專利名稱：L(+)-對氟苯甘氨酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體L ( + )-對氟苯甘氨酸的制備方法，特別是選擇 川成本低廉的L-酒石酸作為拆分劑，及采用L-樟腦磺酸作為精制劑。竹景技術(shù)L ( + )-對氟苯廿氨酸是合成阿瑞匹坦藥物的重要中間體，其結(jié)構(gòu)式見上。 Aprepitant(阿瑞匹坦)是一種名為神經(jīng)激素1受體拮抗劑(Neurokinin 1 [NK1] rec印tor antagonist)的藥物，可預(yù)防化療引致的急性及延遲性嘔吐。 美國專利USP5691336描述化學(xué)拆分的方法58. 4克的對氟苯廿氨酸甲酯 溶于110毫升的體積比為7: 1的乙醇/水混合溶液中，同28.6克 (0.0799mol)的0,0， -(+)-二苯!F酰酒石酸(簡稱+DBT)溶于體積比7:1的 乙醇/水混合溶液相混合，于室溫下反應(yīng)，待完全結(jié)晶后，加入220毫升的乙酸乙酯同時反應(yīng) 物冷卻至-2(TC，過濾得到32. 4克的L-(+)-對氟苯甘氨酸甲酯DBT鹽.其 母液再用(-DBT)去拆分,得到D(-)-對氟苯甘氨酸甲酯DBT鹽. 然后，經(jīng)過重結(jié)晶后的17. 5克的L-(+)-對氟苯甘氨酸甲酯DBT鹽，同32 毫升5.5當(dāng)量鹽酸加熱回流1.5小時，然后真空條件下濃縮，殘渣再加入 40毫升的水，用乙酸乙酸洗滌分層，液層用氨水中和，結(jié)晶過濾，得到7.4克的最終產(chǎn)品.(ee=98. 8%)文獻Drugs Fut [2002年;巻27; NO. 3;頁碼211] 提供了如下通過手性誘導(dǎo)合成L-對氟苯甘氨酸的方法。(見合成單1).<formula>formula see original document page 4</formula>COOH對氟苯乙酸甲酯與新戊酰氯和二乙胺溶在乙醚中，與溶于四氫S-4-苯基-2-唑烷酮與正丁基鋰的正已烷溶液反應(yīng)，生成了唑烷酮衍生物，再與二甲基硅激甲苯溶液反應(yīng)，接著與2， 4， 6-三異丙基苯磺激'四氫呋喃溶液反應(yīng)，在四氫呋喃與水混合溶液中用氫氧化鋰進行<formula>formula see original document page 4</formula>水解，得到化合物，再于水和乙酸溶液中，加入鈀碳催化劑進行加氫還原， 得到L-對氟苯甘氨酸，該路線工藝復(fù)雜，成本昂貴。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的R的是提供一種高純度，低生產(chǎn)成本，工藝流程短，適合工 業(yè)化生產(chǎn)的L-對氟苯甘氨酸制備工藝。(合成路線如下)本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的，首先，將DL-對氟苯甘氨酸與甲醇進行酯化反應(yīng)， 生成DL-對氟苯甘氨酸甲酯，從而對羧基保護，便利于用酸性的拆分劑來化學(xué)拆分.整個合作過程見合成單2拆分過程的步象A) DL-對氟苯甘氨酸甲酯與拆分劑L-酒石酸，消旋劑對氟苯甲醛在乙 醇溶液中進行加熱溶解，加入的fe料摩爾比為1:卜l. 15: 0.卜O. 15B) 本發(fā)明以乙醇作為溶劑，加入少量的芳香醛化合物對拆分過程中， 母液中的副產(chǎn)物左旋對氟苯甘氨酸甲酯進行消旋，轉(zhuǎn)變?yōu)榛煨膶Ψ礁?氨酸1"酯，可在下一批生產(chǎn)屮進行套用，從而提高收率。C) 上述反應(yīng)加熱溫度在60-80C，回流時間為10-30分鐘，然后^然 冷卻,:常溫， -直攪拌20-36小時，D) 生成L-對氟苯甘氨酸甲酯L-酒石酸復(fù)鹽首先結(jié)晶出來，過濾，無 水乙醇洗滌。E) L-對氟苯甘氨酸甲酯復(fù)鹽經(jīng)過水解中和，得到L-對氟苯甘氨酸粗 品，(產(chǎn)品純度在98%，比旋光度+132-138° (C=l， HC1)L-對氟苯廿氨酸的精制，其歩驟為A) 將L-對氟苯甘氨酸粗品，加入水，濃硫酸，左旋樟腦磺酸重量配 比為(0.18-0.25) :1(1. 2-1. 5) : (3. 5-5)B) 溶液在95-110。C加熱回流反應(yīng)30-60分鐘，然后冷卻至30°C。C) 將生成的L-對氟苯甘氨酸L-樟腦磺酸結(jié)晶進行過濾，水洗滌。D) 上述復(fù)鹽，溶于5倍的水中，用氨水中和，水洗，干燥后得到L-對氟苯甘氨酸。本發(fā)明所述采用L-酒石酸作為拆分劑對外消旋的對氟苯甘氨酸甲酯進行 拆分本發(fā)明加入對氟苯甲醛作為消旋劑，在70-8(TC，回流30分鐘進行光學(xué)消旋，使母液中的右旋對氟苯甘氨酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)榛煨礁拾彼峒柞?，母液?以循環(huán)套用，套用次為3次。本發(fā)明所述L ( + )-對氟苯甘氨酸粗品用L-樟腦磺酸處理，來達到精制的 耍求。其原料配比為濃硫酸；L ( + )-對氟苯甘氨酸(粗品)，左旋棹腦磺酸水等于(0.18-0.25):1:(1.2-1.5):(3.5-5)HJ L-酒石酸作為拆分劑來拆分外消旋的苯甘氨酸系列產(chǎn)品也比較常 見，釆用L-酒石酸與苯甘氨酸l卩酯進行拆分，拆分母液再用醛類物在堿 性條件下進行消旋。但對氟苯甘氨酸按上述常規(guī)拆分并不理想，拆分形成 的復(fù)鹽不易結(jié)晶，而本發(fā)明拆分過程中直接加入適量的對氟苯甲醛卻能很 好地解決這個問題，并且簡化了拆分工序。與背景技術(shù)USP5691336描述 的拆分方法相比，本發(fā)明以低廉的L-酒石酸代替昂貴的O， 0- ( + ) -二苯 屮酰酒石酸，合成總收率從其23. 2%提升到40%以上.阿瑞匹坦是 一種昂貴的藥物，其對手性純度的控制極為嚴(yán)格，著名的 Adrich化學(xué)試劑公司提供L-對氟苯甘氨酸，其[d產(chǎn)d =+136° 138° (C=l， IN HC1)，本發(fā)明通過L-椅腦磺酸對L-對氟甘氨酸的精制處理，使 L-對氟苯甘氨酸的比旋光度[a產(chǎn)D〉+138。 ，ee>99%，從而以最經(jīng)濟的手 段合成出的高純度的L-對氟苯甘氨酸。
具體實施方式
現(xiàn)結(jié)合實例對本發(fā)明作進 -步的說明，但實例不是本發(fā)明保護范圍的 限制。對氟苯甘氨酸甲酯的合成在干燥的2000毫升四口燒瓶中，加入DL-對氟苯甘氨酸170克，「j』醇1000 克，在常溫下，滴加濃硫酸147克，溫度保持在35-40。C，滴加完硫酸加 熱回流4小時，然后回收甲醇，先常壓回收到瓶內(nèi)溫度100°左右，停止 卜'J收，然后繼續(xù)加入甲醇，重復(fù)酯化，回收甲醇一次，(在回收過程屮可 能冇產(chǎn)品隨甲醇-起蒸出，造成產(chǎn)品收率下降)。冷卻到40°以下，加入 冷冰水320克，然后滴濃氨水中和，保持瓶內(nèi)溫度40°左右，中和至PH8-8.5. 加入Tl苯80克，攪拌5分鐘，靜止分層，水層用少許甲苯再萃取一次分 掉(冇吋可能水中未反應(yīng)的對氟苯甘氨酸很多，必須過濾一次再分層)甲 苯iS合并，用水清洗三次，然后將苯層放入干燥的燒杯中，加入無水硫酸 鈉干燥4小時，過濾出干燥劑，在干燥的燒瓶中減壓蒸餾，回收盡IP苯， 得到含量為90%-93%的甲酯160克。實例2L-對氟苯甘氨酸甲酯L-酒石酸復(fù)鹽的合成DL-對氟苯廿氨酸甲酯184克酒石酸(右旋) 166克無水乙醇 1150克對氟苯甲醛 18克在干燥的2000毫升四口燒瓶中加入甲酯184克，酒石酸166克，無水乙 醇1150克，對氟苯甲醛18克，加熱回流10分鐘后冷卻結(jié)晶，攪拌24 小時，(常溫)抽濾，濾瓶用適量無水乙醇洗到白色為止，抽干，母液和洗液合并，等下次投料備用，注意 一定要在無水的情況下操作，否則母液第二次就不能用了 ，得到復(fù)鹽205克，進入下一步水解，復(fù)鹽[ci " D=59-65° (C=l甲醇)。實例3對氟苯廿氨酸屮酯拆分母液和處理如果將拆分母液套用拆分，再多用三次，測定水份大于1以后，應(yīng)將母液 蒸去乙醇回收對氟苯甘氨酸甲酯。在甲醇溶液中加熱脫色，蒸干后備用。L-對氟苯甘氨酸 配比L ( + )對氟苯甘氨酸甲酯酒石酸復(fù)鹽334克(含水10%) 液堿30% 500克 水800克活性碳10克在2000毫升燒瓶中加入復(fù)鹽334克，水1000克，攪拌溶解，將不溶物過 濾除去。然后加入液堿500克，加熱到40-50°,保溫1小時，加入活性炭 10克，再攪拌10分鐘，抽濾，濾液用鹽酸中和到PH=6.5，有大量的白 色結(jié)晶生成，冷卻到30°左右，濾出結(jié)晶，即為對氟苯甘氨酸，用冷水淋 洗濾餅，抽干，進烘，得到114克，L-對氟苯甘氨酸測試含量98."/。，比 旋光度^]2()0=+132° (C=l ， 1NHC1) 實例5用鹽酸對L-對氟苯甘氨酸進行精制處理 將1公斤L(fēng)-對氟苯甘氨酸粗品，加入1公斤鹽酸和1公斤的水，加熱溶將上述對氟苯甘氨酸鹽酸鹽加入1.4公斤的水溶解，加入活性炭脫色,過濾去活性炭。然后用氨水中和到PF^6.5,用少量水洗滌，干燥，得到0.93公 斤的L-對氟甘氨酸。含量99.2%,比旋光度
2°0=+136° (C=1，1NHC1) 實例6用L(-)樟腦磺酸對L-對氟苯甘氨酸進行精制處理在攪拌下，依次將濃硫酸0. 2公斤，L-對氟苯甘氨酸粗品1公斤，左旋 棹腦磺酸1. 3公斤，加入到5公斤水中，將溶液在95-ll(TC加熱回流反 應(yīng)30分鐘，然后冷卻至3CTC，然后在2小時內(nèi)將溶液冷卻到35°C，將生成 的L-對氟苯甘氨酸L-樟腦磺酸結(jié)晶進行過濾，用少量水洗滌。上述復(fù)鹽，溶于5倍的水中，用氨水中和，水洗，干燥后得到0.93公斤 L-對氟苯甘氨酸含量99. 5%，比旋光度[a ]2° D=+139.5° (C=1,1N HC1)
權(quán)利要求
1.一種L(+)-對氟苯甘氨酸的制備方法，其包括步驟a)至f)a)將對氟苯甘氨酸與甲醇進行酯化反應(yīng)，生成對氟苯甘氨酸甲酯b)在帶攪拌的容器中，加入對氟苯甘氨酸甲酯，乙醇，對氟苯甲醛，L-酒石酸升溫到70-80℃，加熱回流30分鐘，然后冷卻到30℃，過濾得L(+)-對氟苯甘氨酸甲酯和L-酒石酸的復(fù)鹽，c)將此復(fù)鹽溶于水中，經(jīng)氨水中和，生成L(+)-對氟苯甘氨酸甲酯d)L(+)-對氟苯甘氨酸甲酯經(jīng)氫氧化鈉水解，活性炭脫色，再經(jīng)鹽酸中和，得L-對氟苯甘氨酸粗品e)粗品的L(+)-對氟苯甘氨酸的精制，在帶攪拌的容器中加入濃硫酸；L(+)-對氟苯甘氨酸(粗品)；左旋樟腦磺酸；水，溶液在95-110℃加熱回流反應(yīng)30-60分鐘，然后冷卻至30℃，過濾得到L(+)-對氟苯甘氨酸和L-樟腦磺酸的復(fù)鹽。f)L(+)-對氟苯甘酸復(fù)鹽，溶于熱水，用氨水中和，過濾，干燥，便得到高純度的L(+)-對氟苯甘氨酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述L ( + )-對氟苯甘氨酸的制備方法，其特征在于采用L-酒石酸 作為拆分劑對外消旋的對氟苯甘氨酸甲酯進行拆分
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述加入對氟苯甲醛作為消旋劑，在70-8(TC，回流30分鐘進行光學(xué) 消旋，使母液中的右旋對氟苯甘氨酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)榛煨礁拾彼峒柞?，母液可以循環(huán)套用，套 用次數(shù)為3次。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述L (+)-對氟苯甘氨酸粗品用L-樟腦磺酸處理，來達到精制的要求；其原料重量配比為；濃硫酸L ( + )-對氟苯甘氨酸(粗品)左旋樟腦磺酸水等于 (0.18-0.25):1:(1.2-1.5):(3.5-5)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種L-(+)-對氟苯甘氨酸的(右旋對氟苯甘氨酸)的制備方法，特別涉及一種能將外消旋的對氟苯甘氨酸甲酯經(jīng)過拆分，并在拆分過程中消旋生成的左旋對氟苯甘氨酸甲酯，使成為外消旋的左旋對氟苯甘氨酸甲酸。還涉及到L(+)對氟苯甘氨酸的精制方法。
文檔編號C07C227/00GK101565380SQ200810024058
公開日2009年10月28日 申請日期2008年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月25日
發(fā)明者尹曉龍, 毛志良, 石振祥 申請人:江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司