(77)(2S，3S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基戊酸乙酯，
(78)(2S，3S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基戊酸，
(79)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酸乙酯，
(80)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基乙酸酯，
(81)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-羥基芐基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(82)2-((4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酸乙酯，
(83)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-羥基苯甲酸甲酯，
(84)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯，
(85)2-((4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酸，
(86)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-羥基苯甲酸，
(87)(S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-5-溴苯基氨基)-3-甲基丁酸，
(88)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯，
(89)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，
(90)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸，
(91)(S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-3-基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，
(92)(S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-3-基氨基)-3-甲基丁酸，
(93)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)丙酸，
(94)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3，3-二甲基丁酸，
(95)(S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸，
(96)(S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸，
(97)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯甲酸，
(98)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(99)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-(2-氧代-2-硫代嗎啉代乙氧基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(100)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-(2-嗎啉代-2-氧代乙氧基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(101)(S)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，
(102)(S)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸，
(103)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-((R)-3-甲基-1-嗎啉代-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(104)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，
(105)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸，
(106)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((S)-3-甲基-1-嗎啉代-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(107)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，
(108)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲基丁酸，
(109)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯，
(110)(R)-2-(5-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-2-基氧基)-3-甲基丁酸，
(111)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，
(112)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸，
(113)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-1-羥基-3-甲基丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(114)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-甲氧基乙酯，
(115)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-((R)-3-甲基-1-(甲基氨基)-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(116)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-((R)-1-(二甲基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(117)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-嗎啉代乙酯，
(118)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-羥基乙酯，
(119)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-(甲基氨基)乙酯，
(120)(S)-N-(4-((R)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(121)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-((R)-1-(乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(122)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-3-甲基-1-氧代-1-(哌嗪-1-基)丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(123)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-1-(2-羥基乙基氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(124)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-((R)-3-甲基-1-氧代-1-(哌啶-4-基氨基)丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(125)(S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-((R)-3-甲基-1-(2-(甲基氨基)乙基氨基)-1-氧代丁-2-基氨基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺，
(126)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-氨基乙酯，
(127)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸異丙酯，
(128)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸1，3-二羥基丙-2-基酯，
(129)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸2-(2，2，2-三氟乙酰氨基)乙酯，
(130)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，
(131)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸，
(132)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，
(133)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-(三氟甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸，
(134)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯，和
(135)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸，
其是游離或可藥用鹽形式。
4.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中所述的化合物是
其是游離或可藥用鹽形式。
5.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中所述的化合物是
其是游離或可藥用鹽形式。
6.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中所述的化合物是
其是游離或可藥用鹽形式。
7.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中所述的化合物是
其是游離或可藥用鹽形式。
8.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中所述的化合物是
其是游離或可藥用鹽形式。
9.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中所述的化合物是
其是游離或可藥用鹽形式。
10.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中所述的化合物是
其是游離或可藥用鹽形式。
11.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中所述的化合物是
其是游離或可藥用鹽形式。
12.權(quán)利要求1、2或3的化合物，其中所述的化合物選自
其是游離或可藥用鹽形式。
13.權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物，其中可藥用鹽是與鹽酸形成的。
14.游離或可藥用鹽形式的式1化合物
其中，
A是
-NRe(CH2)nR2、-ORb或
R1是
R2是
Ra是選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、-OCF3、羥基、鹵素、-CN、-CF3、-COORb、-COORb和-NRdRe；
Rb是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、異丙基、叔丁基、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH2CH2)2O、-CH2CH2N(CH2CH3)2或-CH2CH2NHCOCH3；
Rc是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芐基、異丙基或叔丁基；
Rd和Re各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；
Y是C、O、S或N；
Z是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或-CO2Rb；并且
n是整數(shù)0、1或2。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中
R1是
并且
Ra是選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OCF3、鹵素、-CN和-CF3，
其是游離或可藥用鹽形式。
16.權(quán)利要求14的化合物或可藥用鹽，其中
R1是
并且
Ra是一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基，其可以是相同的或不同的，
其是游離或可藥用鹽形式。
17.權(quán)利要求14的化合物或可藥用鹽，其中A是-NH(CH2)nR2并且R2如權(quán)利要求14中定義的。
18.權(quán)利要求14的化合物或可藥用鹽，其選自
(1)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸甲酯·HCl，
(2)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酸·HCl，
(3)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-芐基噻唑烷-2-甲酰胺·HCl，
(4)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯·HCl，
(5)2-4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸·HCl，
(6)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯·HCl，
(7)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸·HCl，
(8)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，
(9)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl，
(10)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸新戊?；趸柞ァCl，
(11)1-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸乙酯·HCl，
(12)1-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)哌啶-4-甲酸·HCl，
(13)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)乙酸·HCl，
(14)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，
(15)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基氧基)-3-甲基丁酸·HCl，
(16)6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸乙酯·HCl，
(17)6-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁烯-2-甲酸·HCl，
(18)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸新戊?；趸柞ァCl，
(19)2-(4-((3-((R)-3-((1-乙酰氧基乙氧基)羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯，
(20)(3R)-3-氨基-1-(2-(嗎啉-4-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮·HCl，
(21)N-(2-(1H-咪唑-5-基)乙基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺·2HCl，
(22)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl，
(23)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl，
(24)(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl，
(25)(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl，
(26)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl，
(27)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl，
(28)(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl，
(29)(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl，
(30)2-(3-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯·HCl，
(31)2-(3-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)乙酸·HCl，
(32)2-(3-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸乙酯·HCl，
(33)2-(3-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)苯氧基)乙酸·HCl，
(34)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酸·2HCl，
(35)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，
(36)(R)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，
(37)(S)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，
(38)(R)-2-(4-(((R)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，
(39)(3R)-3-氨基-1-(2-(硫代嗎啉-4-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮·HCl，
(40)(3R)-3-氨基-1-(2-(哌嗪-1-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮·HCl，
(41)(3R)-3-氨基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻唑烷-3-基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮·HCl，
(42)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N，N-二甲基噻唑烷-2-甲酰胺·HCl，
(43)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(呋喃-3-基)甲基)噻唑烷-2-甲酰胺·HCl，
(44)2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)乙酸乙酯·HCl，
(45)2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)乙酸·HCl，
(46)N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-甲酰胺·2HCl，
(47)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)-N-(4-嗎啉代苯基)噻唑烷-2-甲酰胺·HCl，
(48)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-氨基磺?；交?噻唑烷-2-甲酰胺·HCl，
(49)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-氨基磺酰基芐基)噻唑烷-2-甲酰胺·HCl，
(50)N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-甲酰胺·HCl，
(51)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)丁酸乙酯·HCl，
(52)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)丁酸·HCl，
(53)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯·HCl，
(54)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-2-甲基丙酸·HCl，
(55)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯·HCl，
(56)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑烷-2-甲酰胺·2HCl，
(57)(S)-2-(2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酰胺基)-3-甲基丁酸·HCl，
(58)(R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-羰基)-1，4-二氧代-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，
(59)(R)-2-(4-((8-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，4-二氧代-六氫-1H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2(6H)-基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl，
(60)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，
(61)2-(2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-羰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基氧基)-3-甲基丁酸·HCl，
(62)5-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-甲酸乙酯·HCl，
(63)5-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-2-甲酸·HCl，
(64)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸·HCl，
(65)(R)-2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-苯基丙酸·HCl，
(66)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-甲基噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl，
(67)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·2HCl，
(68)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl，
(69)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，
(70)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯氧基)-3-甲基丁酸·HCl，
(71)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯氧基)-2-甲基丙酸·HCl，
(72)2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-2-甲基丙酸乙酯·HCl，
(73)2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-2-甲基丙酸·HCl，
(74)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸甲酯·HCl，
(75)(S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，
(76)(S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基丁酸·HCl，
(77)(2S，3S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基戊酸乙酯·HCl，
(78)(2S，3S)-2-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)-3-甲基戊酸·HCl，
(79)2-(4-(3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)哌啶-1-基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，
(80)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基乙酸酯·HCl，
(81)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-羥基芐基)噻唑烷-2-甲酰胺·HCl，
(82)2-((4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，
(83)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-羥基苯甲酸甲酯·HCl，
(84)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯·HCl，
(85)2-((4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基)(甲基)氨基)-3-甲基丁酸·HCl，
(86)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-羥基苯甲酸·HCl，
(87)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-3-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl，
(88)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，
(89)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，
(90)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)-2-氟苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl，
(91)(S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-3-基氨基)-3-甲基丁酸乙酯·HCl，
(92)(S)-2-(6-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)吡啶-3-基氨基)-3-甲基丁酸·HCl，
(93)2-(4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酰基)噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯氧基)丙酸·HCl，
(94)(S)-2-(4-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3，3-二甲基丁酸·HCl，
(95)(S)-2-(2-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl，
(96)(S)-2-(3-(((S)-3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯基氨基)-3-甲基丁酸·HCl，
(97)4-((3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?噻唑烷-2-酰胺基)甲基)苯甲酸·HCl，
(98)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-(2-氧代-2-(哌嗪-1-基)乙氧基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺·2HCl，
(99)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-(2-氧代-2-硫代嗎啉代乙氧基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺·HCl，和
(100)3-((R)-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁?；?-N-(4-(2-嗎啉代-2-氧代乙氧基)芐基)噻唑烷-2-甲酰胺·HCl，
其是游離或可藥用鹽形式。
19.權(quán)利要求14至18中任意一項(xiàng)的化合物，其在具有氨基和R1取代基的碳原子上具有R-異構(gòu)體形式。
20.權(quán)利要求14至19中任意一項(xiàng)的化合物的可藥用鹽，其中可藥用鹽是與酸形成的，所述的酸選自鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、磷酸、富馬酸、馬來(lái)酸、檸檬酸、甲磺酸和乳酸。
21.制備權(quán)利要求2至13中任意一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括以下步驟
(i)將式Q-2的氨基酸與式Q-3的基于2-羰基-1，3-噻唑烷的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)
形成式Q-4化合物
以及
(ii)將式Q-4化合物脫保護(hù)，獲得式Q-1a的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物化合物
其中，P1是上文定義的胺保護(hù)基并且Ra和Rb如權(quán)利要求2-4中任意一項(xiàng)定義的。
22.制備式Q-1b的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物化合物的方法，該方法包括以下步驟
(i)將式Q-2的氨基酸與式Q-3的基于2-羰基-1，3-噻唑烷的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式Q-4化合物；
(ii)從式Q-4化合物形成式Q-5化合物；以及
(iii)將式Q-5化合物脫保護(hù)，獲得式Q-1b的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷衍生物化合物
其中，A’是
-N(Re)-(CH2)nR2或
P1、R1、R2、Rb至Re、Y、Z和n與以上式(Q)中定義的相同。
23.權(quán)利要求22的方法，其中步驟(i)進(jìn)一步包括應(yīng)用縮合劑，所述的縮合劑選自DCC、EDCI、CDI、EDCI/HOBt、CDI/HOBt及其組合，任選在堿的存在下。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述的堿選自三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、哌啶、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫和氫氧化鉀。
25.制備式Q-1b-1化合物的方法，該方法包括以下步驟
(i)將式Q-6化合物水解，形成式Q-7化合物；
(ii)將式Q-7化合物與式Q-8化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式Q-9化合物；以及
(iii)將式Q-9化合物脫保護(hù)，獲得式Q-1b-1的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷衍生物化合物
其中，Rf是烷基，P1和R1、R2、Re和n是以上定義的。
26.制備式Q-1b-2的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物化合物的方法，該方法包括以下步驟
(i)將式Q-7化合物與式Q-10化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式Q-5a化合物；以及
(ii)將式Q-5a化合物脫保護(hù)，獲得式Q-1b-2的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物化合物
其中，P1、R1、Y和Z是以上描述的。
27.制備式Q-1b-3的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷衍生物化合物的方法，該方法包括以下步驟
(i)將式Q-11化合物水解，形成式Q-12化合物；以及
(ii)將式Q-12化合物脫保護(hù)，獲得式Q-1b-3的2-羰基-3-酰基-1，3-噻唑烷衍生物化合物
其中，B是選自下列的取代基
其中N(Re)-(CH2)n-與B的左側(cè)連接并且-CO2Rb或CO2H與B的右側(cè)連接；并且P1、R1、Ra至Rg和n與以上定義的相同。
28.制備式1a化合物的方法，該方法包括以下步驟
(i)將式2的氨基酸與式3的基于2-噻唑烷的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式4化合物；以及
(ii)將式4化合物脫保護(hù)，獲得式1a的2-噻唑烷衍生物化合物
其中，
BOC是保護(hù)基；
R1是
Ra是選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、-OCF3、羥基、鹵素、-CN、-CF3、-COORb、-COORb和-NRdRe；
Rb是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、異丙基、叔丁基、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH2CH2)2O、-CH2CH2N(CH2CH3)2或-CH2CH2NHCOCH3；并且
Rd和Re各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基。
29.制備式1b化合物的方法，該方法包括以下步驟
(i)將式2的氨基酸與式3的基于2-噻唑烷的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式4化合物；
(ii)由式4化合物形成式5化合物；以及
(iii)將式5化合物脫保護(hù)，獲得式1b的2-噻唑烷衍生物化合物
其中，
BOC是保護(hù)基；
A’是
或-NRe(CH2)nR2；
R1是
R2是
Ra是選自下列的一個(gè)或多個(gè)取代基氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、-OCF3、羥基、鹵素、-CN、-CF3、-COORb、-COORb和-NRdRe；
Rb是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、異丙基、叔丁基、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-CH2CH2N(CH2CH2)2O、-CH2CH2N(CH2CH3)2或-CH2CH2NHCOCH3；
Rc是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芐基、異丙基或叔丁基；
Rd和Re各自獨(dú)立地是氫、C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基；
Y是C、O、S或N；
Z是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或-CO2Rb；并且
n是整數(shù)0、1或2。
30.權(quán)利要求28或29的方法，其進(jìn)一步包括通過(guò)應(yīng)用動(dòng)力學(xué)拆分進(jìn)行重結(jié)晶由式3化合物獲得式3a或3b的立體異構(gòu)體
其中，Rb與權(quán)利要求28或29中定義的相同。
31.權(quán)利要求29的方法，其中步驟ii)包括將式4化合物水解，形成式7化合物，并且將式7化合物與包含A’的親核化合物反應(yīng)，獲得式5化合物
其中，R1與權(quán)利要求29中定義的相同。
32.制備式1b-1的2-噻唑烷衍生物的方法，該方法包括以下步驟
(i)將式6化合物水解，形成式7化合物；
(ii)將式7化合物與式8的親核化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式9化合物；以及
(iii)將式9化合物脫保護(hù)，獲得式1b-1的2-噻唑烷衍生物化合物
其中，BOC、A、R1、R2、Ra至Re、Y和n與權(quán)利要求29中定義的相同，并且Rf是甲基或乙基。
33.制備式1b-2的2-噻唑烷衍生物的方法，該方法包括以下步驟
(i)將式7化合物與式10化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)，形成式5a化合物；以及
(ii)將式5a化合物脫保護(hù)，獲得式1b-2的2-噻唑烷衍生物化合物
其中，BOC、A、R1、Ra、Rb、Rd、Re、Y、Z和n與權(quán)利要求29中定義的相同。
34.制備式1b-3化合物的方法，該方法包括以下步驟
(i)將式11化合物水解，形成式12化合物；以及
(ii)將式12化合物脫保護(hù)，獲得式1b-3的2-噻唑烷衍生物化合物
其中，BOC、A、R1、Ra至Re、Y和n與權(quán)利要求29中定義的相同，并且
BCO2H是包含羧酸的取代基，其選自
35.藥物組合物，該藥物組合物包含游離或可藥用鹽形式的權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)的化合物，其與可藥用稀釋劑或載體組合或聯(lián)合。
36.權(quán)利要求35的藥物組合物，其用于預(yù)防或治療二肽基肽酶IV(DPP-IV)介導(dǎo)的疾病。
37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中DPP-IV介導(dǎo)的疾病是胰島素依賴(lài)性糖尿病、胰島素非依賴(lài)性糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥和葡萄糖耐量損傷。
38.在哺乳動(dòng)物中抑制DPP-IV的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用有效抑制DPP-IV量的權(quán)利要求1-20中任意一項(xiàng)的化合物或可藥用鹽。
39.在哺乳動(dòng)物中治療DPP-IV介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)的化合物或可藥用鹽。
40.權(quán)利要求39的方法，其中DPP-IV介導(dǎo)的疾病是胰島素依賴(lài)性糖尿病、胰島素非依賴(lài)性糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥和葡萄糖耐量損傷。
41.游離、可藥用鹽、前藥、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體形式的權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)的化合物在制備用于治療DPP-IV介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
42.權(quán)利要求40的用途，其中所述的DPP-IV介導(dǎo)的疾病選自1型糖尿病(胰島素依賴(lài)性糖尿病)、2型糖尿病(胰島素非依賴(lài)性糖尿病)、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、骨質(zhì)疏松癥和葡萄糖耐量損傷。
43.權(quán)利要求1-19中任意一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求35-37中任意一項(xiàng)的組合物，其用于權(quán)利要求38-40中任意一項(xiàng)的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及在酰基鏈上具有β-氨基的新的游離、前藥形式的2-羰基-3-?；?1，3-噻唑烷或其可藥用鹽，包括它們的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和外消旋體，其作為DPP-IV的有效的抑制劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含公開(kāi)的化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及制備公開(kāi)的化合物的方法以及治療DPP-IV介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號(hào)C07D277/22GK101720319SQ200880007800
公開(kāi)日2010年6月2日 申請(qǐng)日期2008年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2007年1月16日
發(fā)明者S·S·金, J·H·安, H·G·全, S·D·李, N·S·康, K·Y·金, S·K·康, W·H·鄭, S·G·金, S·Y·金, J·H·權(quán), S·K·孫, M·K·申, N·N·河 申請(qǐng)人:凱諾斯醫(yī)藥公司, 韓國(guó)化工研究所, 永進(jìn)藥業(yè)有限公司