專利名稱：3-異芳基(氨基或酰胺基)-1-(聯(lián)苯或苯基噻唑基)羰基哌啶衍生物食欲素受體抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的式(i)的哌，定化合物及其作為藥物的用途。本 發(fā)明還涉及該化合物的制備方法，包含一種或多種式(i)的化合物的
藥物組合物，以及尤其是它們作為食欲素(Orexin)受體拮抗劑的用途。
背景技術(shù)：
食欲素(食名夂素A或OX-A和食欲素B或OX-B )為新穎的—申 經(jīng)肽，其被兩個(gè)研究組于1998年發(fā)現(xiàn)，食名欠素A為由33個(gè)氨基酸 組成的肽，食名欠素B為由28個(gè)氨基酸組成的肽(Sakurai T.等，Cell, 1998， 92, 573-585頁)。食欲素由外側(cè)下丘腦的離散神經(jīng)元生成， 其與G蛋白偶聯(lián)受體(OXt和OX2受體)結(jié)合。食欲素-1受體(OXi ) 選擇性地與OX-A結(jié)合，而食欲素-2受體(OX2 )可與OX-A結(jié)合 也可與OX-B結(jié)合。在大鼠中，發(fā)現(xiàn)食欲素能促進(jìn)食物消耗，提示 這些肽(食欲素)作為調(diào)節(jié)取食行為的中樞反饋機(jī)制中的介質(zhì)的生 J里4乍用(Sakurai T.等，Cell, 1998, 92, 573-585頁)。另一方面，還 發(fā)現(xiàn)食名夂素能調(diào)節(jié)睡眠和覺醒的狀態(tài)，為發(fā)作性睡病、失眠和其j也 睡眠障礙4是供了可能;也新穎的治療方法(Chemelli R.M.等，Cell, 1999,98,437-451頁)。
食名夂素受體發(fā)3見于哺乳動(dòng)物腦中，在病理學(xué)(如^青神抑郁、情 緒障礙、精神病和焦慮癥；糖尿病和食欲、味覺、進(jìn)食或飲用障礙；下丘腦?。籢皮擾亂的生物學(xué)或晝夜節(jié)律；睡眠障礙相關(guān)的疾病如神 經(jīng)障礙、神經(jīng)性疼痛和腿多動(dòng)綜合征；精神病相關(guān)的失眠；睡眠性 呼吸暫停；發(fā)作性睡?。惶匕l(fā)性失眠；異態(tài)睡眠；良性前列&泉增生； 所有的健康人群以及精神病和神經(jīng)病患者的癡呆和i人知功能障礙； 以及與全身性食名夂素系統(tǒng)功能障礙有關(guān)的其他疾病)中，食名夂素受 體可能有很多的意義。
本發(fā)明提供了哌啶衍生物，其為非肽類人食欲素受體拮抗劑。 這些化合物尤其可能地用于如進(jìn)食障礙、々大用障礙、睡眠障礙或精 神病和一申經(jīng)疾病中的i人知功能障)礙的治療。
迄今，已知一些低分子量化合物具有單獨(dú)拮抗OXi或OX2、或 同時(shí)拮抗兩種受體的潛力。專利WO01/096302 4皮露了可用作食欲 素受體拮抗劑的哌啶衍生物。
在歐洲專利EP 1484327中，描述了對疾病有用的含氮的雜環(huán) 化合物，乂于于該疾病鈉離子通道抑制是有凌文的。在專利WO 2006/011042中，描述了 1,3-取代的環(huán)氨基書亍生物，其可用作組胺-3 受體拮抗劑。

發(fā)明內(nèi)容
i) 本發(fā)明包含式(I)的化合物
其中
7X-R1表示-N(H)-。密啶基，其中所述的嘧咬基是未被取代的或單 取代的，其中取代基選自(CM)烷基或鹵素，或者X-R1表示 -NH-C(O)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基選自苯并呋喃基和咪唑并[2,l-b]-噻 唑基，其中所述的雜環(huán)基是未被取代的或獨(dú)立地單、雙或三取代的， 其中取代基獨(dú)立地選自(d—4)烷基；
A表示苯基或噻唑基基團(tuán)，其中苯基或噻唑基是未被取代的或 以(d—4)烷基單取代的；
B表示苯基基團(tuán)，其中苯基是未被取代的或單或雙取代的，其
中取代基獨(dú)立地選自(d—4)烷基、(CM)烷氧基、三氟曱基、氰基和鹵素。
在本專利申請中，箭頭表示繪制的基的結(jié)合點(diǎn)。例如，如下繪 制的基
是5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-基基團(tuán)。
式(I)的化合物可以包含一個(gè)或多個(gè)立體或不對稱中心，如一個(gè) 或多個(gè)不對稱石友原子。因此，式(I)的化合物可以是立體異構(gòu)體的混
合物或優(yōu)選地是純的立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體的混合物可以用本領(lǐng) 域才支術(shù)人員已知的方法分離。
術(shù)語"卣素"表示氟、氯或溴，優(yōu)選氟或氯。術(shù)語"(d-4)烷基"，單獨(dú)或聯(lián)合，表示含1到4個(gè)碳原子的直 鏈或支鏈烷基基團(tuán)。(d—4)烷基基團(tuán)的實(shí)例有曱基、乙基、丙基、異 丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。優(yōu)選地是曱基和乙基。
術(shù)語"(CM)烷氧基"，單獨(dú)或聯(lián)合，表示式(Cw)烷基-氧-的基 團(tuán)(其中術(shù)語"(CM)烷基"具有如上給予的含義)，如曱氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或^又 丁氧基。優(yōu)選地是曱氧基和乙氧基。
苯基基團(tuán)可以是未被取代的或單或雙取代的，其中取代基獨(dú)立 地選自(Cw)烷基、(d-4)烷氧基、三氟曱基、氰基和鹵素。
倘若"A"表示"苯基"，術(shù)語"A"優(yōu)選地表示一種苯基基 團(tuán)，其中苯基是未被取代的或以(CM)烷基單取代的。特別的情況下， 苯基基團(tuán)是未被取代的。除上述的取代基外，基團(tuán)"A"也可被取
代基"B"取代，其中B優(yōu)選地連接在羰基基團(tuán)(連接A至分子的
其余部位)結(jié)合點(diǎn)的鄰位。
倘若"B"表示"苯基"，術(shù)語"B"優(yōu)選地表示一種苯基基團(tuán)， 其中苯基是未被取代的或單或雙取代的，其中取^基獨(dú)立地選自
(d-4)烷基、(CM)烷氧基、三氟曱基、氰基和閨素。更優(yōu)選的取代基 獨(dú)立地選自(d—4)烷基、(d—4)烷氧基、三氟曱基和卣素。在一種更優(yōu)
選的實(shí)施方式中，取代基獨(dú)立地選自曱基、乙基、曱氧基、三氟曱
基、氟和氯。
倘若"A"和"B"都表示"苯基"，結(jié)合基"A-B"優(yōu)選地表示 一種聯(lián)苯基基團(tuán)，其為未取代的"A"和未取代的或單、雙或三取
代的"B"，其中取代基獨(dú)立地選自(C,-4)烷基、(CM)烷氧基、三氟
曱基和鹵素，尤其選自(CM)烷基、(C,-4)烷氧基和鹵素。更優(yōu)選的"B" 的取代基實(shí)例是甲基、曱氧基和氟。上述的聯(lián)苯基基團(tuán)"A-B"的實(shí)例有:<formula>formula see original document page 10</formula>
基團(tuán)"A"所定義的瘞唑基可以是未^皮取代的或(d—4)烷基單 耳又代的。優(yōu)選情況下，p塞唑基基團(tuán)是曱基單取代的。除上述的取代 基外，基"A"也可被取代基"B"取代，其中B優(yōu)選地連接在羰 基(連接A至分子的其余部位)結(jié)合點(diǎn)的鄰位；最優(yōu)選地情況下， 基團(tuán)A-CO-是噻唑-4-羰基-5-基基團(tuán)。倘若X表示"NH-C(O)"基團(tuán)，所述的基團(tuán)的羰基部分優(yōu)選地 與R1連接。
本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，倘若X-Ri表示-N(H)-嘧啶基，其中 所述的嘧啶基是未被取代的或單取代的(優(yōu)選單取代的)，其中取 代基獨(dú)立地選自(d—4)烷基和卣素，取代基優(yōu)選地是囟素，尤其是溴。 取代基-NH-R1的R1的一個(gè)實(shí)例3口下在本發(fā)明的另 一種實(shí)施方式中，倘若X-R1表示-NH-C(O)-雜環(huán) 基，其中雜環(huán)基是咪唑并[2,l-b]-噻唑基，所述的咪唑并[2,l-b]-噻唑 基是未被取代的或單、雙或三取代的(尤其是單取代的)，其中取 代基獨(dú)立地選自(d—4)烷基(尤其是甲基)。
在本發(fā)明的另 一種實(shí)施方式中，倘若X-R1表示-NH-C(O)-雜環(huán) 基，其中雜環(huán)基是苯并呋喃基，所述的苯并呋喃基優(yōu)選地是未被取 代的。
取代基"-NH-C(O)-R1，，中的W的實(shí)例有
特別地情況下，取代基"畫NH畫C(O)-R1，，中的R的實(shí)例有:
優(yōu)選地是6-曱基-咪唑并[2，l-bp塞唑5-基。
ii) 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式涉及實(shí)施方式i)的式(I)的化合 物，其也是式(Ia)的化合物，其中位于哌，定環(huán)3號位的立體中心是 絕對CR)-構(gòu)型Ia。
iii) 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包含實(shí)施方式i)或ii)的式(I) 的化合物，其中
A表示苯基或噻唑基基團(tuán)，其中苯基或噻唑基是未被取代的或 以(Q—4)烷基單取代的；以及
B表示苯基基團(tuán)，其中苯基是單或雙取代的，其中取代基獨(dú)立
地選自(d—4)烷基、(d-4)烷氧基、三氟曱基和鹵素。
iv) 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包含實(shí)施方式i)或ii)的式(I) 的化合物，其中
A表示苯基基團(tuán)，其中苯基是未被取代的或以(d-4)烷基單取代
的；以及
B表示苯基基團(tuán)，其中苯基是單或雙取代的，其中取代基獨(dú)立 地選自(Q-4)烷基、(d—4)烷氧基、三氟曱基和鹵素。
v) 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包含實(shí)施方式i)或ii)的式(I)的 化合物，其中
A表示噻唑基基團(tuán)，其中噻唑基是未被取代的或以(d—4)烷基單 取代的；
13B表示苯基基團(tuán)，其中苯基是單或雙取代的，其中取代基獨(dú)立 地選自曱基、乙基、曱氧基、三氟曱基、氟和氯。
vi) 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包含實(shí)施方式i)到v)任意一種 實(shí)施方式的式(I)的化合物，其中
X-R1表示-N(H)嘧咬基，其中所述的嘧咬基是單取代的，其中
取代基選自(cm)烷基或卣素，或
X-R1表示-NH-C(0)咪唑并[2,l-b]-噻唑基，其中所述的咪哇并 [2,l-b]-噻唑基是單、雙或三取代的，其中取代基獨(dú)立地選自(d-4) 烷基。
vii) 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包含實(shí)施方式i)到v)任意一種 實(shí)施方式的式(I)的化合物，其中
R1表示。米唑并[2,1 -b]-p塞唑基，其中所述的。米哇并[2， 1 -bp塞唑基 是未被取代的或單、雙或三取代的，其中取代基獨(dú)立地逸自(Cm)烷基。
viii) 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包含實(shí)施方式i)到vi)任意一 種實(shí)施方式的式(I)的化合物，其中X表示NH。
ix) 本發(fā)明的另一種實(shí)施方式包含實(shí)施方式i)到vii)任意一 種實(shí)施方式的式(I)的化合物，其中X表示NH-C(O)。
x )實(shí)施方式i)的優(yōu)選的式(I)的化合物選自
(R)-聯(lián)苯-2-基-[3-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-l-基]-甲酮；(11)-[3-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(4，-曱氧基-聯(lián)苯-2-基)-曱酮；
(R)-[3-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-l-基H2，-氟-聯(lián)苯-2-基)-曱
酮；
(R)-[3-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-l-基]-(3，-氟-聯(lián)苯-2-基)-曱
酮；
(RH3-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-l-基]-(3，，4，-二曱基-聯(lián)苯-2-基)-曱酮；
(R)-苯并呋喃-4-羧酸0-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-哌 啶-3-基}酰胺；
(R)-6-曱基-咪唑并[2,l-6]噻唑-5-羧酸[l-(2-甲基-5-間曱苯基-噻 唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-6-曱基-咪唑并[2， 1 -6]噻唑-5-羧酸{1 -[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-噢唑-4-羰基]-哌咬-3-基}-酰胺；
(R)-6-曱基-咪唑并[2,1 -6]噻唑-5-羧酸[1 -(2-曱基-5-對曱苯基-瘞 唑_4-羰基)-哌咬-3 -基]-酰胺；
(R)-6-曱基-咪唑并[2,l-6]噻唑-5-羧酸(l-[5-(4-乙基-苯基)-2-曱 基_噻唑_4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(R)-6-曱基-咪唑并[2,1 -6]噻唑-5-羧酸{1 -[5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；(R)-6-甲基-咪唑并[2,1 -6]噻唑-5-羧酸{1 -[2-曱基-5-(3-三氟苯基) -p塞唑-4-羰基]-哌啶-3 -基}-酰胺；
(11)-6-曱基-咪唑并[2,1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-氯-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羰基]-哌啶-3 -基}-酰胺；
(11)-6-甲基-咪唑并[2,1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-曱基-瘞唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(11)-6-曱基-咪唑并[2，1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-瘞唑_4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(11)-6-曱基-咪唑并[2,1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2-氯-苯基)-2-曱基-塞唑_4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(R)-6畫曱基-咪唑并[2,1-6]噻唑-5 -羧酸{1-[5-(3，4- 二曱基-苯 基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(R)-6-曱基-咪唑并[2，l-6]噻唑-5-羧酸(l-[5-(4-氯-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羰基]-哌啶-3-基卜酰胺；
(11)-6-曱基-咪唑并[2，1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3,4-二氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；-[5-(3,4-二曱基-苯 基)-2甲基-噻唑-4-基-]-曱酮；
苯并呋喃-4-羧酸[(R)-l-(聯(lián)苯-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
6-曱基-咪唑并[2,l-6]噻唑-5-羧酸[(R)-l-(3'-氯-聯(lián)苯-2-羰基)-哌 "定-3-基]-酰胺；以及6-曱基-咪唑并[2,1-6]噻唑-5-羧酸[(11)-1-(3'-曱基-聯(lián)苯-2-羰基)-p底咬-3-基]-酰胺；
其中上述清單的前19個(gè)化合物為特別i也優(yōu)選的。
本發(fā)明的另 一部分是式(I)和式(Ia)的化合物及其藥學(xué)上可接受 的鹽。
術(shù)語"藥學(xué)上可4妄受的鹽"指的是無毒性、無4幾或有才幾酸和/ 或^ 威加成鹽。可以參考"石威性藥物的鹽的選擇"，/",. /尸/zw肌(1986)， 33, 201-217頁。
式(I)和式(Ia)的化合物及其藥學(xué)上可4妄受的鹽可以用作藥品， 例如以藥物組合物的形式腸內(nèi)或胃腸外施用。
通式(I)和(Ia)的化合物可用于本專利提到的疾病的治療和/或預(yù)防。
在一種實(shí)施方式中，本專利涉及一種治療和/或預(yù)防本專利提到 的疾病的方法，所述的方法包4舌向?qū)ο笫┯?一種藥學(xué)活性量的通式 I的化合物。
通式(I)和(Ia)的化合物可以用來制備藥物，且適合預(yù)防或治療 選自如下的疾病心境惡劣障礙(包括抑郁癥、循環(huán)性精神病、情 感性神經(jīng)病、躁狂抑郁、譫妄、精神病、精神分裂癥、妄想癥、適 應(yīng)障礙和所有人格障礙簇)；焦慮癥(包括廣泛性焦慮癥、強(qiáng)制性 障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、恐慌發(fā)作、所有恐懼性焦慮癥的各種類型 和逃避)；壓力相關(guān)的綜合征；精神活性物質(zhì)使用、濫用、尋求和 恢復(fù)使用；藥物濫用；所有類型的心理或身體成癮、精神性癔癥(包 括多重人格綜合征和心因性失憶)；性功能障礙；性欲障礙和成癮；麻醉藥耐受或麻醉藥戒斷；下丘腦-腎上&泉功能減退；；故打亂的生物 學(xué)和晝夜節(jié)律；所有類型的睡眠障礙；與疾病如神經(jīng)障礙(包括神 經(jīng)性疼痛和腿多動(dòng)綜合征)相關(guān)的睡眠障礙；睡眠呼吸暫停；嗜眠 病；4青神病相關(guān)的失眠；所有類型的自發(fā)性失眠和異態(tài)睡眠；睡眠 覺醒節(jié)律障礙(包括時(shí)差綜合征)；所有的健康人群和精神和神經(jīng)
疾病患者的癡呆和"^人知功能障礙；衰老的心理功能障礙；重度4青神 發(fā)育遲《爰；運(yùn)動(dòng)障石尋和月幾肉疾病；神經(jīng)退4匕疾病(包4舌亨廷頓病、 Creutzfeld-Jacob病、Alzheimer病和圖雷特多綜合4正)；月幾萎縮性 脊髓側(cè)索;更化；帕金森??；庫欣綜合征；外傷性損害；脫髓鞘性病； 脊髓和顱3申經(jīng)疾病；癲癇；癲癇發(fā)作；癲癇小發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā) 作和全身性發(fā)作；Lennox-Gastaut綜合;f正；偏頭痛和頭痛；疼痛疾 病；麻醉與鎮(zhèn)痛；疼痛每丈感性沖是高或夸大如痛覺增壽文、灼痛和異常
性疼痛；急性痛；燒傷疼痛；不典型面痛；神經(jīng)性疼痛；背痛；復(fù) 雜區(qū)域性疼痛綜合4il和II;關(guān)節(jié)炎性疼痛；運(yùn)動(dòng)損傷性疼痛；感 染(HIV感染)相關(guān)的疼痛；4匕療后疼痛；中風(fēng)后疼痛；術(shù)后痛； 神經(jīng)痛；內(nèi)臟痛(如過每文性腸綜合征)相關(guān)的疾病；進(jìn)食障礙；糖 尿?。恢卸拘院痛x紊亂性疾病(包括腦缺氧、糖尿病性神經(jīng)病和 酒精中毒)；食欲、味覺、進(jìn)食或飲用障礙；軀體病樣精神障礙(包 括臆想癥)；嘔吐/惡心；炎性腸病；胃運(yùn)動(dòng)障」礙；胃潰瘍；Kallman 綜合征(嗅覺喪失癥)；腦垂體疾??；特發(fā)性生長缺乏；侏儒癥； 巨人癥；肢端巨大癥；嗜^減性腺瘤；催乳素瘤；高催乳素血癥；腦 腫瘤；腺瘤；良性前列腺增生、前列腺癌；所有類型的睪丸才幾能障 礙、節(jié)育；下丘腦性腺機(jī)能減退、功能性或精神性閉經(jīng)；膀胱失禁 哮喘；變態(tài)反應(yīng)；所有類型的皮炎、痤瘡和嚢腫、皮脂腺功能障礙； 心血管病；心肺病；急性和充血性心力衰竭；高血壓；低血壓；尿 潴留；骨質(zhì)疏松癥；心絞痛；心肌梗塞；缺血性或出血性中風(fēng)；所 有類型的腦血管疾病(包括蛛網(wǎng)膜下腔出血、缺血性或出血性中風(fēng) 和血管性癡呆)；慢性腎功能衰竭和其他腎??；以及其他全身食欲 素系統(tǒng)功能障」礙相關(guān)的疾病。
18通式(I)的化合物特別地適合用于選自如下組合的疾病或紊亂
的治療所有類型的睡眠障礙、有關(guān)應(yīng)激的綜合征、精神活性物質(zhì) 的使用和濫用、所有的健康人群和精神和神經(jīng)疾疾病中的認(rèn)知功能 障礙、進(jìn)食障礙或^r大用障礙。進(jìn)食障礙可以定義為包括代謝異常、 食名夂控制失調(diào)、強(qiáng)迫性月巴胖(compulsive obesities)、食名爻過盛癥 (emeto-bulimia)或神經(jīng)性厭食癥。病理性食物攝取改變可以因被擾 亂的食欲(被食物吸引力或厭惡食物)、能量平衡改變(攝入vs. 消耗)、被擾亂的對食物品質(zhì)的感覺(高脂肪或碳水化合物、高適 口性)、被擾亂的食物可獲得性(無限制飲食或剝奪食物)或被擾 ^L的液體平4軒引起。
飲用障礙包括精神病患者的煩渴和所有其他類型的過量液體 攝入。睡眠障礙包括所有類型的失眠、發(fā)作性睡病和其他類型的過 度嗜眠病癥、睡眠相關(guān)的張力障^礙，腿多動(dòng)綜合4正，睡眠性呼p及暫 停，快速時(shí)差綜合征，輪班工作綜合征，精神疾病相關(guān)的睡眠相位 后移或前移綜合癥或失眠。失眠定義為包4舌衰老有關(guān)的睡眠障石尋、 慢性失眠的間歇療法、情境性暫時(shí)的失眠(新的環(huán)境、噪音)或應(yīng) ;敫引起的^豆期失眠、悲傷、疼痛或疾病。
失眠還包括有關(guān)應(yīng)激的綜合征(包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙)以及其 他類型或亞型的焦慮癥(如廣泛性焦慮癥、強(qiáng)制性障礙、恐慌發(fā)作) 和所有類型的恐懼性焦慮和回避；精神活性物質(zhì)^f吏用、濫用和恢復(fù) ^使用定義為所有類型的心理或身體成癮和其4也相關(guān)的耐受性和依 賴性組分。認(rèn)知功能障礙包括正常人、健康人、年輕人、成人或老 年人少豆暫i也或長期i也發(fā)生，4青一申病、4中經(jīng)病、心血管病和免疫疾病 中也見短暫地或長期地發(fā)生的所有類型的注意力、學(xué)習(xí)和記憶功能 缺損。
在本發(fā)明的另 一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式(I)的化合物特別地 適合用于選自如下的疾病或紊亂的治療睡眠障礙，包括所有類型的失眠、發(fā)作性睡病和其他過度嗜眠病癥、睡眠相關(guān)的張力障礙， 腿多動(dòng)綜合征，睡眠性呼吸暫停，快速時(shí)差綜合征，輪班工作綜合 4正，4青神疾病相關(guān)的睡眠相4立后移或前移綜合癥或失眠。
在本發(fā)明的另 一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式(I)和(Ia)的化合物 特別地適合用于選自如下的的疾病或紊亂的治療認(rèn)知功能障礙， 包括正常人、健康人、年輕人、成人或老年人短暫地或長期地發(fā)生， 4青神病、神經(jīng)病、心血管病和免疫疾病中也見短暫地或長期地發(fā)生 的所有類型的注意力、學(xué)習(xí)和記憶功能缺損。
在本發(fā)明的另 一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式(I)和(Ia)的化合物 特別地適合用于選自如下的疾病或紊亂的治療進(jìn)食障礙，包括代 謝異常、食欲控制失調(diào)、強(qiáng)迫性肥胖(compulsive obesities)、食欲過 盛癥(emeto-bulimia)或4申纟至'l"生厭食癥。
在本發(fā)明的另 一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式(I)和(Ia)的化合物 特別;也適合用于選自如下的疾病或紊亂的治療^青神活性物質(zhì)^f吏用 和濫用，包括所有類型的心理或身體成癮和其他相關(guān)的耐受性和依 賴性纟且分。
通過將所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(視情況可 與其他有治療價(jià)值的物質(zhì)組合)納入一種蓋侖制劑的施用形式，連 同合適的、無毒性的、惰性的、治療上可配伍的固體或液體載體材 料和(必要時(shí))常用的藥用輔料，藥物組合物的制備可以使用本領(lǐng) i或4支術(shù)人員熟4口的方法(參見例如Remington，《藥劑學(xué)牙牛學(xué)與方法》, 第21版(2005),第五部分，"制藥"[Lippincott Williams & Wilkins出 版])予以實(shí)現(xiàn)。
除了針對溫度使用外，術(shù)語"約"置于數(shù)值"X"之前是對X 減10。/。X到X力口 10 %X的區(qū)間的應(yīng)用，該區(qū)間優(yōu)選地是X減5%X到X力。5%X。在特別的溫度實(shí)例中，術(shù)語"約，，置于溫度"Y" 之前是指對Y減10 。C到Y(jié)加10 。C的溫度區(qū)間的應(yīng)用，該溫度區(qū) 間優(yōu)選地是Y減5 。C到Y(jié)力。5 °C。此外，本專利使用的術(shù)語"室 溫"(rt)是指溫度為約25°C。
式(I)的化合物的制備
本發(fā)明的另 一方面為式(I)和(Ia)的化合物的制備方法。本發(fā)明 的式(I)和(Ia)的化合物可以根據(jù)一般的反應(yīng)順序(如下面的圖解所 示)制備，其中A、 B、 X和R^如在描述式(I)和(Ia)中的定義。其 他的下面圖解中4吏用的通用基團(tuán)為如下定義R表示氫、(d-4)烷基
或囟素，R'表示氫或(d-4)烷基，R"表示氫、(CM)烷基、(d-4)烷氧
基、三氟曱基、氰基或卣素。所獲得化合物也可以本身公知的方式 轉(zhuǎn)換為其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)和(Ia)的化合物，其中X-R1表示-N(H)-嘧啶基(尤其當(dāng)R1 是嘧"定-2-基部分時(shí))，可以從商業(yè)購買獲得的(+/-)-3-氨基-1-:^-800 哌啶(1 )或光學(xué)純的(R)-3 -氨基-1 -N-Boc-哌啶開始，回流過程中，在 溶劑(如二曱苯)中，石咸性條件下[如DIEA存在下，K2C03]與相 應(yīng)的商業(yè)購買獲得的2-氯-嘧咬衍生物進(jìn)行反應(yīng)予以制備。在酸性 條件下，通過裂解Boc保護(hù)基團(tuán)，如TFA在DCM中，然后使用標(biāo) 準(zhǔn)的胺?；己喜胖g(shù)[如在溶劑(如DMF)中，DIEA存在下， PyBOP]，用各自的羧酸B-A-C02H形成酰胺基，^1夸所4尋的胺中間體 (2)轉(zhuǎn)換成化合物(3)(圖解1 )。
(2)
B-A-C02H
21塔席 7:式(I)的化合物(其中X-Ri表示-N(H)-嘧啶-2-基)的合成
式(I)和(Ia)的化合物，其中X-R1表示-NH-C(O)-雜環(huán)基，可以 從商業(yè)購買獲得的(+/-)_3 -氨基-1 -N-Boc-哌啶(1 )或光學(xué)純的(R)-3 -氨 基-l-N-Boc-哌啶開始，使用如上的標(biāo)準(zhǔn)胺?；己霞夹g(shù)，通過與相 應(yīng)的羧酸衍生物R^CCbH進(jìn)行反應(yīng)予以制備。通過裂解上述的Boc 保護(hù)基團(tuán)，然后用上述的各自的羧酸B-A-C02H形成酰胺基，將合 成的酰胺中間體(4)轉(zhuǎn)換成化合物(5)(圖解2)。<image>image see original document page 22</image>激庫2:式(I)和/或(Ia)的化合物(其中X-R1表示-NH-C(O)-雜環(huán)基) 的合成
羧酸B-A-C02H的制備
羧酸衍生物B-A-C02H，其中B-A表示一種5-苯基-"塞唑-4-基 衍生物，可以商業(yè)購買獲得或者可以才艮據(jù)圖解3合成。
<image>image see original document page 22</image>
激岸3:羧酸B-A-C02H ( B-A表示一種5-苯基-瘞唑-4-基衍生物) 的合成
室溫下，在含有堿(如KO氾u)的非質(zhì)子極性溶劑(如THF) 存在下，通過曱基二氯乙酸(6)與商業(yè)購買獲得的苯曱醛衍生物B-CHO反應(yīng)，獲得3-氯-2-氧-丙酸酯書亍生物(7) (Hamamoto H. 等.Tetrahedron勿畫勿2000， 11， 4485-4497頁)。室溫下，在溶 劑(如MeCN)中，通過與商業(yè)購買獲得的硫代酰胺反應(yīng)，結(jié)構(gòu)(7) 的化合物可以;陂轉(zhuǎn)化，以提供噻唑-4-羧酸酯〗?jīng)@生物(8)(美國專利 US3282927)。使用本領(lǐng)域已知的方法，例如在溶劑(如MeOH) 中，用堿(如NaOH)處理，進(jìn)行酯官能團(tuán)的皂化，提供相應(yīng)的5-苯基-逸唑-4-羧酸衍生物(9)。上述化合物各自的苯甲醛可以商業(yè)購 買獲得，其也是本領(lǐng)域熟知的。式R'-C(S)-NH2的碌u代酰胺[其中 R'表示(CM)烷基]可以商業(yè)購買獲得或者，選擇性地，可以從商業(yè)購 買獲4尋的曱酰胺與勞氏^式劑(丄，ewow 、 reagent)反應(yīng)合成。
羧酸衍生物B-A-C02H (其中B-A表示4-苯基-蓬唑-5-基衍生 物)可以商業(yè)購買獲得或者根據(jù)圖解4合成。
<formula>formula see original document page 23</formula> (12)
激庫4:羧酸B-A-C02H(其中B-A表示4-苯基-噢唑-5-基衍生物) 的合成
在溶劑(如CHCl3)中，通過將商業(yè)購買獲得的3-氧-丙酸酯衍 生物(10)與S02Cl2回流，獲得相應(yīng)的2-氯-3-氧-丙酸酯衍生物(11)。 回流溫度下，石威(如NaHC03)存在下，在溶劑(如THF )中，通 過與商業(yè)購買獲得的^5危代碳酰胺R'-C(S)-NH2反應(yīng)，結(jié)構(gòu)(l l)的化合 物可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的p塞唑-5-羧酸酯書t生物(12)。 4吏用本領(lǐng)域已知的 方法，例如在-容劑(如乙醇)中用堿(如KOH)處理，進(jìn)4亍酯官 能團(tuán)的皂化，提供相應(yīng)的4-苯基-噻唑-5-羧酸衍生物(13)。
羧酸衍生物B-A-C02H (其中B-A表示聯(lián)苯-2-基衍生物)可以 商業(yè)購買獲得或#>據(jù)圖解5合成。<formula>formula see original document page 24</formula>激,5:羧酸衍生物B-A-C02H(其中B-A表示聯(lián)苯-2-基衍生物) 的5合成
加熱條件下，在溶劑(如曱苯、二氧雜環(huán)乙烷、THF)中，在 催化劑[如Pd(PPh3)4]和堿(如Na2C03)存在下，可商業(yè)購買獲得的 (2-羧基苯基)-硼酸衍生物(14)或其酯與可商業(yè)購買獲得的苯基溴化 物或苯基碘化物進(jìn)行反應(yīng)，(如果需要，使用已知的方法進(jìn)行酯的 皂化后)制得相應(yīng)的聯(lián)苯基-2-羧酸衍生物(15)?；蛘?，用上述條件， 可商業(yè)購買獲得的2-溴或2-石典-苯曱酸，或其酯，與可商業(yè)購買獲 得的苯基-硼酸衍生物反應(yīng)制得相應(yīng)的聯(lián)苯基-2-羧酸衍生物(15 )。
羧酸R、COOH的合成
式R^COzH的羧酸可商業(yè)購買獲得，其也是本領(lǐng)域熟知的(Lit. e.g.專利WO2001/096302; T. Eicher, S. Hauptmann "雜環(huán)化學(xué)結(jié) 構(gòu)、反應(yīng)、合成和應(yīng)用"，第二版 2003, Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3)。
表示為咪唑并[2，l-bp塞唑-羧酸衍生物的羧酸衍生物Ri-CC^H 可以商業(yè)購買獲得，或者根據(jù)圖解6的記錄合成。<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula>
(28)
塔,6:表示咪唑并[2,l-b]噻唑-羧酸衍生物的羧酸RLC02H的
合成
路徑A:通過可商業(yè)購買獲得的2-氯-3-氧-丁酸曱酯與硫脲反 應(yīng)，獲得氨基噻唑(16)。用溴代乙醛(酸性條件下，可以從溴代乙 醛縮二乙醇原位生成)轉(zhuǎn)化成酯(17)。用堿(如氫氧化鈉)急化后， 獲得期望得到的酸(18)(WO02/46158)。
路徑B:在溶劑(如曱苯)中，加熱可商業(yè)購買獲得的結(jié)構(gòu)(19)
的氨基瘞哇衍生物和Ayv-二曱基曱酰胺二甲基乙縮醛，獲得曱脒衍
生物(20)。它們[(19)和(20)]可以與溴乙酸乙酯烷基化，得各自的漆 喳啉溴化物(21),其可以與強(qiáng)石威(如DBU)環(huán)化成酯(22)。使用本 領(lǐng)域已知的方法，例如在溶劑(如乙醇/水)中用石威處理，進(jìn)行酯的 皂化，得相應(yīng)的咪唑并[2，l-b]p塞唑-5-羧酸衍生物(23) (W095/29922 和US6191124)。
路徑C:通過在乙醇中4-乙氧基羰基咪唑并-2-硫醇衍生物(24) 與溴-酮衍生物反應(yīng)，然后與POCl3環(huán)化，制得兩種部位區(qū)域異構(gòu)體 酯衍生物(25)和(26)的混合物，其可以通過FC分離。在溶劑(如乙 醇/水)中用石咸(如NaOH)皂化，得期望的咪唑并[2,l-b]p塞唑羧酸 (27)和(33) (US4267339和DE2505068 ) 。 4-乙氧基羰基咪哇并-2-硫醇衍生物(24)可以商業(yè)購買獲得或，選l奪性地，可以從相應(yīng)的可 商業(yè)購買獲4尋的口米哇酮和與勞氏i式劑(、 reagent)反應(yīng)合 成。替代性地，結(jié)構(gòu)(28)的酸(其中Rc表示曱基)可以通過如下方 式合成以溴丙酮烷化和環(huán)化結(jié)構(gòu)(19)的化合物，然后根據(jù)熟知的 方法，所得到的咪唑并[2,l-b]噻唑的5號位以POCl3/DMF曱?；?再氧化獲得的醛，得相應(yīng)的羧酸。在圖解6中，優(yōu)選的Ra、 Rb和 Re獨(dú)立地表示氪或曱基。
式(I)的化合物以對映體的混合物的形式獲得時(shí)，對映體可以使 用本領(lǐng)域已知的方法分離例如，通過非對映體鹽的形成和分離或 者通過在HPLC手性固定相[如Regis Whelk-01 (R，R) (10 jam)柱、 Daicel ChiralCel OD畫H (5-10 pm)柱，或者Daicel ChiralPak IA(5誦10 jim)或AD-H(5 jmi)柱]上分離。手性HPLC代表性的條件為洗脫液 A[乙醇，有或沒有胺(如三乙胺、二乙胺)存在下]和洗脫液B (己 烷)的等度混合物，流速為0.8到150mL/min。
實(shí)驗(yàn)部分
縮寫(在此4吏用的和如上所述的)
Boc #又-丁氧基羰基 BSA 牛血清白蛋白 CHO 中國倉鼠卵巢 conc 濃縮的 d 天
DBU 二氮雜(1,3)二環(huán)[5.4.0]十一烷 DCM 二氯曱烷DIEA 二異丙酯乙胺
DMF 7V，AA-二甲基曱酰胺
DMSO 二甲基亞石風(fēng)
EA 乙f支乙酯
eq 當(dāng)量
ES 電噴霧
ether 二乙酸
FC '決速色i普法
FCS 胎牛血清
FLIPR 熒光顯像成像板
h 小時(shí)
HBSSHank氏平4軒鹽溶液
HEPES 4-(2-羥乙基)-咪漆-l-曱磺酸
HPLC高效液相色語法
LC 液相色"i普法
M摩爾(濃度)
MeOH 曱醇
min 分鐘
MS 質(zhì)譜分析法
Ph 苯基
PyBOP (苯并三唑-l-基-氧基)三吡咯烷基磷-六氟磷酸 RT 室溫 sat 々包和的
28THF 四氬吹喃 TFA 三氟乙酸 tR 保留時(shí)間
I-化學(xué)
下面的實(shí)施例說明了本發(fā)明的藥理學(xué)活性化合物的制備，但并 不限制本發(fā)明的范圍。
所有的溫度都用。C表示。
所有在非手性相上進(jìn)^f于的分析HPLC都使用RP-C18 ^主完成。 在4義器上完成分一斤HPLC,周期時(shí)間為 2.5 min。用Bruker Avance 400儀器完成NMR測定。
A. 前體物質(zhì)和中間體的制備
A.l 蓉唑-4-羧酸衍生物的合成
A丄13-氯-2-氧-丙酸酯衍生物的合成(一般步驟)
含有醛B-CHO( 338 mmol, 1.0 eq )和甲基二氯乙酸(338 mmol， 1.0叫)的THF (100 mL)溶液，逐滴加入到冷的(-60°C )含有 KOtBu ( 335 mmol, 1.0 eq)的THF ( 420 mL )〉'昆懸液中。4h后， 將上述混合液》丈置至室溫，整4艾攪拌，然后在真空中濃縮。加入 DCM和冰水，分層，水層用DCM萃取2次。合并的有機(jī)層用冰水 和鹽水洗，以MgS04干燥，然后在真空中濃縮，獲得期望的2-氧-丙酸酯，其"f吏用時(shí)不需要進(jìn)步純化。
3-氯-2-氧-3-間-甲苯基-丙酸甲酯通過3-曱基-苯曱醛和曱基二氯乙酸反應(yīng)制備。
3-氯-2-氧-3-對-甲苯基-丙酸曱酯
通過4-曱基-苯曱醛和曱基二氯乙酸反應(yīng)制備。
3-氯-3-(4-乙基-笨基)-2-氧-丙酸曱西旨
通過4-乙基-苯曱醛和曱基二氯乙酸反應(yīng)制備。
3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通過3-氟-苯甲醛和甲基二氯乙酸反應(yīng)制備。
3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通過4-氟-苯甲醛和曱基二氯乙酸反應(yīng)制備。
3-氯-3-(4-三氟曱基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通過4-氟-三氟曱基-苯曱醛和曱基二氯-乙酸反應(yīng)制備。
3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通過2-氟-苯曱醛和曱基二氯-乙酸反應(yīng)制備。
3-氯-3-(2-氯-苯基)-2-氧-丙酸曱酯
通過2-氟-苯曱醛和曱基二氯-乙酸反應(yīng)制備。
3-氯-3-(3-氯-苯基)-2-氧-丙酸曱酯
通過3-氟-苯曱醛和曱基二氯-乙酸反應(yīng)制備。3-氯-2-氧-3-鄰-甲苯基-丙酸甲酯
通過2-曱基-苯曱酪和曱基二氯-乙S吏反應(yīng)制備。
3-氯-3-(2-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通過2-曱氧基-苯曱醛和曱基二氯-乙酸反應(yīng)制備。
3-氯-3-(3-甲^-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通過3-甲氧基-苯曱醛和曱基二氯-乙酸反應(yīng)制備。
3-氯-2-氧-3-(2-三氟曱基-苯基)-丙酸甲酯
通過2-三氟曱基-苯曱醛和曱基二氯-乙酸反應(yīng)制備。
3-氯-2-氧-3-(3-三氟曱基-苯基)-丙酸甲酯
通過3-三氟曱基-苯甲醛和甲基二氯-乙酸反應(yīng)制備。
3-氯-3-(3，4-二曱基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通過3，4-二曱基-苯曱醛和曱基二氯-乙酸反應(yīng)制備。
A.1.2 噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成( 一般步驟)
將含石克^乙酰胺(132 mmol， 1.0叫)的MeCN ( 250 mL )溶 液力口入至含2-氧-丙酸酉旨(132mmo1， l.O叫)和分子篩(4A, 12g) 混合物的MeCN ( 60 mL )中。
攪拌5h后，在冰浴中冷卻上述混合物，再將獲得的沉淀物濾 出。殘余物用冷的MeCN洗，干燥后，溶解于MeOH ( 280 mL )中，于50。C攪拌6h。真空中去除溶劑，制得期望的p塞唑衍生物，其為 白色固體。
2-曱基-5-間-曱苯基-噻唑-4-羧酸曱酯
通過3-氯-2-氧-3-間-曱苯基-丙酸曱酯和硫代乙酰胺反應(yīng)制備。 LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 248.0。
2-甲基-5-對-甲苯基-噻唑-4-羧酸曱酯
通過3-氯-2-氧-3-對-甲苯基-丙酸甲酯和硫代乙酰胺反應(yīng)制備。 LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 248.2。
5-(4-乙基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯
通過3-氯-3-(4-乙基-苯基)-2-氧-丙酸曱酯和>5危代乙酰胺反應(yīng)制 備。LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 262.1 。
5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噢唑-4-羧酸甲酯
通過3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯和^5危代乙酰胺反應(yīng)制 備。LC-MS: tR = 0.91 min; [M+H]+ = 252.1 。
5-(4-氟-苯基)-2-甲基-蓉唑-4-羧酸曱酯
通過3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯和辟u代乙酰胺反應(yīng)制 備。iH畫NMR (CDC13): 5 = 2.75 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 7,10 (m， 2H); 7.47 (m， 2H)。
2-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
32通過3-氯-3-(4-三氟曱基-苯基)-2-氧-丙酸曱酯和硫代乙酰胺反 應(yīng)制備。LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 302.0。
2_曱基-5-(3-三氟曱基-苯基)-蓬唑-4-羧酸甲酯
通過3-氯-3-(3-三氟曱基-苯基)-2-氧-丙酸曱酯和硫代乙酰胺反 應(yīng)制備。LC畫MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 302.2。
2-曱基-5-(2-三氟曱基-苯基)-遙唑-4-羧酸甲酯
通過3-氯-3-(2-三氟曱基-苯基)-2-氧-丙酸曱酯和硫代乙酰胺反 應(yīng)制備。LC-MS: tR = 0.94 min; [M+H]+ = 302.3。
5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通過3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧-丙酸曱酯和碌^代乙酰胺反應(yīng)制 備。LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 252.0。
5-(2-氯-苯基)-2-甲基-瘞唑-4-羧酸甲酯
通過3-氯-3-(2-氯-苯基)-2-氧-丙酸曱酯和碌u代乙酰胺反應(yīng)制 備。LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 268.0。
5-(3-氯-苯基)-2-甲基-瘞唑-4-羧酸甲酯
通過3-氯-3-(3-氯-苯基)-2-氧-丙酸曱酯和碌^代乙酰胺反應(yīng)制 備。LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]十=268.0。
2-曱基-5-鄰-甲苯基-遙唑-4-羧酸曱酯
通過3-氯-2-氧-3-鄰-曱苯基-丙酸曱酯和硫代乙酰胺反應(yīng)制備。 LC-MS: tR = 0.92 min; [M+H]+ = 248.1 。5-(2-曱^^-苯基)-2-甲基-瘞唑-4-羧酸曱酯
通過3-氯-3-(2-曱氧基-苯基)-2-氧-丙酸曱酯和硫代乙酰胺反應(yīng) 制備。LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 264.1。
5-(3-甲#1^-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸曱酯
通過3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯和硫代乙酰胺反應(yīng) 制備。LC-MS: tR = 0.90 min; [M+H]+ = 263.9。
5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通過3-氯-3-(3，4-二甲基-苯基)-2-氧-丙酸曱酯和硫代乙酰胺反 應(yīng)制備。LC畫MS: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 262.3。
A.1.3 噢唑-4-羧酸衍生物的合成( 一般步驟)
THF ( 150 mL )和MeOH ( 50 mL )的混合液[含有相應(yīng)p塞唑 4-羧酸酯衍生物(96.2 mmol)]，用NaOH水溶液(1.0 M, 192 mL ) 處理。攪拌3h后，形成白色的混懸液，然后在真空中去除有機(jī)揮 發(fā)物。剩下的混合物用水(lOOmL)稀釋，水浴中冷卻，加入HCl 水溶液(1.0M)調(diào)節(jié)成酸性((pH = 3-4)。過濾混懸液，用冷水洗 殘余物。干燥后得期望得酸，其為白色固體。
2-甲基-5-間-甲苯基-遙唑-4-羧酸
通過2-曱基-5-間-曱苯基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化制備。LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 234.0。
2-甲基-5-對-甲苯基-瘙唑-4-羧酸
34通過2-曱基-5-對-曱苯基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化制備丄C-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 234.0。
5-(4-乙基-苯基)-2-曱基-噢唑-4-羧酸
通過5-(4-乙基-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羧酸曱酯的鬼化制備。 LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 248.0。
5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噢唑-4-羧酸
通過5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化制備。 LC國MS: tR = 0.82 min; [M+H]十=238.1 。
5-(4-氟-苯基)-2-甲基-遙唑-4-羧酸
通過5 -(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備。 ^-NMR (DMSO-d6): 5 = 2.67 (s, 3H); 7.27 (m， 2H); 7.53 (m, 2H); 12.89 (br,s， 1H)。
2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-瘞唑-4-羧酸
通過2-曱基-5-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化制 備。LC國MS: tR = 0.90 min; [M+H]十=288.0。
2-甲基-5-(3-三氟曱基-苯基)-漆唑-4-羧酸
通過2-甲基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制 備。LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 288.0。
2-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-遂唑-4-羧酸通過2-曱基-5-(2-三氟曱基-苯基)-p塞哇-4-羧酸曱酯的皂化制 備。LC國MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 288.3。
5-(2-氟-苯基)-2-甲基-瘞唑-4-羧酸
通過5-(2-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化制備。 LC畫MS: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 238.3。
5-(2-氯-苯基)-2-曱基-噢唑-4-羧酸
通過5-(2-氯-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備。 LC-MS: tR = 0.82 min; [M+H]十=253.9。
5-(3-氯-苯基)-2-甲基-瘞唑-4-羧酸
通過5-(3-氯-苯基)-2-曱基-瘞唑-4-羧酸甲酯的急化制備。 LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 254.0。
2-曱基-5-鄰-甲苯基-瘙唑-4-羧酸
通過2-甲基-5-鄰-曱苯基-p塞哇-4-羧酸曱酯的皂化制備。LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 234.3。
5-(3-甲#^-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸
通過5-(3-曱氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化制備。 LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 250.0。
5-(2-曱氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸
通過5-(2-曱氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸甲酯的皂化制備。 LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 250.0。
365-(3,4-二甲基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸
通過5-(3,4-二曱基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸曱酯的皂化制備。 LC-MS: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 248.3。
A.2 3-(7V-取代的)-哌咬-l-羧酸叔丁基酯的合成
A.2.1 3-(5-溴-嘧咬-2-基#^)-派咬-1_羧酸4又丁基酯的合成
向含(+A)-3-氨基-l-N-Boc-哌啶(1 g )的干的鄰二曱苯(20 mL ) 溶液連續(xù)加入5-溴-2-氯嘧啶(965 mg)、無水K2C03 ( 1.38g)、 DIEA (3.42mL)。氮?dú)庀?，反?yīng)混合液攪拌回流3天。冷卻至室 溫后，過濾褐色的混懸液，濃縮濾出液，得4且的4登褐色的油。快速 色譜法(乙酸乙酯/n-庚烷3/7)分離，得850 mg (46% )標(biāo)題化 合物，其為淡褐色固體。
LC畫MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 358。
A.2.2 (R)3-(S-溴-嘧咬-:2-基^^)-哌咬-l-羧酸;f又丁基酯的合成
向含(R)-3-氨基-l-N-Boc-哌啶(920 mg )的干的EtOH ( 20 mL ) 溶液連續(xù)加入5-溴-2-氯嘧啶(957mg) 、 DIEA (0.86 mL )。氮 氣條件下，反應(yīng)混合液攪拌回流16小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混 合液用乙酸乙酯稀釋，用飽和的NaHC03、 IN NaOH洗。干燥 (MgS04)有機(jī)提取物，過濾，然后濃縮，得粗的橙褐色的油?？?速色譜法(乙酸乙酯/n-庚烷2/8)分離，得787 mg (48% )標(biāo)題 化合物，其為淡褐色固體。
LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 358。A丄3 (R)3-[6-甲基J米唑并[2,l-6]噢唑-5-^^)-氨基卜p底咬-l-羧酸 叔丁基酯的合成
氮?dú)庀?，?R)-3-氨基-l-N-Boc-哌啶(800mg) 、 6-曱基-咪唑 并[2，l-6]p塞唑畫5畫羧酸(801.5 mg) 、 PyBOP ( 2.08 g ) 、 DIEA(1.57 mL)的干的DMF ( 10 mL )的混合'液，室溫下4覺4半20小時(shí)。反應(yīng)混 合液用乙酸乙酯稀釋，用水洗。水相用乙酸乙酯萃取2次，混合的 有機(jī)提取物用鹽水洗，干燥(MgS04)，過濾，然后濃縮，得粗的 淡褐色的油。快速色語法(乙酸乙酯/n-庚烷1/1-乙酸乙酯)分離， 得1.47g ( 100% )標(biāo)題化合物固體。
LC-MS: tR = 0.78 min; [M+H]+ = 365。
A.2.4 (R)3-[(苯并呋喃-4-羰基)-氨基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯的合 成
氮?dú)庀拢?R)-3-氨基-l-N-Boc-哌啶(1 g)、苯并吹喃-4-羧酸 (809 mg ) 、 PyBOP ( 2.6 g ) 、 DIEA (1.96 mL)的干的DMF ( 10 mL ) 的混合液，室溫下攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合液用乙酸乙酯稀釋，用 水洗。水相用乙酸乙酯萃取2次，混合的有機(jī)提取物用鹽水洗，干 燥(MgS04),過濾，然后濃縮，得粗的淡褐色的油?？焖偕V法 (乙酸乙酯/ n-庚烷l/1-乙酸乙酉旨)分離，得1.41g (82。/q )標(biāo)題 化合物油。
LC誦MS: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 345。
以類似方法，從(+A)-3-氨基-l-N-Boc-哌咬合成(RS)-3-[(苯并呋 喃-4-羰基)-氨基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯。
a.3 3-(7v-取^的),底^:;時(shí)生物的合成A.3.1 (5-溴-嗜咬-2-基)-p底咬-3-基胺的合成
含3-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(850 mg)的 冷的( 0°C )干DCM ( 10 mL )溶液，緩慢加入TFA ( 0.911 mL )。 室溫下，攪j半反應(yīng)混合液20小時(shí)，加入5 eq多的TFA( 0.911 mL )， 繼續(xù)攪拌2小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合液，得標(biāo)題化合物的雙-三氟醋酸鹽，其供下一步使用而不需要進(jìn)步純化。
<formula>formula see original document page 39</formula>
A.3.2 (R)-(5-溴-嘧咬-2-基),底咬-3-基胺的合成
含(R)-3-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(775 mg ) 的冷的(~0°C )干DCM ( 10 mL )溶液，緩慢加入TFA ( 0.831 mL )。 室溫下攪:4半反應(yīng)〉'昆合液20小時(shí)，加入5 eq多的TFA ( 0.831 mL )， 繼續(xù)攪拌2小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合液，得標(biāo)題化合物的雙-三氟醋酸鹽，其供下一步使用而不需要進(jìn)步純化。
<formula>formula see original document page 39</formula>
A.3.3 (R)-6-甲基-p米唑并[2，l-6-遙唑-5-羧酸-艱咬-3-基酰胺的合成
含(R)-3-[(6-曱基-咪唑并[2,l-6]-噻唑-5-羰基)-氨基]-哌啶-l-羧 酸叔丁基酯(1.47 g )的冷的(~0°C )干DCM ( 30 mL )溶液，緩 慢加入TFA ( 4.63 mL )。室溫下攪拌反應(yīng)混合液20小時(shí)，加入5 eq 多的TFA (0.831 mL),繼續(xù)攪拌2小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合 液，得標(biāo)題化合物的雙-三氟醋酸鹽，其供下一步^f吏用而不需要進(jìn)步 純化。
<formula>formula see original document page 39</formula>A. 3.4 (R)-苯并吹喃-4-羧酸p底咬-3-基酰胺的合成
含(R)-3-[(苯并呋喃-4-羰基)-氨基]-哌啶-l-羧酸叔丁基酯(1.4 g ) 的冷的(~0°C )干DCM ( 15 mL )溶液，纟爰'隻加入TFA ( 1.61 mL )。 室溫下攪拌反應(yīng)混合液20小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合液，殘余 物用DCM稀釋，用飽和的NaHC03溶液洗。水相用DCM萃取2 次?；旌系挠蟹e4是耳又物用鹽水洗，干燥(MgS04),過濾，然后濃 縮，得4且的淡褐色油，其供下一步4吏用而不需要進(jìn)步純化。
LC-MS: tR = 0.62 min; [M+H]+ = 246。
以類似方法，從(RS)-3-[(苯并呋喃-4-羰基)-氨基]-哌啶-l-羧酸 叔丁基酯合成(RS)-苯并呋喃-4-羧酸哌啶-3-基酰胺。
B. 通式(I)的化合物的制備(一般步驟)
向含羧酸B-A-C02H( 0.1 mmol， leq ) 、 DIEA ( 0.5 mmol, 5eq )、 PyBOP ( 0.1 mmol， leq )的干DMF ( 0.1 mL )混合液中，加入含p底 口定4汙生物(0.1 mmol， l.Oeq,三氟醋酸鹽)的干DMF (0.1 mL )溶
液。室溫下攪拌混合液16小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，水洗。用乙酸 乙酯再次萃耳又水相，鹽水洗混合的有才幾提取物，干燥(MgS04)， 過濾，濃縮，得粗的油。該油用快速色語法(乙酸乙酯/n-庚烷1/1-乙酸乙酉旨)純化。
實(shí)施例1
(R)-聯(lián)苯-2-基-[3-(5-溴-嘧咬-2-基JL^)-派咬-l-基卜甲酮
通過聯(lián)苯-2-羧酸和(R)-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-3-基-胺反應(yīng)制備。
40LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]十=438。 實(shí)施例2
(11)-[3-(5-溴-嘧咬-2-基#^)-哌咬-1-基]-(4，-甲^^-聯(lián)苯-2-基)-曱酮
通過4，-曱氧基-聯(lián)苯-2-羧酸和(11)-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-3-基-
胺反應(yīng)制備。
LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 468。 實(shí)施例3
(R)畫[3畫(5畫溴畫嘧咬畫2畫基^^)畫派咬誦l畫基誦(2,畫氟畫聯(lián)苯畫2-基)-甲酮
通過2，-氟-聯(lián)苯-2-羧酸和(R)-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-3-基-胺反
應(yīng)制備。
LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 456。 實(shí)施例4
(11)-[3-(5-溴-嘧咬-2-基#^)-旅咬-1-基]-(3，-氟-聯(lián)苯-2-基)-曱酮
通過3，-氟-聯(lián)苯-2-羧酸和(R)-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-3-基-胺反
應(yīng)制備。
LC-MS: tR = 0.95 min; [M+H]+ = 456。 實(shí)施例5(R)-[3-(5-溴畫嘧咬誦2-基^^)-派咬-l國基畫(3，，4,-二曱基-聯(lián)苯國2畫基)畫曱
酮
通過3，,4，-二曱基-聯(lián)苯-2-羧酸和(R)-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-3-基-胺反應(yīng)制備。
LC-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 466。 實(shí)施例6
(RS)-苯并吹喃-4-羧酸U-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-遙唾-4-羰基-p底咬 -3-基}酰胺
通過5-(4-氟-苯基)-2-曱基-p塞唑-4-羧酸和(RS)-苯并吹喃-4-羧酸 哌啶-3-基酰胺反應(yīng)制備。
LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 464。
實(shí)施例7
(R)-6-甲基-咪唑并2，1-6]漆唑-5-羧酸[1-(2-曱基-5-間-甲苯基-蓉唑 -4-^&)-哌咬-3-基]誦酰胺
通過2-曱基-5-間-曱苯基-噻唑-4-羧酸和(R)-6-曱基-咪哇并 [2,1 -6]噻唑-5 -羧酸-哌啶-3 -基酰胺反應(yīng)制備。
LC畫MS: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 480。
實(shí)施例8
(R)-6-甲基-咪唑并2,l-6]噻唑-5-羧酸U-5-(4-氟-苯基)-2-曱基-漆唑 -4-^^]-派咬-3-基}-酰胺
42通過5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸和(11)-6-曱基-咪唑并 [2，1-6]漆唑-5-羧酸-哌啶-3-基酰胺反應(yīng)制備。
LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H]+ = 484。
實(shí)施例9
(R)-6-曱基J米峻并[2,1-6]噢唑-5畫羧酸[1-(2-甲基畫5畫對畫甲苯基畫瘞唑 -4-#^)國旅咬國3-基曙酰胺
通過2-曱基-5-對-曱苯基-噻唑-4-羧酸和(11)-6-甲基-咪唑并 [2,1 -6]逸唑-5-羧酸-哌咬-3 -基酰胺反應(yīng)制備。
LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 480。
實(shí)施例10
(R)-6-甲基-咪唑并[2,1-6噻唑_5-羧酸{1-[5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-遙 唑-4-l^p底咬-3-基卜酰胺
通過5-(4-乙基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸和(R)-6-曱基-咪唑并 [2,1 -6]p塞唑-5 -羧酸-哌咬-3 -基酰胺反應(yīng)制備。
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 494。
實(shí)施例11
(R)-6-甲基-咪唑并2，l-6噻唑-5-羧酸U-[5-(3-氟-苯基)-2-甲基-噢唑 畫4誦|^]陽喊咬-3-基}國^^
通過5-(3-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸和(R)-6-曱基-咪唑并 [2，1-6]瘞唑-5-羧酸-哌咬-3-基酰胺反應(yīng)制備。LC-MS: tR = 0.81 min; [M+H]十=484。 實(shí)施例12
(R)-6-曱基-咪唑并2,l-6漆唑-5-羧酸U-[2-甲基-5-(3-三氟-苯基)-漆 唾誦4隱^^]-艱咬國3-基}誦酰胺
通過2-甲基-5-(3-三氟-苯基)-噻唑-4-羧酸和(R)-6-甲基-咪唑并 [2，l-6]嚷唑-5-羧酸-p底吱-3-基酰胺反應(yīng)制備。
LC-MS: tR = 0.88 min; [M+H]+ = 534。
實(shí)施例13
(R)-6-曱基-咪唑并[2，l-6]噻唑-5-羧酸U-5-(3-氯-苯基)-2-曱基-噢唑 -4-羰基-哌啶-3-基卜酰胺
通過5-(3-氯-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸和(R)-6-甲基-咪唑并 [2,1-6]噻唑-5-羧酸-哌啶-3-基酰胺反應(yīng)制備。
LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 500。
實(shí)施例14
(R)-6-甲基-咪唑并[2，1-6噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基卜哌咬-3-基}-酰胺
通過5-(3-曱氧基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸和(11)-6-曱基-咪唑 并[2，l-6]噻唑-5-羧酸-哌啶-3-基酰胺反應(yīng)制備。
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 496。
44實(shí)施例15
(R)-6-曱基-咪唑并[2，l-6噻唑-5-羧酸U-[5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑 誦4國^^畫哌咬-3-基}畫酰胺
通過5-(2-氟-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸和(R)-6-曱基-咪唑并 [2,1-6]噻唑-5-羧酸-哌啶-3-基酰胺反應(yīng)制備。
LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 484。
實(shí)施例16
(R)-6-甲基-咪唑并[2，1-6瘞唑-5-羧酸{1-5-(2-氯-苯基)-2-甲基-遙唑 -4畫j^]-派咬-3-基卜酰胺
通過5-(2-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸和(R)-6-甲基-咪唑并 [2,1 -6]噻唑-5-羧酸-哌啶-3 -基酰胺反應(yīng)制備。
LC國MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 500。
實(shí)施例17
(R)-6-甲基J米唑并[2，1-6噢唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二甲基-苯基)-2-甲 基-噢唑-4-羰基]-哌咬-3-基}-酰胺
通過5-(3,4-二曱基-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸和(R)-6-曱基-咪 唑并[2，l-6]噻唑-5-羧酸-哌啶-3-基酰胺反應(yīng)制備。
LC畫MS: tR = 0.86 min; [M+H]+ = 494。
實(shí)施例18
45(R)-6-曱基-咪唑并2，l-6噻唑-5-羧酸U-5-(4-氯-苯基)-2-甲基-噻唑-4-^&-派咬-3-基}-酰胺
通過5-(4-氯-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸和(R)-6-甲基-咪唑并[2，l-6]p塞唑-5-羧酸-哌啶-3-基酰胺反應(yīng)制備。
LC隱MS: tR = 0.82 min; [M+H]+ = 500。
實(shí)施例19
(議)-6-曱基-"米唑并[2，1-6]蓬唑-5-羧酸{1-[5-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-遙唑畫4-#1^畫旅咬國3-基}-酰胺
通過5-(3,4-二氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羧酸和(11)-6-甲基-咪唑并[2,l-6]漆唑-5-羧酸-哌啶-3-基酰胺反應(yīng)制備。
LC隱MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 502。
實(shí)施例20-甲酮
通過(R)-(5-溴-嘧啶-2-基)-哌啶-3-基-胺和5-(3,4-二曱基-苯基)-2曱基-噻唑-4-羧酸反應(yīng)制備。
LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 486.46。
實(shí)施例21
苯并呋喃-4-羧酸[(R)-l-(聯(lián)苯-2-羰基)-哌咬-3-基]-酰胺通過(R)-苯并呋喃-4-羧酸哌啶-3-基酰胺和:眹苯-2-羧酸反應(yīng)制備。
LC畫MS: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 425.17。實(shí)施例22
6-甲基-咪唑并[2，l-6噢唑-5-羧酸[(R)-l-(3'-氯-聯(lián)苯-2-^^)-哌啶-3-基]-酰胺
通過3'-氯-聯(lián)苯-2-羧酸和(11)-6-甲基-咪唑并[2，1-6]蓉唑-5-羧酸-旅咬-3畫基酰胺反應(yīng)制備。
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 479.48。
實(shí)施例23
6-甲基-咪唑并[2，l-6]噻唑-5-羧酸[(R)-l-(3，-甲基-聯(lián)苯-2-羰基)-派咬-3曙基]畫酰胺
通過3'-甲基-聯(lián)苯-2-羧酸和(R)-6-甲基-咪唑并[2,1 -6]瘞唑-5-羧酸-哌啶-3-基酰胺反應(yīng)制備。
LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 479.48。
II.生物檢定體外測定依照下面的實(shí) -瞼方法測定式(I)的化合物的食欲素受體拮抗活性。
實(shí)-驗(yàn)方法
細(xì)胞內(nèi)4丐的測量
分別表達(dá)人食欲素-1受體和食欲素-2受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)月包，i咅養(yǎng)在培養(yǎng)基(HamF-12，帶有L-谷氨酰胺)中，培養(yǎng)基含有300 pg/ml G418、 100 U/ml青霉素、100 pg/ml鏈霉素和10%滅活的胎牛血清(FCS) 。 80,000個(gè)細(xì)月包/孔接種至96孔黑色透明底部的無菌4反(Costar)，該板已用含1%明月交的Hanks平衡鹽溶液(HBSS)預(yù)涂漬。所有的試劑均來自GibcoBRL。 4妄種細(xì)胞的板37。C下于5。/。C02中培養(yǎng)整夜。
于甲醇水(l: l )中，將人食欲素-A (作為激動(dòng)劑)配制成1 mM母液，測定時(shí)，用含O.l 。/。牛血清白蛋白(BSA)和2mMHEPES的HBSS稀釋至終濃度為10 nM。
于DMSO中，將拮抗劑配制成10 mM母液，然后在96孔板中稀釋，首先用DMSO稀釋，然后用含0.1。/o的牛血清白蛋白(BSA)和2 mM HEPES的HBSS稀釋。
測定的那天，100nl裝填培養(yǎng)基[含1%FCS、 2mMHEPES、 5mM丙磺舒(Sigma)和3 的鈣離子熒光指示劑氟-3 AM (溶于DMSO中，配制成1 mM母液，DMSO中還含有10%普盧蘭尼克酸)(分子探針)的HBSS]加入至每個(gè)孔中。
485%的CCb、 37°C培養(yǎng)箱內(nèi)，96孔板培養(yǎng)60分鐘。然后吸出裝填培養(yǎng)基，用200^1含2.5mM丙磺舒、0.1% BSA、 2 mM HEPES的HBSS洗3次。每孔留有上述同樣的緩沖液100 |al。
在熒光顯像板讀出器(FLIPR,分子儀器)內(nèi)，加入50pl拮抗劑至板中，培養(yǎng)20分鐘，最后加入100 |ul激動(dòng)劑。1秒^t^的間隔內(nèi)測量每孔的熒光，將每個(gè)熒光峰的高度與用10 nM食名夂素-A和緩沖液代替拮抗劑誘導(dǎo)獲得的熒光峰的高度進(jìn)行比較。就每個(gè)拮抗劑，檢測其ICs。值(抑制50%的激動(dòng)反應(yīng)所需的化合物的濃度)。
對于OXt和/或OX2受體，所有的實(shí)例化合物的拮抗劑活性(IC5q值)都小于1000 nM。對于OX,受體，實(shí)例化合物23的IC50值在8-1784 nM之間，均值為357 nM。對于OX2受體，所有的實(shí)例化合物的ic50值在49-1159 nM之間，均值為292 nM。選擇的化合物的拮抗活性如或/所示。
實(shí)例4匕合物OX， IC50 (nM)OX2 IC50 (nM)
1294392
381171
2750
9101165
15659權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或該化合物的鹽其中X-R1表示-N(H)-嘧啶基，其中所述的嘧啶基是未被取代的或單取代的，其中取代基選自(C1-4)烷基或鹵素，或者X-R1表示-NH-C(O)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基選自苯并呋喃基和咪唑并[2，1-b]-噻唑基，其中所述的雜環(huán)基是未被取代的或獨(dú)立地單、雙或三取代的，其中取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基；A表示苯基或噻唑基基團(tuán)，其中苯基或噻唑基是未被取代的或以(C1-4)烷基單取代的；B表示苯基基團(tuán)，其中苯基是未被取代的或單或雙取代的，其中取代基獨(dú)立地選自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、氰基和鹵素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或該化合物的鹽，其中位于哌。定環(huán)3 號位的立體中心是絕對(R)-構(gòu)型<formula>formula see original document page 2</formula>
3. 才艮據(jù)4又利要求l-2任意一項(xiàng)的化合物或該4b合物的鹽，其中A表示苯基或噻唑基基團(tuán)，其中苯基或噻唑基是未被取代的或 以(d—4)烷基單取代的；以及B表示苯基基團(tuán)，其中苯基是單或雙取代的，其中取代基獨(dú)立地選自(CM)烷基、(C!—4)烷氧基、三氟曱基，和鹵素。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l-3任意一項(xiàng)的化合物或該化合物的鹽，其中A表示漆唑基基團(tuán)，其中苯噻唑基是未被取代的或以(Cw)烷 基單取代的；B表示苯基基團(tuán)，其中苯基是單或雙取代的，其中取代基獨(dú)立 地選自曱基、乙基、曱氧基、三氟曱基、氟和氯。
5. 才艮據(jù)權(quán)利要求l-4任意一項(xiàng)的化合物或該化合物的鹽，其中 X-W表示-N(H)-嘧咬基，其中所述的嘧咬基是單取代的，其中取代基選自(CM)烷基或卣素，或X-R1表示-NH-C(0)咪唑并[2,l-bp塞唑基，其中所述的咪哇并 [2,l-b]-漆唑基是單、雙或三取代的，其中取代基獨(dú)立地選自 (Cw)烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求l-5任意一項(xiàng)的化合物或該化合物的鹽，其中R1表示咪唑并[2,l-b]-噻唑基，其中所述的咪唑并[2，l-b]-噻唑 基是未被取代的或單、雙或三取代的，其中取代基獨(dú)立地選自(d-4)烷基。
7. 才艮據(jù)4又利要求l-6任意一項(xiàng)的化合物或該化合物的鹽，其中 X表示NH-C(O)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)的化合物，其選自(R)-聯(lián)苯-2-基-[3-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-l-基]-曱酮；(RH3-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-l-基H4，-曱氧基-聯(lián)苯-2-基)-曱酮；(R)-[3-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-l-基]-(2，-氟-聯(lián)苯-2-基)-曱 酮；(R)-[3-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-l-基]-(3，-氟-聯(lián)苯-2-基)-曱 酮；(11)-[3-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3，,4，-二甲基-聯(lián)苯-2-基)-曱酮；(R)-苯并呋喃-4-羧酸0-[5-(4-氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-哌 啶-3-基}酰胺；(R)-6-曱基-咪唑并[2,l-6]噻唑-5-羧酸[l-(2-曱基-5-間曱苯基-蓬唑_4-羰基)-哌啶-3 -基] -酰胺；(R)-6-曱基-咪唑并[2,1 -6]噻唑-5-羧酸{1 -[5-(4-氟-苯基)-2-曱基 -漆唑-4-羰基]-哌咬-3-基卜酰胺；(R)-6-曱基-咪唑并[2,l-6]噻唑-5-羧酸[l-(2-甲基-5-對甲苯基-嚷唑一4-羰基)-哌咬-3-基]-酰胺；(R)-6-曱基-咪喳并[2,1 -6]噻唑-5-羧酸{1 -[5-(4-乙基-苯基)-2-曱 基_噻唑_4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；(R)-6-曱基-咪唑并[2,l-W噻唑-5-羧酸(l-[5-(3-氟-苯基)-2-曱基 _漆唑_4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；(R)-6-曱基-咪唑并[2,l-Z)]噻唑-5-羧酸(l-[2-曱基-5-(3-三氟苯 基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；(R)-6-曱基-咪唑并[2,l-6]噻唑-5-羧酸(l-[5-(3-氯-苯基)-2-曱基 _噻唑_4-羰基]-哌啶-3-基卜酰胺；(11)-6-曱基-咪唑并[2，1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(3-曱氧基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；(11)-6-曱基-咪唑并[2,1-6]噻唑-5-羧酸{1-[5-(2-氟-苯基)-2-曱基 -p塞唑-4-羰基]-哌啶-3 -基}-酰胺；(R)-6-曱基-咪唑并[2,1 -6]噻唑-5-羧酸{1 -[5-(2-氯-苯基)-2-曱基 -p塞唑-4-羰基]-哌啶-3 -基}-酰胺；(R)-6-曱基-咪唑并[2， 1 -6]噻唑-5 -羧酸{1 - [5 -(3,4- 二曱基-苯 基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；(R)-6-甲基-咪唑并[2，l-6]噻唑-5-羧酸(l-[5-(4-氯-苯基)-2-曱基 _漆唑_4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；(R)-6-曱基-咪唑并[2,l-6]噻唑-5-羧酸(l-[5-(3,4-二氟-苯基)-2-曱基-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；[(R)-[3-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-l-基H5-(3,4-二曱基-苯 基)-2曱基-噻唑-4-基-]-甲酮；苯并呋喃-4-羧酸[(R)-l-(聯(lián)苯-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；6-曱基-咪唑并[2，l-6]噻唑-5-羧酸[(R)-l-(3'-氯-聯(lián)苯-2-羰基)-哌 咬-3畫基]-酰胺；以及6-曱基-咪唑并[2,1 -6]噻唑-5-羧酸[(11)-1 -(3'-曱基-聯(lián)苯-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；或該化合物的鹽。
9. 用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)的化合物。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)的化合物在制備預(yù)防或治療疾病 的藥物中的用途，上述疾病選自所有類型的睡眠障^"、有關(guān)應(yīng) 激的綜合征、精神活性物質(zhì)的使用和濫用、健康人群和精神和 神經(jīng)疾病中的i^知功能障礙、進(jìn)食障;得或々大用障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的哌啶化合物，其中X-R¹表示-N(H)-嘧啶基，其中所述的嘧啶基是未被取代的或單取代的，其中取代基選自(C_1-4)烷基或鹵素，或者X-R¹表示-NH-C(O)-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基選自苯并呋喃基和咪唑并[2，1-b]-噻唑基，其中所述的雜環(huán)基是未被取代的或獨(dú)立地單、雙或三取代的，其中取代基獨(dú)立地選自(C_1-4)烷基；A表示苯基或噻唑基基團(tuán)，其中苯基或噻唑基是未被取代的或以(C_1-4)烷基單取代的；B表示苯基基團(tuán)，其中苯基是未被取代的或單或雙取代的，其中取代基獨(dú)立地選自(C_1-4)烷基、(C_1-4)烷氧基、三氟甲基、氰基和鹵素；涉及上述化合物藥學(xué)上可接受的鹽，以及上述化合物作為藥物，尤其是作為食欲素受體拮抗劑的應(yīng)用。
文檔編號C07D401/12GK101568533SQ200780044558
公開日2009年10月28日 申請日期2007年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月1日
發(fā)明者克里斯托弗·博斯, 拉爾夫·科貝爾施泰因, 汗默德·艾薩維, 蒂里·費(fèi)倫, 馬庫斯·古德 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司