專利名稱：制備截短側(cè)耳素的方法
制備截短側(cè)耳素的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于制備14-0-[(N-(3-曱基-2-氨基-丁酰基-哌啶基)硫烷基 乙?；鵠木替靈(mutilin)的新方法。 截短側(cè)耳素，即式
的化合物，是天然存在的抗生素，例如由擔子菌Pleurotus mutilus和 P.passeckerianus產(chǎn)生，例如參見默克索引，第12版，第7694項。
已經(jīng)例如作為抗菌劑開發(fā)了許多其它的截短側(cè)耳素，它們具有主要 的截短側(cè)耳素環(huán)結(jié)構(gòu)并且在羥基上被取代。由于它們顯著的抗菌活性， 已發(fā)現(xiàn)諸如在WO 02/22580中公開的一組截短側(cè)耳素衍生物，即纈氨酰 基取代的哌啶基硫烷基乙酰基木替靈特別有用。為生產(chǎn)基本上純的這組 化合物的異構(gòu)體，有必要開發(fā)便于用于工業(yè)規(guī)模并且避免應用昂貴的原 料、危害環(huán)境的試劑和溶劑、或耗費時間且費力的純化步驟的方法。
一方面，本發(fā)明提供了用于制備下式化合物的方法，
式I中，與硫原子連接的哌啶環(huán)碳原子是(S)-構(gòu)型或(R)-構(gòu)型，并且與哌啶環(huán)連接的2-氨基-3-曱基-丁?；鶊F是(S)-構(gòu)型或(R)-構(gòu)型，所述方法包括 以下步驟
a)使下式N-保護的哌啶基硫烷基乙?；咎骒`脫保護，
并且分離游離形式或酸加成鹽形式的下式化合物，
式IV中，Ri和R2是Q-4烷基，且R3是氫或CM烷基，
c)使式IV化合物脫保護，并分離式I化合物。在優(yōu)選的實施方案中，分離可藥用鹽形式的式I化合物。在更優(yōu)選的 實施方案中，分離作為鹽酸鹽的式I化合物。
在式I化合物中，哌啶環(huán)的碳原子與硫原子連接。該鍵可以位于該哌
吱環(huán)的任何位置，例如相對于哌啶環(huán)氮原子的ot、 P或y位，優(yōu)選(3位。
通過酸裂解保護基團進行N-保護的式n化合物的脫保護以形成酸加 成鹽，對于式II化合物中與硫原子連接的哌啶環(huán)碳原子的構(gòu)型而言，所 述酸加成鹽為異構(gòu)混合物。式II化合物木替靈中的構(gòu)象優(yōu)選與天然產(chǎn)生 的木替靈相同。通過以得到基本上純的異構(gòu)體的方式進行的結(jié)晶方便地 分離異構(gòu)混合物，所述異構(gòu)體中與硫原子連接的哌啶環(huán)碳原子是(s)-構(gòu)型
或(R)-構(gòu)型。結(jié)晶步驟導致了高純化效果，并且因此結(jié)晶形式的式III化 合物非常適合于作為生產(chǎn)哌啶基硫烷基乙酰基木替靈過程中的中間物， 尤其是在工業(yè)規(guī)模中更是如此。此外，利用結(jié)晶形式的式III化合物的還 具有如下優(yōu)點，即可以省略諸如色譜層析的其它純化步驟，因為結(jié)晶形 式的式III化合物的純度對于生產(chǎn)纈氨?；〈倪哙せ蛲榛阴；?替靈而言完全足夠。
可以應用礦物酸或有機酸完成式II化合物的脫保護。在優(yōu)選的實施 方案中，應用曱磺酸以形成作為酸加成鹽的各自的曱磺酸鹽?？梢詰?常規(guī)的N-保護基團作為式II化合物中名為"Prot"的保護基團。優(yōu)選應用一又 丁氧基羰基。
已顯示通過選擇合適的脫保護劑可以選擇性地提高(S)-構(gòu)型或(R)-構(gòu) 型的溶解度，因此可以使異構(gòu)的(S)-構(gòu)型與(R)-構(gòu)型分離。例如，通過應 用曱磺酸作為脫保護劑，結(jié)晶的產(chǎn)物是純(S)-異構(gòu)體，而(R)-異構(gòu)體留在 溶液中(參見實施例1F)。
在隨后的步驟中，通過用被保護為烯胺的(R)-或(S)-纈氨酸?；絀II 化合物而將纈氨酰基部分卩I入基本上純的所述化合物的異構(gòu)體中，以形 成式IV化合物。通過使(R)-或(S)-纈氨酸與式R廣CO-CH(R3)-COOR2 (其 中R,、 112和R3的定義如上)的P-酮酸酯反應產(chǎn)生受保護的纈氨酸。優(yōu)選 應用乙酰乙酸曱酯。優(yōu)選根據(jù)混合的碳酸酐方法活化所述纈氨酸。在原 位生產(chǎn)混合酸酐，例如，通過添加新戊酰氯。在添加步驟a)中產(chǎn)生的式
7III化合物后，得到式IV的受保護的化合物。與具有例如叔丁氧基羰基的
其它保護基團的化合物相比較，這些化合物具有更好的結(jié)晶特性。就生 產(chǎn)和分離而言，具有這些更好的結(jié)晶特性的化合物更容易操作，并且為
進一步純化提供了更好的機會，例如，就式I的3-取代的哌。定基硫烷基乙 ?；咎骒`而言，式IV的被烯胺保護的化合物通過結(jié)晶而分離和純化， 然而相應的叔丁氧基羰基保護的衍生物必須應用繁重且費力的色譜層析 步驟來純化。
通過酸裂解移除式IV化合物的保護基團。在移除乙酰乙酸酯并萃取 后，可以分離式I化合物為游離形式，或者在添加了提供可藥用鹽的酸并 凍干各自的水相后，作為可藥用鹽，分離式I化合物為例如鹽酸鹽的無定 形形式。
在優(yōu)選的實施方案中，與疏原子連接的哌啶環(huán)碳原子位于相對于哌 啶環(huán)氮原子的P位，即為式I的3-取代哌啶基-硫烷基乙酰基木替靈。更 優(yōu)選的是，本發(fā)明涉及14-0-[(N-3-曱基-2-(R)-氨基-丁?；?哌啶-3(S)-基) 硫烷基乙酰基]木替靈鹽酸鹽。
本發(fā)明還涉及14-0-[(N-3-曱基-2-(R)-氨基-丁?；?哌啶-3(S)-基)硫烷 基乙?；鵠木替靈鹽酸鹽的新型結(jié)晶形式。在水介質(zhì)中應用結(jié)晶化過程將 通過上述反應順序得到的14-0-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁?；?哌啶-3(S)-基)硫烷基乙?；鵠木替靈鹽酸鹽的凍干無定形化合物轉(zhuǎn)化為結(jié)晶形式?？?通過應用晶種以增強和加速該過程。通過再結(jié)晶，可使結(jié)晶的4-0-[(N-3-曱基-2-(R)-氨基-丁?；?哌啶-3(S)-基)硫烷基乙?；鵠木替靈鹽酸鹽成為具 有所需一致性和化學及光學純度的形式。因此得到了對于3-(S)位而言的 非對映體過量2 97%的基本上純的異構(gòu)體。
通過在6.2 ±0,2、 10.9 ±0.2、 12.3 ±0.2、 13.4 ±0.2、 14.1 ±0.2、 20.8 ±0.2度具有峰2-0的X-光粉末衍射圖譜(2-e， CuK-a)表征結(jié)晶14-0-[(N-3-曱基-2-(R)-氨基-丁?；?哌啶-3(S)-基)硫烷基乙?；鵠木替靈鹽酸鹽。其還 可通過在約2927、 1721、 1645、 1462、 1403、 1142 cm"具有特征條帶的 紅外光譜表征。<image>image see original document page 9</image>


圖1: 4-0-[(N-3-曱基-2-(R)-氨基-丁?；?哌啶-3(S)-基)硫烷基乙?；鵠木替 靈鹽酸鹽的粉末衍射圖
在結(jié)晶形式中，14-0-[(N-3-曱基-2-(R)-氨基-丁?；?哌啶-3(S)-基)硫 烷基乙酰基]木替靈鹽酸鹽提供了比無定形凍干形式更高的純度和更好的 穩(wěn)定性，這在制備含有結(jié)晶14-0-[^-3-曱基-2-(11)-氨基-丁酰基-哌啶-3(S)-基)硫烷基乙?；鵠木替靈鹽酸鹽作為活性組分的藥物組合物中是有利 的。
可通過使14-0-巰基乙?；?木替靈與在哌啶環(huán)氮原子的a、 p或y位 具有離去基團的N-保護的羥基哌啶(例如N-BOC-3(R)-曱磺?；趸?哌啶) 反應而制備式II的N-保護的哌啶基硫烷基乙?；咎骒`，如在WO 02/22580公開的那樣。
更簡便而言，并且作為本發(fā)明的另一方面，可通過使截短側(cè)耳素-22-O-磺酸酯(例如，曱磺酸酯、苯磺酸酯或曱苯磺酸酯)與N-保護的哌啶硫 醇反應制備N-保護的哌啶基硫烷基乙?；咎骒`。保護基團包括合適的 保護基團，例如常規(guī)保護基團。優(yōu)選應用叔丁氧基羰基作為N-保護基團，并且在另一優(yōu)選的實施方案中，應用在哌啶環(huán)3-位上具有硫醇基團 的N-保護的哌啶?？梢詰迷趲в辛虼蓟鶊F的碳原子上具有(R)-或(S)-構(gòu) 象的外消旋或?qū)τ丑w純的N-保護的哌"定^Tu醇。
優(yōu)選應用作為消旋體的N-保護的哌啶硫醇，以避免使用昂貴的手性 原料?？梢詮暮线m的羥基哌啶開始，通過添加N-保護基團(例如，叔丁氧 基羰基)并與磺酰氯或磺酸酐(例如，曱磺酰氯)反應，從而制備N-保護的 哌啶硫醇。通過與具有親核基團的硫，例如硫代乙酸酯反應，并堿裂解 相應的硫酯(例如，N-BOC-3-(R,S)-乙酰基硫代-哌啶)，從而引入硫醇基 團。
如果以單個對映異構(gòu)體的形式應用羥基哌啶(例如，3-(R)-羥基哌 啶)，包括應用硫代乙酸酯的親核取代的上述反應順序以受控制的方式(瓦 爾登反轉(zhuǎn))發(fā)生，以產(chǎn)生相應的N-保護的哌啶硫醇，所述硫醇中與硫原子 連接的哌啶環(huán)碳原子是(S)-構(gòu)型或(R)-構(gòu)型(例如，3-(S)-哌啶硫醇)。
與截短側(cè)耳素-22-0-磺酸酯的進一步反應提供了式II的N-保護的哌 啶基硫烷基乙酰基木替靈，其中與硫原子連接的哌啶環(huán)碳原子是(S)-構(gòu)型 或(R)-構(gòu)型。
在闡明本發(fā)明的以下實施例中，溫度是攝氏度。
應用了下列縮寫
N-BOC-N-丁氧基羰基
RT=室溫
MTBE=曱基叔丁醚
在下式中給出了實施例中提及的木替靈環(huán)編號
<formula>formula see original document page 10</formula>實施例 實施例1
14-0-[(N-3-曱基-2-(R)-氨基-丁?；?哌啶-3(S)-基)硫烷基乙?；?/b>木替靈鹽 酸鹽
A. N-BOC-3-(R，S)-羥基-哌啶
在10 L反應器中將202.4 g 3-(R,S)-羥基哌啶溶解于4.5 L去離子水 中。加入溶解于1.1 L水中的336 g碳酸氫鈉。在室溫下將534 g二碳酸二 叔丁酯加入到該劇烈攪拌的溶液中。攪拌過夜后，用CH2C12 (3x)萃取該 混合物。用去離子水洗滌合并的萃取物，并蒸餾除去溶劑。將殘留物再 次溶解于CH2C12中，并且將該溶液蒸發(fā)至干燥。得到423 gN-BOC-3-(R,S)-羥基-哌啶，無需進一步純化即可將其用于接下來的步驟。
B. N-BOC-3-(R，S)-甲磺?；趸?哌啶
于0-5。C向5 L CH2C12中的216 g N-BOC-3-(R,S)-羥基-哌啶的溶液中 加入222 mL三乙胺。經(jīng)45分鐘逐滴加入在300 mL CH2C12中的137 g曱 磺酰氯，將溫度維持在0-5。C。額外攪拌70分鐘后，加入2L去離子水， 并通過添加約90mL2nHCl將pH調(diào)節(jié)至5.9。分離水相，并用水洗滌有 機相。將溶液蒸發(fā)至干燥，得到270-280 g油狀殘留物。用1 L正庚烷處 理后，發(fā)生結(jié)晶化。將結(jié)晶分離并在真空中干燥。得到250 gN-BOC-3-(R，S)-曱磺?；趸?哌啶。 Mp.: 69 。C。
1H NMR(CDCI3): 4.71 (m,1H,CHOS02CH3), 3.2-3.6 (m,4H,CHN), 3.05 (s,3H,CH3S02), 1.94 (m,2H,H4), 1.83, 1.54 (2xm,2H,H5), 1.46 (m，9H,叔丁基)。
C. N-BOC-3-(R，S)-乙酰差J克代-哌啶
在惰性氣氛下將2.7 L 二曱基曱酰胺置于反應器中。加溫下加入 251.4 g N-BOC-3-(R，S)-曱磺?；趸?哌啶。在50。C的內(nèi)部溫度下，立刻 加入256.8 g硫代乙酸鉀。在95X:下攪拌90分鐘后，將反應混合物轉(zhuǎn)移 至裝有4 L水的反應器中。加入4.2 L石油醚。劇烈攪拌5分鐘后，移除水相。再次加入水后，用氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至〉8。將有機相分離，用水 洗滌并用活性炭處理。將溶液蒸發(fā)至干燥。在用石油醚、曱苯和乙酸乙 酯在硅土上進行快速色譜法并濃縮含有溶液的產(chǎn)物后，在冷卻下發(fā)生結(jié) 晶化，并得到110gN-BOC-3-(R,S)-乙?；虼?哌啶。 Mp.:46-48。C (正庚烷)。
1H NMR(CDCI3): 3.79 (dd, 1H， H2), 3.5-3.6 (m, 2H, H3, H6), 3.17-3.27 (m, 2H, H2, H6), 2.32 (s, 3H， CH3S02)， 1.99 (m, 1H, H4), 1.55-1.72 (m, H4, H5), 1.47 (s， 9H，叔丁基)。
D. N-BOC-哌咬-3-(R，S)-硫醇
在惰性氣氛中將200 g N-BOC-3-(R，S)-乙?；虼?哌啶置于含有3.4 L甲醇的IOL反應器中。經(jīng)15分鐘向這一溶液中加入42g曱醇鈉的曱醇 溶液。額外攪拌后，加入170mL5nHCl，使pH值為2.6-3。在蒸發(fā)器中 濃縮該溶液。用1.7 L曱基叔丁醚(MTBE)和1.7 L水吸納所得到的雙相混 合物。振蕩、分離水相并洗滌后，將MTBE相分離并蒸發(fā)，得到170 g 油。
1H NMR(DMSO-d6): 3.92 (b， 1H, H6), 3.69 (d, 1H, H2), 2.7-2.9 (m, 3H, H2, H3, H6), 2.61 (d, 1H, SH), 2.00 (m, 1H, H4)， 1.64 (m, 1H, H5), 1.45-1,31 (m, 2H， H4, H5), 1.39 (s, 9H，叔丁基)。
E. 14-0-[(N-BOC-哌啶-3-(R，S)-基)-硫烷基乙?；?/b>-木替靈
將359.7 g 22-0-截短側(cè)耳素曱^璜酸酯懸浮于3.2 L MTBE中。加入
1350 mL 1 n氫氧化鈉和21.1 g氯化千基三丁基銨。將該混合物冷卻至15
。C ，并逐滴加入在800 mL MTBE中的161.6 g N-BOC-哌啶-3(R，S)-硫醇溶
液。在20。C攪拌該雙相反應混合物1小時。反應完成后，分離各相。干
燥并蒸發(fā)有機相，以產(chǎn)生521.5 g油狀14-0-[(N-BOC-哌啶-3(R,S)-基)-硫
烷基乙?；鵠-木替靈，無需經(jīng)過進一步純化即將其用于下 一 步驟。
1H NMR(CDCI3):6.48 (dd, 1H, H19, J-17.4Hz, J-11.2Hz〉,5.77 (d, 1H, H14， J=8.4Hz),
5.34, 5.20 (2xdd, 2H, H20, J=",2Hz， J=1.3Hz; J=17.4Hz, J=1.3Hz),
4.0, 3.75, 2.96, 2,01 (b, 6H,做)，3.37 (dd, 1H, H", J=10.5Hz, J=6.6Hz),
3.19 (m, 2H, SCH2), 2.85 (m, 1H, CHS)， 2.36 (dq, 1H- H10, J=6.6Hz, J=6.5Hz)，
2.11 (b, 1H, H4)1.47 (s, 12H, (CH3)3, (GH3"5》，1.18 (s, 3H, (CH3)18),
0.89 (d, 3H, (CH3)17, J=6.9Hz)， 0.75 (d, 3H, (CH3〉16, J=6.5Hz).F. 14-0-[(哌啶-3-(S)-硫代乙?；?]-木替靈曱磺酸鹽
將521 g 14-0-[(N-BOC-哌啶-3(R,S)-基)-硫烷基乙酰基]-木替靈溶解于 4 L 2-丙醇中并加熱至55°C。加入165 mL曱磺酸后，在這一溫度下將該 溶液攪拌5 h 。完成BOC-基團的裂解后，將該反應混合物冷卻至0°C, 并再攪拌2h。將結(jié)晶的產(chǎn)物過濾，用2-丙醇洗滌并在真空中干燥。得到 159.8 g 14-0-[(哌。定-3-(S)-硫代乙?；?]-木替靈甲磺酸鹽。 Mp.:250畫255。C。
1H NMR(DMSO-d6): 8.58 (m, 2H， NH2+), 6.15 (dd, 1H, H19, J=17.2Hz， J-11.5Hz)， 5.57 (d, 1H, H14, J-8.2Hz), 5.07 (m, 2H, H20), 4.5 (b， 1H, OH), 3.41 (s, 2H, SCH2), 2.4 (b, 1H， H4)， 2.32 (s, 3H， CH3S03-)， 1.37 (s， 3H， (CH3)15〉， 1.07 (s, 3H, (CH3)18), 0.83 (d, 3H, (CH3)17， J=7.0Hz), 0.64 (d， 3H, (CH3)16, J-6.6Hz).
G. N-(3-甲氧基-l-曱基-3-氧代-l-丙烯基)-R-纈氨酸，鉀鹽(R-翔氨酸 Dane鹽)
在輕微加溫下將36.6 g固體KOH溶解于1250 mL 2-丙醇中。加入65 g R-纈氨酸和65.9 mL乙酰乙酸曱酯。將該混合物攪拌并回流2 h。用克 萊森冷凝器和短柱替代回流冷凝器，并通過蒸餾除去約1 L 2-丙醇移除在 縮合反應期間形成的水。然后加入500 mL2-丙醇，并再次蒸餾除去500 mL2-丙醇。將該溫溶液倒入3 L MTBE中，并在冰冷卻下攪拌約3 h。將 得到的懸浮液在4。C放置過夜(排除濕氣)、過濾、用500 mLMTBE洗滌 并干燥，得到N-(3-曱氧基-l-曱基-3-氧代-l-丙烯基)-R-纈氨酸鉀鹽。
H. 14-0-[(N-(3-甲基-2-(11)-]^(3-曱氧基-l-曱基-3-氧代-1-丙烯基-氨基)-丁 酰基)-哌啶-3-(S)-基)-硫烷基乙?；?/b>-木替靈(Dane化合物)
向2175 mL MTBE中的88.2 g R-纈氨酸Dane鹽懸浮液中加入14.5 mL水，并在室溫下攪拌該混合物10分鐘。將該混合物冷卻至0。C并加入 3.5 mL4-甲基嗎啉和41 mL特戊酰氯并攪拌1 h。加入2175 mL經(jīng)預冷的 水(0-4。C)和166.4 g 14-0-[(哌啶-3(S)-硫代乙?；?]-木替靈曱磺酸鹽。通過 添加約210 mL 2 n NaOH使該混合物的pH值保持在7.0。攪拌該冷卻的混合物(0。C) 30分鐘，由此發(fā)生Dane化合物的結(jié)晶化。為完成反應，將 該懸浮液加溫至30。C并攪拌1 h。隨后，通過添加約85 mL 2 n NaOH將 pH值設定為9.5。冷卻至0"C并再攪拌2h后，將結(jié)晶過濾、用冷水和 MTBE洗滌并在真空中干燥。得到195.4 g作為MTBE-溶劑合物的Dane
化合物。
Mp.: 136-142 。C。
1H NMR (DMSO-d6,兩種穩(wěn)定旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的1:1混合物)
8.87, 8.83 (2xd, 1H, NH, J=9.3Hz)、 6.15 (m, 1H, H19), 5.60, 5.56 (2xd, 1H, H14, J=8.3Hz),
5.04 (m, 2H, H20), 4.50 (m, 1H, a -H-Val), 4.37 (s, 1H, CH-烯胺)，3.50 (s, 3H, OCH3), 2.42, 2.40 (2xb, 1H, H4)， 1.87, 1.85 (2xs, 3H, CHs-烯胺)，1.36 (2xs, 3H, (CH3)15),
1.07 (s, 3H, (CH3)18), 0.96-0.77 (m, 9H, (CH3)17， (CH3)2Val), 0.64 (m, 3H, (CH3)16).
I. 14-0-[(N-3-曱基-2-(R)-氨基-丁?；?哌啶-3(S)-基)硫烷基乙?；?/b>木替
將145 g Dane化合物懸浮于1.8 L MTBE和1.8 L水的混合物中。將 該混合物加溫至約50。C并劇烈攪拌。通過逐滴添加2 n HC1使pH值保持 在1.0。烯胺保護基團的裂解完成后，進行HPLC。分離有機相，并用 MTBE (每次1,6 L)萃取水相兩次以移除乙酰乙酸曱酯。向經(jīng)攪拌的水相 中加入1.6 L MTBE，并通過添加10 n NaOH將pH調(diào)節(jié)至10。分離各 相，并用1.6 L份的水萃取MTBE相兩次。添加1.5L的水后，通過添加 約100 mL 2 n HC1將pH調(diào)節(jié)至3.2。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮水相。凍干剩 余的溶液得到117.4g標題化合物。
1H NMR (DMSO-d6,兩種穩(wěn)定旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的~1:1混合物)
7.95 (b, 3H, NH3+), 6.15 (dd, 1H, H19, J=17.6Hz, J=11.2Hz), 5.6 (d, 1H, W4, J-8.2Hz〉,
5.05 (m, 2H, H20), 4.53 (m, 1H, OH), 4.24, 4.30 (2xd, 1H, a -H-Val, J=4.8Hz),
4.08 (dd, 0.5H, H2-哌啶，J=13.7Hz, J=3.3Hz), 3.08 (dd, 0.5Hz, H2-哌啶， J-13.7Hz, J-9.8Hz〉， 3.89 (dd, D.5H, H2-哌啶， J=13.1Hz, J=3.2Hz),
3,41 (m, 0,5H, H2-鍵〉，AB-System: Fehlerl Es ist nicht m6gHch， durch die Bearbeitung von Feldfunktionen Objekte z;u erstellen.A=3.44, Fehler! Es ist nicht m3glich, durch die Bearbeitung von Feldfunkflonen Objekte zu erstellen.B=3.33 (2H, SCH2, J=14.9Hz), 3.42 (m, 1H， H11), 2.83, 2.96 (2xm, 1H, CHS), 2.4 (b, 1H, H4), 1.34 (s, 3H, (CH3)15), 1.05 (s, 1H, (CH3)18), 0.9, 1.0 (2xm, 6H, (CH3)2Val), 0.81 (d, 3H, (CH3)17, J=6.9Hz), 0.63 (m, 3H, (CH3)16).實施例2
14-0-[(N-3-曱基-2-(R)-氨基-丁酰基-哌咬-3-(S)-基)硫烷基乙?；鵠木替靈鹽 酸鹽的結(jié)晶形式
將3.0 L水置于反應器中并加溫至40 。C。加入1 kg凍干的14-0-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁?；?哌啶-3-(S)-基)硫烷基乙?；鵠木替靈鹽酸鹽，并 用l.OL水沖洗添加裝置。約IO分鐘后，得到淺黃色溶液。將該溶液接 晶種并在40。C緩慢地攪拌6小時。然后停止加熱并在環(huán)境溫度下將結(jié)晶 懸浮液再攪拌64小時。將產(chǎn)物過濾，用1.5L冷水洗滌，并不經(jīng)干燥而 重結(jié)晶，或在真空中于40。C干燥濕產(chǎn)物，得到819g結(jié)晶的標題化合 物。
重結(jié)晶
將1.5 L水置于反應器中并加溫至50。C。加入第一次結(jié)晶中的濕產(chǎn)物 并用1.0 L水沖洗添加裝置。將懸浮液加熱至70-75°C，直至該產(chǎn)物溶 解。冷卻該溶液，接晶種并在40。C緩慢地攪拌6小時。然后停止加熱并 在環(huán)境溫度下將結(jié)晶懸浮液再攪拌24小時。將產(chǎn)物過濾，用1.3 L冷水 洗滌，并在真空中于4(TC干燥，得到765 g結(jié)晶的標題化合物。 Mp.: 150-155°C。
權(quán)利要求
1.用于制備下式哌啶基硫烷基乙酰基木替靈的方法，式I中，與硫原子連接的哌啶環(huán)碳原子是(S)-構(gòu)型或(R)-構(gòu)型，并且與哌啶環(huán)連接的2-氨基-3-甲基-丁?；鶊F是(S)-構(gòu)型或(R)-構(gòu)型，所述方法包括以下步驟a)使下式N-保護的哌啶基硫烷基乙酰基木替靈脫保護，并且分離游離形式或酸加成鹽形式的下式化合物，式III中，與硫原子連接的哌啶環(huán)碳原子是(S)-構(gòu)型或(R)-構(gòu)型，b)用被保護為烯胺且被活化為碳酸混合酸酐的(R)-或(S)-纈氨酸酰化所述式III化合物，以形成下式化合物，式IV中，R1和R2是C1-4烷基，且R3是氫或C1-4烷基，c)使式IV化合物脫保護，并分離式I化合物。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中分離可藥用鹽形式的式I化合物。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中分離作為鹽酸鹽的式I化合物。
4. 權(quán)利要求l的方法，其中所述式III化合物是與曱磺酸的加成鹽。
5. 權(quán)利要求l-4的方法，其中所述N-保護基團是叔丁氧基羰基 基團。
6. 權(quán)利要求1的方法，其中通過使諸如曱磺酸酯、苯磺酸酯或 曱苯磺酸酯的截短側(cè)耳素-22-0-磺酸酯與N-保護的哌啶硫醇反應制 備所述N-保護的哌啶基硫烷基乙酰基木替靈。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中通過使截短側(cè)耳素-22-0-磺酸酯和 N-保護的哌啶硫醇反應制備所述N-保護的哌啶基硫烷基乙?；咎?靈，所述哌啶硫醇中與硫原子連接的哌啶環(huán)碳原子是(S)-構(gòu)型或(R)-構(gòu)型。
8. 權(quán)利要求1-7的方法，其中所述被分離的式I化合物是3-取 代的哌咬基硫烷基乙?；咎骒`。
9. 權(quán)利要求l-8的方法，其中所述3-取代的哌咬基-硫烷基乙?；咎骒`是14-0-[(N-3-曱基-2-(R)-氨基-丁?；?哌啶-3(S)-基)疏烷基乙?；鵠木替靈鹽酸鹽。
10. 在權(quán)利要求1中定義的式IV化合物。
11. 權(quán)利要求10的化合物，其中R!和R2是曱基，且R3是氫。
12. 結(jié)晶形式的權(quán)利要求ll的化合物。
13. 結(jié)晶形式的式m化合物的酸加成鹽。
14，結(jié)晶的14-0-[(N-3-曱基-2-(R)-氨基-丁?；?哌啶-3(S)-基)硫 烷基乙?；鵠木替靈鹽酸鹽。
15. 3-(S)-非對映體過量^97 %的權(quán)利要求14的化合物。
16. 權(quán)利要求14的化合物，其具有如下XRD峰2-0角度[2-0]6.2 ±0.2 10.9 士0.212.3 ±0.213.4 ±0.2 14.1 ±0.2 20,8 士0.2
17. 用于制備權(quán)利要求14的結(jié)晶化合物的方法，包括以下步驟-將14-0-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁?；?哌啶-3(S)-基)硫烷基乙酰基]木替靈鹽酸鹽在水介質(zhì)中溶解并加溫 -任選將所得溶液接晶種并在高溫下攪拌 -冷卻所得到的懸浮液并在環(huán)境溫度下攪拌 -分離結(jié)晶產(chǎn)物并任選重復所述過程。
18. 含有結(jié)晶14-0-[(N-3-曱基-2-(R)-氨基-丁?；?哌啶-3(S)-基) 硫烷基乙?；鵠木替靈鹽酸鹽的藥物組合物。
全文摘要
可用于大量生產(chǎn)高純度產(chǎn)物的制備式(I)14-O-[(N-(3-甲基-2-氨基-丁酰基-哌啶基)硫烷基乙?；鵠木替靈(mutilin)的方法，其中與硫原子連接的哌啶環(huán)碳原子是(S)-構(gòu)型或(R)-構(gòu)型，以及14-O-[(N-3-甲基-2-(R)-氨基-丁?；?哌啶-3(S)-基)硫烷基乙?；鵠木替靈鹽酸鹽新結(jié)晶形式。
文檔編號C07D211/00GK101595090SQ200780045162
公開日2009年12月2日 申請日期2007年10月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月5日
發(fā)明者A·伯格, I·馬徹, M·德克里斯托福羅 申請人:納布里瓦治療股份公司