專利名稱：N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列含氟咪唑啉化合物及其合成方法，特別是N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物及其合成方法。

背景技術(shù)：
許多咪唑啉衍生物被發(fā)現(xiàn)具有廣泛的生物活性。已經(jīng)被應(yīng)用于臨床的咪唑啉藥物有妥拉唑啉，用于治療外周血管痙攣性疾病；莫索尼定，用于治療高血壓，等等。不僅如此，咪唑啉衍生物還是一個(gè)有用的化學(xué)中間體，可以作為手性催化劑的配體，手性助劑等等。
另外，在藥物化學(xué)領(lǐng)域，氟原子或一個(gè)全氟烷基引入到主體分子中被認(rèn)為是對(duì)主體化合物修飾的最有效方法之一。由于氟原子半徑小，又具有較大的電負(fù)性，它所形成的C-F鍵鍵能要比C-H鍵鍵能要大的多，明顯地增加了有機(jī)氟化合物的穩(wěn)定性和生理活性，另外含氟有機(jī)化合物還具有較高的脂溶性和疏水性，促進(jìn)其在生物體內(nèi)吸收與傳遞速度，使生理作用發(fā)生變化。所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上相對(duì)具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強(qiáng)等特點(diǎn)，這使它在新醫(yī)藥農(nóng)藥品種中所占比例越來越高。
部分含氟的雜環(huán)化合物顯示出的生理活性，比如與咪唑啉結(jié)構(gòu)十分相似的含氟咪唑，具有很明顯的生理活性，在藥物化學(xué)和醫(yī)學(xué)上有極大的利用價(jià)值4，5-二芳基取代-2-三氟甲基咪唑具有抗炎活性，其中，4，5-二(3，5-二氯苯基)-2-三氟甲基-1-氫-咪唑用作一種潛在的抗菌試劑；含有2-三氟甲基咪唑的促甲狀腺素釋放的荷爾蒙類似物，對(duì)心血管系統(tǒng)和內(nèi)分泌會(huì)造成重大影響；相當(dāng)部分的2-三氟甲基咪唑化合物都顯示出除草劑和殺蟲劑的活性；5-羧基-2-三氟甲基咪唑化合物作為一種生物探針，用來研究生物活性分子的藥用機(jī)理。因此，2-含氟烷基取代咪唑啉及其衍生物也引起少數(shù)科研工作者的關(guān)注。
1962年，Johnson等從三氟乙腈出發(fā)，并把它作為合成砌塊，然后與乙二胺反應(yīng)合成了2-三氟甲基咪唑啉。

1963年，Priv-Doz等從另一種合成砌塊三氟乙酸乙酯出發(fā)，同樣合成了2-三氟甲基咪唑啉。

1985年，Gololobov等用不同種類的三價(jià)磷化合物和韓三氟甲基的疊氮化合物反應(yīng)，合成了2-三氟甲基咪唑啉及其衍生物。

因此含氟咪唑啉化合物可能存在較高的藥用價(jià)值，但是目前該化合物的合成方法及其應(yīng)用卻未得到足夠的開發(fā)和利用，因而我們對(duì)N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物制備方法產(chǎn)生了濃厚的興趣。特別值得提出的是我們對(duì)1-芐基-2-溴代二氟甲基咪唑啉進(jìn)行了衍生，使用了比較簡單，溫和的方法生成了1-芐基-2-二氟取代(苯氧基)甲基咪唑啉和1-芐基-2-二氟取代(苯基)甲基咪唑啉，為以后合成雙分子孿藥化合物提供了依據(jù)。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物。
本發(fā)明的目的之二在于提供該類衍生物的合成方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明方法采用了的反應(yīng)機(jī)理為
其中，R＝Bn，Ph，Et，Me；RF＝CF3，CHF2，C3F7，CF2Br。
當(dāng)RF為CF2Br時(shí)，產(chǎn)物

與苯酚進(jìn)行如下反應(yīng)
或者

與碘苯進(jìn)行如下反應(yīng)
根據(jù)上述反應(yīng)機(jī)理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案 一種N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物，其特征在于該衍生物的結(jié)構(gòu)式為
其中R＝Bn，Ph，Et，Me；RF＝CF3，CHF2，C3F7，CF2Br。
一種制備上述的N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物的方法，其特征在于該方法的具體步驟為惰性氣氛下，將三苯基膦和三乙胺溶于四氯化碳中，攪拌下冷卻到0℃，然后加入含氟羧酸和N-取代乙二胺；緩慢升溫至回流，即有大量白色固產(chǎn)生，再繼續(xù)回流反應(yīng)8～18小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，蒸出溶劑，殘留固體用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚洗滌濾餅；將所得濾液減壓濃縮，再用堿性氧化鋁進(jìn)行柱層析分離，去除溶劑后，即得到N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物；上述三苯基膦，三乙胺，含氟羧酸和N-取代乙二胺的摩爾比為(2.5～3.5)∶(3～6)∶(0.8～1.2)∶1；所述的N-取代乙二胺的結(jié)構(gòu)式為

所述的含氟羧酸的結(jié)構(gòu)式為；RFCOOH；其中R＝Bn，Ph，Et，Me，RF＝CF3，CHF2，C3F7，CF2Br。
一種N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物，其特征在于該衍生物的結(jié)構(gòu)式為
其中，R＝Bn，Ph，Et，Me。
一種制備上述的N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物的方法，其特征在于該方法的具體步驟為 a.惰性氣氛下，將三苯基膦和三乙胺溶于四氯化碳中，攪拌下冷卻到0℃，然后加入溴代二氟乙酸和N-取代乙二胺；攪拌下緩慢升溫至回流，即有大量白色固產(chǎn)生，再回流8～18小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，去除溶劑，殘留固體用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚洗滌，所得濾液減壓濃縮，再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，得產(chǎn)物N-取代-2-溴代二氟甲基咪唑啉；所述三苯基膦，三乙胺，溴代二氟乙酸和N-取代乙二胺的摩爾比為(2.5～3.5)∶(3～6)∶(0.8～1.2)∶1；所述的N-取代乙二胺的結(jié)構(gòu)式為

其中R＝Bn，Ph，Et，Me； b.惰性氣氛下，將氫化鈉溶于燥的N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌下分次加入苯酚和步驟a所得N-取代-2-溴代二氟甲基咪唑啉；攪拌反應(yīng)18～24小時(shí)；反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用氯仿萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥；濾除硫酸鎂，濃縮濾液，然后用堿性氧化鋁進(jìn)行柱層析，得到黃色液體即為N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物；所述的氫化鈉，苯酚和N-取代-2-溴代二氟甲基咪唑啉的摩爾比為(3～6)∶(3～6)∶1。
一種N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物，其特征在于該衍生物的結(jié)構(gòu)式為
其中，R＝Bn，Ph，Et，Me。
一種制備上述的N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物的方法，其特征在于該方法的具體步驟為 a.惰性氣氛下，將三苯基膦和三乙胺溶于四氯化碳中，攪拌下冷卻到0℃，然后加入溴代二氟乙酸和N-取代乙二胺；攪拌下緩慢升溫至回流，即有大量白色固產(chǎn)生，再回流8～18小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，去除溶劑，殘留固體用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚洗滌，所得濾液減壓濃縮，再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，得產(chǎn)物N-取代-2-溴代二氟甲基咪唑啉；所述三苯基膦，三乙胺，溴代二氟乙酸和N-取代乙二胺的摩爾比為(2.5～3.5)∶(3～6)∶(0.8～1.2)∶1；所述的N-取代乙二胺的結(jié)構(gòu)式為

其中R＝Bn，Ph，Et，Me； b.惰性氣氛保護(hù)下，將步驟a所得N-取代-2-溴代二氟甲基咪唑啉、碘苯和銅粉溶于干燥的二甲亞砜中，55～80℃下攪拌1～4小時(shí)，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入水中，用乙醚萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾后濃縮濾液，然后用堿性氧化鋁進(jìn)行柱層析，得到淺黃色液體，即為N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物；其中N-取代-2-溴代二氟甲基咪唑啉、碘苯和銅粉的摩爾比為1∶(1～2.5)∶(1～2.5)。
本發(fā)明方法所得N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物可以成為合成雙分子孿藥化合物的重要中間產(chǎn)物，而本發(fā)明的制備方法簡單易行，反應(yīng)條件溫和，為制備含氟咪唑啉衍生物提供一種新的方法。

具體實(shí)施例方式 實(shí)施例一1-芐基-2-三氟甲基咪唑啉化合物的合成，具有步驟為 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在50毫升三頸瓶中投入三苯基膦3.45克，三乙胺2毫升和四氯化碳15毫升，攪拌下用冰水浴冷卻到0攝氏度，然后加入三氟乙酸0.34毫升，在0攝氏度下攪拌10分鐘，加入N-芐基乙二胺0.79克和四氯化碳15毫升的混合溶液。轉(zhuǎn)移至油浴，攪拌下，慢慢升溫至微微回流，反應(yīng)引發(fā)后，再回流8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出溶劑，殘留固體，用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚10毫升洗滌濾餅3次。合并濾液，減壓濃縮后再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶4得黃色液體1-芐基-2-三氟甲基咪唑啉0.94克，產(chǎn)率為78％。該化合物的結(jié)構(gòu)為
分子式C11H11F3N2 分子量228.1 紅外光譜(壓片法)υmax(厘米-1)3032，2934，2872，1628，1193，1150，742，700核磁共振氫譜(500兆赫，氘代氯仿，ppm)δ7.38-7.25(m，5H)，4.39(s，2H)，3.87(t，J＝10.5赫茲，2H)，3.35(t，J＝10.5赫茲，2H) 核磁共振碳譜(125兆赫，氘代氯仿，ppm)δ154.78(q，2JC-F＝34.4赫茲)，136.26，128.91，128.00，127.77，118.25(q，1JC-F＝273.1赫茲)，53.12，51.00，50.85 核磁共振氟譜(470兆赫，氘代氯仿，內(nèi)標(biāo)氟代氯仿，ppm)δ-66.75(s) 實(shí)施例二1-苯基-2-三氟甲基咪唑啉化合物的合成，具有步驟為 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在250毫升三頸瓶中投入三苯基膦20.7克，三乙胺13.5毫升和四氯化碳50毫升，攪拌下用冰水浴冷卻到0攝氏度，然后加入三氟乙酸2.1毫升，在0攝氏度下攪拌20分鐘，加入N-苯基乙二胺3.6克和四氯化碳50毫升的混合溶液。轉(zhuǎn)移至油浴，攪拌下，慢慢升溫至微微回流，反應(yīng)引發(fā)后，再回流12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出溶劑，殘留固體用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚20毫升洗滌濾餅3次。合并濾液經(jīng)減壓濃縮后再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶4；得黃色液體1-苯基-2-三氟甲基咪唑啉4.5克，產(chǎn)率為79％。該化合物的結(jié)構(gòu)為
分子式C10H9F3N2 分子量214.1 紅外光譜(壓片法)υmax(厘米-1)3061，2944，2875，1630，1597，1497，1289，1199，1148，764，697 核磁共振氫譜(500兆赫，氘代氯仿，ppm)δ7.38-7.21(m，5H)，4.06-3.94(m，4H) 核磁共振碳譜(125兆赫，氘代氯仿，ppm)δ153.72(q，2JC-F＝35.6赫茲)，139.96，129.50，127.28，125.67，117.95(q，1JC-F＝273.8赫茲)，55.58，53.14 核磁共振氟譜(470兆赫，氘代氯仿，內(nèi)標(biāo)氟代氯仿，ppm)δ-64.83(s) 實(shí)施例三1-乙基-2-三氟甲基咪唑啉化合物的合成，具有步驟為 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在500毫升三頸瓶中投入三苯基膦34.5克，三乙胺40毫升和四氯化碳100毫升，攪拌下用冰水浴冷卻到0攝氏度，然后加入三氟乙酸3.4毫升，在0攝氏度下攪拌30分鐘，加入N-乙基乙二胺4.7克和四氯化碳100毫升的混合溶液。轉(zhuǎn)移至油浴，攪拌下，慢慢升溫至微微回流，反應(yīng)引發(fā)后，再回流12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出溶劑，殘留固體用石油醚浸泡打漿，抽濾，用石油醚25毫升洗滌濾餅3次。合并濾液，經(jīng)減壓濃縮后再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶4；得到黃色液體1-乙基-2-三氟甲基咪唑啉5.9克，產(chǎn)率為66％。該化合物的結(jié)構(gòu)為
分子式C6H9F3N2 分子量166.1 紅外光譜(壓片法)υmax(厘米-1)2973，2936，2877，1694，1186，1148核磁共振氫譜(500兆赫，氘代氯仿，ppm)δ3.88(t，J＝10.0赫茲，2H)，3.52(t，J＝10.0赫茲，2H)，3.29(q，J＝6.4赫茲，2H)，1.18(t，J＝6.4赫茲，3H) 核磁共振碳譜(125兆赫，氘代氯仿，ppm)δ154.70(q，2JC-F＝35.0赫茲)，117.99(q，1JC-F＝273.1赫茲)，52.70，50.03，46.02，13.27 核磁共振氟譜(470兆赫，氘代氯仿，內(nèi)標(biāo)氟代氯仿，ppm)δ-67.59(s) 實(shí)施例四1-甲基-2-三氟甲基咪唑啉化合物的合成，具有步驟為 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在1000毫升三頸瓶中投入三苯基膦72.5克，三乙胺60毫升和四氯化碳200毫升，攪拌下用冰水浴冷卻到0攝氏度，然后加入三氟乙酸7.7毫升，在0攝氏度下攪拌30分鐘，加入N-甲基乙二胺5.9克和四氯化碳200毫升的混合溶液。轉(zhuǎn)移至油浴，攪拌下，慢慢升溫至微微回流，反應(yīng)引發(fā)后，再回流18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出溶劑，殘留固體用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚50毫升洗滌濾餅3次。合并濾液，經(jīng)減壓濃縮后再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶4；得到黃色液體1-甲基-2-三氟甲基咪唑啉6.7克，產(chǎn)率為56％。該化合物的結(jié)構(gòu)為
分子式C5H7F3N2 分子量152.1 紅外光譜(壓片法)υmax(厘米-1)970，2937，1690，1208，1190，1149，1116核磁共振氫譜(500兆赫，氘代氯仿，ppm)3.87(t，J＝10.3赫茲，2H)，3.48(t，J＝10.3赫茲，2H)，2.91(s，3H) 核磁共振碳譜(125兆赫，氘代氯仿，ppm)δ153.52(q，2JC-F＝35.6赫茲)，117.40(q，1JC-F＝261.3赫茲)，53.43，50.76，46.46 核磁共振氟譜(470兆赫，氘代氯仿，內(nèi)標(biāo)氟代氯仿，ppm)δ-64.67(s) 實(shí)施例五1-芐基-2-二氟甲基咪唑啉化合物的合成，具體步驟為 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在50毫升三頸瓶中投入三苯基膦3.45克，三乙胺2毫升和四氯化碳15毫升，攪拌下用冰水浴冷卻到0攝氏度，然后加入二氟乙酸0.28毫升，在0攝氏度下攪拌10分鐘，加入N-芐基乙二胺0.79克和四氯化碳15毫升的混合溶液。轉(zhuǎn)移至油浴，攪拌下，慢慢升溫至微微回流，反應(yīng)引發(fā)后，再回流8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出溶劑，殘留固體用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚10毫升洗滌濾餅3次。合并濾液，減壓濃縮后再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶6；得到黃色液體1-芐基-2-二氟甲基咪唑啉0.83克，產(chǎn)率為75％。該化合物的結(jié)構(gòu)為
分子式C11H12F2N2 分子量210.1 紅外光譜(壓片法)υmax(厘米-1)3064，3030，2940，2869，1698，1623，1280，1109，1054，739，700. 核磁共振氫譜(500兆赫，氘代氯仿，ppm)δ7.36-7.24(m，5H)，6.32(t，2JH-F＝53.0赫茲)，4.44(s，2H)，3.79(t，J＝10.3赫茲，2H)，3.27(t，J＝10.3赫茲，2H) 核磁共振碳譜(125兆赫，氘代氯仿，ppm)δ158.50(t，2JC-F＝25.0赫茲)，136.75，128.53，128.13，127.22，110.73(t，1JC-F＝240.0赫茲)，53.30，50.48，50.33 核磁共振氟譜(470兆赫，氘代氯仿，內(nèi)標(biāo)氟代氯仿，ppm)δ-120.47(d，2JH-F＝53.0赫茲) 實(shí)施例六1-苯基-2-二氟甲基咪唑啉化合物的合成，具體步驟為 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在250毫升三頸瓶中投入三苯基膦20.7克，三乙胺13.5毫升和四氯化碳50毫升，攪拌下用冰水浴冷卻到0攝氏度，然后加入二氟乙酸1.75毫升，在0攝氏度下攪拌20分鐘，加入N-苯基乙二胺3.6克和四氯化碳50毫升的混合溶液。轉(zhuǎn)移至油浴，攪拌下，慢慢升溫至微微回流，反應(yīng)引發(fā)后，再回流12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出溶劑，殘留固體用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚20毫升洗滌濾餅3次。合并濾液，減壓濃縮后再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶6；得到黃色液體1-苯基-2-二氟甲基咪唑啉3.9克，產(chǎn)率為75％。該化合物的結(jié)構(gòu)為
分子式C10H10F2N2 分子量196.1 紅外光譜(壓片法)υmax(厘米-1)3058，2946，2873，1697，1600，1499，1120，1059，696. 核磁共振氫譜(500兆赫，氘代氯仿，ppm)δ7.65-7.13(m，5H)，6.23(t，2JH-F＝53.0赫茲)，4.08-3.84(m，4H) 核磁共振碳譜(125兆赫，氘代氯仿，ppm)δ156.69(t，2JC-F＝24.4赫茲)，139.77，129.43，127.28，123.43，108.73(t，1JC-F＝240.6赫茲)，55.81；53.69 核磁共振氟譜(470兆赫，氘代氯仿，內(nèi)標(biāo)氟代氯仿，ppm)δ-119.50(d，2JH-F＝53.0赫茲) 實(shí)施例七1-芐基-2-全氟丙基咪唑啉化合物的合成，具體步驟為 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在500毫升三頸瓶中投入三苯基膦34.5克，三乙胺40毫升和四氯化碳100毫升，攪拌下用冰水浴冷卻到0攝氏度，然后加入全氟丁酸5.7毫升，在0攝氏度下攪拌30分鐘，加入N-芐基乙二胺7.9克和四氯化碳100毫升的混合溶液。轉(zhuǎn)移至油浴，攪拌下，慢慢升溫至微微回流，反應(yīng)引發(fā)后，再回流12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出溶劑，殘留固體用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚25毫升洗滌濾餅3次。合并濾液，減壓濃縮后再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶4；得到黃色液體1-芐基-2-全氟丙基咪唑啉13.8克，產(chǎn)率為80％。該化合物的結(jié)構(gòu)為
分子式C13H11F7N2 分子量328.1 紅外光譜(壓片法)υmax(厘米-1)3063，3031，2850，1627，1560，1187，1147，743，700. 核磁共振氫譜(500兆赫，氘代氯仿，ppm)δ7.38-7.25(m，5H)，4.42(s，2H)，3.91(t，J＝10.5赫茲，2H)，3.33(t，J＝10.5赫茲，2H) 核磁共振碳譜(125兆赫，氘代氯仿，ppm)δ154.17(t，2JC-F＝26.3赫茲)，136.48；128.90，127.94，127.68，121.26(t，2JC-F＝33.7赫茲)，118.97(t，2JC-F＝33.7赫茲)117.83(q，1JC-F＝286.3赫茲)，116.68(t，2JC-F＝33.7赫茲)，114.39(t，2JC-F＝33.7赫茲)，113.21(t，2JC-F＝31.3赫茲)111.16(t，1JC-F＝255.6赫茲，2JC-F＝31.3赫茲)，110.8(q，2JC-F＝35.0赫茲)，109.12(t，2JC-F＝31.3赫茲)106.55(q，2JC-F＝35.0赫茲)，53.49，51.59，51.09 核磁共振氟譜(470兆赫，氘代氯仿，內(nèi)標(biāo)氟代氯仿，ppm)δ-80.05(t，J＝11.8赫茲)，-112.05(q，J＝11.8赫茲)，-125.65(s) 實(shí)施例八1-苯基-2-全氟丙基咪唑啉化合物的合成，具體步驟為 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在500毫升三頸瓶中投入三苯基膦34.5克，三乙胺40毫升和四氯化碳100毫升，攪拌下用冰水浴冷卻到0攝氏度，然后加入全氟丁酸2.8毫升，在0攝氏度下攪拌30分鐘，加入N-苯基乙二胺7.2克和四氯化碳100毫升的混合溶液。轉(zhuǎn)移至油浴，攪拌下，慢慢升溫至微微回流，反應(yīng)引發(fā)后，再回流12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出溶劑，殘留固體用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚25毫升洗滌濾餅3次。合并濾液，減壓濃縮后再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶4；得到黃色液體1-苯基-2-全氟丙基咪唑啉12.5克，產(chǎn)率為75％。該化合物的結(jié)構(gòu)為
分子式C12H9F7N2 分子量314.1 紅外光譜(壓片法)υmax(厘米-1)3064，2972，2876，1623，1596，1267，1230，1121，698 核磁共振氫譜(500兆赫，氘代氯仿，ppm)δ7.36-7.19(m，5H)，4.04(t，J＝10.25赫茲，2H)，3.85(t，J＝10.25赫茲，2H) 核磁共振碳譜(125兆赫，氘代氯仿，ppm)δ153.28(t，2JC-F＝25.0赫茲)，141.03，129.39，127.50，126.62，121.22(t，2JC-F＝33.75赫茲)，118.93(t，2JC-F＝33.75赫茲)，117.79(q，1JC-F＝286.3赫茲)，116.64(t，2JC-F＝33.75赫茲)，114.35(t，2JC-F＝33.75赫茲)，112.83(t，2JC-F＝31.3赫茲)，110.77(t，1JC-F＝257.5赫茲，2JC-F＝31.3赫茲)，108.71(t，2JC-F＝31.3赫茲)，108.34(t，2JC-F＝35.0赫茲)，106.36(q，2JC-F＝35.0赫茲)，56.31，53.84 核磁共振氟譜(470兆赫，氘代氯仿，內(nèi)標(biāo)氟代氯仿，ppm)δ-80.12(t，J＝9.4赫茲)，-109.96(q，J＝9.4赫茲)，-125.24(s) 實(shí)施例九1-芐基-2-溴代二氟甲基咪唑啉化合物的合成，具體步驟為 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在250毫升三頸瓶中投入三苯基膦20.7克，三乙胺13.5毫升和四氯化碳50毫升，攪拌下用冰水浴冷卻到0攝氏度，然后加入溴代二氟乙酸4.8克，在0攝氏度下攪拌20分鐘，加入N-芐基乙二胺3.95克和四氯化碳50毫升的混合溶液。轉(zhuǎn)移至油浴，攪拌下，慢慢升溫至微微回流，反應(yīng)引發(fā)后，再回流12小時(shí)。上述三苯基膦，三乙胺，溴代二氟乙酸和N-芐基乙二胺的摩爾比為3∶4∶1∶1，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出溶劑，殘留固體，用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚20毫升洗滌濾餅3次。合并濾液，減壓濃縮后再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶4得到產(chǎn)品為黃色液體5.2克，產(chǎn)率為69％. 其特征在于，該化合物的結(jié)構(gòu)為
分子式C11H11BrF2N2 分子量288.0 外觀黃色液體 紅外光譜(壓片法)υmax(厘米-1)3061，3031，2944，2866，1614，1148，1119，998，698核磁共振氫譜(500兆赫，，氘代氯仿，ppm)δ7.38-7.29(m，5H)，4.47(s，2H)，3.87(t，J＝10.3赫茲，2H)，3.36(t，J＝10.3赫茲，2H) 核磁共振碳譜(125兆赫，氘代氯仿，ppm)δ158.65(t，2JC-F＝25.63赫茲)，136.56，128.96，128.03，127.84，111.66(t，1JC-F＝301.88赫茲)，52.77，51.71，51.48 核磁共振氟譜(470兆赫，氘代氯仿，內(nèi)標(biāo)氟代氯仿，ppm)δ-51.29(s) 實(shí)施例十1-苯基-2-溴代二氟甲基咪唑啉化合物的合成，具體步驟為 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在250毫升三頸瓶中投入三苯基膦20.7克，三乙胺13.5毫升和四氯化碳50毫升，攪拌下用冰水浴冷卻到0攝氏度，然后加入溴代二氟乙酸4.8克，在0攝氏度下攪拌20分鐘，加入N-苯基乙二胺3.6克和四氯化碳50毫升的混合溶液。轉(zhuǎn)移至油浴，攪拌下，慢慢升溫至微微回流，反應(yīng)引發(fā)后，再回流12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸出溶劑，殘留固體用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚20毫升洗滌濾餅3次。合并濾液，減壓濃縮后再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶4；得到黃色液體1-苯基-2-溴代二氟甲基咪唑啉化合物4.9克，產(chǎn)率為68％。該化合物的結(jié)構(gòu)為
分子式C10H9BrF2N2 分子量274.0 紅外光譜(壓片法)υmax(厘米-1)3043，2975，2872，1615，1591，1495，1287，1147，699 核磁共振氫譜(500兆赫，氘代氯仿，ppm)δ7.40-7.27(m，5H)，4.07-3.95(m，4H) 核磁共振碳譜(125兆赫，氘代氯仿，ppm)δ157.84(t，2JC-F＝26.25赫茲)，140.47，129.48，127.69，127.23，111.69(t，1JC-F＝303.75赫茲)，56.82，52.93 核磁共振氟譜(470兆赫，氘代氯仿，內(nèi)標(biāo)氟代氯仿，ppm)δ-48.46(s) 實(shí)施例十一1-芐基-2-二氟取代(苯氧基)甲基咪唑啉的合成，具體步驟為 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，250毫升三頸瓶中投入8.4克的氫化鈉(60％)和50毫升的干燥的N，N-二甲基甲酰胺，邊攪拌邊分次加入32.9克苯酚。30分鐘后，將實(shí)施例十所制備得到的20.2克1-芐基-2-溴代二氟甲基咪唑啉和50毫升干燥的N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液被滴加入反應(yīng)瓶中。室溫下，攪拌24小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用25毫升氯仿提取三次，合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。濾除硫酸鎂，減壓濃縮后再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶8，得到黃色油狀物1-芐基-2-二氟取代(苯氧基)甲基咪唑啉11.7克，產(chǎn)率55％。該化合物的結(jié)構(gòu)為
分子式C17H16F2N2O 分子量302.1 紅外光譜(壓片法)υmax(厘米-1)3064，2942，2870，1623，1593，1493，1199，1070，741，694 核磁共振氫譜(500兆赫，氘代氯仿，ppm)δ7.36-6.85(m，10H)，4.57(s，2H)，3.90(t，J＝10.25赫茲，2H)，3.39(t，J＝10.25赫茲，2H) 核磁共振碳譜(125兆赫，氘代氯仿，ppm)δ157.33(t，2JC-F＝35.0赫茲)，149.59，136.74，129.75，129.62，128.92，127.90，126.32，121.74，116.65(t，1JC-F＝263.75赫茲)，52.32，51.21，50.80 核磁共振氟譜(470兆赫，氘代氯仿，內(nèi)標(biāo)氟代氯仿，ppm)δ-69.23(s) 實(shí)施例十二1-甲基-2-二氟取代(苯氧基)甲基咪唑啉的合成，具體步驟為 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，250毫升三頸瓶中投入8.4克的氫化鈉(60％)和50毫升的干燥的N，N-二甲基甲酰胺，邊攪拌邊分次加入32.9克苯酚。30分鐘后，制備得到的14.8克1-甲基-2-溴代二氟甲基咪唑啉和50毫升干燥的N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液被滴加入反應(yīng)瓶中。室溫下，攪拌24小時(shí)。其中氫化鈉，苯酚和1-甲基-2-溴代二氟甲基咪唑啉的摩爾比為5∶5∶1。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用25毫升氯仿提取三次，合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。濾除硫酸鎂，減壓濃縮后再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶8，得到黃色油狀物8.7克，產(chǎn)率55％。該化合物的結(jié)構(gòu)為
分子式C11H12F2N2O 分子量226.1 實(shí)施例十三1-芐基-2-二氟取代(苯基)甲基咪唑啉化合物的制備，具體步驟為 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在500毫升三頸瓶中投入60.5克實(shí)施例十所得到的1-芐基-2-溴代二氟甲基咪唑啉，107克碘苯和33.6克銅粉，溶劑為干燥的二甲亞砜。80攝氏度下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入水中，用50毫升乙醚提取3次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓濃縮后再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶8，得到淺黃色液體1-芐基-2-二氟取代(苯基)甲基咪唑啉化合物48.7克。產(chǎn)率81％。該化合物的結(jié)構(gòu)為
分子式C17H16F2N2 分子量286.1 紅外光譜(壓片法)υmax(厘米-1)3063，2926，2853，1698，1615，1261，1123，1060，699 核磁共振氫譜(500兆赫，氘代氯仿，ppm)δ7.64-7.14(m，10H)，4.36(s，2H)，3.82(t，J＝9.5赫茲，2H)，3.29(t，J＝9.5赫茲，2H) 核磁共振碳譜(125兆赫，氘代氯仿，ppm)δ160.53(t，2JC-F＝30.0赫茲)，137.23，134.65(t，2JC-F＝25.0赫茲)，130.85，128.74，128.65，127.86，127.68，125.83，116.55(t，1JC-F＝241.3赫茲)，53.20，51.47，51.12 核磁共振氟譜(470兆赫，氘代氯仿，內(nèi)標(biāo)氟代氯仿，ppm)δ-94.70(s)。
實(shí)施例十四1-甲基-2-二氟取代(苯基)甲基咪唑啉化合物的制備，具體步驟為 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在250毫升三頸瓶中投入29.6克制備得到的1-甲基-2-溴代二氟甲基咪唑啉，57.1克碘苯和17.9克銅粉，溶劑為干燥的二甲亞砜。70攝氏度下攪拌3小時(shí)。其中1-甲基-2-溴代二氟甲基咪唑啉，碘苯和銅粉的摩爾比為1∶2∶2。反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入水中，用25毫升乙醚提取3次。合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓濃縮后再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，展開劑為乙酸乙酯/石油醚＝1∶8，得到淺黃色液體24.3克。產(chǎn)率83％。該化合物的結(jié)構(gòu)為
分子式C11H12F2N2 分子量210.1。
權(quán)利要求
1.一種N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物，其特征在于該衍生物的結(jié)構(gòu)式為
其中R＝Bn，Ph，Et，Me；RF＝CF3，CHF2，C3F7，CF2Br。
2.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物的方法，其特征在于該方法的具體步驟為惰性氣氛下，將三苯基膦和三乙胺溶于四氯化碳中，攪拌下冷卻到0℃，然后加入含氟羧酸和N-取代乙二胺；緩慢升溫至回流，即有大量白色固產(chǎn)生，再繼續(xù)回流反應(yīng)8～18小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，蒸出溶劑，殘留固體用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚洗滌濾餅；將所得濾液減壓濃縮，再用堿性氧化鋁進(jìn)行柱層析分離，去除溶劑后，即得到N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物；上述三苯基膦，三乙胺，含氟羧酸和N-取代乙二胺的摩爾比為(2.5～3.5)∶(3～6)∶(0.8～1.2)∶1；所述的N-取代乙二胺的結(jié)構(gòu)式為
所述的含氟羧酸的結(jié)構(gòu)式為；RFCOOH；其中R＝Bn，Ph，Et，Me，RF＝CF3，CHF2，C3F7，CF2Br。
3.一種N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物，其特征在于該衍生物的結(jié)構(gòu)式為
其中，R＝Bn，Ph，Et，Me。
4.一種制備根據(jù)權(quán)利要3所述的N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物的方法，其特征在于該方法的具體步驟為
a.惰性氣氛下，將三苯基膦和三乙胺溶于四氯化碳中，攪拌下冷卻到0℃，然后加入溴代二氟乙酸和N-取代乙二胺；攪拌下緩慢升溫至回流，即有大量白色固產(chǎn)生，再回流8～18小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，去除溶劑，殘留固體用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚洗滌，所得濾液減壓濃縮，再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，得產(chǎn)物N-取代-2-溴代二氟甲基咪唑啉；所述三苯基膦，三乙胺，溴代二氟乙酸和N-取代乙二胺的摩爾比為(2.5～3.5)∶(3～6)∶(0.8～1.2)∶1；所述的N-取代乙二胺的結(jié)構(gòu)式為
其中R＝Bn，Ph，Et，Me；
b.惰性氣氛下，將氫化鈉溶于燥的N，N-二甲基甲酰胺中，攪拌下分次加入苯酚和步驟a所得N-取代-2-溴代二氟甲基咪唑啉；攪拌反應(yīng)18～24小時(shí)；反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入冰水中，用氯仿萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥；濾除硫酸鎂，濃縮濾液，然后用堿性氧化鋁進(jìn)行柱層析，得到黃色液體即為N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物；所述的氫化鈉，苯酚和N-取代-2-溴代二氟甲基咪唑啉的摩爾比為(3～6)∶(3～6)∶1。
5.一種N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物，其特征在于該衍生物的結(jié)構(gòu)式為
其中，R＝Bn，Ph，Et，Me。
6.一種制備根據(jù)權(quán)利要5所述的N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物的方法，其特征在于該方法的具體步驟為
a.惰性氣氛下，將三苯基膦和三乙胺溶于四氯化碳中，攪拌下冷卻到0℃，然后加入溴代二氟乙酸和N-取代乙二胺；攪拌下緩慢升溫至回流，即有大量白色固產(chǎn)生，再回流8～18小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，去除溶劑，殘留固體用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚洗滌，所得濾液減壓濃縮，再經(jīng)堿性氧化鋁柱層析分離，得產(chǎn)物N-取代-2-溴代二氟甲基咪唑啉；所述三苯基膦，三乙胺，溴代二氟乙酸和N-取代乙二胺的摩爾比為(2.5～3.5)∶(3～6)∶(0.8～1.2)∶1；所述的N-取代乙二胺的結(jié)構(gòu)式為
其中R＝Bn，Ph，Et，Me；
b.惰性氣氛保護(hù)下，將步驟a所得N-取代-2-溴代二氟甲基咪唑啉、碘苯和銅粉溶于干燥的二甲亞砜中，55～80℃下攪拌1～4小時(shí)，反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)液倒入水中，用乙醚萃取，有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾后濃縮濾液，然后用堿性氧化鋁進(jìn)行柱層析，得到淺黃色液體，即為N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物；其中N-取代-2-溴代二氟甲基咪唑啉、碘苯和銅粉的摩爾比為1∶(1～2.5)∶(1～2.5)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物及其合成方法。該衍生物的結(jié)構(gòu)式為右式，其中R＝Bn，Ph，Et，Me；RF＝CF3，CHF2，C3F7，CF2Br。該方法的具體步驟為將三苯基膦、三乙胺、含氟羧酸和N-取代乙二胺；緩慢升溫至回流，即有大量白色固產(chǎn)生，再繼續(xù)回流反應(yīng)8～18小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后，蒸出溶劑，殘留固體用石油醚浸泡打漿，抽濾，再用石油醚洗滌濾餅；將所得濾液減壓濃縮，再用堿性氧化鋁進(jìn)行柱層析分離，去除溶劑后，即得到N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物。本發(fā)明方法所得N-取代-2-含氟烷基咪唑啉衍生物可以成為合成雙分子孿藥化合物的重要中間產(chǎn)物，而本發(fā)明的制備方法簡單易行，反應(yīng)條件溫和，為制備含氟咪唑啉衍生物提供一種新的方法。
文檔編號(hào)C07D233/20GK101265232SQ20081003640
公開日2008年9月17日 申請(qǐng)日期2008年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月21日
發(fā)明者健 郝, 嵐 孫, 文 萬, 蔣海珍 申請(qǐng)人:上海大學(xué)