專利名稱：：作為激酶調(diào)節(jié)劑的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：0002本發(fā)明涉及激酶、調(diào)節(jié)激酶的化合物及其應(yīng)用。具體實(shí)施方式考慮可通過(guò)本發(fā)明的化合物來(lái)調(diào)節(jié)激酶活性而治療的疾病適應(yīng)癥。
背景技術(shù)：
：0003本文所提供的信息僅僅是為了協(xié)助讀者理解。所提供的信息和弓I用的參考文獻(xiàn)都沒(méi)有被承認(rèn)是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。本文所引用的每一篇參考文獻(xiàn)在此通過(guò)弓I用被引入其全部?jī)?nèi)容。0004受體蛋白激酶調(diào)節(jié)關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，該級(jí)聯(lián)系統(tǒng)控制或參與控制許多生理功能，包括細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖、細(xì)胞分化、細(xì)胞發(fā)育、細(xì)胞分裂、細(xì)胞黏附、應(yīng)激反應(yīng)、短程接觸介導(dǎo)的軸突引導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、畸形有絲分裂、血管生成、血管發(fā)育期間不正常的內(nèi)皮細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)相互作用、炎癥、淋巴造血干細(xì)胞活性、針對(duì)特定細(xì)菌的保護(hù)性免疫、過(guò)敏性哮喘、對(duì)JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活化的異常組織特異性反應(yīng)、細(xì)胞轉(zhuǎn)化、細(xì)胞記憶、細(xì)胞凋亡、神經(jīng)肌肉突觸處的競(jìng)爭(zhēng)活性-依賴性突觸修飾、疾病的免疫調(diào)節(jié)、以及鈣調(diào)節(jié)。0005與蛋白激酶異常調(diào)節(jié)相關(guān)的具體疾病狀態(tài)舉例而非限制性地包括尖頭并指I型、急性髓樣白血病、AIDS誘導(dǎo)型非霍奇金淋巴瘤、阿爾茨海默氏病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、關(guān)節(jié)炎、哮喘、動(dòng)脈粥樣硬化、過(guò)敏性皮炎、自身免疫性疾病、細(xì)菌感染、膀胱癌、乳腺癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、胃腸道癌、卵巢癌、心力衰竭、慢性髓樣白血病、結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、克魯綜合征、糖尿病、糖尿病性腎病、肺氣腫、子宮內(nèi)膜異位癥、上皮癌、纖維變性疾病、胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)、腎小球腎炎、格雷夫斯病(Graves'sdisease)、頭部外傷、肝細(xì)胞癌、赫希施普龍病(Hirschsprung'sdisease)、人神經(jīng)膠質(zhì)瘤、免疫缺陷疾病、炎性疾病、缺血性中風(fēng)、杰克遜-韋斯綜合征(Jackson-Weisssyndrome)、平滑肌肉瘤、白血病、狼瘡性腎炎、惡性黑色素瘤、惡性腎硬化、肥大細(xì)胞增多癥、肥大細(xì)胞瘤、結(jié)腸黑色素瘤、MEN2綜合征、代謝紊亂、偏頭痛、多發(fā)性硬化癥、骨髓增生性疾病、腎炎、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)創(chuàng)傷性疾病(neurotraumaticdisease)、非小細(xì)胞肺癌、器官移植排斥反應(yīng)、骨質(zhì)疏松癥、疼痛、帕金森氏癥、菲弗綜合征、多囊腎病、原發(fā)性淋巴水腫、前列腺癌、牛皮癬、血管再狹窄、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、皮膚和組織瘢痕、選擇性T細(xì)胞缺陷(STD)、重癥聯(lián)合免疫缺陷病(SCID)、小細(xì)胞肺癌、脊髓損傷、鱗狀細(xì)胞癌、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、睪丸癌、血栓性微血管病綜合征、韋格納肉芽腫、X-連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥、病毒感染、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、脫發(fā)、勃起功能障礙、黃斑變性、慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、骨髓增生異常綜合征(MDS)、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤和結(jié)節(jié)性硬化癥。0006本申請(qǐng)涉及以下公布的專利申請(qǐng)WO2004024895、US20040142864、WO2004078923、US20050170431、WO2005028624、US20050164300和WO2005062795，其中每一篇通過(guò)引用并入其全部?jī)?nèi)容，包括所有說(shuō)明書(shū)、附圖和表，并用于所有目的。
發(fā)明內(nèi)容0007考慮總體上對(duì)蛋白激酶具有活性的化合物，包括但不限于Abl、Aktl、Akt2、Akt3、ALK、Alk5、A-Raf、B國(guó)Raf、Brk、Btk、Cdk2、CDK4、CDK5、CDK6、CHK1、c-Raf畫(huà)l、Csk、EGFR、EphAl、EphA2、EphB2、EphB4、Erk2、Fak、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、Fltl、Flt3、Flt4、Fms、Frk、Fyn、Gsk3a、Gsk3卩、HCK、Her2/Erbb2、Her4/Erbb4、IGF1R、IKK卩、Imk4、Itk、Jakl、Jak2、Jak3、Jnkl、Jnk2、Jnk3、Kdr、Kit、Lck、Lyn、MAP2K1、MAP2K2、MAP4K4、MAPKAPK2、Met、Mnkl、MLK1、p38、PDGFRA、PDGFRB、PDPK1、Piml、Pim2、Pim3、PKCa、PKC卩、PKC0、Plkl、Pyk2、Ret、ROCKl、ROCK2、Ron、Src、Stk6、Syk、TEC、Tie2、TrkA、TrkB、Yes禾口/或Zap70，包括這些激酶的任何突變。在一些方面，化合物對(duì)蛋白激酶有活性，所述蛋白激酶包括A-Raf、B-Raf和/或c-Raf-l，包括其任何突變。一方面，化合物是如下所記載的的式I、式n或式in化合物。0008依照本發(fā)明還考慮的是在治療與上述激酶的活性調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病和病癥中使用上述化合物的方法。因此，提供了化合物在涉及蛋白激酶調(diào)節(jié)的治療方法中的應(yīng)用，以及在涉及蛋白激酶調(diào)節(jié)的治療方法中可用的化合物。0009在一些實(shí)施方式中，化合物具有依照以下式I的結(jié)構(gòu)式I其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和異構(gòu)體，其中W選自氫、鹵素、低碳垸基、低碳烯基、低碳炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-C(S)NH2、-NHC(0)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(0)2NH2、漏OR/、-SR'、腸NlH-C(O)R'、-C(S)R7、-C(O)OR7、-c(0)nr8r7、-c(s)nr8r7、-s(o)2nr8r7、-nr8c(0)r7、-nr8c(s)r7、-nr8s(o)2r7、-nr8c(o)nh2、-nr8c(o)nr8r7、-nr8c(s)nh2、-nr8c(s)nr8r7、-nr8s(o)2nh2、-nr8s(0)2nr8r7、-s(o)r7和-s(0)2R7，其中低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、-OH、-NH2、-C(O)OH、-C(0)NH2、-OR7、-NR8R7、-C(O)OR7、-C(0)NR8R7、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為W或作為低碳垸基、低碳烯基或低碳炔基的取代基的環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代醒OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、畫(huà)OR9、-SR9、-nr8r9、-nr8c(o)r9、-nr8s(o)2r9、-s(o)2r9、-s(o)2nr8r9、-c(o)r9、-C(0)NR8R9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳垸基、和環(huán)垸基氨基；W選自鹵素、低碳烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(。)2NH2、-C(0)NH2、畫(huà)C(S)NH2、-NHC(0)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(0)2NH2、-OR7、-SR7、隱nr8r7、-c(o)r7、畫(huà)c(s)r7、隱c(o)or7、-c(o)nr8r7、-c(s)nr8r7、畫(huà)s(0)2NR8R7、-NR8C(0)R7、-NR8C(S)R7、-NR8S(0)2R7、-NR8C(0)NH2、-NR8C(0)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、-NR8S(0)2NH2、-NR8S(0)2NR8R7、-S(O)R7和-S(0)2R7，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、-OR7、-NR8R7、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為W或作為低碳烷基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、-S(0)2R9、-S(0)2NR8R9、畫(huà)C(O)R9、-C(0)NR8R9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和環(huán)垸基氨基；R"選自氫、氟和氯；W選自低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳垸氧基、氟取代低碳垸氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、單烷氨基、雙烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基，其中作為^或作為低碳烷基的取代基的環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、-S(0)2R9、-S(0)2NR8R9、-C(O)R9、-C(0)NR8R9、鹵素、低碳垸基、氟取代低碳烷基和環(huán)烷基氨基；在每處出現(xiàn)的RS獨(dú)立地是氫或低碳烷基；和在每處出現(xiàn)的W獨(dú)立地選自以下基團(tuán)低碳垸基、雜環(huán)垸基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳垸氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳垸硫基、氟取代低碳烷硫基、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)垸基氨基，并且其中雜環(huán)烷基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-CN、低碳烷基、氟取代低碳垸基、低碳烷氧基和氟取代低碳烷氧基，然而，條件是所述化合物不是以下化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>0010在式i化合物的一些實(shí)施方式中，r1選自氫、-cn、-or7、-sr7、-nrv、-nr8c(0)r7、-nr8s(0)2r7、-c(o)nr8r7、-c(o)r7、-s(o)2nr8r7、-s(o)r7、-s(o)2r7、鹵素、低碳烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳垸硫基、氟取代低碳垸硫基、單垸氨基、雙垸氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為Ri或作為低碳垸基的取代基的環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代:畫(huà)oh、-nh2、國(guó)cn、-n02、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or9、-sr9、-nr8r9、-nr8c(0)r9、-nr8s(0)2r9、-s(0)2r9、-s(0)2nr8r9、-c(o)r9、-c(0)nr8r9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳垸基和環(huán)烷基氨基；而r2選自-cn、-or7、畫(huà)sr7、-nr8r7、-nr8c(0)r7、-nr8s(0)2r7、-c(0)nr8r7、-c(o)r7、-s(0)2nr8r7、-s(o)r7、-s(0)2r7、鹵素、低碳垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳垸氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、單烷氨基、雙垸氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，并且其中作為f或作為低碳烷基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代:-oh、—nh2、—gn、—n02、-s(0)2nh2、-g(0)nh2、-or9、-SRy、-NR8Ry、-NR8C(0)Ry、-NR8S(0)2Ry、-S(0)2Ry、-S(0)2NRsRy、-C(O)R9、-C(0)NR8R9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和環(huán)烷基氨基。0011在式I化合物的一些實(shí)施方式中，R1是氫、-CN、-NR8R7、-OR7、-S(0)2R7、氟、氯、低碳垸基、氟取代低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、低碳垸基、氟取代低碳烷基、-NR8R7、-OR7和-S(0)2R7，而R2是-CN、氟、氯、低碳垸基、氟取代低碳烷基、-NR8R7、-0117或-8(0)2117。0012在式I化合物的一些實(shí)施方式中，W是氫、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷氧基取代C2—6烷氧基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳垸基、低碳垸氧基、氟取代低碳烷氧基、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)垸基氨基，而f是-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳垸基、低碳垸氧基、氟取代低碳烷氧基、單院氨基、雙烷氨基或環(huán)垸基氨基。0013在式I化合物的一些實(shí)施方式中，所述化合物選自4-丁氧基-N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-0007)，N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-吡唑一l-基-苯磺酰胺(P-0008)，N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-4-異丙氧基-苯磺酰胺(P-OOll)，4-叔丁基-N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-0014)，^[3-(5-氯-111-吡咯并[2,3-13]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-4-丙基-苯磺酰胺(P-0015)，N-(2,4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基卜4-異丙基-苯磺酰胺(P-0018)，N-(2，4-二氟-3-[5-(4-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-異丙基-苯磺酰胺(P-OO19)，4-二氟甲氧基-N-(2,4-二氟-3-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基L苯磺酰胺(P-0020)，N-(2，4-二氟-3-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺(P-0021)，N-(2，4-二氟-3-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基)-4-異丙基-苯磺酰胺(P-0022)，N-(2,4-二氟-3-[5-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基)-4-丙基-苯磺酰胺(P-0023)，^{2，4-二氟-3-[5-(5-甲基-111-咪唑-2-基)-111-吡咯并[2,3-15]吡啶-3-羰基]-苯基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0025)，N-"4-二氟-3-[5-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基M-丙基-苯磺酰胺(P-0026)，N-(3-[5-(l,5-二甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基M-丙基-苯磺酰胺(P-0027)，N-[2，4-二氟-3-(5-甲基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0030)，N-[3-(5-氰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0031)，(E)-3-(3-P，6-二氟-3-(l三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲?；鵠-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基卜丙烯酸甲酯(P-0032)，3-(3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基卜丙酸甲酯(P-0033)，3陽(yáng)P-[2,6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基卜丙酸(P-0034)，3-(3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲?；鵠-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基卜N-乙基-丙酰胺(P-0035)，和其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和異構(gòu)體。0014在一些實(shí)施方式中，化合物具有依照如下式II的結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和異構(gòu)體，其中112￡1如式1中對(duì)于112所定義的；和Ri和W如對(duì)于式I所定義的，然而，條件是所述化合物不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>0015在式II化合物的一些實(shí)施方式中，W選自氫、-CN、-OR7、國(guó)SR7、-NR8R7、-NR8C(0)R7、-NR8S(0)2R7、-C(O)Nr8r7、-c(o)r7、-s(o)2nr8r7、-s(o)r7、-s(o)2r7、卣素、低碳烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳垸氧基、氟取代低碳垸氧基、低碳垸硫基、氟取代低碳烷硫基、單烷氨基、雙垸氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為w或作為低碳烷基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代國(guó)oh、-nh2、畫(huà)cn、-n02、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、畫(huà)or9、-sr9、-nr8r9、-nr8c(o)r9、-nr8s(o)2r9、-s(o)2r9、-s(o)2nr8r9、-c(o)r9、-c(0)nr8r9、鹵素、低碳垸基、氟取代低碳垸基和環(huán)烷基氨基；而r2a選自-cn、-or7、國(guó)sr7、-nr8r7、-nr8c(0)r7、-nr8s(0)2r7、-c(0)nr8r7、-c(o)r7、-s(0)2nr8r7、-s(o)r7、-s(0)2r7、鹵素、低碳垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳烷氧基、氟取代低碳垸氧基、低碳垸硫基、氟取代低碳垸硫基、單烷氨基、雙垸氨基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，并且其中作為r^或作為低碳烷基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-oh、-nh2、-cn、-n02、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、畫(huà)or9、-sr9、-nr8r9、-nr8c(0)r9、-nr8s(0)2r9、-s(0)2r9、-s(o)2nr8r9、-c(o)r9、-c(o)nr8r9、鹵素、低碳垸基、氟取代低碳垸基和環(huán)垸基氨基。0016在式ii化合物的一些實(shí)施方式中，r1是氫、-cn、-nr8r7、-or7、-s(0)2r7、氟、氯、低碳垸基、氟取代低碳烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、低碳烷基、氟取代低碳垸基、-nr8r7、-or^b-s(o)2r7，而r"是-cn、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-nr8r7、-0117或-3(0)2117。0017在式ii化合物的一些實(shí)施方式中，W是氫、-cn、氟、氯、低碳垸基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳垸氧基、低碳垸氧基取代C2，6垸氧基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳垸基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)垸基氨基，而R^是-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳垸基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、單烷氨基、雙烷氨基或環(huán)垸基氨基。0018在式II化合物的一些實(shí)施方式中，所述化合物選自3-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基氨磺酰]-苯甲酸(P國(guó)0004)，N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺(P-0016)，3-二氟甲氧基-N-(2，4-二氟-3-[5-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基)-苯磺酰胺(P-0024)，和其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和異構(gòu)體。0019在一些實(shí)施方式中，化合物具有依照下式III的結(jié)構(gòu)R6是任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的雜芳基鹵素、低碳烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基、雜芳基、畫(huà)OH、畫(huà)麗2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(。)NH2、-C(S)NH2、-NHC(0)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(0)2NH2、-OR7、-SR7、-nr8r7、-c(o)r7、-c(s)r7、-c(o)or7、-c(o)nr8r7、-c(s)nr8r7、-s(。)2NR8R7、-NR8C(0)R7、-NR8C(S)R7、-NR8S(。)2R7、-NR8C(0)NH2、-NR8C(0)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、-NR8S(0)2NH2、-NR8S(0)2NR8R7、-S(O)R7和-S(0)2R7，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、-OR7、-NR8R7、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為116的取代基或作為低碳烷基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代畫(huà)OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、畫(huà)OR9、畫(huà)SR9、-NR8R9、式m其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和異構(gòu)體其中-nr8c(0)r9、-nr8s(0)2r9、-s(0)2r9、-s(0)2nr8r9、-c(o)r9、-c(0)nr8r9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳垸基和環(huán)垸基氨基；和r1、r3、r7、rs和W如對(duì)于式i所定義的，然而，條件是所述化合物不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>0020在式iii化合物的一些實(shí)施方式中，W選自氫、-cn、-or7、-sr7、-nr8r7、-nr8c(0)r7、-nr8s(0)2r7、-c(o)nr8r7、-c(o)r7、-s(o)2nr8r7、-s(o)r7、-s(o)2r7、鹵素、低碳烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳烷氧基、氟取代低碳垸氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、單烷氨基、雙烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基，其中作為^或作為低碳烷基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-oh、-nh2、-cn、-n02、-s(0)2nh2、-c(。)nh2、-or9、國(guó)sr9、-nr8r9、-nr8c(o)r9、-nr8s(0)2r9、-s(o)2r9、-s(o)2nr8r9、-c(o)r9、-c(0)nr8r9、鹵素、低碳垸基、氟取代低碳垸基和環(huán)垸基氨基；而W是雜芳基，其任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-cn、-or7、-sr7、-nr8r7、-nr8c(0)r7、-nr8s(0)2r7、畫(huà)c(o)nr8r7、-c(o)r7、-s(o)2nr8r7、-s(o)r7、-s(o)2r7、卣素、低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳垸氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳垸硫基、氟取代低碳烷硫基、單垸氨基、雙烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，和其中作為w的取代基或作為低碳烷基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-oh、-nh2、-cn、-n02、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、誦or9、畫(huà)sr9、-nr8r9、-nr8c(0)r9、-nr8s(0)2r9、-s(0)2r9、-s(0)2nr8r9、-c(o)r9、-c(0)nr8r9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和環(huán)垸基氨基。0021在式iii化合物的一些實(shí)施方式中，r1是氫、-cn、-nr8r7、-or7、-s(0)2r7、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-nr8r7、-0W和-s(0)2R7,而W是雜芳基，其任選地用-cn、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-nr8r7、-or7或-s(0)2R7的一個(gè)或多個(gè)取代。0022在式iii化合物的一些實(shí)施方式中，W是氫、-cn、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳垸基、低碳垸氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳垸氧基取代C2-6烷氧基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)烷基氨基，而116是任選地用以下的一個(gè)或多個(gè)取代的雜芳基-cn、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、單烷氨基、雙烷氨基或環(huán)烷基氨基。0023在式III化合物的一些實(shí)施方式中，所述化合物選自苯并[b]噻吩-3-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺(P-0001)，5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸[3-(5-氯-111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0002)，5-瞎唑-5-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺(P-0003)，2-氧代-2H-色烯-6-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4畫(huà)二氟-苯基]-酰胺(P-0005)，5-異聰唑-5-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0006)，苯并噻唑_6畫(huà)磺酸[3-(5-氯-111畫(huà)吡咯并[2,3-13]吡啶國(guó)3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺(P-0009)，l-甲基-3-三氟甲基-lH-吡唑-4-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(-0010)，苯并[1,2,5]噻二唑-5-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺(P-0013)，5-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺(P-0017)，5-甲基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺(P-0028)，l-甲基-lH-吡唑-3-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0029)，吡啶-2-磺酸[2,4-二氟-3-(5-甲氧基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0036)，和其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和異構(gòu)體。0024在以上化合物的的一些實(shí)施方式中，排除了這樣的化合物，其中N(除了N是雜芳環(huán)原子之外)、O或S結(jié)合于也與N(除了N是雜芳環(huán)原子之外)、O或S結(jié)合的碳原子，除了碳與雜原子之一形成雙鍵的情況，例如在酰胺、羧酸等中的情況；或者其中N(除了N是雜芳環(huán)原子之外)、O、C(S)、C(O)或S(O)n(n是0-2)結(jié)合于烯基的烯碳或結(jié)合于炔基的炔碳；因此，在一些實(shí)施方式中，包括例如下列連接的化合物被排除在所提供的化合物之外-NR-CH2-NR-、-0-CH2-NR-、-S-CH2-NR-、-NR-CH2-0-、-0-CH2-0-、-S-CH2-0-、-NR-CH2-S-、-0-CH2-S-、-S-CH2-S-、-NR-CH=CH-、-CH=CH-NR-、-NR國(guó)C三C-、-C三C隱NR-、-0-CH=CH-、-CH=CH-0-、-O-OC-、-C三C-O-、-S(O)0.2-CH=CH-、-CH=CH-S(O)0.r、畫(huà)S(0)o-2畫(huà)C三C-、-C三C-S(0)o國(guó)2一、■C(0)-CH=CH-、-CH=CH-C(0)-、-C三C-C(O)國(guó)或-C(O)-C三C畫(huà)、-C(S)-CH=CH-、-CH=CH-C(S)-、隱C三C-C(S)畫(huà)或陽(yáng)C(S)畫(huà)C三C-。0025關(guān)于本文所述的化合物，對(duì)化合物或一組化合物的說(shuō)明包括這樣的化合物(一種或多種)的藥學(xué)上可接受的鹽、前體藥物(一種或多種)和其所有立體異構(gòu)體，除非明確指出與之相反的情況。關(guān)于在本文記載的式i、式n或式ni化合物的組合物、試劑盒、應(yīng)用方法等，應(yīng)該理解，式i化合物包括其所有子實(shí)施方式，式n化合物包括其所有子實(shí)施方式，且式m化合物包括其所有子實(shí)施方式，除非另有指出。0026一方面，提供了用于治療動(dòng)物對(duì)象中的蛋白激酶介導(dǎo)性疾病或病癥的方法，其中所述方法包括給所述對(duì)象施用有效量的一種或多種式I、式II或式m化合物。術(shù)語(yǔ)"治療(treat)"、"療法(therapy)"和類似術(shù)語(yǔ)是指施用有效量的物質(zhì)，例如一種或多種式i、式n或式in化合物，以預(yù)防、減輕或改善疾病或病癥的一個(gè)或多個(gè)癥狀，即適應(yīng)癥，和/或延長(zhǎng)被治療對(duì)象的存活時(shí)間。術(shù)語(yǔ)"蛋白激酶介導(dǎo)性疾病或病癥"是指這樣的疾病或病癥，其中蛋白激酶的生物功能影響該疾病或病癥的發(fā)展、進(jìn)程和/或癥狀，和/或其中對(duì)該蛋白激酶的調(diào)節(jié)改變?cè)摷膊『筒“Y的發(fā)展、進(jìn)程和/或癥狀。蛋白激酶介導(dǎo)性疾病或病癥包括調(diào)節(jié)可為其提供治療益處的疾病或病癥，例如，其中采用包括本文所述化合物在內(nèi)的蛋白激酶抑制劑的治療給患有該疾病或病癥或處于該疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象提供治療益處。一方面，該方法包括給所述對(duì)象施用有效量的一種或多種式i、式n或式ni化合物，聯(lián)合該疾病或病癥的一種或多種其他療法。0027一方面，提供了治療動(dòng)物對(duì)象中蛋白激酶介導(dǎo)性疾病或者病癥的方法，其中該方法包括給所述對(duì)象施用有效量的式I、式II或式m中任一種或多種的化合物。0028一方面，本發(fā)明提供用于治療動(dòng)物對(duì)象中的Raf蛋白激酶介導(dǎo)性疾病或病癥的方法，其中所述方法包括給所述對(duì)象施用有效量的一種或多種式I、式II或式III化合物。術(shù)語(yǔ)"Raf蛋白激酶介導(dǎo)性疾病或病癥"、"Raf介導(dǎo)性疾病或病癥"等指的是這樣的疾病或病癥，其中Raf激酶——包括其任何突變——的生物功能影響了所述疾病或者病癥的發(fā)展、進(jìn)程和/或癥狀，和/或其中所述Raf蛋白激酶的調(diào)節(jié)改變了所述疾病或者病癥的發(fā)展、進(jìn)程和/或癥狀。Raf蛋白激酶包括但不限于A-Raf、A-Raf的突變、B-Raf、B-Raf的突變、c-Raf-l和c-Raf-l的突變。在一些實(shí)施方式中，Raf蛋白激酶是B-Raf突變V600E。在一些實(shí)施方式中，Raf蛋白激酶是B-Raf突變V600E/T5291。在一些實(shí)施方式中，疾病或病癥是通過(guò)B-Raf突變V600E的抑制劑可以治療的癌癥。在一些實(shí)施方式中，疾病或病癥是通過(guò)B-Raf突變V600E/T529I的抑制劑可以治療的癌癥。Raf蛋白激酶介導(dǎo)性疾病或病癥包括Raf抑制為其提供治療益處的疾病或病癥，例如，其中采用包括本文記載的化合物在內(nèi)的Raf抑制劑的治療為遭受所述疾病或病癥或處于所述疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象提供了治療益處。在一方面，該方法包括給對(duì)象施用有效量的一種或多種式I、式n或式ni化合物，聯(lián)合該疾病或病癥的一種或多種其他療法。類似地，術(shù)語(yǔ)"A-Raf、B-Raf或c-Raf-l蛋白激酶介導(dǎo)性疾病或病癥"、"A-Raf、B-Raf或c-Raf-l介導(dǎo)性疾病或病癥"等指的是這樣的疾病或病癥，其中A-Raf、B-Raf或c-Raf-l激酶一一包括它們的突變——的生物功能分別影響所述疾病或病癥的發(fā)展、進(jìn)程和/或癥狀，和/或其中A-Raf、B-Raf或C-Raf激酶的調(diào)節(jié)分別改變了所述疾病或病癥的發(fā)展、進(jìn)程和/或癥狀。0029在一些實(shí)施方式中，式I、式II或式III化合物是Raf激酶的抑制劑且IC5。小于500nm，小于100nM，小于50nM，小于20nM，小于10nM，小于5nM或小于1nM，如在公認(rèn)的激酶Raf激酶活性測(cè)定中所確定的。在一些實(shí)施方式中，就A-Raf、B-Raf、c-Raf-l、B-RafV600E突變體或B-RafV600E/T529I突變體而言，式I、式II或式III化合物將具有小于500nm、小于100nM、小于50nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM或小于lnM的IC50。在一些實(shí)施方式中，相對(duì)于一種或多種其它Raf激酶，式I、式II或式III化合物將選擇性地抑制一種Raf激酶。在一些實(shí)施方式中，相對(duì)于野生型激酶，式I、式II或式III化合物將選擇性地抑制Raf激酶的突變的作用，例如相對(duì)于野生型B-Raf，將選擇性地抑制B-RafV600E突變體。0030另外對(duì)于上述實(shí)施方式中的任一種，化合物將抑制所述激酶突變的作用，所述激酶突變包括但不限于與疾病狀態(tài)例如癌癥相關(guān)的突變。舉例來(lái)說(shuō)，B-RafV600E突變體在高比例的一些癌例如黑素瘤中存在，并且式I、式ii或式m化合物將抑制該突變體的激酶活性。0031另外對(duì)于上述實(shí)施方式中的任一種，化合物相對(duì)于一種或多種其它激酶將選擇性地抑制一種激酶，其中優(yōu)選地，相對(duì)于任何其它激酶來(lái)說(shuō)，抑制具有選擇性，不管是本文所討論的激酶還是其它激酶。在一些實(shí)施方式中，相對(duì)于野生型激酶，該化合物可以選擇性地抑制所述激酶突變的作用，例如相對(duì)于野生型B-Raf可選擇性抑制B-RafV600E突變體。在一些實(shí)施方式中，該化合物相對(duì)于Kit可選擇性地抑制Fms。相對(duì)于另一種激酶而選擇性地抑制一種激酶，使得對(duì)于所述一種激酶的ICso可以比對(duì)于任何其它激酶的ICso小至少大約2倍、還有5倍、還有10倍、還有20倍、還有50倍或至少大約100倍，如在公認(rèn)的激酶活性測(cè)定中所確定的。0032另一方面，提供了組合物，該組合物包括治療有效量的一種或多種式I、式II或式III化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、和/或稀釋劑，包括任何兩種或者多種的式i、式n或式m化合物的組合。所述組合物還可以包括多種不同的藥理學(xué)活性化合物，其可以包括多種式i、式n、和/或式m化合物。另一方面，所述組合物可以包括一種或多種式i、式n或式in化合物，連同對(duì)于同一疾病適應(yīng)癥在治療上有效的一種或多種化合物。一方面，所述組合物包括一種或多種式i、式n或式in化合物，連同對(duì)于同一疾病適應(yīng)癥在治療上有效的一種或多種化合物，其中所述化合物對(duì)該疾病適應(yīng)癥具有協(xié)同效應(yīng)。一方面，所述組合物包括一種或者多種在治療癌癥中有效的式i、式ii或式m化合物和一種或者多種在治療癌癥中有效的其它化合物，進(jìn)一步地，其中所述化合物在治療癌癥中具有協(xié)同效應(yīng)。0033另一方面，提供了用于治療動(dòng)物對(duì)象中的蛋白激酶介導(dǎo)性疾病或病癥的方法，其中所述方法包括給所述對(duì)象施用有效量的組合物，所述組合物包括一種或多種式i、式ii或式ni化合物。0034一方面，本發(fā)明提供了通過(guò)給對(duì)象施用有效量的組合物而治療由A-Raf、B-Raf、c-Raf-l、B-RafV600E突變體或B-RafV600E/T529I突變體介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述組合物包括一種或多種式i、式n或式m化合物。一方面，本發(fā)明提供通過(guò)給對(duì)象施用有效量的包括一種或者多種式I、式II或式III化合物在內(nèi)的組合物并聯(lián)合用于治療所述疾病的一種或多種其它合適療法而治療由A-Raf、B-Raf、c-Raf-l、B-RafV600E突變體或B-RafV600E/T529I突變體介導(dǎo)的疾病或病癥的方法。一方面，本發(fā)明提供了治療由B-RafV600E突變體或B-RafV600E/T529I突變體介導(dǎo)的癌癥的方法，所述方法通過(guò)給對(duì)象施用有效量的包括一種或多種式I、式II或式III化合物在內(nèi)的組合物并聯(lián)合一種或多種合適的抗癌療法——例如一種或多種化療藥物-而進(jìn)行。0035一方面，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，所述方法通過(guò)給對(duì)象施用有效量的包括一種或者多種式I、式II或式III化合物在內(nèi)的組合物并聯(lián)合一種或多種在治療癌癥中有效的其它療法或醫(yī)療方法而進(jìn)行。其它療法或醫(yī)療方法包括合適的抗癌療法(例如藥物療法、疫苗療法、基因療法、光動(dòng)力學(xué)療法)或醫(yī)療方法(例如外科手術(shù)、放射治療、高熱療法(hyperthermiaheating)、骨髓或干細(xì)胞移植)。一方面，一種或多種合適的抗癌療法或醫(yī)療方法選自采用化療劑(例如化療藥物)的治療、放射治療(例如x-射線、？射線或者電子、質(zhì)子、中子或a粒子束)、高熱療法(例如微波、超聲波、射頻消融)、疫苗療法(例如AFP基因肝細(xì)胞癌疫苗、AFP腺病毒載體疫苗、AG-858、異源GM-CSF-分泌乳腺癌疫苗、樹(shù)突細(xì)胞肽疫苗)、基因療法(例如Ad5CMV-p53載體、編碼MDA7的腺病毒載體、腺病毒5-腫瘤壞死因子a)、光動(dòng)力學(xué)療法(例如氨基乙酰丙酸、莫特沙芬镥(motexafmlutetium))、外科手術(shù)和骨髓及干細(xì)胞移植。0036在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，所述方法通過(guò)給對(duì)象施用有效量的包括一種或者多種式I、式II或式III化合物在內(nèi)的組合物并聯(lián)合一種或多種合適的化療劑而進(jìn)行。一方面，所述一種或者多種合適的化療劑選自烷化劑，包括但不限于阿多來(lái)新、六甲蜜胺、比折來(lái)新、白消安、碳鉑、卡波醌、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、雌莫司汀、福莫司汀、高磺胺(hepsulfam)、異環(huán)磷酰胺、英丙舒凡、伊羅夫文、洛莫司汀、氮芥、美法侖、奧沙利鉑、哌泊舒凡、司莫司汀、鏈佐星、替莫唑胺、塞替派和蘇消安；抗生素，包括但不限于博萊霉素、更生霉素、柔紅霉素、阿霉素、表阿霉素、去甲氧柔紅霉素、美諾立爾、絲裂霉素、米托蒽醌、新制癌菌素、噴司他丁、和光輝霉素；抗代謝物，包括但不限于阿扎胞苷、卡培他濱、克拉屈濱、氯法拉濱、阿糖胞苷、地西他濱、氟尿苷、氟達(dá)拉濱、5-氟尿苷、替加氟、吉西他濱、羥基脲、巰基嘌呤、甲氨蝶呤、奈拉濱、培美曲塞、雷替曲塞、硫代鳥(niǎo)嘌呤和三甲曲沙；免疫療法，包括但不限于阿侖單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、加利昔單抗、吉姆單抗、帕木單抗、培妥珠單抗、利妥昔單抗、托西莫單抗、曲妥單抗和90Y替伊莫單抗；激素或激素拮抗劑，包括但不限于阿那曲唑、雄激素、布舍瑞林、二乙基己烯雌酚、依西美坦、氟他胺、氟維司群、戈舍瑞林、碘昔芬、來(lái)曲唑、亮丙瑞林、麥格司醇(magestrol)、雷洛昔芬、他莫昔芬和托瑞米芬；紫杉烷，包括但不限于DJ-927、多西他奇、TPI287、紫杉醇和DHA-紫杉醇；類視黃醇，包括但不限于阿利維A酸、貝沙羅汀、芬維A胺、異維A酸和維A酸；生物堿，包括但不限于依托泊苷、高三尖杉酯堿、替尼泊苷、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱；抗血管形成劑，抗血管形成包括但不限于AE-941(GW786034,新伐司他)、ABT-510、2-甲氧基雌二醇、來(lái)那度胺和沙利度胺；拓樸異構(gòu)酶抑制劑，包括但不限于安吖啶、依度卡瑞恩(edotecarin)、依沙替康、依立替康(也是活性代謝物SN-38(7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿))、盧比替康、拓?fù)涮婵岛?-氨基喜樹(shù)堿；激酶抑制劑，包括但不限于埃羅替尼、吉非替尼、夫拉平度、甲磺酸伊馬替尼、拉帕替尼(lapatinib)、索拉非尼、蘋(píng)果酸舒尼替尼、AEE々88、AG國(guó)013736、AMG706、AMN107、BMS-354825、BMS-599626、UCN-01(7-羥基星形孢菌素)和伐他拉尼；定向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(togetedsingnaltransductioninhibitor),包括但不限于硼替佐米、格爾德霉素和雷帕霉素；生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，包括但不限于咪喹莫特、干擾素-ct和白細(xì)胞介素-2;和其它化學(xué)療法，包括但不限于3-AP(3-氨基-2-羧基醛縮氨基硫脲)、氨魯米特、天門(mén)冬酰胺酶、苔蘚抑素-1、西侖吉肽、E7389、伊沙匹隆、丙卡巴肼、舒林酸、坦西莫司、替匹伐比(tipifarnib)。優(yōu)選地，治療癌癥的方法包括通過(guò)給對(duì)象施用有效量的包括一種或者多種式I、式n或式ni化合物在內(nèi)的組合物并聯(lián)合選自以下的化療劑5-氟尿苷、卡鉑、達(dá)卡巴嗪、吉非替尼、奧沙利鉑、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺、長(zhǎng)春堿、貝伐單抗、西妥昔單抗或埃羅替尼。0037另一方面，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的方法，其通過(guò)給哺乳施用動(dòng)物治療有效量的一種或多種式I、式II或式III化合物、這樣的化合物的前體藥物或這樣的化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽而進(jìn)行。該化合物可以是單獨(dú)的，或可以是組合物的一部分。另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的疾病或病癥的方法，其通過(guò)給哺乳動(dòng)物施用治療有效量的一種或多種式I、式II或式III化合物、這樣的化合物的前體藥物或這樣的化合物或前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽，并聯(lián)合一種或多種該疾病或病癥的其它合適療法而進(jìn)行。0038在相關(guān)方面，本發(fā)明提供包括如本文所述的組合物的試劑盒。在一些實(shí)施方式中，所述組合物被包裝在例如管形瓶、瓶子、長(zhǎng)頸瓶中，其可被進(jìn)一步包裝在如盒、封套或袋中，所述組合物由美國(guó)食品藥品管理局(U.S.FoodandDrugAdministration)或類似管理機(jī)構(gòu)(regulatoryagency)批準(zhǔn)用于施用給哺乳動(dòng)物，例如人；所述組合物被批準(zhǔn)施用給哺乳動(dòng)物，例如人，用于蛋白激酶介導(dǎo)性疾病或病癥；本發(fā)明試劑盒包括書(shū)面使用說(shuō)明書(shū)和/或所述組合物適于或批準(zhǔn)用于施用給哺乳動(dòng)物例如人并用于蛋白激酶介導(dǎo)性疾病或病癥的其它指示；以及，所述組合物以單位劑量或單劑型進(jìn)行包裝，例如，單劑量的丸劑、膠0039在涉及用一種或多種式I、式II或式III化合物治療或預(yù)防疾病或病癥的方面，所述疾病或病癥舉例來(lái)說(shuō)——非限定性神經(jīng)病，其包括但不限于腦血管缺血、多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、癡呆癥、老年性舞蹈病和亨廷頓病；腫瘤病和相關(guān)并發(fā)癥，其包括但不限于化療誘導(dǎo)性缺氧、胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)、前列腺腫瘤、肥大細(xì)胞腫瘤(包括犬肥大細(xì)胞腫瘤)、急性髓樣白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓樣白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、肥大細(xì)胞增生癥、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肉瘤(如神經(jīng)外胚層起源的肉瘤、平滑肌肉瘤)、癌(如肺癌、乳腺癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肝細(xì)胞癌、腎癌、雌性生殖道癌、扁平細(xì)胞癌、原位癌)、淋巴瘤(如組織細(xì)胞淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤)、MEN2綜合征、神經(jīng)纖維瘤病(包括施旺細(xì)胞瘤形成(Schwanncellneoplasia))、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管生成，甲狀腺、肝臟、骨骼、皮膚、腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胰腺、肺(如小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌)、乳腺、結(jié)腸、膀胱、前列腺、胃腸道、子宮內(nèi)膜、輸卵管、睪丸和卵巢的癌癥，以及腫瘤向其它組織的轉(zhuǎn)移；神經(jīng)性或炎性起源的疼痛，其包括但不限于急性痛、慢性痛、骨痛、癌癥相關(guān)疼痛和偏頭痛；心血管疾病，其包括但不限于心力衰竭、缺血性中風(fēng)、心臟肥大、血栓形成(如血栓性微血管病綜合征)、動(dòng)脈粥樣硬化、再灌注損傷和缺血(例如腦血管缺血、肝缺血)；炎癥，包括但不限于老年性黃斑退化癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、過(guò)敏性鼻炎、炎性腸病(IBD)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡、干燥綜合征、韋格納肉芽腫病、牛皮癬、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫斯氏病(Grave'sdisease)、重癥肌無(wú)力、多發(fā)性硬化、骨關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕(例如皮膚、組織瘢痕)、血管再狹窄、纖維化疾病、嗜伊紅細(xì)胞增多癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎癥、胰腺炎、腎炎、過(guò)敏性皮炎和肝炎；免疫缺陷疾病，包括但不限于重癥聯(lián)合免疫缺陷(SCID)、器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主?。荒I或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎炎、狼瘡腎炎、前列腺增生、慢性腎功能衰竭、腎小管壞死、糖尿病相關(guān)腎臟并發(fā)癥和肥胖；代謝疾病，包括但不限于1型糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征、肥胖癥、脂肪肝、胰島素抗性、高血糖、脂解作用和肥胖；感染，其包括但不限于幽門(mén)螺桿菌(/^//co6a"er;_y/on')、肝炎(i^pa故&)和流感病毒Oy7Mewza)、發(fā)熱和敗血癥；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、哮喘、過(guò)敏、支氣管炎、肺氣腫和肺纖維化；遺傳發(fā)育疾病，其包括但不限于努南綜合征、克魯宗綜合征、I型尖頭并指/趾、Pfeiffer綜合征、杰克遜-威爾斯綜合征(Jackson-Weisssyndrome)、Costello綜合征(面-皮膚-骨骼綜合征(faciocutaneoskeletalsyndrome))、LEOPARD綜合征、心臟-面-皮膚綜合征(cardio隱faciocutaneoussyndrome,CFC)禾口弓I起心血管、骨骼、腸、皮膚、毛發(fā)及內(nèi)分泌疾病的神經(jīng)嵴異常綜合征；骨結(jié)構(gòu)、礦化和骨再形成及吸收的疾病，其包括但不限于骨質(zhì)疏松癥、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加、佩吉特氏病(Paget，sdisease)、高血鈣和癌轉(zhuǎn)移到骨；格雷夫斯氏病；Hirschsprung病；淋巴水腫；選擇性T-細(xì)胞缺陷(STD);X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥；糖尿病視網(wǎng)膜病變；脫發(fā)；勃起功能障礙和結(jié)節(jié)性硬化癥。0040在涉及用一種或多種式I、式II或式III化合物治療或預(yù)防疾病或病癥的方面中，本發(fā)明提供了治療動(dòng)物對(duì)象(例如哺乳動(dòng)物，諸如人、其它靈長(zhǎng)類、用于體育的動(dòng)物、具有商業(yè)利益的動(dòng)物如牛、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物如馬、或?qū)櫸锶绻泛拓?中A-Raf-介導(dǎo)、B-Raf-介導(dǎo)或c-Raf-l-介導(dǎo)的疾病或病癥，例如以異常的A-Raf、B-Raf、和/或c-Raf-l活性(例如激酶活性)為特征的疾病或者病癥的方法。發(fā)明方法包括給遭受或者處于A-Raf-介導(dǎo)、B-Raf-介導(dǎo)和/或c-Raf-l-介導(dǎo)的疾病或病癥風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象施用有效量的一種或者多種式I、式n或式in化合物。在一種實(shí)施方式中，A-Raf-介導(dǎo)、B-Raf-介導(dǎo)和/或C-Raf介導(dǎo)的疾病選自神經(jīng)病，其包括但不限于多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病；腫瘤病，其包括但不限于黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、肉瘤、癌(如結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌)、淋巴瘤(如組織細(xì)胞淋巴瘤)、神經(jīng)纖維瘤病、急性髓樣白血病、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管生成、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如甲狀腺髓樣癌、類癌、小細(xì)胞肺癌和嗜鉻細(xì)胞瘤；神經(jīng)性或炎性起源的疼痛，其包括但不限于急性痛、慢性痛、癌癥相關(guān)疼痛和偏頭痛；心血管疾病，其包括但不限于心力衰竭、缺血性休克、心臟肥大、血栓形成(如血栓性微血管病綜合征)、動(dòng)脈粥樣硬化、和再灌注損傷；炎癥，其包括但不限于牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎和自免疫疾病和病癥、骨關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕、血管再狹窄、纖維化疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸病(IBD);免疫缺陷疾病，其包括但不限于器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主??；腎或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球性腎炎、前列腺增生；代謝疾病，其包括但不限于肥胖癥；感染，其包括但不限于幽門(mén)螺桿菌、肝炎和流感病毒、發(fā)熱、和敗血癥；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS);遺傳發(fā)育疾病，其包括但不限于努南綜合征、Costello綜合征(面-皮膚-骨骼綜合征)、LEOPARD綜合征、心臟-面-皮膚綜合征(CFC)和引起心血管、骨骼、腸、皮膚、毛發(fā)及內(nèi)分泌疾病的神經(jīng)嵴異常綜合征；以及與肌肉再生或變性相關(guān)的疾病，其包括但不限于少肌癥、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良癥(包括但不限于迪謝納肌營(yíng)養(yǎng)不良、貝克爾肌營(yíng)養(yǎng)不良、Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良、肢帶(Limb-Girdle)肌營(yíng)養(yǎng)不良、面肩肱型營(yíng)養(yǎng)不良、營(yíng)養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直、眼咽肌營(yíng)養(yǎng)不良(OculopharyngealDystrophy)、遠(yuǎn)端肌營(yíng)養(yǎng)不良和先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(包括但不限于肌萎縮側(cè)索硬化癥、嬰兒進(jìn)行性脊髓性肌萎縮、中間型脊髓性肌萎縮(intermediatespinalmuscularatrophy)、青少年脊髓性肌萎縮、脊髓延髓肌萎縮癥(spinalbulbarmuscularatrophy)和成人脊髓性肌萎縮)、炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多肌炎和包涵體肌炎)、神經(jīng)肌肉接頭疾病(包括但不限于重癥肌無(wú)力、朗伊二氏綜合征和先天性肌無(wú)力綜合征)、由于內(nèi)分泌異常的肌病(包括但不限于甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)性肌病和甲狀腺功能減退性肌病)、周圍神經(jīng)疾病(包括但不限于夏-馬-圖三氏病、代-索二氏病和弗里德賴希共濟(jì)失調(diào))、其他肌病(包括但不限于先天性肌強(qiáng)直、先天性副肌強(qiáng)直、中央軸空病、線狀體肌病、肌小管肌病和周期性癱瘓)和肌肉的代謝疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏癥、酸性麥芽糖酶缺乏癥、磷酸果糖激酶缺乏癥、脫支酶缺乏癥(debmncherenzymedeficiency)、線粒體肌病、肉堿缺乏癥、肉堿帕爾馬體轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(carnitinepalmatyltransferasedeficiency)、磷酸甘油酸激酶缺乏癥、磷酸甘油酸變位酶缺乏癥、乳酸脫氫酶缺乏癥和肌腺苷酸脫氨酶缺乏癥)。0041在相關(guān)的方面，一種或者多種式I、式II或式III化合物可以在藥物制備中應(yīng)用，所述藥物用于治療A-Raf-介導(dǎo)性、B-Raf-介導(dǎo)性或c-Raf-l-介導(dǎo)性疾病或病癥，所述疾病或病癥選自神經(jīng)病，其包括但不限于多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病；腫瘤病，其包括但不限于黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、肉瘤、癌(如結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌)、淋巴瘤(如組織細(xì)胞淋巴瘤)、神經(jīng)纖維瘤病、急性髓樣白血病、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管生成、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如甲狀腺髓樣癌、類癌、小細(xì)胞肺癌和嗜鉻細(xì)胞瘤；神經(jīng)性或炎性起源的疼痛，其包括但不限于急性痛、慢性痛、癌癥相關(guān)疼痛和偏頭痛；心血管疾病，其包括但不限于心力衰竭、缺血性休克、心臟肥大、血栓形成(如血栓性微血管病綜合征)、動(dòng)脈粥樣硬化、和再灌注損傷；炎癥，其包括但不限于牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎和自免疫疾病和病癥、骨關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕、血管再狹窄、纖維化疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸病(IBD);免疫缺陷疾病，其包括但不限于器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主??；腎或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球性腎炎、前列腺增生；代謝疾病，其包括但不限于肥胖癥；感染，其包括但不限于幽門(mén)螺桿菌、肝炎和流感病毒、發(fā)熱、和敗血癥；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS);遺傳發(fā)育疾病，其包括但不限于努南綜合征、Costdlo綜合征(面-皮膚-骨骼綜合征)、LEOPARD綜合征、心臟-面-皮膚綜合征(CFC)和引起心血管、骨骼、腸、皮膚、毛發(fā)及內(nèi)分泌疾病的神經(jīng)嵴異常綜合征；以及與肌肉再生或變性相關(guān)的疾病，其包括但不限于少肌癥、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良癥(包括但不限于迪謝納肌營(yíng)養(yǎng)不良、貝克爾肌營(yíng)養(yǎng)不良、Emery-Dreifoss肌營(yíng)養(yǎng)不良、肢帶(Limb-Girdle)肌營(yíng)養(yǎng)不良、面肩肱型營(yíng)養(yǎng)不良、營(yíng)養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直、眼咽肌營(yíng)養(yǎng)不良(OculopharyngealDystrophy)、遠(yuǎn)端肌營(yíng)養(yǎng)不良和先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(包括但不限于肌萎縮側(cè)索硬化癥、嬰兒進(jìn)行性脊髓性肌萎縮、中間型脊髓性肌萎縮、青少年脊髓性肌萎縮、脊髓延髓肌萎縮癥和成人脊髓性肌萎縮)、炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多肌炎和包涵體肌炎)、神經(jīng)肌肉接頭疾病(包括但不限于重癥肌無(wú)力、朗伊二氏綜合征和先天性肌無(wú)力綜合征)、由于內(nèi)分泌異常的肌病(包括但不限于甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)性肌病和甲狀腺功能減退性肌病)、周圍神經(jīng)疾病(包括但不限于夏-馬-圖三氏病、代-索二氏病和弗里德賴希共濟(jì)失調(diào))、其他肌病(包括但不限于先天性肌強(qiáng)直、先天性副肌強(qiáng)直、中央軸空病、線狀體肌病、肌小管肌病和周期性癱瘓)和肌肉的代謝疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏癥、酸性麥芽糖酶缺乏癥、磷酸果糖激酶缺乏癥、脫支酶缺乏癥(debrancherenzymedeficiency)、線粒體肌病、肉堿缺乏癥、肉堿帕爾馬體轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(camitinepalmatyltransferasedeficiency)、磷酸甘油酸激酶缺乏癥、磷酸甘油酸變位酶缺乏癥、乳酸脫氫酶缺乏癥和肌腺苷酸脫氨酶缺乏癥)。0042以在本文記載的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定進(jìn)行確定的式I、式II或式III化合物可以被用于治療以下與蛋白激酶A-Raf、B-Raf和/或c-Raf-l、包括其任何突變相關(guān)的示例性蛋白激酶介導(dǎo)性疾病和病癥，所述式I、式II或式III化合物具有小于10pM的激酶活性IC5Q;所述疾病和病癥非限制性地例舉如下A-Raf的調(diào)節(jié)，其涉及神經(jīng)病，例如多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病；腫瘤病，其包括但不限于黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、肉瘤、癌(如結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌)、淋巴瘤(如組織細(xì)胞淋巴瘤)、神經(jīng)纖維瘤病、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管生成；神經(jīng)性或炎性起源的疼痛，其包括但不限于急性痛、慢性痛、癌癥相關(guān)疼痛和偏頭痛；以及與肌肉再生或變性相關(guān)的疾病，其包括但不限于血管再狹窄、少肌癥、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良癥(包括但不限于迪謝納肌營(yíng)養(yǎng)不良、貝克爾肌營(yíng)養(yǎng)不良、Emery-Dreiftiss肌營(yíng)養(yǎng)不良、肢帶(Limb-Girdle)肌營(yíng)養(yǎng)不良、面肩肱型營(yíng)養(yǎng)不良、營(yíng)養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直、眼咽肌營(yíng)養(yǎng)不良(OculopharyngealDystrophy)、遠(yuǎn)端肌營(yíng)養(yǎng)不良和先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(包括但不限于肌萎縮側(cè)索硬化癥、嬰兒進(jìn)行性脊髓性肌萎縮、中間型脊髓性肌萎縮、青少年脊髓性肌萎縮、脊髓延髓肌萎縮癥和成人脊髓性肌萎縮)、炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多肌炎和包涵體肌炎)、神經(jīng)肌肉接頭疾病(包括但不限于重癥肌無(wú)力、朗伊二氏綜合征和先天性肌無(wú)力綜合征)、由于內(nèi)分泌異常的肌病(包括但不限于甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)性肌病和甲狀腺功能減退性肌病)、周圍神經(jīng)疾病(包括但不限于夏-馬-圖三氏病、代-索二氏病和弗里德賴希共濟(jì)失調(diào))、其他肌病(包括但不限于先天性肌強(qiáng)直、先天性副肌強(qiáng)直、中央軸空病、線狀體肌病、肌小管肌病和周期性癱瘓)和肌肉的代謝疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏癥、酸性麥芽糖酶缺乏癥、磷酸果糖激酶缺乏癥、脫支酶缺乏癥(debrancherenzymedeficiency)、線粒體肌病、肉堿缺乏癥、肉堿帕爾馬體轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(carnitinepalmatyltransferasedeficiency)、磷酸甘油酸激酶缺乏癥、磷酸甘油酸變位酶缺乏癥、乳酸脫氫酶缺乏癥和肌腺苷酸脫氨酶缺乏癥)；B-Raf和/或c-Raf-l的調(diào)節(jié)，其涉及神經(jīng)病，例如多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默病(AD)、帕金森病；腫瘤病，其包括但不限于黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、肉瘤、癌(如結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌)、淋巴瘤(如組織細(xì)胞淋巴瘤)、神經(jīng)纖維瘤病、急性髓樣白血病、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管生成、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如甲狀腺髓樣癌、類癌、小細(xì)胞肺癌和嗜鉻細(xì)胞瘤；神經(jīng)性或炎性起源的疼痛，其包括但不限于急性痛、慢性痛、癌癥相關(guān)疼痛和偏頭痛；心血管疾病，其包括但不限于心力衰竭、缺血性休克、心臟肥大、血栓形成(如血栓性微血管病綜合征)、動(dòng)脈粥樣硬化、和再灌注損傷；炎癥，其包括但不限于牛皮癬、關(guān)節(jié)炎和自免疫疾病和病癥、骨關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕、血管再狹窄、纖維化疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸病(IBD);免疫缺陷疾病，其包括但不限于器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病；腎或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球性腎炎、前列腺增生；代謝疾病，其包括但不限于肥胖癥；感染，其包括但不限于幽門(mén)螺桿菌、肝炎和流感病毒、發(fā)熱、和敗血癥；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS);遺傳發(fā)育疾病，其包括但不限于努南綜合征、Costdlo綜合征(面-皮膚-骨骼綜合征)、LEOPARD綜合征、心臟-面-皮膚綜合征(CFC)和引起心血管、骨骼、腸、皮膚、毛發(fā)及內(nèi)分泌疾病的神經(jīng)嵴異常綜合征。0043通過(guò)以下詳細(xì)描述以及通過(guò)權(quán)利要求，另外的方面和實(shí)施方式將是明顯的。優(yōu)選實(shí)施方式詳述0044除非另外明確指出，如本文所用，使用下列定義0045"鹵素"指所有鹵素，即，氯(C1)、氟(F)、溴(Br)或碘(I)。0046"羥基"(hydroxyl)和"羥基"(hydroxy)指基團(tuán)-OH。0(M7"硫羥(thiol)"是指基團(tuán)-SH。0048"低碳烷基"，單獨(dú)或組合，是指衍生自烷烴的基團(tuán)，其包含1至6個(gè)碳原子(除非特別限定)，包括直鏈垸基或支鏈烷基。直鏈或支鏈烷基基團(tuán)在任何可利用的位點(diǎn)連接，以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。在許多實(shí)施方式中，低碳垸基是直鏈烷基或支鏈垸基，包含l-6、1-4或1-2個(gè)碳原子，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等。"取代的低碳烷基"是指由一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選地，1、2、3、4或5個(gè)取代基，也可以是l、2、或3個(gè)取代基獨(dú)立取代的低碳垸基，其被連接于任何可用的原子，以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。例如"氟取代低碳垸基"指的是用一個(gè)或者多個(gè)氟原子取代的低碳垸基基團(tuán)，例如全氟垸基，其中優(yōu)選地，低碳烷基用1、2、3、4或5個(gè)氟原子，也可以用1、2或3個(gè)氟原子取代。雖然可以理解的是，取代基連接于任何可利用原子而產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，但是當(dāng)任選地取代的烷基為部分例如-OR、-NHR、-C(O)NHR等的R基團(tuán)時(shí)，垸基R基團(tuán)的取代使得結(jié)合到所述部分的任何-O-、-S-或-N-的烷基碳的取代(除了其中-N-是雜芳環(huán)原子之夕卜)排除了這樣的取代基，該取代基會(huì)導(dǎo)致該取代基的任何-O-、-S-或-N-(除了其中-N-是雜芳環(huán)原子外)結(jié)合到與所述部分的任何-O-、-S-或-N-結(jié)合的烷基碳上。0049"低碳烯基"，單獨(dú)或組合，是指含有2-6個(gè)碳原子(除非特別限定)和至少1、優(yōu)選1-3個(gè)、更優(yōu)選1-2個(gè)、最優(yōu)選1個(gè)碳碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。碳碳雙鍵可以包含在直鏈或支鏈部分中。低碳烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。"取代低碳烯基"是指用一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代的低碳烯基，優(yōu)選用1、2、3、4或5個(gè)取代基，也可以用l、2或3個(gè)取代基取代，所述低碳烯基被連接于任何可用原子，以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。例如"氟取代低碳烯基"指的是用一個(gè)或者多個(gè)氟原子取代的低碳烯基，其中優(yōu)選地，低碳烯基用1、2、3、4或5個(gè)氟原子取代，也可以用l、2或3個(gè)氟原子取代。雖然可以理解的是，取代基被連接于任何可利用的原子而產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，但是烯基的取代使得-F、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-S(O)-、-S(0)2-、-O-、-S-或N(除了其中N是雜芳環(huán)原子之外)不被結(jié)合到其烯烴碳。而且，當(dāng)烯基是另一部分的取代基或者例如-OR、-NHR、-C(O)R等部分的R基團(tuán)時(shí)，所述部分的取代使得其任何-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(0)2-、-O-、-S-或N(除了其中N是雜芳環(huán)原子之夕卜)不結(jié)合于所述烯基取代基或R基團(tuán)的烯烴碳上。此外，當(dāng)烯基是另一部分的取代基或者例如-OR、-NHR、-C(O)NHR等部分的R基團(tuán)時(shí)，所述烯基R基團(tuán)的取代使得結(jié)合到所述部分的任何O、S或N的烯基碳的取代(除了其中N是雜芳環(huán)原子之外)排除了這樣的取代基，該取代基會(huì)導(dǎo)致所述取代基的任何O、S或N(除了其中N是雜芳環(huán)原子之外)結(jié)合到與所述部分的任何O、S或N結(jié)合的烯基碳上。"烯基碳(alkenylcarbon)"是指烯基中的任何碳，不論是飽和的或者是碳碳雙鍵的一部分。"烯烴碳(alkenecarbon)"是指烯基中的碳，其是碳碳雙鍵的一部分。0050"低碳炔基"，單獨(dú)或組合，是指含有2-6個(gè)碳原子(除非特別限定)和至少l個(gè)、優(yōu)選1個(gè)碳碳三鍵的直鏈或支鏈烴。炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。"取代低碳炔基"是指被一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代的炔基，優(yōu)選地被l、2、3、4或5個(gè)取代基取代，也可以被l、2或3個(gè)取代基取代，所述炔基被連接于任何可利用的原子而產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。例如"氟取代低碳炔基"指的是用一個(gè)或者多個(gè)氟原子取代的低碳炔基，其中優(yōu)選地。低碳炔基用1、2、3、4或5個(gè)氟原子取代，也可以用1、2或3個(gè)氟原子取代。雖然可以理解的是，取代基被連接于任何可利用的原子而產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，但是炔基的取代使得-F、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-S(O)-、-S(0)2-、-O-、-S-或N(除了其中N是雜芳環(huán)原子之外)不被結(jié)合到其炔烴碳。而且，當(dāng)炔基是另一部分的取代基或者例如-OR、-NHR、-C(O)R等部分的R基團(tuán)時(shí)，所述部分的取代使得其任何-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-、-S(O)r、-O-、-S-或N(除了其中N是雜芳環(huán)原子之外)不結(jié)合于所述炔基取代基或R基團(tuán)的炔烴碳上。此外，當(dāng)炔基是另一部分的取代基或者例如-OR、-NHR、-C(O)NHR等部分的R基團(tuán)時(shí)，所述炔基R基團(tuán)的取代使得結(jié)合到所述部分的任何O、S或N的炔基碳的取代(除了其中N是雜芳環(huán)原子之外)排除了這樣的取代基，該取代基會(huì)導(dǎo)致所述取代基的任何O、S或N(除了其中N是雜芳環(huán)原子之外)結(jié)合到與所述部分的任何O、S或N結(jié)合的炔基碳上。"炔基碳(alkynylcarbon)"是指炔基中的任何碳，不論是飽和的或者是碳碳三鍵的一部分。"炔烴碳(alkynecarbon)"是指炔基中的碳，其是碳碳三鍵的一部分。0051"環(huán)烷基"指飽和的或不飽和的、非芳香單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)碳環(huán)系，其每個(gè)環(huán)具有3-10個(gè)環(huán)成員、也可以是3-8個(gè)環(huán)成員、更優(yōu)選3-6個(gè)環(huán)成員，諸如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基等。如果沒(méi)有另外指明，"取代的環(huán)垸基"是被一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代的環(huán)垸基，優(yōu)選被l、2、3、4或5個(gè)取代基取代，也可以被l、2或3個(gè)取代基取代，所述環(huán)烷基被連接于任何可利用的原子而產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。0052"雜環(huán)烷基"指具有5至10個(gè)原子的飽和或不飽和非芳香環(huán)垸基，其中環(huán)中的1至3個(gè)原子替換為雜原子0、S或N，并且任選地與苯或具有5-6個(gè)環(huán)成員的雜芳基稠合。雜環(huán)垸基也意欲包括氧化的S或N，如亞磺?；⒒酋；褪瀛h(huán)氮(tertiaryringnitrogen)的N-氧化物。雜環(huán)垸基也意欲包括這樣的化合物，其中環(huán)碳可以是氧取代的，即，環(huán)碳是羰基，如內(nèi)酯和內(nèi)酰胺。雜環(huán)烷基環(huán)的連接點(diǎn)是在碳原子或氮原子處，使得穩(wěn)定的環(huán)得以保持。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于嗎啉基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌嗪基、二氫苯并呋喃基和二氫吲哚基。如果沒(méi)有另外指明，"取代的雜環(huán)烷基"是被一個(gè)或多個(gè)取代基獨(dú)立取代的雜環(huán)烷基，優(yōu)選被l、2、3、4或5個(gè)取代基取代，也可以被l、2或3個(gè)取代基取代，所述雜環(huán)垸基被連接于任何可用的原子而產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。0053"芳基"，單獨(dú)或組合，是指單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，含有芳香烴如苯基或萘基，其可以任選地與具有優(yōu)選5-7個(gè)、更優(yōu)選5-6個(gè)環(huán)成員的環(huán)烷基稠合。如果沒(méi)有另外指明，"取代的芳基"是被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選l、2、3、4或5個(gè)，也可以是l、2或3個(gè)取代基獨(dú)立取代的芳基，其被連接于任何可用的原子而產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。0054"雜芳基"單獨(dú)或組合，是指含5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳香環(huán)結(jié)構(gòu)、或者含有8至10個(gè)原子的雙環(huán)芳香基，其含有一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)、更優(yōu)選1-3個(gè)、甚至更優(yōu)選1-2個(gè)雜原子，雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、S和N。雜芳基也意欲包括氧化的S或N，諸如亞磺?；⒒酋；褪瀛h(huán)氮的N-氧化物。碳或氮原子是雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)，這樣可以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。雜芳基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于吡啶基、魅嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、中氮茚基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、瞎、唑基、噻唑基、噻吩基、異瞎唑基、聰噻二唑基(oxathiadiazolyl)、異噻唑基、四唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、苯并呋喃基和吲哚基。"含氮雜芳基"是指其中任何雜原子是N的雜芳基。如果沒(méi)有另外指明，"取代雜芳基"是被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選l、2、3、4或5個(gè)取代基、也可以是l、2或3個(gè)取代基獨(dú)立取代的雜芳基，其被連接于任何可用的原子而產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。0055"低碳垸氧基"是指基團(tuán)-OR2,其中RZ是低碳烷基。"取代的低碳烷氧基"是指低碳烷氧基，其中RZ是由本文所示——例如在式i、式n或式m化合物的描述中，包括取代的環(huán)烷基、雜環(huán)芳基、芳基和雜芳基的描述——的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的低碳烷基，所述低碳烷基在任何可用原子處連接而產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。優(yōu)選地，低碳烷氧基用1、2、3、4或5個(gè)取代基進(jìn)行取代，也可以用1、2或3個(gè)取代基進(jìn)行取代。例如，"氟取代的低碳垸氧基"是指其中低碳垸基被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的低碳烷氧基，其中優(yōu)選地，低碳垸氧基被l、2、3、4或5個(gè)氟原子取代，也可以被l、2或3個(gè)氟原子取代。雖然可以理解，烷氧基上的取代基在任何可用原子處連接而產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，然而，烷氧基的取代使得O、S或N(除了N是雜芳環(huán)原子之外)不與結(jié)合于烷氧基O的烷基碳結(jié)合。進(jìn)一步地，當(dāng)垸氧基被描述為另一部分的取代基時(shí)，垸氧基的氧不與結(jié)合于另一部分的O、S或N(除了N是雜芳環(huán)原子之外)的碳原子結(jié)合，或不與所述另一部分的烯烴碳或炔烴碳結(jié)合。0056"低碳烷硫基"是指基團(tuán)-SRaa，其中Raa是低碳烷基。"取代的低碳烷硫基"表示這樣的低碳烷硫基，其中R^是由本文所示——例如在式i、式n或式m化合物的描述中，包括取代的環(huán)烷基、雜環(huán)芳基、芳基和雜芳基的描述——的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的低碳烷基，所述低碳垸基在任何可用原子處連接而產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。優(yōu)選地，低碳烷硫基用1、2、3、4或5個(gè)取代基、也可以用1、2或3個(gè)取代基取代。例如，"氟取代低碳垸硫基"是指其中低碳烷基被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的低碳烷硫基，其中優(yōu)選地，低碳烷硫基被l、2、3、4或5個(gè)氟原子取代，也可以被l、2或3個(gè)氟原子取代。雖可以當(dāng)理解，垸硫基上的取代在任何可用原子上連接而產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，然而，烷硫基的取代使得O、S或N(除了N是雜芳環(huán)原子)不與結(jié)合于烷硫基S的垸基碳結(jié)合。進(jìn)一步地，當(dāng)垸硫基被描述為另一部分的取代基時(shí)，該垸硫基的硫不與結(jié)合于另一部分的O、S或N(除了N是雜芳環(huán)原子之外)的碳原子結(jié)合，或不與另一部分的烯烴碳或炔烴碳結(jié)合。0057"氨基"或"胺"表示基團(tuán)-NH2。"單烷基氨基"表示基團(tuán)-NHRbb，其中Rbb是低碳烷基。"二烷基氨基"表示基團(tuán)-NR^R"，其中Rbb和Ree獨(dú)立地為低碳烷基。"環(huán)烷基氨基"表示基團(tuán)-NRddRee，其中RM和Ree與氮聯(lián)合形成5-7元雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)垸基在環(huán)中可以包含其它雜原子，如O、N或S，并且也可以進(jìn)一步被低碳烷基取代。5-7元雜環(huán)垸基的例子包括但不限于，哌啶、哌嗪、4-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉。雖然可以理解，單烷基氨基、二烷基氨基或環(huán)垸基氨基是其它部分上的、在任何可利用的原子上連接而形成穩(wěn)定化合物的取代基，然而，作為取代基的單烷基氨基、二垸基氨基或環(huán)垸基氨基的氮不與結(jié)合于另一部分的O、S或N的碳原子結(jié)合。0058如本文所用，術(shù)語(yǔ)"組合物"指適于給意圖的動(dòng)物對(duì)象施用以達(dá)到治療目的的制劑，其含有至少一種藥學(xué)活性化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。0059術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"表示所述物質(zhì)不具有這樣的特性，即考慮到將被治療的疾病或病癥以及各自的施用途徑，該特性將會(huì)使理性謹(jǐn)慎的醫(yī)生或獸醫(yī)從業(yè)者避免給患者施用該物質(zhì)。例如，通常要求這樣的物質(zhì)是基本無(wú)菌的，例如對(duì)于注射類而言是如此。0060在本文中，術(shù)語(yǔ)"治療上有效的(therapeuticallyeffective)"或"有效量(effectiveamount)"表示所述物質(zhì)或物質(zhì)的量對(duì)于預(yù)防、減輕或改善疾病或醫(yī)學(xué)病癥的一種或多種癥狀，和/或延長(zhǎng)接受治療的對(duì)象的存活是有效的。0061在本文中，術(shù)語(yǔ)"協(xié)同生效的"("synergisticallyeffective")或"協(xié)同效應(yīng)"("synergisticeffect")指的是當(dāng)聯(lián)合使用時(shí)，兩種或者多種治療上有效的化合物提供了比基于單獨(dú)使用的每種化合物的效應(yīng)而預(yù)期的相加效應(yīng)更大的提高的治療效應(yīng)。0062如本文所用，術(shù)語(yǔ)"配體"(ligand)或"調(diào)節(jié)劑"(modulator)被等同地使用，其指的是改變(即增加或者減少)靶生物分子的活性的化合物，耙生物分子例如酶，如激酶。一般而言，配體或者調(diào)節(jié)劑是小分子，其中"小分子"指的是分子量為1500道爾頓或更小、或者優(yōu)選1000道爾頓或更小、或者800道爾頓或更小、或者600道爾頓或更小的化合物。因此，"改良的配體"是一種具有比參考化合物更好的藥理學(xué)和/或藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的配體，其中"更好的"可由相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)于特定生物系統(tǒng)或治療用途而進(jìn)行定義。0063在結(jié)合到耙標(biāo)的化合物的上下文中，術(shù)語(yǔ)"更高親和力"和"選擇性的"指的是化合物比參考化合物結(jié)合更緊，或者比在參考條件下的相同化合物結(jié)合更緊，也就是具有低的解離常數(shù)。在一些實(shí)施方式中，更高親和力指的是至少高2、3、4、5、8、10、50、100、200、400、500、1000或10,000倍的親和力。0064如本文所用，與本發(fā)明化合物相關(guān)，術(shù)語(yǔ)"合成"和類似術(shù)語(yǔ)指的是從一種或者多種前體物質(zhì)進(jìn)行化學(xué)合成。0065"測(cè)定"指的是創(chuàng)建實(shí)驗(yàn)條件和收集關(guān)于實(shí)驗(yàn)條件的具體結(jié)果的數(shù)據(jù)。例如，根據(jù)酶對(duì)可檢測(cè)底物的作用能力，可以測(cè)定酶。根據(jù)化合物或者配體結(jié)合到特定一種靶分子或者多種靶分子的能力，可以測(cè)定化合物或者配體。0066如本文所用，術(shù)語(yǔ)"調(diào)節(jié)"(modulating)或"調(diào)節(jié)"(modulate)指改變生物學(xué)活性的效應(yīng)，尤其是與特定生物分子例如蛋白激酶相關(guān)的生物學(xué)活性。例如，特定生物分子的激動(dòng)劑或拮抗劑通過(guò)增加(例如，激動(dòng)劑、活化劑)或減小(例如，拮抗劑、抑制劑)生物分子如酶的活性，調(diào)節(jié)該生物分子例如酶的活性。這種活性典型地分別根據(jù)作為抑制劑或活化劑的化合物針對(duì)例如酶的抑制濃度(IQo)或激發(fā)濃度(EC5())來(lái)表不o0067本發(fā)明涉及式I及其所有子通式化合物、式II及其所有子通式化合物、式III及其所有子通式的化合物，其是蛋白激酶的調(diào)節(jié)劑，舉例來(lái)說(shuō)而無(wú)限制性，所述化合物是選自以下的至少一種激酶的調(diào)節(jié)劑A-Raf、B-Raf、c-Raf-l和其任何突變體；以及涉及這樣的化合物在治療疾病或病癥中的應(yīng)用。本發(fā)明的激酶耙標(biāo)和適應(yīng)癥0068蛋白激酶在各種生物途徑中傳播生化信號(hào)方面起關(guān)鍵作用。已經(jīng)記載了500種以上的激酶，并且特異性激酶已經(jīng)涉及到寬范圍的疾病或病癥(即，適應(yīng)癥)，其例如包括而不限于癌癥、心血管疾病、炎性疾病、神經(jīng)病和其它疾病。同樣，激酶代表了小分子治療干涉的重要控制點(diǎn)。本發(fā)明考慮的特異性靶蛋白激酶的記載如下0069A-Raf:耙激酶B-Raf(即v-raf鼠肉瘤3611病毒致癌基因同系物l)是由染色體Xpl1.4-pl1.2編碼的67.6kDa絲氨酸/蘇氨酸激酶(符號(hào)ARAF)。成熟蛋白質(zhì)包括RBD(艮卩Ras結(jié)合結(jié)構(gòu)域)和佛波酯/DAG-型鋅指結(jié)構(gòu)域，并且參與從細(xì)胞膜到核的有絲分裂信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。A-Raf抑制劑可用于治療以下疾病神經(jīng)病，例如多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默病(AD)、帕金森??；腫瘤病，其包括但不限于黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、肉瘤、癌(如結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌)、淋巴瘤(如組織細(xì)胞淋巴瘤)、神經(jīng)纖維瘤病、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管生成；神經(jīng)性或炎性起源的疼痛，其包括但不限于急性痛、慢性痛、癌癥相關(guān)疼痛和偏頭痛；以及與肌肉再生或變性相關(guān)的疾病，其包括但不限于血管再狹窄、少肌癥、肌肉營(yíng)養(yǎng)不良癥(包括但不限于迪謝納肌營(yíng)養(yǎng)不良、貝克爾肌營(yíng)養(yǎng)不良、Emery-DreifUss肌營(yíng)養(yǎng)不良、肢帶(Limb-Girdle)肌營(yíng)養(yǎng)不良、面肩肱型營(yíng)養(yǎng)不良、營(yíng)養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直、眼咽肌營(yíng)養(yǎng)不良(OculopharyngealDystrophy)、遠(yuǎn)端肌營(yíng)養(yǎng)不良和先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病(包括但不限于肌萎縮側(cè)索硬化癥、嬰兒進(jìn)行性脊髓性肌萎縮、中間型脊髓性肌萎縮、青少年脊髓性肌萎縮、脊髓延髓肌萎縮癥和成人脊髓性肌萎縮)、炎性肌病(包括但不限于皮肌炎、多肌炎和包涵體肌炎)、神經(jīng)肌肉接頭疾病(包括但不限于重癥肌無(wú)力、朗伊二氏綜合征和先天性肌無(wú)力綜合征)、由于內(nèi)分泌異常的肌病(包括但不限于甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)性肌病和甲狀腺功能減退性肌病)、周圍神經(jīng)疾病(包括但不限于夏-馬-圖三氏病、代-索二氏病和弗里德賴希共濟(jì)失調(diào))、其他肌病(包括但不限于先天性肌強(qiáng)直、先天性副肌強(qiáng)直、中央軸空病、線狀體肌病、肌小管肌病和周期性癱瘓)和肌肉的代謝疾病(包括但不限于磷酸化酶缺乏癥、酸性麥芽糖酶缺乏癥、磷酸果糖激酶缺乏癥、脫支酶缺乏癥(debrancherenzymedeficiency)、線粒體肌病、肉堿缺乏癥、肉堿帕爾馬體轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(camitinepalmatyltransferasedeficiency)、磷酸甘油酸激酶缺乏癥、磷酸甘油酸變位酶缺乏癥、乳酸脫氫酶缺乏癥和肌腺苷酸脫氨酶缺乏癥)。0070B-Raf:耙激酶B-Raf(即v-raf鼠肉瘤病毒致癌基因同系物Bl)是由染色體7q34編碼的84.4kDa絲氨酸/蘇氨酸激酶(符號(hào)BRAF)。成熟蛋白質(zhì)包括RBD(即Ras結(jié)合結(jié)構(gòu)域)、Cl(即，蛋白激酶C保守區(qū)l)和STK(即，絲氨酸/蘇氨酸激酶)結(jié)構(gòu)域。0071耙激酶B-Raf參與從細(xì)胞膜到核的有絲分裂信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并可能在海馬神經(jīng)元的突觸后應(yīng)答中起作用。同樣，RAF家族的基因編碼由Ras調(diào)控并介導(dǎo)對(duì)生長(zhǎng)信號(hào)的細(xì)胞應(yīng)答的激酶。實(shí)際上，B-Raf激酶是RAS->Raf->MEK->ERK/MAP激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵組分，該激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分裂和增殖中起著主要作用，并且當(dāng)被組成型激活時(shí)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。在Raf激酶的多個(gè)同種型中，B-t型或B-Raf是下游MAP激酶信號(hào)傳導(dǎo)的最強(qiáng)活化劑。0072在多種人腫瘤中BRAF基因常常被突變，特別是在惡性黑素瘤和結(jié)腸癌中。最常見(jiàn)報(bào)道的突變是在80%的惡性黑色素瘤中觀察到的、在核苷酸1796處錯(cuò)義胸腺嘧啶(T)到腺嘌呤(A)的顛換(T1796A;在B-Raf蛋白中氨基酸變化是纈氨酸(Va1)〈600到谷氨酸(Glu)<600>)。功能分析顯示這種顛換是唯一檢測(cè)到的突變，所述突變通過(guò)使B-Raf轉(zhuǎn)變?yōu)轱@性轉(zhuǎn)化蛋白而獨(dú)立于RAS活化來(lái)引起B(yǎng)-Raf激酶活性的組成型活化。基于先例，人腫瘤通過(guò)突變?cè)诖呋Y(jié)構(gòu)域中起"看門(mén)"作用的特定氨基酸而發(fā)展出對(duì)激酶抑制劑的抗性(Balak等，ClinCancerRes.2006,12:6494-501)。在BRAF中的蘇氨酸(Thr)-529到異亮氨酸(Ile)的突變因此被預(yù)期作為對(duì)BRAF抑制劑的抗性機(jī)理，并且這可以想象為密碼子529中從ACC到ATC的轉(zhuǎn)換。0073Niihori等報(bào)道，在患有心臟-面-皮膚(CFC)綜合征的43個(gè)個(gè)體中，他們?cè)谌齻€(gè)個(gè)體中鑒定出兩種雜合KRAS突變和在16個(gè)個(gè)體中鑒定出八種BRAF突變，這表明RAS-RAF-ERK通路的調(diào)節(jié)異常是三種相關(guān)紊亂的共同分子基礎(chǔ)(Niihori等，NatGenet.2006，38(3):294-6)。0074c-Raf國(guó)l:靶激酶c-Raf-l(即，v-raf鼠肉瘤病毒致癌基因同系物l)是由染色體3p25編碼的73.0kDaSTK(符號(hào)RAF1)。通過(guò)BCL2(即癌基因B-細(xì)胞白血病2)，其為凋亡細(xì)胞死亡的調(diào)節(jié)劑，c-Raf-1可靶向線粒體。活性c-Raf-1提高了BCL2-介導(dǎo)的抗凋亡性，并且c-Raf-1使BAD(即BCL2-結(jié)合蛋白)磷酸化。c-Raf-1涉及癌癥，其包括直結(jié)腸癌、卵巢癌、肺癌和腎細(xì)胞癌。c-Raf-1也作為腫瘤血管生成的重要介質(zhì)參與(Hood等，2002，Science296，2404)。C-Raf-1抑制劑也可用于治療急性髓樣白血病和骨髓增生異常綜合征(Crump，CurrPharmDes2002，8(25):2243-8)。Raf-1活化劑也可用于治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，例如甲狀腺髓樣癌、類癌、小細(xì)胞肺癌及嗜鉻細(xì)胞瘤(Kunnimalaiyaan等，AnticancerDrugs2006，17(2):139-42)。0075B-Raf和/或C-Raf-1抑制劑可用于治療神經(jīng)病，例如多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默病(AD)、帕金森?。荒[瘤病，其包括但不限于黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、肉瘤、癌(如結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎癌、卵巢癌)、淋巴瘤(如組織細(xì)胞淋巴瘤)、神經(jīng)纖維瘤病、急性髓樣白血病、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管生成、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤如甲狀腺髓樣癌、類癌、小細(xì)胞肺癌和嗜絡(luò)細(xì)胞瘤；神經(jīng)性或炎性起源的疼痛，其包括但不限于急性痛、慢性痛、癌癥相關(guān)疼痛和偏頭痛；心血管疾病，其包括但不限于心力衰竭、缺血性休克、心臟肥大、血栓形成(如綜合征血栓性微血管病綜合征)、動(dòng)脈粥樣硬化、和再灌注損傷；炎癥，其包括但不限于牛皮癬、關(guān)節(jié)炎和自免疫疾病和病癥、骨關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕、血管再狹窄、纖維化疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸病(IBD);免疫缺陷疾病，其包括但不限于器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病；腎或前列腺疾病，其包括但不限于糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球性腎炎、前列腺增生；代謝疾病，其包括但不限于肥胖癥;感染，其包括但不限于幽門(mén)螺桿菌、肝炎和流感病毒、發(fā)熱、和敗血癥；肺部疾病，其包括但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS);遺傳發(fā)育疾病，如努南綜合征、Costello綜合征(面-皮膚-骨骼綜合征)、LEOPARD綜合征、心臟-面-皮膚綜合征(CFC)和引起心血管、骨骼、腸、皮膚、毛發(fā)及內(nèi)分泌疾病的神經(jīng)嵴異常綜合征。激酶活性測(cè)定0076大量的不同激酶活性測(cè)定可用于測(cè)定活性調(diào)節(jié)劑和/或確定調(diào)節(jié)劑對(duì)具體激酶或激酶組的特異性。除在下面的實(shí)施例中所提及的測(cè)定外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道可以使用的其它測(cè)定，并且可以針對(duì)具體應(yīng)用修改測(cè)定。例如，涉及激酶的大量論文記載了可以被使用的測(cè)定。0077另外的可選測(cè)定可采用結(jié)合鑒定。例如，這類測(cè)定可以設(shè)計(jì)為熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)樣式或者通過(guò)改變連接到鏈霉抗生物素蛋白或磷特異性抗體上的供體和受體試劑而使用AlphaScreen(放大發(fā)光親近均質(zhì)領(lǐng)!]定,amplified/uminescentproximity/zomogeneousassay)樣式。有機(jī)合成技術(shù)0078在現(xiàn)有技術(shù)中存在大量的有機(jī)合成技術(shù)，以幫助構(gòu)造潛在的調(diào)節(jié)劑。這些有機(jī)合成方法中的許多種在本領(lǐng)域技術(shù)人員所用的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)來(lái)源中被加以詳細(xì)記載。這樣的參考文獻(xiàn)的一個(gè)實(shí)例是March,1994，AdvancedOrganicChemistry;Reactions,MechanismsandStructure,NewYork,McGrawHill。因此，可用于合成激酶功能的潛在調(diào)節(jié)劑的技術(shù)對(duì)于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是容易獲得的?？蛇x的化合物形式或衍生物0079本文考慮的化合物通過(guò)參考通式和具體化合物來(lái)描述。此外，發(fā)明化合物可以以許多不同的形式或衍生物存在，所有這些都在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？蛇x的形式或衍生物被記載，例如，(a)異構(gòu)體、前體藥物和活性代謝物(b)互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體和溶劑化形式(c)前體藥物和代謝物(d)藥學(xué)可接受的鹽和(e)多晶型物，例如被描述于在美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)11/473,347(也可參見(jiàn)PCT公布WO2007002433),其公開(kāi)內(nèi)容在此通過(guò)引用被整體并入。施用0080所述方法和化合物典型地將被用于人類對(duì)象的治療中。然而，它們也可以被用于在其它動(dòng)物對(duì)象中治療相似或相同的適應(yīng)癥。在本文中，術(shù)語(yǔ)"對(duì)象"、"動(dòng)物對(duì)象"和類似術(shù)語(yǔ)指人和非人脊椎動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物，如非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物、用于體育的動(dòng)物和和商業(yè)動(dòng)物，例如馬、牛、豬、綿羊、嚙齒類動(dòng)物和寵物，如狗和貓?？赡艿氖┯梅椒ê屯緩降挠涊d可以例如在美國(guó)專利申請(qǐng)序列第11/473,347號(hào)(也可參見(jiàn)PCT公布WO2007002433)中找到，該公開(kāi)內(nèi)容在此通過(guò)引用被整體并入。實(shí)施例0081下文描述了例證本發(fā)明的許多實(shí)施例。在大部分情況下，也可使用可選技術(shù)。所述實(shí)施例旨在是例證性的，而不是限定或限制本發(fā)明的范圍。除非進(jìn)行了相反的特定說(shuō)明，在其中實(shí)施例部分中化合物編號(hào)不用"P-"加在前面(例如，"P-0001")的情況下，化合物命名和/或列舉與本申請(qǐng)中其它部分所應(yīng)用的命名和/或列舉不相關(guān)。類似地，在實(shí)施例中結(jié)構(gòu)和取代基命名和列舉獨(dú)立于本申請(qǐng)中以上部分中的結(jié)構(gòu)和取代基命名和列舉，除非另外明確指出。0082在以下實(shí)施例中，應(yīng)該理解的是，使用或建議的溶劑和試劑是非限制性的，并且可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的溶劑和試劑進(jìn)行合適地替代。反應(yīng)產(chǎn)物可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方式分離，例如用適當(dāng)溶劑萃取、從適當(dāng)溶劑中沉淀、使用適當(dāng)溶劑系統(tǒng)的色譜法，包括硅膠柱色譜、HPLC、制備型TLC等。合成本發(fā)明化合物的示例性方法可在美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)11/473,347(也可參見(jiàn)PCT公布WO2007002433)中找到，其在此通過(guò)引用被整體并入。在實(shí)施例中記載的化合物的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶核也可以在實(shí)施例中被稱為7-氮雜B引哚。實(shí)施例1.式X化合物的合成,驟7-式Xcf/7J^眾合激游諒y備0083將適當(dāng)?shù)娜軇?如甲醇)力卩到式Xa化合物(R1如在第0009段中所定義)和式Xb化合物(Y與式I、式n或式ni化合物一致，例如Y是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>，其中R2和R3如在第0009段中所定義，而W如在第0017段所定義，其中々一表示到羰基碳上的連接點(diǎn))，隨后加入適當(dāng)?shù)膲A(例如氫氧化鉀、甲醇鈉)。通常使該反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)常規(guī)方法(例如萃取、洗滌和過(guò)濾)進(jìn)行的分離提供含有式Xc化合物的混合物，如果需要，該混合物可以用硅膠色譜分離。,麥2-式z眾合激游激備0084將氧化劑(例如戴斯-馬丁氧化劑、TEMPO、DDQ)加到在適當(dāng)溶劑(四氫呋喃)中的式Xc化合物。典型地，使反應(yīng)在室溫?cái)嚢?0分鐘。通過(guò)常規(guī)方法(例如萃取和硅膠色譜)分離提供式X化合物。實(shí)施例2.式X化合物的合成式x眾會(huì)^^游會(huì)成0085在惰性氣氛(例如氬)條件下，在室溫或者加熱到回流1-18小時(shí)，在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中，通過(guò)使式Xa化合物(參見(jiàn)實(shí)施例l)與式Xd化合物(Y如在實(shí)施例1中所定義)，例如苯甲酰氯，在路易斯酸(例如三氯化鋁)存在的情況下反應(yīng)，合成式X化合物。通過(guò)萃取和硅膠色譜分離期望化合物X。實(shí)蘑#3.式義眾合^^^成,黎/-眾合欽^游#成0086通過(guò)使式Xa化合物(參見(jiàn)實(shí)施例l)與六甲基四胺和乙酸在水中在加熱到回流兩小時(shí)的情況下反應(yīng)，可以合成式Xe化合物。冷卻后，期望化合物沉淀出并可通過(guò)過(guò)濾收集。,槳2畫(huà)式賴合欽游會(huì)成0087通過(guò)使化合物Xe與引入保護(hù)基的適當(dāng)試劑(例如三異丙基氯硅烷)和堿(例如氫化鈉)在溶劑(例如四氫呋喃)中通常在室溫反應(yīng)8-12小時(shí)，合成式Xf化合物，其中P是氮保護(hù)基。通過(guò)常規(guī)的方法(例如，萃取)分離期望化合物。步,3-式W眾合激游合成0088通過(guò)使在溶劑(例如四氫呋喃)中的式Xf化合物與在溶劑(例如四氫呋喃)中的有機(jī)鋰試劑(例如苯基鋰)在惰性氣氛下、冷卻到-78'C的情況下反應(yīng)，合成式Xh化合物。通過(guò)使式Xg化合物與在溶劑(四氫呋喃)中的有機(jī)鋰試劑(例如丁基鋰)在惰性氣氛、冷卻到-78°。的情況下反應(yīng)也可以制備適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)鋰試劑，其中Y'是々^Or2，或^6(-\,表示砜連接點(diǎn))，其中R2、W和W如在實(shí)施例1中所定義。典型地，使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0分鐘。通過(guò)常規(guī)方法(例如萃取)分離期望化合物。步,"式義眾合激游W席體游合成0089通過(guò)使式Xh化合物與在適當(dāng)溶劑(例如四氫呋喃)中除去保護(hù)基P的適當(dāng)試劑(例如四正丁基氟化銨)反應(yīng)而合成式X化合物的中間體。通過(guò)常規(guī)方法(例如萃取)分離終產(chǎn)物。5-式I眾合激游合成0090通過(guò)使來(lái)自步驟4的中間體與在非質(zhì)子溶劑(例如四氫呋喃)中的氧化劑(例如戴斯-馬丁氧化劑、TEMPO)通常在室溫反應(yīng)20分鐘而合成式X化合物。通過(guò)常規(guī)方法(例如萃取和硅膠色譜)分離期望化合物。實(shí)施例4:5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶22的合成。0091如在方案7中所記載，從5-溴基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶1一步合成5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶22。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>,激-5畫(huà)膽自-基H夠鄰,3扁W膽斷城劍吝，0092將吡啶-3-硼酸(21，1.0g，8.1mmol)、碳酸鉀(1.79g，0.0130mol)和四(三苯基膦)鈀(0)(50.0mg，0.043mmol)在氮?dú)鈿夥罩屑尤氲皆谒?13.0mL)中的5-溴基-7-氮雜吲哚(1，1.00g，5.08mmol)和乙腈(36mL)。將反應(yīng)混合物加熱到170。C過(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入水中和用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥、并濃縮。用硅膠柱色譜純化殘留物，硅膠柱色譜用在己烷中的25%乙酸乙酯洗脫，以提供淺黃色固體(22，820mg，82%)。MS(ESI)[M+H+]+=196.1。0093依照方案7的方案，通過(guò)用適當(dāng)硼酸代替吡啶-3-硼酸或通過(guò)用5-(4，4，5，5-四甲基-[l,3,2]二氧雜戊硼垸-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶代替5-溴-7-氮雜吲哚，并且與適當(dāng)芳基或雜芳基鹵化物反應(yīng)(也就是，與在氮雜吲哚上的硼酸酯偶聯(lián)，并且在該基團(tuán)上的鹵化物被偶聯(lián)到氮雜吲哚的5位上)反應(yīng)，制備另外的化合物。通過(guò)該方法制備以下化合物5-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(34)，5-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(35)，和5-(l,5-二甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(59)。下表示出了5-溴-7-氮雜吲哚或5-(4,4，5，5-四甲基-[1,3，2]二氧雜戊硼烷-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶起始原料(列l(wèi))和將偶聯(lián)到氮雜吲哚5-位上的適當(dāng)試劑(列2)，提供了所生成的化合物(列3),其具有在列4中給出的觀察質(zhì)量。<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>實(shí)施例5:5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶46的合成。0094如在方案12所示，從5-溴-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶1一步合成5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶46。方案124546驟1-5^/-伊基-7//-膽絲-4-基」-///-膽夠#/"2>^膽蛇~^游敘吝..0095將l-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[l，3,2]二氧雜戊硼烷-2-基)-lH-卩比唑(45，1.65g，7.92mmo1)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.305mg，0.26mmol)和四正丁基碘化銨(0.20g，0.53mmol)加入到在1.00M碳酸鉀水溶液(15.8mL)中的5-溴-7-氮雜吲哚(1，1.04g，5.28mmol)和四氫呋喃(50.0mL)。反應(yīng)混合物在7(TC攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物倒入水中，并且有機(jī)層用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥、并濃縮。用硅膠柱色譜純化殘留物，硅膠柱色譜用在己烷中的25%乙酸乙酯洗脫，以提供淺黃色固體(46，670mg，64.0%)。MS(ESI)[M+H^十=199.4。實(shí)施例6:丙垸-2-磺酸[2,4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺51的制備。0096如在方案13中所示，從2,4-二氟苯基胺47四步合成丙烷-2-磺酸[2，4-二氟-3-(5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺51。方案13步驟1-丙烷-2-磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺(48)的制備0097在氮?dú)夥障?，將吡?3.37mL,42.3mmol)、丙烷-2-磺酰氯(6.00g，42.3mmol)和二甲氨基吡啶(0.20g，1.64mmol)加到在二氯甲烷(50mL)中的2，4-二氟-苯基胺(47，4.0mL，40.0mmol)中。反應(yīng)在45'C攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥和過(guò)濾。濃縮濾液并通過(guò)硅膠色譜柱純化，用在二氯甲烷中的3%甲醇洗脫，得到白色固體(48，8.0g，85%)。MS(ESI)[M-H+]-=234.0。OHS"O步o=s=o、H5-NH59#潔2—巧處；薪麼(2,^二肅-3-伊贗基-苯萄-鷹嚴(yán)(^」游劍吝.-0098在用干冰/丙酮浴冷卻的氮?dú)夥障?，向在四氫呋?70mL)中的丙垸-2-磺酸(2，4-二氟-苯基)-酰胺(48，2.35g，9.95mmol)中加入1.60M的正丁基鋰(在己垸中，1.60M，6.53mL，10.45mmol)。反應(yīng)被攪拌40分鐘，然后加入另一部分正丁基鋰(己烷中，1.60M，6.84mL，10.94mmol)。反應(yīng)被攪拌1h，并加入N，N-二甲基甲酰胺(0.92mL，11.9mmol)。使該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝剡^(guò)夜。將反應(yīng)物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并過(guò)濾。將濾液濃縮，并用硅膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇5%)，得到該化合物(49，1.4g，53.4%)。MS(ESI)[M-PT]-=263.4。#嚴(yán)3—,腐-2-藏麼/2,4-二肅-3-/"奢基^-膽蛇-3-基-7^膽夠#/^，3-6_/卿-辯-廣鄭O;腳備，0099在氮?dú)夥障?，?畫(huà)吡啶-3-基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(22，150.0mg，0.77mmol，如在實(shí)施例4記載進(jìn)行制備)和氫氧化鉀(537.0mg，9.6mmol)加入到在甲醇(15mL)中的丙烷-2-磺酸(2,4-二氟-3-甲?；?苯基)畫(huà)酰胺(49，220.0mg，0.83mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾。濃縮濾液并用硅膠柱色譜純化，硅膠柱色譜用在二氯甲烷中的5%甲醇進(jìn)行洗脫，得到化合物(50，160mg，45.3%)。在這個(gè)步驟中，較少量的化合物丙垸-2-磺酸(2，4-二氟-3-[甲氧基-(5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺也被形成和分離。MS(ESI)[M+HY=460.1。^處-2-薪麼4-二肅-3-f5-膽皮-3-基-7/f-^夠^2,3-W膽蛇-3-jr萄-苯基7-激嚴(yán)r^游劍備；0100向四氫呋喃(10mL)中的丙烷-2-磺酸口，4-二氟-3-[羥基-(5-吡啶-3-基-1&吡咯并[2，3七]吡啶-3-基)-甲基]-苯基}-酰胺(50，40.0mg，0.087mmol)中加入戴斯-馬丁氧化劑(48.0mg，0.11mmol)。反應(yīng)在室溫下被攪拌5分鐘。該反應(yīng)被倒入硫代硫酸鈉和碳酸鉀溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，在無(wú)水硫酸鈉上干燥并過(guò)濾。濃縮濾液，并用硅膠柱層析純化，所述硅膠柱層析用二氯甲垸中的5%甲醇洗脫，得到該化合物(51，13.4mg，33.5%)。MS(ESI)[M+H+]+=458.1。0101依照方案13的方案制備N-{2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基卜4-異丙基-苯磺酰胺P-0018，在步驟1中用4-異丙基-苯基磺酰氯替代丙烷-2-磺酰氯，而在步驟3中用5-(2-甲氧基-乙氧基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶19替代5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶22。MS(ESI)[M-H+r=530。00102依照方案13的方案制備N-(2,4-二氟-3-[5-(4-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基〉-4-異丙基-苯磺酰胺P-0019，在步驟1中用4-異丙基-苯基磺酰氯替代丙烷-2-磺酰氯，而在步驟3中用5-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶34(參見(jiàn)實(shí)施例4)替代5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶22。MS(ESI)[M-JT]^536。0103依照方案13的方案制備^{2,4-二氟-3-[5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-lH-卩比咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基M-異丙基-苯磺酰胺P-0022在步驟1中用4-異丙基-苯基磺酰氯替代丙垸-2-磺酰氯，而在步驟3中用5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶46(參見(jiàn)實(shí)施例5)替代5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶22。MS(ESI)[M-H+]'=536。0104依照方案13的方案制備^{2，4-二氟-3-[5-(5-甲基-111-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基卜4-三氟甲基-苯磺酰胺P-0025，61在步驟1中用4-三氟甲基-苯基磺酰氯替代丙垸-2-磺酰氯，而用5-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶34(參見(jiàn)實(shí)施例4)替代5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶22。MS(ESI)[M-H+]—=562。0105依照方案13的方案制備>1-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-111-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基)-4-丙基-苯磺酰胺P-0026，在步驟1中用丙磺酰氯替代丙烷-2-磺酰氯，而用5-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶35(參見(jiàn)實(shí)施例4)替代5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶22。MS(ESI)[M-lT]、536.2。0106依照方案13的方案制備N-{3-[5-(l,5二甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-2，4-二氟-苯基卜4-丙基-苯磺酰胺P-0027在步驟1中用丙磺酰氯替代丙垸-2-磺酰氯，而用5-(l,5-二甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶(59)(參見(jiàn)實(shí)施例4)替代5-吡啶-3-基-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶22。MS(ESI)[M-H""r=550.1。實(shí)施例7:^[3-(5-氯-1&吡咯并[2,3七]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-3，5-二氟苯磺酰胺58的合成00107如在方案14中所示，從2,4-二氟苯胺47以六個(gè)步驟合成化合物P-1841。方案14-(2,二霧苯萄-賓基伊麼，潔f5"游劍吝；向100mL二氯甲烷中的2,4-二氟苯胺(47，7.0mL，0.070mol)中加入吡啶(llmL，0.14mol)和氯甲酸芐酯(11.9mL，0.0834mol)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)。該反應(yīng)混合物在減壓下被濃縮，并且殘余物在乙酸乙酯和KHS04溶液之間分配。有機(jī)層被干燥(MgS04)、濃縮并從己烷中結(jié)晶，得到化合物52(15.6g，85%)。2-(2，4-二霧3-權(quán)基-賴省基頓微5城劍吝0109向圓底燒瓶中加入四氫呋喃(148mL，1.82mol)中的(2，4-二氟-苯基)-氨基甲酸芐酯(52，3.83g，14.5mmo1)。將溶液冷凍至-78。C并且在30分鐘內(nèi)加入正丁基鋰(己垸中，1.60M，19,1mL，30.0mmol)，接著加入N，N-二甲基甲酰胺(1.12mL，14.5mol)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度并攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)混合物被倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，濃縮并從醚中結(jié)晶，得到化合物53(3.0g，71%)。,潔3-/2>二嚴(yán)-3-/"趕基-(7//-膽夠;#^,3-^膽,3-基」-伊基7-苯基>賓基伊麼苦潔^"游劍吝.-0110向圓底燒瓶中加入甲醇(5.00mL，0.123mol)中的5-氯-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶(6，0.524g，3.43mmol)。加入氫氧化鉀(0.800g，14.2mmol)和(2，4-二氟-3-甲酰基-苯基)-氨基甲酸芐酯(53，1.02g，3.5mmol)，并使反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物被倒入lNHC1中并且用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，濃縮并從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到化合物54(710mg，46%)。MS(ESI)[M+lT]+=444。,潔4-/"2，^二翥-3-^7-/^夠^-6_/膽蛇-3-潔基>苯基7-賓基伊麼，0111向圓底燒瓶中加入四氫呋喃(5.00mL，0.0616mol)中的(2，4-二氟-3-[羥基-(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-甲基]-苯基卜氨基甲酸芐酯(54，1.01g，2.28mmol)。分批加入戴斯-馬丁氧化劑(1.20g，2.89mmol)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌IO分鐘，然后倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥，濃縮并用硅膠柱色譜純化，得到化合物55(914mg，91%)。MS(ESI)[M+H+]+=442。#覆5扁_5-富基-2,6—二肅一苯基扁霧扁^"一膽夠#/"2'3一67膽宛畫(huà)3一基>伊源0112向10MNaOH(15.00mL)中加入[2,4-二氟-3-(lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-氨基甲酸芐酯(55，800mg，1.81mmol)并溫?zé)嶂粱亓鬟^(guò)夜。反應(yīng)混合物用30mL水稀釋并用乙酸乙酯萃取，得到化合物56(450mg，81%)。6-7V-/"3扁f5-氯-y/f-膽夠并A3-W膽?zhàn)N-3-;^基」-2,^二嚴(yán)-苯基7-3，5扁二蘇微嚴(yán)卿游縱0113在微波反應(yīng)容器里混合入(3-氨基-2,6-二氟-苯基)-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-甲酮(56，50mg，0.16mmo1)、3，5-二氟苯磺酰氯(57，103mg，0.49mmol)、吡啶(0.5mL，6.1820mol)和四氫呋喃(3.0mL)。該反應(yīng)在CEM微波中以300瓦特、130。C下加熱IO分鐘。反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。有機(jī)層被收集，經(jīng)Na2S04干燥，過(guò)濾并濃縮。化合物(58)采用柱色譜(二氧化硅，己烷乙酸乙酯70:30)進(jìn)行分離，得到36mg(46。/o)化合物。MS=482.0。0114按照方案14中的方案制備另外的化合物，任選地，在步驟3中用適當(dāng)?shù)s吲哚替代5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶6和/或在步驟6中用適當(dāng)磺酰氯替代3,5-二氟苯磺酰氯57。通過(guò)這個(gè)過(guò)程制備以下化合物苯并[b]噻吩-3-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-OOOl)，5畫(huà)甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0002)，5-隨唑_5_基_噻吩_2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0003)，3-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基氨磺酰]-苯甲酸(P-0004)，2-氧代-2H-色烯-6-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺(P-0005)，5-異螺唑-5-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0006)，4-丁氧基-N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-0007)，>^-[3-(5-氯-111-吡咯并[2,3七]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-4-吡唑-1-基-苯磺酰胺(P-0008)，苯并噻唑-6-磺酸[3國(guó)(5-氯-111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺(P-0009)，l-甲基-3-三氟甲基-lH-吡唑-4-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺(？-0010)，N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-4-異丙氧基-苯磺酰胺(P-OOll)，苯并[1,2,5]噻二唑-5-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0013)，4-叔丁基-N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-苯磺酰胺(P-0014)，N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-4-丙基-苯磺酰胺(P-0015)，N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡錠-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺(P-0016)，5-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0017)，3-二氟甲氧基-N-(2，4-二氟-3-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基)-苯磺酰胺(P-0020)，]^-{2，4_二氟-3-[5-(1-甲基-111-吡唑-4-基)-111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺(-0021)，N-(2,4-二氟-3-[5-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基卜4-丙基-苯磺酰胺(P-0023)，3-二氟甲氧基-N-(2,4-二氟-3-[5-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-苯磺酰胺(-0024)，5-甲基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺(P-0028)，1-甲基-111-吡唑-3-磺酸[3-(5-氯-111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺(P-0029)，N-[2,4-二氟-3-(5-甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0030)，N-[3-(5-氰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(P-0031)，(E)-3-P-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲?；鵠-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基r丙烯酸甲酯(P-0032)，和吡啶-2-磺酸[2,4-二氟-3-(5-甲氧基-111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺(P-0036)。下表示出在步驟3中使用的氮雜吲哚(列2)和在步驟6中使用的磺酰氯(列3)，提供了目標(biāo)化合物(列4)。列l(wèi)提供了化合物編號(hào)，觀察質(zhì)量在列5中給出。氮雜吲哚磺酰氯化合物觀察的MS(ESI)[M+lT]+P-OOOlnHClV上廿h&Q503.96P-0002nH0《。1ACIV^V^匚廠N一》丫F^0CF3hP-0003nHClo+。s、，y^工zz:。520.366<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>實(shí)施例8:3-卩-[2,6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲?；鵠-lH畫(huà)吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基卜N-乙基-丙酰胺P-0035的合成。0115從(E)-3-卩-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲?；鵠-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-丙烯酸甲酯P-0032,以三個(gè)步驟合成3-(3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲?；鵠-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基〉-N-乙基-丙酰胺P-0035,如方案15所示。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>#潔7-3-f3-A6-二翥-3-~-三肅伊基-苯線激富基>苯伊魔基>1^-膽夠鄰，3，/萄-彌伊斷-謝城縱，0116將甲醇(15mL)和四氫呋喃(51^)加到@)-3-{3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-丙烯酸甲酯(P-0032，229mg，0.41mmol，如在實(shí)施例7記載進(jìn)行制備)。溶液用氮脫氣5分鐘，隨后加入Pd/C(10重量。/。，30mg)。在氫氣氛下，使反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。除去Pd/C和揮發(fā)物后，通過(guò)快速硅塞(quicksilicaplug)純化殘余物，快速硅塞用乙酸乙酯洗脫。除去溶齊U，提供了灰白色固體(P-0033，222mg，96%)。MS(ESI)[M+H+]+=568.3。,多f2-3-P-/2，6-二肅-3畫(huà)~畫(huà)三肅伊基扁末薪廣賓萄扁苯伊激基7-7//-膽夠#A3一W膽?zhàn)N扁5層基入兩凝(？畫(huà)OOW;游劍吝.'0117將1N氫氧化鋰溶液(15mL)加入到溶解在四氫呋喃(30mL)中的3-。-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基卜丙酸甲酯(P-0033，215mg，0.38mmol)?；旌衔镌?(TC加熱2小時(shí)，隨后用6NHC1酸化到pHl-2，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌、經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮，提供灰白色固體(P-0034，202mg，96%)。MS(ESI)[M+H^+^S^Oc,潔3-3-^-/2，6-二肅-3-~-三肅伊基-苯線鷹賓萄-苯伊鷹基>///-/^夠#/2，3-W膽蛇-5畫(huà)基,iV-Z基-汚膽嚴(yán)(P-0035」游劍吝.'0118將乙胺在四氫呋喃(110pL，0.23mmol)中的2.0M溶液和N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(29mg，0.15mmol)加入到溶解在四氫呋喃(3mL)中的3-{3-[2,6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰基]-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基卜丙酸(P-0034，42mg，0.076mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?6小時(shí)，隨后用乙酸乙酯和水萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌、經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥、過(guò)濾并濃縮。通過(guò)硅膠柱色譜(甲醇/二氯甲烷)分離期望化合物，洗脫溶劑經(jīng)凍干去除，以提供白色蓬松固體(P-0035，13mg，30%)。MS(ESI)[M+H+]+=581.0。實(shí)施例9:激酶活性測(cè)定0119B陽(yáng)Raf、B畫(huà)RafV600E、B-RafV600E/T529I或c-Raf-l的活性測(cè)定在本領(lǐng)域中是已知的，例如在美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)11/473，347(也可參見(jiàn)PCT公布WO2007002433)所描述的，其公開(kāi)內(nèi)容在此通過(guò)引用并整體并入。0120在表la(B-Raf)、lb(B國(guó)RafV600E)、lc(B-RafV600E/T529I)和Id(oRaf-l)中示出了在所使用的測(cè)試條件下，通過(guò)在美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)11/473，347所描述的至少一種方法或通過(guò)類似的方法篩選的、IQo在10pM以下的代表性化合物。表la.在所使用的測(cè)試條件下，對(duì)激酶B-Raf具有活性的代表性化合物，其中IC5o510jiM。B-RafP-OOOl、P掘2、P-0003、P-0005、P-0006、P-0007、P-0009、P-OOll、P-0013、P-0014、P掘5、P-0016、P-0017、P-0018、P-0019、P-0020、P-002KP掘2、P-0023、P-0024、P-0025、P-0026、P-0027、P-0028、P-0030、P-0031、P-0032、P掘3、P-0034、P-0035、P-0036表lb.在所使用的測(cè)試條件下，對(duì)激酶B-RafV660E具有活性的代表性化合物，其中IQ^10^iM。B-RafV600EP-OOOl、P-0002、P-0003、P-0005、P-0006、P墨0007、P誦0009、P掘3、P-0014、P-0015、P-0016、P掘7、P掘9、P-0020、P-0021、P-0022、P-0023、P-0024、P-0025、P-0028、P-0029、P德O、P-0031、P-0032、P-0033、P-0034、P-0035表lc在所使用的測(cè)試條件下，對(duì)激酶B-RafV600E/T529I具有活性的代表性化合物，其中IC5()510pM。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>表ld.在所使用的測(cè)試條件下，對(duì)激酶c-Raf-l具有活性的代表性化合物，其中ICso5lOpM。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>實(shí)施例10:化合物聯(lián)合醫(yī)護(hù)標(biāo)準(zhǔn)(standard-of-care)化療劑在四種人癌細(xì)胞系中的功效。0121可以評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物例如式I、式II或式III的化合物與標(biāo)準(zhǔn)化療劑例如5-氟尿嘧啶、碳鉑、達(dá)卡巴嗪、吉非替尼、奧沙利鉑、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或長(zhǎng)春堿聯(lián)合在殺死人腫瘤細(xì)胞中的效力。人腫瘤細(xì)胞系例如A-375(惡性黑素瘤)、SK-MEL-2(惡性黑素瘤，皮膚轉(zhuǎn)移)、COLO205(結(jié)腸直腸腺癌，腹水轉(zhuǎn)移)或SW-620(結(jié)腸直腸腺癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，可以用式i、式n或式m的化合物單獨(dú)處理或者與以上提到的化療劑之一聯(lián)合處理。0122在37t:，在增濕環(huán)境(5%C02、95%空氣)中，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)為單層。細(xì)胞在適當(dāng)培養(yǎng)基中生長(zhǎng)，例如含有2mML-谷氨酰胺并用10。/。胎牛血清(RefDE14-801E，Cambrex)補(bǔ)充的RPMI1640(RefBE12-702F，Cambrex，Verviers，Belgium)。對(duì)于實(shí)驗(yàn)用途，通過(guò)用胰蛋白酶-乙二胺四乙酸(trypsin-versene)(Ref02-007E，Cambrex)處理5分鐘，腫瘤細(xì)胞從培養(yǎng)瓶脫附，用不含有鈣或鎂的Hanks培養(yǎng)基(RefBE10-543F，Cambrex)稀釋。通過(guò)添加培養(yǎng)基來(lái)中和胰蛋白酶處理。在血球計(jì)中對(duì)細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)并通過(guò)0.25。/。臺(tái)盼藍(lán)排除法(trypanblueexclusion)來(lái)評(píng)價(jià)它們的生存力。0123用Mycotect測(cè)定試劑盒(Ref15672-017，Invitrogen，Cergy-Pontoise、France),依照制造商的說(shuō)明，檢査細(xì)胞系的支原體污染。從細(xì)胞系的培養(yǎng)物上清進(jìn)行支原體試驗(yàn)，并且同陰性和陽(yáng)性對(duì)照進(jìn)行比較。0124腫瘤細(xì)胞(每孔10,000個(gè))被鋪板于96-孔平底微量滴定板(Ref055260，Nunc，Dutscher，Brumath，法國(guó))中并在用10%FBS補(bǔ)充的100pl無(wú)藥物的培養(yǎng)基處理之前，在37"C溫育24小時(shí)。為了評(píng)定被使用的每種化合物對(duì)每種細(xì)胞系的IC5D，腫瘤細(xì)胞在最終體積為200pl的RPMI1640中培養(yǎng)，RPMI1640用10%FBS補(bǔ)充并且含有式I、式II或式m化合物，或者5-氟尿嘧啶、碳鉑、達(dá)卡巴嗪、吉非替尼、奧沙利鉑、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或長(zhǎng)春堿中的一種。所述化合物在合適的濃度范圍內(nèi)進(jìn)行測(cè)試，例如對(duì)于式i、式n或式ni化合物、5-氟尿嘧啶、達(dá)卡巴嗪或吉非替尼的濃度范圍為10—8到1(^M，對(duì)于碳鉑、奧沙利鉑或替莫唑胺的濃度范圍為10—9到10.4M，對(duì)于紫杉醇或SN-38的濃度范圍為10"到10"M，而對(duì)于長(zhǎng)春堿濃度范圍為10—15到10'1DM。式I、式II或式III化合物溶解于DMSO中，并且用培養(yǎng)基稀釋到期望的濃度。5國(guó)氟尿嘧啶(50mg/ml，DakotaPharm，LePlessisRobinson，法國(guó))、碳鉑(IOmg/ml，Aguettant，Lyon，法國(guó))和紫杉醇(6mg/ml，Bristol-MyersSquibbSpA，RueilMalmaison，法國(guó))用培養(yǎng)基稀釋到期望的濃度。達(dá)卡巴嗪(Sigma，SaintQuentinFallavier，F(xiàn)rance)和長(zhǎng)春堿(LillyFranceS.A.，SaintCloud,France)溶解于0.9%NaCl和用培養(yǎng)基稀釋到期望的濃度。吉非替尼溶解于RPMI1640和DMSO的混合溶液72200780051554.2說(shuō)明書(shū)第56/59頁(yè)并用培養(yǎng)基稀釋到期望的濃度(最大DMSO終濃度為0.1%v/v)。SN-38(LKTLaboratories,Inc.,St.Paul,Minnesota)溶解于DMSO并用培養(yǎng)基稀釋到期望的濃度。(最大DMSO終濃度為0.1%v/v)。替莫唑胺(LKTLaboratories,Inc.,St.Paul,Minnesota)溶解于注射用水中并用培養(yǎng)基稀釋到期望的濃度。在試驗(yàn)物質(zhì)存在的情況下，細(xì)胞在5%C02，于37。C培養(yǎng)96小時(shí)。在處理結(jié)束時(shí)，通過(guò)MTT測(cè)定評(píng)價(jià)細(xì)胞毒性毒活性。0125對(duì)于MTT測(cè)定，在細(xì)胞處理結(jié)束時(shí)，在每個(gè)孔中添加0.22pm過(guò)濾的四唑試劑(MTT，RefM2128，Sigma)在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS，RefBE17-517Q，Cambrex)中的20iil的5mg/ml溶液。培養(yǎng)板在37°C溫育2小時(shí)。除去所得到的上清液，并且以每孔200pl的DMSO來(lái)溶解甲臘(formazan)晶體。使用VICTOR3TM1420多標(biāo)記計(jì)數(shù)器(Wallac，PerkinElmer，Courtaboeuf，法國(guó))測(cè)量每個(gè)孔中在570nm處的吸光度(OD)。0126從每個(gè)樣品的OD測(cè)量值確定每種化合物對(duì)于每種細(xì)胞系的IC50。細(xì)胞增殖的劑量應(yīng)答抑制表示為IC=(藥物暴露細(xì)胞的OD/無(wú)藥物細(xì)胞的OD)xl00。對(duì)每種濃度的多次測(cè)量平均值和藥物濃度進(jìn)行作圖。使用XLFit3(IDBS，UitedKingdom)繪制劑量響應(yīng)曲線。使用來(lái)自半對(duì)數(shù)曲線的XLFit3計(jì)算ICso(獲得細(xì)胞增殖的50%抑制的藥物濃度)測(cè)定值。在每個(gè)細(xì)胞系中，對(duì)于每種化合物確定的ICso值用于確定式I、式II或式III化合物的濃度，以及與其聯(lián)合使用的標(biāo)準(zhǔn)化療劑的濃度。0127基于IC5o的結(jié)果，用五種濃度的式I、式II或式III化合物和五種濃度的5-氟尿嘧啶、碳鉑、達(dá)卡巴嗪、吉非替尼、奧沙利鉑、紫杉醇、SN-38、替莫唑胺或長(zhǎng)春堿之一的聯(lián)合處理細(xì)胞。按照以上描述的IC50確定處理化合物和細(xì)胞，并通過(guò)MTT測(cè)定對(duì)化合物和細(xì)胞進(jìn)行測(cè)定。0128評(píng)價(jià)結(jié)果，以確定該聯(lián)合是協(xié)同的或者是拮抗的。通過(guò)多藥物效應(yīng)分析計(jì)算出化合物相互作用，并且其根據(jù)Chou和Talalay(Adv.EnzymeRegul.1984，22:27-55)記載的方法，通過(guò)中值方程原理(medianequationprinciple)進(jìn)行。0129通過(guò)Chou等方程(Adv.EnzymeRegul.1984，22:27-55;EncyclopaediaofHumanBiology,AcademicPress,1991，2:371-9;SynergismandAntagonisminChemotherapy,AcademicPress,1991，61-102)計(jì)算出聯(lián)合指數(shù)(CI)，該方程考慮了效力(Dm或IC5o)和劑量-效應(yīng)曲線的形狀(m值)。兩種化合物的CI的一般方程通過(guò)以下給出<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>其中在分母中的(D^和(D》2是單獨(dú)的化合物1和化合物2的劑量(或者濃度)，其顯示了x。/。的抑制，而在分子中的(D;h和(D)2是聯(lián)合的兩種化合物(1和2)的劑量，其也抑制了x。/。(相同效果(iso-effective))。CK1、=1和>1分別表示協(xié)同效應(yīng)、相加效應(yīng)和拮抗效應(yīng)。0130從Chou等.(J.Natl.CancerInst1994，86:1517-24)的中值-效應(yīng)方程(median-effectequation)可以計(jì)算出(Dx)i和(Dx》<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>其中Dm是中值-效應(yīng)劑量，其從中值-效應(yīng)圖——x=log(D)對(duì)y=log{/a/(l-/a)}——的X軸截距(x-intercept)的逆對(duì)數(shù)獲得，或者Dm=10務(wù)^》；而m是中值-效應(yīng)圖的斜率，且/a是受處理影響的細(xì)胞分?jǐn)?shù)。在每個(gè)藥物比濃度(drugratioconcentmtion)下，從平均受影響的分?jǐn)?shù)，采用CalcuSyn軟件(Biosoft，UK)計(jì)算出每個(gè)CI。0131本發(fā)明所考慮的某些方法的其它實(shí)施例可以在下列申請(qǐng)中找到美國(guó)專利公布號(hào)2006/058339、申請(qǐng)序列號(hào)11/154,287;美國(guó)專利公布號(hào)2006/058340、申請(qǐng)序列號(hào)11/154,988;2005年5月17日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/682,076;2005年5月17日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/682,058;2005年5月17日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/682,063;2005年5月17日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/682,051;2005年5月17日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/682,042;2005年6月22日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/692，750;和2005年6月22日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/692,960;2005年10月28日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/731,528、2006年5月16日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)11/435,381和2006年6月21日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)11/473,347，其中每一篇在此通過(guò)被引入其全部，包括所有的說(shuō)明書(shū)、圖和表，并用于所有目的。0132本說(shuō)明書(shū)中引用的所有專利和其它參考文獻(xiàn)指出了本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員的水平，并且其通過(guò)引用以整體并入本文，包括任何的表和圖，并入的程度如同每一參考文獻(xiàn)單獨(dú)地通過(guò)引用以整體并入本文。0133本領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易理解，本發(fā)明很適合于達(dá)到所提到的目的和優(yōu)勢(shì)，以及其中所固有的那些。本文描述為目前代表性的優(yōu)選實(shí)施方式的方法、變化和組合物是示例性的，并不意圖限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)想到其中的變化和其它應(yīng)用，這些包含在本發(fā)明的精神內(nèi)，由權(quán)利要求書(shū)的范圍所限定。0134對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)明顯的是，在不背離本發(fā)明范圍和精神的情況下，可對(duì)本文公開(kāi)的發(fā)明做出各種替代和修改。例如，可以對(duì)Ret和Ret替代蛋白的結(jié)晶或共結(jié)晶條件做出改變和/或可以使用各種激酶結(jié)構(gòu)域序列。因此，這樣的另外的實(shí)施方式也在本發(fā)明和權(quán)利要求書(shū)的范圍之內(nèi)。0135在本文中例證性地描述的發(fā)明可以適當(dāng)?shù)卦谌鄙偃我灰鼗蚨鄠€(gè)要素、限定或多個(gè)限定的情況下被實(shí)施，這是本文未具體公開(kāi)的。因此，舉例來(lái)說(shuō)，在本文的各個(gè)情況下，術(shù)語(yǔ)"包括(comprising)"、"基本上由......組成(consistingestentiallyof)"禾B"由......組成(consistingof)"中任何一個(gè)可以用另外兩個(gè)術(shù)語(yǔ)之一取代。因此，對(duì)于使用所述術(shù)語(yǔ)之一的本發(fā)明的實(shí)施方式而言，本發(fā)明也包括了另外的實(shí)施方式，其中這些術(shù)語(yǔ)中的一個(gè)被這些術(shù)語(yǔ)中的另一個(gè)所替代。因此，例如，一種實(shí)施方式可以包括一種"包括"一系列步驟的方法，另一種實(shí)施方式會(huì)包括一種"基本上由相同步驟組成"的方法，而第三種實(shí)施方式會(huì)包括一種"由相同步驟組成"的方法。已使用的術(shù)語(yǔ)和表述被用作描述性術(shù)語(yǔ)而不是限制性術(shù)語(yǔ)，并且不意圖在使用這些術(shù)語(yǔ)和表述時(shí)排除所示和描述的特征的任何等同物或其部分，但可以理解，在要求保護(hù)的發(fā)明范圍內(nèi)各種修改是可能的。因此，應(yīng)該理解，盡管本發(fā)明己通過(guò)優(yōu)選的實(shí)施方案和任選的特征被具體地公開(kāi)，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本文公開(kāi)的概念進(jìn)行修改和變化，而這些修改和變化被認(rèn)為包含在如所附權(quán)利要求所限定的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。0136此外，當(dāng)本發(fā)明的特征和方面根據(jù)馬庫(kù)什組或其它選擇性分組進(jìn)行描述時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)知道，本發(fā)明因而也按照該馬庫(kù)什組或其它組的任何單獨(dú)成員或成員亞組進(jìn)行描述。0137同時(shí)，如果沒(méi)有相反指出，在對(duì)于實(shí)施方式給出了多個(gè)數(shù)值時(shí)，通過(guò)采用任何兩個(gè)不同值作為一個(gè)范圍的端點(diǎn)，描述了其它實(shí)施方式。這樣的范圍也包含在所描述的發(fā)明的范圍內(nèi)。0138因此，其它實(shí)施方式在本發(fā)明的范圍內(nèi)和權(quán)利要求書(shū)的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.具有式I化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和異構(gòu)體，其中R1選自氫、鹵素、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、-C(S)NR8R7、-S(O)2NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8C(S)R7、-NR8S(O)2R7、-NR8C(O)NH2、-NR8C(O)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、-NR8S(O)2NH2、-NR8S(O)2NR8R7、-S(O)R7和-S(O)2R7，其中低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、-OH、-NH2、-C(O)OH、-C(O)NH2、-OR7、-NR8R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為R1或作為低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳烷基、和環(huán)烷基氨基；R2選自鹵素、低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OH、-NH2、-CN、-NO2、-C(O)OH、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-C(S)NH2、-NHC(O)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(O)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR7、-C(O)NR8R7、-C(S)NR8R7、-S(O)2NR8R7、-NR8C(O)R7、-NR8C(S)R7、-NR8S(O)2R7、-NR8C(O)NH2、-NR8C(O)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、-NR8S(O)2NH2、-NR8S(O)2NR8R7、-S(O)R7和-S(O)2R7，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、-OR7、-NR8R7、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為R2或作為低碳烷基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和環(huán)烷基氨基；R3選自氫、氟和氯；R7選自低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、單烷氨基、雙烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為R7或作為低碳烷基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代-OH、-NH2、-CN、-NO2、-S(O)2NH2、-C(O)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8S(O)2R9、-S(O)2R9、-S(O)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和環(huán)烷基氨基；在每處出現(xiàn)的R8獨(dú)立地是氫或低碳烷基；和在每處出現(xiàn)的R9獨(dú)立地選自以下基團(tuán)低碳烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)烷基氨基，并且其中雜環(huán)烷基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-CN、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代低碳烷氧基，然而，條件是所述化合物不是2.權(quán)利要求l所述的化合物，其中W選自氫、-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(0)R7、-NR8S(0)2R7、F-c(0)nr8r7、-c(o)r7、-s(0)2nr8r7、-s(o)r7、-s(0)2r7、卣素、低碳烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳烷氧基、氟取代低碳垸氧基、低碳浣硫基、氟取代低碳烷硫基、單垸氨基、雙烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為Ri或作為低碳烷基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-oh、-nh2、-cn、-n02、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、畫(huà)or9、畫(huà)sr9、-nr8r9、-nr8c(o)r9、-nr8s(o)2r9、-s(o)2r9、-s(o)2nr8r9、-c(o)r9、-c(0)nr8r9、鹵素、低碳院基、氟取代低碳垸基和環(huán)垸基氨基；和R2選自國(guó)cn、-or7、-sr7、-nr8r7、-nr8c(o)r7、-nr8s(o)2r7、-c(0)nr8r7、-c(o)r7、-s(o)2nr8r7、-s(o)r7、-s(o)2r7、鹵素、低碳垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳垸氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳垸硫基、單垸氨基、雙烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基，并且其中作為w或作為低碳垸基的取代基的環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代-oh、-nh2、-cn、-n02、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or9、畫(huà)sr9、-nr8r9、-nr8c(0)r9、-nr8s(0)2r9、-s(0)2r9、-s(0)2nr8r9、-c(o)r9、-c(0)nr8r9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和環(huán)烷基氨基。3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中W是氫、-cn、-nr8r7、-or7、-s(0)2r7、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基，其中環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、低碳垸基、氟取代低碳垸基、-nr8r7、-0117和-8(0)2117，和r2是-cn、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-nr8r7、-or7或-s(0)2R7。4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中W是氫、-cn、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳垸氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳垸氧基取代C2.6烷氧基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、氯、低碳垸基、氟取代低碳烷基、低碳垸氧基、氟取代低碳烷氧基、單烷氨基、雙垸氨基和環(huán)垸基氨基，和W是-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳垸氧基、氟取代低碳烷氧基、單烷氨基、雙烷氨基或環(huán)垸基氨基。5.權(quán)利要求l所述的化合物，其中所述化合物選自4-丁氧基-N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-苯磺酰胺，N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-吡唑-l-基-苯磺酰胺，N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-異丙氧基-苯磺酰胺，4-叔丁基-N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-苯磺酰胺，N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-4-丙基-苯磺酰胺，N-(2，4-二氟-3-[5-(2-甲氧基-乙氧基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]_苯基}_4_異丙基_苯磺酰胺，>^{2,4-二氟-3-[5-(4-甲基-111-咪唑-2-基)-111-吡咯并[2，3七]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-異丙基-苯磺酰胺，4-二氟甲氧基-N-(2,4-二氟-3-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基卜苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-[5-(l-甲基-lH-吡唑-4-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺，^{2,4-二氟-3-[5-(1-甲基-11-吡唑-4-基)-111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-羰蜀-苯基}-4-異丙基-苯磺酰胺，N-(2，4-二氟-3-[5-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺，N-(2,4-二氟-3-[5-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺，>1-{2，4-二氟-3-[5-(1-甲基-111-咪唑-2-基)-111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-羰基]-苯基}-4-丙基-苯磺酰胺，N-(3-[5-(l，5-二甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基]_2,4_二氟_苯基}_4-丙基-苯磺酰胺，N-[2,4-二氟-3-(5-甲基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-[3-(5-氰基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺，(E)-3-(3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲?；鵠-lH-吡咯射2，3-b]吡啶-5-基卜丙烯酸甲酯，3-(3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲?；鵠-lH-吡咯并[2,3七]吡啶-5-基}-丙酸甲酯，3-(3-[2,6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲?；鵠-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基卜丙酸，3-(3-[2，6-二氟-3-(4-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲?；鵠-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基〉-N-乙基-丙酰胺；和其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和異構(gòu)體。6.具有式II化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和異構(gòu)體，其中W選自氫、鹵素、低碳垸基、低碳烯基、低碳炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-C(S)NH2、-NHC(0)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(0)2NH2、墨OR7、陽(yáng)sr7、-nr8r7、扁c(o)r7、-c(s)r7、-c(o)or7、-c(o)nr8r7、扁c(s)nrV、-s(0)2nr8r'、-nr8c(0)r/、-nr"c(s)r/、國(guó)nr"s(0)2R/、-nr8c(0)nh2、-nr8c(0)nr8r7、-nr8c(s)nh2、-nr8c(s)nr8r7、-nr8s(0)2nh2、-nr8s(0)2nr8r7、-s(o)r7和-s(0)2R7，其中低碳垸基、低碳烯基或低碳炔基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、-oh、-nh2、畫(huà)c(o)oh、-c(0)nh2、-or7、-nr8r7、-c(o)or7、-c(0)nr8r7、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為r/或作為低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代陽(yáng)oh、-nh2、-cn、-n02、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or9、-sr9、-nr8r9、-nr8c(0)r9、-nr8s(o)2r9、-s(o)2r9、-s(o)2nr8r9、-c(o)r，9、-c(0)nr8r9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳垸基和環(huán)烷基氨基；r^選自鹵素、低碳垸基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-oh、-nh2、畫(huà)cn、-n02、畫(huà)c(o)oh、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-c(s)nh2、-nhc(0)nh2、-nhc(s)nh2、-nhs(0)2nh2、-or7、-sr7、-nr8r7、-c(o)r7、-c(s)r7、-c(o)or7、曙c(o)nr8r7、-c(s)nr8r7、-s(0)2nr8r7、-nr8c(0)r7、-nr8c(s)r7、-nr8s(0)2r7、-nr8c(0)nh2、-nr8c(0)nr8r7、-nr8c(s)nh2、-nr8c(s)nr8r7、-nr8s(0)2nh2、-nr8s(0)2nr8r7、-s(o)r7禾口-s(0)2R7，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、-or7、-nr8r7、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為r^或作為低碳垸基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代-oh、-nh2、-cn、-n02、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or9、-sr9、-nr8r9、-nr8c(0)r9、-nr8s(0)2r9、-s(0)2r9、-s(0)2nr8r9、-c(o)r9、-c(0)nr8r9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳垸基和環(huán)烷基氨基；W選自氫、氟和氯；W選自低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳烷硫基、單垸氨基、雙烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基，其中作為^或作為低碳烷基的取代基的環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基任選地用選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代-oh、-nh2、-cn、-n02、-s(0)2nh2、-C(0)NH2、-ORy、-SRy、-NR8Ry、-NR8C(0)Ry、-NR8S(0)2Ry、-S(0)2Ry、-S(0)2NR8R9、-C(O)R9、-C(0)NR8R9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳垸基和環(huán)烷基氨基；在每處出現(xiàn)的RS獨(dú)立地是氫或低碳烷基；和在每處出現(xiàn)的R"蟲(chóng)立地選自以下基團(tuán)低碳垸基、雜環(huán)烷基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳垸硫基、氟取代低碳烷硫基、單烷氨基、雙垸氨基和環(huán)垸基氨基，并且其中雜環(huán)烷基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-CN、低碳垸基、氟取代低碳烷基、低碳烷氧基和氟取代低碳垸氧基，然而，條件是所述化合物不是7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中r1選自氫、-cn、-or7、隱sr7、-nr8r7、-nr8c(0)r7、-NR8S(0)2R7、-C(0)Nr8r7、-C(O)R7、-S(0)2NR8R7、鄰)R7、-S(0)2R7、鹵素、低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳垸硫基、氟取代低碳烷硫基、單垸氨基、雙垸氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為W或作為低碳垸基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-oh、-nh2、-cn、-n02、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or9、-sr9、-nr8r9、-nr8c(0)r9、-nr8s(0)2r9、-s(0)2r9、-s(0)2nr8r9、-c(o)r9、-c(0)nr8r9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和環(huán)烷基氨基；和Rh選自-CN、-OR7、-SR7、-NR8R7、-NR8C(0)R7、-NR8S(0)2R7、-c(0)nr8r7、畫(huà)c(o)r7、-s(o)2nr8r7、-s(o)r7、-s(o)2r7、卣素、低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳垸硫基、氟取代低碳垸硫基、單垸氨基、雙烷氨基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基，并且其中作為r^或作為低碳烷基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-oh、-nh2、-cn、-n02、-s(0)2nh2、-c(0)nh2、-or9、-sr9、-nrV、-nr8c(o)r9、-nr8s(o)2r9、-s(o)2r9、-s(o)2nr8r9、-c(o)r9、-c(0)nr8r9、齒素、低碳垸基、氟取代低碳垸基和環(huán)垸基氨基。8.權(quán)利要求7所述的化合物，其中W是氫、-cn、-nr8r7、-or7、-s(0)2r7、氟、氯、低碳垸基、氟取代低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基，其中環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基或雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、低碳垸基、氟取代低碳烷基、-nr8r7、-or、tI-s(0)2r7,和r^是-cn、氟、氯、低碳垸基、氟取代低碳垸基、-nr8r7、-or7或鄰)2R7。9.權(quán)利要求8所述的化合物，其中R'是氫、-CN、氟、氯、低碳垸基、氟取代低碳垸基、低碳垸氧基、氟取代低碳垸氧基、低碳垸氧基取代C2.6垸氧基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、氯、低碳垸基、氟取代低碳垸基、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)烷基氨基，和R2a是-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳垸基、低碳垸氧基、氟取代低碳烷氧基、單烷氨基、雙垸氨基或環(huán)垸基氨基。10.權(quán)利要求6所述的化合物，其中所述化合物選自3-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基氨磺酰]-苯甲酸，N-[3-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-3-二氟甲氧基-苯磺酰胺，3-二氟甲氧基-N-(2，4-二氟-3-[5-(5-甲基-lH-咪唑-2-基)-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基卜苯磺酰胺；禾口其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和異構(gòu)體。11.具有式m化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和異構(gòu)體，W選自氫、鹵素、低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OH、-NH2、-CN、-N02、-C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-C(S)NH2、-NHC(0)NH2、-NHC(S)NH2、畫(huà)NHS(0)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR7、-C(0)NR8R7、-C(S)NR8R7、-S(0)2NR8R7、-NR8C(0)R7、-NR8C(S)R7、-NR"S(0;bR/、-NR8G(0)NH2、-NR8G(0)NR8R/、-NR8C(S)NH2、-NRSC(S)nr8r7、-nr8s(0)2nh2、-nr8s(0)2nr8r7、-s(o)r7禾口國(guó)s(0)2R7,其中低碳烷基、低碳烯基或低碳炔基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、-OH、-NH2、-C(O)OH、-C(0)NH2、-OR7、-NR8R7、-C(O)OR7、-C(0)NR8R7、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為W或作為低碳垸基、低碳烯基或低碳炔基的取代基的環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、-S(0)2R9、-S(。)2NR8R9、-C(O)R9、-C(0)NR8R9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳垸基、和環(huán)烷基氨基；R3選自氫、氟和氯；R6是任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代的雜芳基鹵素、低碳烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-OH、-NH2、-CN、-N02、隱C(O)OH、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-C(S)NH2、-NHC(0)NH2、-NHC(S)NH2、-NHS(0)2NH2、-OR7、-SR7、-NR8R7、-C(O)R7、-C(S)R7、-C(O)OR7、-C(0)NR8R7、-C(S)NR8R7、-S(0)2NR8R7、-NR8C(0)R7、-NR8C(S)R7、-NR8S(0)2R7、-NR8C(0)NH2、-NR8C(0)NR8R7、-NR8C(S)NH2、-NR8C(S)NR8R7、-NR8S(0)2NH2、-NR8S(0)2NR8R7、-S(O)R7和-S(0)2R7，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、-OR7、-NR8R7、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基，其中作為W的取代基或作為低碳烷基的取代基的環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、-nr8r9、-nr8c(o)r9、-nr8s(0)2r9、-s(0)2r9、-s(o)2nr8r9、國(guó)c(o)r9、-cxo)nr8r9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳垸基和環(huán)烷基氨基；R"選自低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳垸氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳垸硫基、單垸氨基、雙烷氨基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為W或作為低碳垸基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用選自以下的一個(gè)或多個(gè)取代基取代-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、!、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、-S(0)2R9、-S(0)2NR8R9、-C(O)R9、-C(0)NR8R9、鹵素、低碳垸基、氟取代低碳烷基和環(huán)烷基氨基；在每處出現(xiàn)的RS獨(dú)立地是氫或低碳烷基；和在每處出現(xiàn)的W獨(dú)立地選自以下基團(tuán)低碳烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳烷氧基、氟取代低碳垸氧基、低碳垸硫基、氟取代低碳烷硫基、單烷氨基、雙烷氨基和環(huán)烷基氨基，并且其中雜環(huán)垸基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、-CN、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳垸氧基和氟取代低碳垸氧基，然而，條件是所述化合物不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或12.權(quán)利要求ll所述的化合物，其中-R1選自氫、畫(huà)CN、-OR7、畫(huà)SR7、-NR8R7、-NR8C(0)R7、-NR8S(0)2R7、-C(0)NR8R7、-C(O)R7、-S(0)2NR8R7、鄰)R7、-S(0)2R7、鹵素、低碳烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基，其中低碳烷基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳烷硫基、氟取代低碳垸硫基、單垸氨基、雙烷氨基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，其中作為^或作為低碳烷基的取代基的環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、-S(0)2R9、-S(0)2NR8R9、-C(O)R9、-C(0)NR8R9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳垸基和環(huán)烷基氨基；和W是雜芳基，其任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-CN、-OR7、國(guó)SR7、-NR8R7、-NR8C(0)R7、-NR8S(0)2R7、-C(0)NR8R7、-C(O)R7、-S(0)2NR8R7、-S(O)R7、-S(0)2R7、鹵素、低碳垸基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基，其中低碳垸基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、低碳烷氧基、氟取代低碳烷氧基、低碳垸硫基、氟取代低碳垸硫基、單垸氨基、雙垸氨基、環(huán)垸基、雜環(huán)垸基、芳基和雜芳基，和其中作為R6的取代基或作為低碳烷基的取代基的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代-OH、-NH2、-CN、-N02、-S(0)2NH2、-C(0)NH2、-OR9、-SR9、-NR8R9、-NR8C(0)R9、-NR8S(0)2R9、-S(0)2R9、-S(。)2NR8R9、-C(O)R9、-C(O)NR8R9、鹵素、低碳烷基、氟取代低碳烷基和環(huán)烷基氨基。13.權(quán)利要求12所述的化合物，其中W是氫、-CN、-NR8R7、-OR7、-S(0)2R7、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，其中環(huán)垸基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、低碳烷基、氟取代低碳烷基、-NR8R7、-OR^n-S(0)2R7，W是雜芳基，其任選地用-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳垸基、-NR8R7、-0117或-8(0)2117的一個(gè)或多個(gè)取代。14.權(quán)利要求13所述的化合物，其中W是氫、-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳垸氧基、氟取代低碳垸氧基、低碳垸氧基取代C2.6垸氧基、芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基任選地用一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳垸基、低碳烷氧基、氟取代低碳垸氧基、單垸氨基、雙烷氨基和環(huán)烷基氨基，和116是任選地用以下的一個(gè)或多個(gè)取代的雜芳基-CN、氟、氯、低碳烷基、氟取代低碳烷基、低碳垸氧基、氟取代低碳垸氧基、單烷氨基、雙烷氨基或環(huán)烷基氨基。15.權(quán)利要求ll所述的化合物，其中所述化合物選自苯并[b]噻吩-3-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺，5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸[3-(5-氯-111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺，5-P惡唑-5-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺，2-氧代-211-色烯-6-磺酸[3-(5-氯-111-吡咯并[2，3-13]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺，5-異聰唑—5-基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)—2，4-二氟-苯基]-酰胺，苯并噻唑-6-磺酸[3-(5-氯-111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺，l-甲基-3-三氟甲基-lH-吡唑-4-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺，苯并[1，2,5]噻二唑-5-磺酸[3-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺，5-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟-苯基]-酰胺，5-甲基-噻吩-2-磺酸[3-(5-氯-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2，4畫(huà)二氟-苯基]-酰胺，1一甲基_111-吡唑-3-磺酸[3-(5-氯-111-吡咯并[2,3七]吡啶-3-羰基)-2，4-二氟-苯基]-酰胺，吡啶-2-磺酸[2，4-二氟-3-(5-甲氧基-m-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羰基)-苯基]-酰胺，和其所有鹽、前體藥物、互變異構(gòu)體和異構(gòu)體。16.—種組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體；和權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的化合物。17.治療患有A-Raf-介導(dǎo)的、B-Raf-介導(dǎo)的禾P/或c-Raf-l-介導(dǎo)的疾病或病癥或處于A-Raf-介導(dǎo)的、B-Raf-介導(dǎo)的和/或c-Raf-l-介導(dǎo)的疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象的方法，其包括給所述對(duì)象施用有效量的權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求16所述的組合物。18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述化合物或組合物被批準(zhǔn)用于給人施用。19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述疾病或病癥選自多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默病、帕金森病、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、肉瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、肝癌或腎癌、甲狀腺髓樣癌、類癌、小細(xì)胞肺癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、淋巴瘤、神經(jīng)纖維瘤病、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管生成、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、急性痛、慢性痛、癌癥相關(guān)疼痛、偏頭痛、心力衰竭、缺血性中風(fēng)、心臟肥大、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、再灌注損傷、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕、血管再狹窄、纖維化疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球性腎炎、前列腺增生、肥胖、幽門(mén)螺桿菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、發(fā)熱、敗血癥、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合征、努南綜合征、Costello綜合征、LEOPARD綜合征、心臟-面-皮膚綜合征和引起心血管、骨骼、腸、皮膚、毛發(fā)及內(nèi)分泌疾病的神經(jīng)嵴異常綜合征、少肌癥、肌肉萎縮癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、炎性肌病、神經(jīng)肌肉接頭疾病、由于內(nèi)分泌異常的肌病、周圍神經(jīng)疾病、先天性肌強(qiáng)直、先天性副肌強(qiáng)直、中央軸空病、線狀體肌病、肌小管肌病和周期性癱瘓和肌肉的代謝疾病。20.試劑盒，其包含權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求16所述的組合物。21.權(quán)利要求20所述的試劑盒，其中所述化合物或組合物被批準(zhǔn)用于選自以下的醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥多發(fā)梗塞性癡呆、頭部損傷、脊髓損傷、阿爾茨海默病、帕金森病、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、肉瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、肝癌或腎癌、甲狀腺髓樣癌、類癌、小細(xì)胞肺癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、淋巴瘤、神經(jīng)纖維瘤病、骨髓增生異常綜合征、白血病、腫瘤血管生成、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、急性痛、慢性痛、癌癥相關(guān)疼痛、偏頭痛、心力衰竭、缺血性中風(fēng)、心臟肥大、血栓形成、動(dòng)脈粥樣硬化、再灌注損傷、牛皮癬、關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、子宮內(nèi)膜異位癥、瘢痕、血管再狹窄、纖維化疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、免疫缺陷疾病、器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主病、糖尿病性腎病、多囊性腎病、腎硬化、腎小球性腎炎、前列腺增生、肥胖、幽門(mén)螺桿菌感染、肝炎感染、流感病毒感染、發(fā)熱、敗血癥、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫綜合征、努南綜合征、Costelk)綜合征、LEOPARD綜合征、心臟-面-皮膚綜合征和引起心血管、骨骼、腸、皮膚、毛發(fā)及內(nèi)分泌疾病的神經(jīng)嵴異常綜合征、少肌癥、肌肉萎縮癥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、炎性肌病、神經(jīng)肌肉接頭疾病、由于內(nèi)分泌異常的肌病、周圍神經(jīng)疾病、先天性肌強(qiáng)直、先天性副肌強(qiáng)直、中央軸空病、線狀體肌病、肌小管肌病和周期性癱瘓和肌肉的代謝疾病。全文摘要描述了對(duì)蛋白激酶有活性的化合物，及使用這些化合物治療與蛋白激酶的異?；钚韵嚓P(guān)的疾病和病癥的方法。文檔編號(hào)C07D471/00GK101668757SQ200780051554公開(kāi)日2010年3月10日申請(qǐng)日期2007年12月19日優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日發(fā)明者H·朱,H·趙,P·N·伊布拉黑姆,S·史,S·吉萊特,S·馬默,W·斯皮瓦克申請(qǐng)人:普萊?？乒?