專利名稱：5-乙基-5-異戊基丙二酰脲的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備催眠、鎮(zhèn)靜和抗驚厥藥5-乙基-5-異戊基丙二酰脲化合物的制備 方法。
背景技術(shù)：
5-乙基-5-異戊基丙二酰脲(下稱化合物1)，主要用于催眠。亦用于麻醉前給藥與 抗驚厥。
現(xiàn)有制備工藝，其步驟是將a -乙基-a -異戊基丙二酸二乙酯是在大過(guò)量的乙醇鈉的 乙醇溶液中，與尿素作用得化合物I。該工藝對(duì)乙醇鈉反應(yīng)濃度要求控制在一定的范圍 內(nèi)，操作繁瑣。反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，能耗高，所得產(chǎn)品外觀差，需大量活性炭脫色，粗母不能 套用，三廢多，成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備5-乙基-5-異戊基丙二酰脲化合物的新工藝，該工藝 穩(wěn)定，對(duì)醇鈉濃度無(wú)特殊要求，反應(yīng)條件易于控制，反應(yīng)時(shí)間短，操作簡(jiǎn)單，三廢少， 產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高，生產(chǎn)成本低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的
一種5-乙基-5-異戊基丙二酰脲的制備方法，其特征是該方法包括兩個(gè)步驟
A、 先將a-乙基-a-異戊基丙二酸酯(化合物n)在醇鈉的醇溶液存在下，與尿素 進(jìn)行反應(yīng)得5-乙基-5-異戊基丙二酰脲鈉，然后鹽酸酸化制得5-乙基-5-異戊基丙二酰脲
(化合物I )的粗品。
B、 再將上述得到5-乙基-5-異戊基丙二酰脲粗品用醇的水溶液升溫溶解，脫色，過(guò) 濾，濾液冷卻結(jié)晶，過(guò)濾、洗滌、干燥得5-乙基-5-異戊基丙二酰脲成品。其反應(yīng)如下
<formula>formula see original document page 4</formula>(II ) ( I )
(式中:R; R產(chǎn)-CH3 ， -C2H5， -C3H7)
其中，反應(yīng)物的摩爾比是化合物(II):醇鈉尿素=1: (1.5 3.0): (1.0 4.0); 最好是1: Cl.8 2.5): (1.5 3.0)。
化合物(II)為a-乙基-a-異戊基丙二酸二甲酯、a-乙基-a-異戊基丙二酸二乙 酯、a -乙基-a -異戊基丙二酸二丙酯或a -乙基-a -異戊基丙二酸二異丙酯。最好是a -乙基-a -異戊基丙二酸二甲酯、a _乙基-a -異戊基丙二酸二乙酯。
醇鈉的醇溶液為甲醇鈉的甲醇熔液、乙醇鈉的乙醇溶液或異丙醇鈉的異丙醇溶液， 優(yōu)選甲醇鈉的甲醇溶液或乙醇鈉的乙醇溶液。醇鈉質(zhì)量含量=10 35%，最好是乙醇鈉 為15 25%;甲醇鈉為25 31%。
本發(fā)明優(yōu)選的具體制備方法為
A步驟a -乙基-a -異戊基丙二酸酯與尿素的反應(yīng)是在濃縮過(guò)程完成，反應(yīng)時(shí)間為 1 4小時(shí)，最好為2 3小時(shí)，反應(yīng)溫度為50 120'C，優(yōu)選60 100'C。濃縮結(jié)束后，得 到的5-乙基-5-異戊基丙二酰脲鈉加水或母液溶解，再用鹽酸酸化得5-乙基-5-異戊基丙 二酰脲粗品。
其中5-乙基-5-異戊基丙二酰脲鈉加水或母液溶解，以重量比計(jì)，a-乙基-ct-異 戊基丙二酸酯水或母液=1: (3 6)，最好為l: (4 5)。鹽酸酸化時(shí)調(diào)PH為3 4析出 結(jié)晶。
B步驟的精制過(guò)程中，以重量比計(jì)，5-乙基-5-異戊基丙二酰脲粗品醇的水溶液=1: (4 8)，最好是l: 5;所述醇為乙醇或甲醇，醇與水的體積比為1: (1 2)，最好是l:
(1.0 1.2)。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是該工藝穩(wěn)定，反應(yīng)條件溫和，易于控制，所得產(chǎn)品純度高，收率 高，轉(zhuǎn)化率幾乎達(dá)到100%。后處理簡(jiǎn)便，三廢少，母液可連續(xù)使用，生產(chǎn)成本低，適 合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述 實(shí)施例l:
步驟A:將含有18.8g甲醇鈉甲醇溶液(質(zhì)量含量30%)和乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶中， 升溫60 65'C，反應(yīng)30分鐘。加入17.6g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，升溫蒸餾回收 甲、乙醇至內(nèi)溫卯。C，減壓蒸干(約2 3小時(shí))。降溫至40。C以下，加入200g水(或母 液)溶解。加入精制廢炭脫色，過(guò)濾，鹽酸酸化至PH3 4，過(guò)濾得化合物(I )的粗 品42.9g。
步驟B:在反應(yīng)瓶中，加入214.5ml乙醇水溶液(97.5ml乙醇+117ml純化水)和42.9g
化合物(I )的粗品，升溫溶解，加入活性碳回流脫色30min，壓濾，降溫結(jié)晶，過(guò)濾，
洗滌、干燥得38.58 5， 5-二乙基丙二酰脲(I )成品。 實(shí)施例2:
步驟A:將含有23.7g乙醇鈉乙醇溶液(質(zhì)量含量25%)和乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶中， 升溫60 65。C，反應(yīng)30分鐘。加入17.6g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，升溫蒸餾回收 乙醇至內(nèi)溫90'C，減壓蒸干(約2 3小時(shí))。降溫至40'C以下，加入200g水(或母液) 溶解。加入精制廢炭脫色，過(guò)濾，鹽酸酸化至PH3 4，過(guò)濾得化合物(I )的粗品42.1g。
步驟B:在反應(yīng)瓶中，加入210ml乙醇水溶液(105ml乙醇+105ml純化水)和42.1g
化合物(I )的粗品，升溫溶解，加入活性碳回流脫色30min，壓濾，降溫結(jié)晶，過(guò)濾，
洗滌、干燥得37.6g 5， 5-二乙基丙二酰脲(I )成品。 實(shí)施例3:
步驟A:將含有23.58甲醇鈉甲醇溶液(質(zhì)量含量25。/。)和乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶中， 升溫60 65。C,反應(yīng)30分鐘。加入23.4g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，升溫蒸餾回收 甲、乙醇至內(nèi)溫95。C，減壓蒸干(約2 3小時(shí))。降溫至4(TC以下，加入200g水(或母 液)溶解。加入精制廢炭脫色，過(guò)濾，鹽酸酸化至PH3 4，過(guò)濾得化合物(I )的粗 品43.4g。
步驟B:同實(shí)施例1或2步驟B。 實(shí)施例4:
步驟A:將含有27.7g乙醇鈉乙醇溶液(質(zhì)量含量20%)和乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶中， 升溫60 65。C，反應(yīng)30分鐘。加入26.4g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，反應(yīng)30min， 升溫蒸餾回收乙醇至內(nèi)溫卯'C，減壓蒸干(約2 3小時(shí))。降溫至40'C以下，加入200g 水(或母液)溶解。加入精制廢炭脫色，過(guò)濾，鹽酸酸化至PH3 4,過(guò)濾得化合物(I )的粗品42.8g。
步驟B:同實(shí)施例1或2步驟B。
實(shí)施例5:
步驟A:將含有26.1g甲醇鈉甲醇溶液(質(zhì)量含量31。/。)和乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶中， 升溫60 65。C，反應(yīng)30分鐘。加入35.1g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，反應(yīng)30min， 升溫蒸餾回收甲、乙醇至內(nèi)溫100'C，減壓蒸干(約2 3小時(shí))。降溫至40。C以下，加入 200g水(或母液)溶解。加入精制廢炭脫色，過(guò)濾，鹽酸酸化至PH3 4，過(guò)濾得化合 物(I )的粗品43,5g。
步驟B:同實(shí)施例1或2步驟B。 實(shí)施例6:
步驟A:將含有32.&乙醇鈉乙醇溶液(質(zhì)量含量15%)和乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶中， 升溫60 65。C，反應(yīng)30分鐘。加入35.1g尿素和50g二乙基丙二酸二乙酯，反應(yīng)30min， 升溫蒸餾回收乙醇至內(nèi)溫10(TC，減壓蒸干(約2 3小時(shí))。降溫至40。C以下，加入200g 水(或母液)溶解。加入精制廢炭脫色，過(guò)濾，鹽酸酸化至PH3 4，過(guò)濾得化合物(I ) 的粗品42,8g。
步驟B:同實(shí)施例1或2步驟B。 實(shí)施例7:
步驟A:將含有25,2g甲醇鈉甲醇溶液(質(zhì)量含量27.5%)和乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶 中，升溫60 65'C，反應(yīng)30分鐘。加入19.7g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，升溫蒸餾 回收甲醇至內(nèi)溫95'C，減壓蒸干(約2 3小時(shí))。降溫至40'C以下，加入200g水(或母 液)溶解。加入精制廢炭脫色，過(guò)濾，鹽酸酸化至PH3 4，過(guò)濾得化合物(I )的粗 品47.1g。
步驟B:同實(shí)施例1或2步驟B。
實(shí)施例8:
步驟A:將含有31.7g乙醇鈉乙醇溶液(質(zhì)量含量18°/。)和乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶中， 升溫60 65。C，反應(yīng)30分鐘。加入35.1g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，反應(yīng)30min， 升溫蒸餾回收甲、乙醇至內(nèi)溫100'C，減壓蒸干(約2 3小時(shí))。降溫至4(TC以下，加入 200g水(或母液)溶解。加入精制廢炭脫色，過(guò)濾，鹽酸酸化至PH3 4，過(guò)濾得化合 物(I )的粗品46,8g。
步驟B:同實(shí)施例1或2步驟B。
6步驟A:將含有23.4g甲醇鈉甲醇溶液(質(zhì)量含量29%)和乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶中， 升溫60 65'C，反應(yīng)30分鐘。加入26,28g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，反應(yīng)30min， 升溫蒸餾回收甲醇至內(nèi)溫95'C，減壓蒸干(約2 3小時(shí))。降溫至4(TC以下，加入200g 水(或母液)溶解。加入精制廢炭脫色，過(guò)濾，鹽酸酸化至PH3 4，過(guò)濾得化合物(I ) 的粗品47,3g。
步驟B:同實(shí)施例1或2步驟B。
實(shí)施例10:
步驟A:將含有26.6g乙醇鈉乙醇溶液(質(zhì)量含量18%)和乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶中， 升溫60 65'C，反應(yīng)30分鐘。加入19.7g尿素和50g二乙基丙二酸二甲酯，升溫蒸餾回收 甲、乙醇至內(nèi)溫100'C，減壓蒸干(約2 3小時(shí))。降溫至40'C以下，加入200g水(或母 液)溶解。加入精制廢炭脫色，過(guò)濾，鹽酸酸化至PH3 4，過(guò)濾得化合物(I )的粗 品47.0g。
步驟B:同實(shí)施例1或2步驟B。
權(quán)利要求
1、一種5-乙基-5-異戊基丙二酰脲的制備方法，其特征是該方法包括兩個(gè)步驟A、先將α-乙基-α-異戊基丙二酸酯在醇鈉的醇溶液存在下，與尿素進(jìn)行反應(yīng)得5-乙基-5-異戊基丙二酰脲鈉，然后鹽酸酸化制得5-乙基-5-異戊基丙二酰脲的粗品。B、再將上述得到5-乙基-5-異戊基丙二酰脲粗品用醇的水溶液升溫溶解，脫色，過(guò)濾，濾液冷卻結(jié)晶，過(guò)濾、洗滌、干燥得5-乙基-5-異戊基丙二酰脲成品。
2、 按照權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征是A步驟所述a-乙基-a-異戊基丙二 酸酯為a-乙基-a-異戊基丙二酸二甲酯、a-乙基-a-異戊基丙二酸二乙酯、a -乙基-a -異戊基丙二酸二丙酯或a -乙基-a -異戊基丙二酸二異丙酯。
3、 按照權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征是A步驟中醇鈉的醇溶液為(d C3) 醇鈉的醇溶液， 一種或兩種混合使用，醇鈉質(zhì)量含量為10 35%。
4、 按照權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征是A步驟a-乙基-a-異戊基丙二酸酯 與尿素的反應(yīng)是在濃縮過(guò)程完成，反應(yīng)時(shí)間為1 4小時(shí)，反應(yīng)溫度為50 120'C，濃縮結(jié) 束后，得到的5-乙基-5-異戊基丙二酰脲鈉加水或母液溶解，再用鹽酸酸化得5_乙基-5-異戊基丙二酰脲粗品。
5、 按照權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征是A步驟各物質(zhì)的摩爾比為a-乙基-a-異戊基丙二酸酯醇鈉尿素=1: (1.5 3.0): (1.0 4.0)，醇鈉質(zhì)量含量為10 35%。
6、 按照權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是所述濃縮結(jié)束后，5_乙基-5-異戊基 丙二酰脲鈉加水或母液溶解，以重量比計(jì)，a-乙基-a-異戊基丙二酸酯水或母液=1:(3 6)。
7、 按照權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是鹽酸酸化時(shí)調(diào)PH為3 4。
8、 按照權(quán)利要求l所述的制備方法，其特征是B步驟中，以重量比計(jì)，5-乙基-5-異戊基丙二酰脲粗品醇的水溶液=1: (4 8), 所述醇為乙醇或甲醇，醇與水的體積比為1: (1 2)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制備5-乙基-5-異戊基丙二酰脲化合物的新工藝，由α-乙基-α-異戊基丙二酸酯，在醇鈉的醇溶液存在下，與尿素作用，整個(gè)反應(yīng)是在濃縮過(guò)程完成，濃縮結(jié)束后，加水或(母液)溶解，酸化得粗品，乙醇水溶液重結(jié)晶制備5-乙基-5-異戊基丙二酰脲化合物，該工藝穩(wěn)定，對(duì)醇鈉濃度無(wú)特殊要求，反應(yīng)條件易于控制，反應(yīng)時(shí)間短，操作簡(jiǎn)單，三廢少，產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高，生產(chǎn)成本低，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D239/00GK101318936SQ200810138068
公開(kāi)日2008年12月10日 申請(qǐng)日期2008年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月10日
發(fā)明者宋廣慧, 朱連博, 李興泰, 勇 韓 申請(qǐng)人:山東新華制藥股份有限公司