專利名稱：20(s)-喜樹堿及其類似物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種20(5)-喜樹堿及其類似物的制備方法。
背景技術(shù)：
20(5>喜樹堿及其類似物的結(jié)構(gòu)式如下式(I)所示
式中R尸H， Et， (CH2)2NHCHMe2， CHNCOMe3， (CH2)2SiMe3， SiMe2CMe3; R2=H，
CH2NMe2， NH2， N02; R3=H, 0H， Me， d d 。
20(5)-喜樹堿(R,，R2,R^ H, 20CS)-camptothecin)是1966年由美國(guó)教授Wall等首次從我國(guó) 特有的珙桐科植物喜樹(CamptoAeca acwm/朋ta)中提取出來(lái)的一種喹啉類生物堿。盡管由于 其低水溶性和高毒副作用，最終20(5)-喜樹堿未能作為抗腫瘤藥物上市，但以它作為先導(dǎo) 化合物開發(fā)新型的抗腫瘤藥物，依然是國(guó)內(nèi)外抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。經(jīng)過(guò)20 多年的發(fā)展，己先后有20(5>10-羥基-喜樹堿(R,Rf H, R3= OH,
20(5>10-hydroxy-camptothecin)、伊立替康(R產(chǎn)Et, R2= H, R3=°C0NC^ND, Irinotecan)、拓 撲替康(Rf H, R2= CH2NMe2, R3=OH, Topotecan)和貝洛替康(R尸(CH2)2NHCHMe2, R2，R3= H, Bdotecan)四個(gè)喜樹堿類藥物上市。此外，還有許多具有良好活性的新的喜樹堿類衍生 物相繼進(jìn)入臨床研究的各個(gè)階段。面對(duì)日益增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求，僅以天然提取獲得的20(5> 喜樹堿為原料半合成喜樹堿類藥物及其衍生物己無(wú)法滿足。因此，研究20(S)-喜樹堿及其 類似物的不對(duì)稱全合成具有重要的意義。
20(5)-喜樹堿類化合物的不對(duì)稱全合成報(bào)道較多(W. Du, rwra&dra" 2003, 59, 8649-8687)，其中以(5，5>l,5-二氧-5，-乙基-5，-羥基-2，//,5，//,6，//-6-氧代吡喃-[3，,4，-f]-△6(8)-四氫哩啶(II)為關(guān)鍵手性砌塊構(gòu)建 B環(huán)的Friedlander策略由于其原料易得、反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)廣為國(guó)內(nèi)外化學(xué)家所采用。
現(xiàn)有的技術(shù)是在對(duì)甲苯磺酸/甲苯或鹽酸/乙醇體系中，(5'5)-l,5-二氧-5'-乙基-5'-羥基 -2，//,5，//,6'//-6-氧代吡喃-[3，,4，-f]-A，-四氫哩啶(II)與2-取代羰基-3-取代-4-取代-苯胺(111) 經(jīng)Friedlander (弗利特萊特)縮合途徑制得20(S)-喜樹堿及其類似物。上述技術(shù)存在反應(yīng) 條件苛刻、收率低且產(chǎn)品純度不高等缺點(diǎn)，不利于大規(guī)模制備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高收率、易操作的20(5)-喜樹堿及其 類似物(I)的制備方法。
本發(fā)明在氯化硅烷的作用下，將(5\5>1,5-二氧-5'-乙基-5，-羥基-27/,5，//,67/-6-氧代吡喃 -[3',4'-￡]-/\6(8)-四氫哩啶(11)與2-取代羰基-3-取代-4-取代-苯胺(in)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行 Friedlander縮合反應(yīng)即得20(5)-喜樹堿及其類似物(I )，收率為60~85%，產(chǎn)品純度》98%。 此方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品純度高，適合于大規(guī)模制備。
在本發(fā)明中(5，5)-1,5-二氧-5，-乙基-5，-羥基-2，//,5，//,6，//-6-氧代吡喃-[3，,4'-f]-A6(8)-四氫 哩啶(II)與2-取代羰基-3-取代-4-取代-苯胺(III)、氯化硅烷三者摩爾比為1: (1 5): (1~10)。 所用氯化硅烷為氯化三甲基硅垸或氯化三乙基硅垸。有機(jī)溶劑可為見iV-二甲基甲酰胺或 iV， iV-二甲基乙酰胺，這些溶劑來(lái)源方便，可回收再用。(5，5>1，5-二氧-5，-乙基-5'-羥基 -2，//，5，//，67/-6-氧代吡喃-[3',4'《-厶6(8)-四氫哩啶(11)與有機(jī)溶劑的重量體積比(克/毫升) 可在1:5 50范圍內(nèi)。反應(yīng)溫度控制在10 12(TC范圍。合適的反應(yīng)時(shí)間為0.5~15小時(shí)。
本發(fā)明最佳反應(yīng)條件為
1) (5，5>1,5-二氧-5,-乙基-5，-羥基-2，//，57/,6，仏6-氧代吡喃-[3，，4，力-^6(8)-四氫哩啶(11) 與2-取代羰基-3-取代-4-取代-苯胺(III)的摩爾比為1:1.5 1: 2。
2) (5，5)-1,5-二氧-5，-乙基-5，-羥基-27/,57/,6，//-6-氧代吡喃-[3，,4，-3-/\6(8)-四氫哩啶(11) 與氯化硅垸摩爾比為1: 1~1: 5。3) (5，5>1,5-二氧-5，-乙基-5'-羥基-27/,5'//,6，//-6-氧代吡喃-[3，,4，-￡]-^柳-四氫哩啶(11) 與有機(jī)溶劑最優(yōu)的重量體積比為1:5~20。最佳的反應(yīng)溫度為50~ 100°C。反應(yīng)時(shí)間1~5小 時(shí)。
4) 氯化硅烷為氯化三甲基硅垸。
5) 有機(jī)溶劑為見iV-二甲基甲酰胺或見W-二甲基乙酰胺，價(jià)廉易得，來(lái)源廣泛。 本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度>98%，操作簡(jiǎn)便，有良好的工業(yè)化前景。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例
20(5>喜樹堿(RbR2,RfH)的制備
實(shí)施例1將(5，5)-1,5-二氧-5，-乙基-5，-羥基-2，//,5，//,6，//-6-氧代吡喃-[3，,4，-51-^6^-四氫 哩啶(2.0 g, 7.6 mmol)， 2-氨基-苯甲醛(1.02 g, 8.4 mmol)和7V， W-二甲基甲酰胺(30 mL)置于 封管反應(yīng)器中。室溫下滴加三甲基氯硅垸(3.83mL,30.4mmo1)，滴畢，密封于100。C反應(yīng)2 小時(shí)。反應(yīng)液傾入冰水(50mL)中，過(guò)濾，干燥。粗品用80%乙酸溶液重結(jié)晶得淡黃色固體 (1.85 g, 70%), mp 261 264。C(分解)。含量99.1%(HPLC)。
實(shí)施例2將(5'5)-1,5-二氧-5，-乙基-5，-羥基-2，//,57/,6，//-6-氧代吡喃-[3',4，-!]-^6(8)-四氫 哩啶(2.0 g， 7.6 mmol)， 2-氨基-苯甲醛(1.02 g, 8.4 mmol)和見iV-二甲基乙酰胺(30 mL)置于 封管反應(yīng)器中。室溫下滴加三甲基氯硅烷(3.83mL,30.4mmo1)，滴畢，密封于10(TC反應(yīng)2 小時(shí)。反應(yīng)液傾入冰水(50mL)中，過(guò)濾，干燥。粗品用80%乙酸溶液重結(jié)晶得淡黃色固體 (1.80 g, 68%), mp 260 263。C(分解)。含量98.8%(HPLC)。
20(5>10-羥基-喜樹堿(Ri，R2二H ， RfOH)的制備
實(shí)施例3將(5，5>1,5-二氧-5，-乙基-5，-羥基-2'//,5，//,6，//-6-氧代吡喃-[3，，4，力-^6(8)-四氫 哩啶(2.0 g， 7.6 mmol)，2-氨基-5-羥基-苯甲醛(U5 g, 8.4 mmol)和W， W-二甲基甲酰胺(30 mL) 置于封管反應(yīng)器中。室溫下滴加三甲基氯硅烷(3.83mL, 30.4mmo1)，滴畢，密封于IOO'C 反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液傾入冰水(50mL)中，過(guò)濾，干燥。粗品用80%乙酸溶液重結(jié)晶得淡黃 色固體(2.07 g, 75%), mp 265 267。C(分解)。含量98.8%(HPLC)。
20(5>7-乙基-10-羥基-喜樹堿(R尸Et， R2=H, R3= OH)的制備實(shí)施例4將(5，5)-1，5-二氧-5，-乙基-5，-羥基-2，//,5，//，6，//-6-氧代吡喃-[3，，4，-!]-^6(8)-四氫 哩啶(2.0 g， 7.6 mmol)，2-氨基-5-羥基-苯乙酮(1.39 g, 8.4 mmol)和iV，iV-二甲基甲酰胺(30 mL) 置于封管反應(yīng)器中。室溫下滴加三甲基氯硅烷(3.83 mL， 30.4 mmol)，滴畢，密封于100°C 反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液傾入冰水(50mL)中，過(guò)濾，干燥。粗品用乙醇溶液洗滌，即可得土黃 色固體(1.94 g, 65%)， mp 223 224。C(分解)。含量98.6%(HPLC)。
實(shí)施例5將(5，5>1,5-二氧-5，-乙基-5，-羥基-2，//,5，//,6'//-6-氧代吡喃-[3，,4'-。-^6(8)-四氫 哩啶(2.0 g, 7.6 mmol)， 2-氨基-5-[4-(1-哌啶基)-哌啶-1-羰基氧]-苯乙酮(3.02 g, 8.4 mmol)和 iV， W-二甲基甲酰胺(30 mL)置于封管反應(yīng)器中。室溫下滴加三甲基氯硅垸(3.83 mL, 30.4 mmol)，滴畢，密封于100。C反應(yīng)3小時(shí)。反應(yīng)液傾入冰水(50 mL)中，過(guò)濾，干燥。粗品 用乙醇溶液洗滌三次，即可得淡黃色固體(2.90 g, 65%), mp 218 220。C(分解)。含量 98.5%(HPLC)。
本發(fā)明不限于上述實(shí)施例。
權(quán)利要求
1. 一種20(S)-喜樹堿及其類似物的制備方法，該20(S)-喜樹堿及其類似物的結(jié)構(gòu)式如(I)式所示id="icf0001" file="S2008100369171C00011.gif" wi="50" he="40" top= "53" left = "81" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中R1＝H，Et，(CH2)2NHCHMe2，CHNCOMe3，(CH2)2SiMe3，SiMe2CMe3；R2＝H，(CH2)2NMe2，NH2，NO2；R3＝H，OH，Me，id="icf0002" file="S2008100369171C00012.gif" wi="31" he="9" top= "104" left = "108" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>其特征在于在氯化硅烷的作用下，(5’S)-1，5-二氧-5’-乙基-5’-羥基-2’H，5’H，6’H-6-氧代吡喃-[3’，4’-f]-△6(8)-四氫哩啶與2-取代羰基-3-取代-4-取代-苯胺在有機(jī)溶劑中進(jìn)行Friedlander縮合反應(yīng)，即得20(S)-喜樹堿及其類似物；其中(1)(5’S)-1，5-二氧-5’-乙基-5’-羥基-2’H，5’H，6’H-6-氧代吡喃-[3’，4’-f]-△6(8)-四氫哩啶(II)與2-取代羰基-3-取代-4-取代-苯胺(III)摩爾比為1∶1～1∶5；(2)(5’S)-1，5-二氧-5’-乙基-5’-羥基-2’H，5’H，6’H-6-氧代吡喃-[3’，4’-f]-△6(8)-四氫哩啶(II)與氯化硅烷摩爾比為1∶1～1∶10；(3)(5’S)-1，5-二氧-5’-乙基-5’-羥基-2’H，5’H，6’H-6-氧代吡喃-[3’，4’-f]-△6(8)-四氫哩啶(II)與有機(jī)溶劑的重量體積比為1∶5～1∶50；(4)反應(yīng)溫度為10～120℃；(5)反應(yīng)時(shí)間為0.5～15小時(shí)；(6)有機(jī)溶劑為烷基烴，芳香烴，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，四氫呋喃，乙醚，二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N二甲基乙酰胺，甲苯或鄰(間或?qū)?二甲苯。
2、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于(5^S)-l,5-二氧-5，-乙基-5，-羥基-27/,5，//,6'//-6-氧代吡喃-[3',4，-f]-△6(s)-四氫哩啶與2-取代羰基-3-取代-4-取代-苯胺摩爾比為 1: 1.5~1: 2。
3、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于5'5)-1,5-二氧-5'-乙基-5'-羥基-2'//,5'仏6'//-6-氧代吡喃-[3，,4，-f]-A柳-四氫哩啶與氯化硅烷摩爾比為1: 1~1: 5。
4、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于(5，5>1，5-二氧-5'-乙基-5，-羥基-2，//,57/,67/-6-氧代吡喃-[3',4'-f]-ASW-四氫哩啶與有機(jī)溶劑的重量體積比為1: 5 1: 20。
5、 如權(quán)利要求l所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為50~100°C。
6、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)時(shí)間為1~5小時(shí)。
7、 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所用的氯化硅垸為氯化三甲基硅垸或氯化 三乙基硅烷。
全文摘要
本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體為一種20(S)-喜樹堿及其類似物的制備方法?，F(xiàn)有方法存在著反應(yīng)條件苛刻，收率低等弊端。本發(fā)明在氯化硅烷的作用下，將(5’S)-1，5-二氧-5’-乙基-5’-羥基-2’H，5’H，6’H-6-氧代吡喃-[3’，4’-f]-Δ⁶⁽⁸⁾-四氫哩啶(II)與2-取代羰基-3-取代-4-取代-苯胺(III)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行Friedlander縮合反應(yīng)即得20(S)-喜樹堿及其類似物(I)。本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品純度高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D491/00GK101270123SQ20081003691
公開日2008年9月24日 申請(qǐng)日期2008年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月30日
發(fā)明者張立鵬, 陳芬兒 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)