專利名稱：：用作基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的乙內(nèi)酰脲衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的乙內(nèi)酰脲衍生物、制備它們的方法、含有它們的藥物組合物和它們在治療中的用途。
背景技術(shù)：
：金屬蛋白酶是蛋白酶(酶)的一個超家族，其數(shù)目近年來已經(jīng)顯著增加?；诮Y(jié)構(gòu)和功能上的考慮，已經(jīng)將這些酶分為家族和亞家族，如N.M.Hooper(1994)FEBSLetters354:1-6所描述。金屬蛋白酶的實例包括基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)，例如膠原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明膠酶(MMP2、MMP9)、基質(zhì)降解因子(stromelysin)(MMP3、MMPIO、MMPll)、基質(zhì)溶解因子(matrilysin)(MMP7)、金屬彈性蛋白酶(MMP12)、成釉溶素(e讓elysin)(MMP19)、MT-MMP(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17);reprolysin或釉質(zhì)溶素(adamalysin)或MDC家族，其包括分泌酶和脫落酶(sheddase),例如TNF轉(zhuǎn)化酶(ADAM10和TACE);蟲下紅素家族(astacinfamily),其包4舌長口:^容月交/^力口工蛋白酵(procollagenprocessingproteinase,PCP)那樣的酶；及其它金屬蛋白酶，例如聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶家族和血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶家族。人們認(rèn)為金屬蛋白酶在涉及組織再造(例如胚胎發(fā)育、骨形成和月經(jīng)期間的子宮再造)的生理疾病過程的多血癥(plethom)中是重要的。這基于金屬蛋白酶對很多種基質(zhì)底物例如膠原、蛋白多糖和纖連蛋白進(jìn)行斷裂的能力。人們也認(rèn)為金屬蛋白酶在生物重要細(xì)胞介質(zhì)(例如腫瘤壞死因子(TNF))的加工或分泌中和在生物重要膜蛋白質(zhì)(例如低親合性IgE受體CD23)的翻譯后蛋白酶解加工或脫落中是重要的(更全面的列舉請參見N.M.Hooperetal.，(1997)Biochem.J.321:265-279)。已經(jīng)將金屬蛋白酶與多種疾病或病癥關(guān)聯(lián)起來。抑制一種或多種金屬蛋白酶的活性對以下這些疾病或病癥可能是非常有益的，所述疾病或病癥為例如各種炎性和變應(yīng)性疾病，例如關(guān)節(jié)炎癥(特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng))、胃腸道炎癥(特別是炎性腸病，潰瘍性結(jié)腸炎和胃炎)、皮膚炎癥(特別是牛皮癬、濕疹、皮炎)；腫瘤轉(zhuǎn)移或侵入；與細(xì)胞外基質(zhì)非受控降解相關(guān)的疾病，例如骨關(guān)節(jié)炎；骨再吸收疾病(boneresorptivedisease)(例如骨質(zhì)疏松和佩吉特病(Paget，sdisease));與異常血管生成相關(guān)的疾?。慌c糖尿病、牙周病(例如齦炎)、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、術(shù)后病癥(例如結(jié)腸聯(lián)結(jié)(colonicanastomosis))和皮膚創(chuàng)傷愈合相關(guān)的膠原再造增加；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘疾病(例如多發(fā)性硬化)；阿爾茨海默病(Alzheimer，sdisease);在心血管疾病例如再狹窄和動脈粥樣硬化中觀察到的細(xì)胞外基質(zhì)再造；嗜喘；鼻炎；和慢性阻塞性肺病(COPD)。MMP12，也稱為巨噬細(xì)胞彈性蛋白酶或金屬彈性蛋白酶，最初由Shapiro等人在小鼠中克隆[1992,JournalofBiologicalChemistry巡4664],并且于1995年由同一小組在人類中克隆出。MMP12在活化的巨噬細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)，并且已經(jīng)顯示其從吸煙者的肺泡巨噬細(xì)胞中分泌[Shapiroetal,1993,JournalofBiologicalChemistry,巡23824],以及已經(jīng)顯示其在粥樣硬化病變(atheroscleroticlesion)的泡沫纟田月包中[Matsumotoetal，1998，Am.J.Pathol.153:1091。COPD的小鼠模型基于通過吸煙刺激小鼠六個月，每天兩只香煙，每周六天。野生型小鼠在該處理后發(fā)展成肺氣胂。當(dāng)在該模型中對MMP12基因敲除小鼠進(jìn)行測試時，它們沒有發(fā)展成任何顯著的肺氣腫，這強烈地表明MMP12是COPD發(fā)病機理的關(guān)鍵酶。MMP例如MMP12在COPD(肺氣腫和支氣管炎)中的作用已經(jīng)在AndersonandShinagawa，1999,CurrentOpinioninAnti-inflammatoryandImmunomodulatoryInvestigationalDrugs10}:29-38中進(jìn)行了討論。最近發(fā)現(xiàn)吸煙使人類頸動脈斑塊中的巨噬細(xì)胞浸潤和巨噬細(xì)胞源性MMP-12的表達(dá)增加Kangavari[MatetzkyS,FishbeinMCetal.,Circulation102乂18),36-39Suppl.S,Oct31,2000]。用基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑進(jìn)行的臨床研究經(jīng)常顯示出稱為肌肉骨骼綜合征(musculoskeletalsyndrome)的有害副作用。上述副作用已經(jīng)阻礙了某些基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑藥物候選物的進(jìn)一步發(fā)展。已經(jīng)提出了基于這些藥物候選物對不同基質(zhì)金屬蛋白酶缺乏選擇性的幾種假設(shè)來解釋肌肉骨骼綜合4正(參見1"列濁口J.ThomasPeterson,CardiovascularResearch,69(2006):677-687)。為了使任何可能的有害肌肉骨骼副作用最小化，明確需要開發(fā)出選擇性MMP-12抑制劑用于治療MMP-12所介導(dǎo)的人類疾病。多種金屬蛋白酶抑制劑是已知的(參見例如以下對MMP抑制劑進(jìn)行的綜述BeckettR.P.andWhittakerM.,1998,Exp.Opin.Ther.Patents,,:259-282和WhittakerM.etal，1999，ChemicalReviews^2(9):2735畫2776)。WO02/074751披露了可用作MMP抑制劑的下式乙內(nèi)酰脲衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>本發(fā)明人現(xiàn)披露了另一類乙內(nèi)酰脲衍生物，它們是金屬蛋白酶的抑制劑，并且作為MMP12的強效和選擇性抑制劑是特別重要的。本發(fā)明的化合物具有有益的功效、選擇性和/或藥物動力學(xué)性質(zhì)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>R'表示H、CH3、CH3CH2、CF3或環(huán)丙基；和R2表示H或CH3。在一個實施方案中，RZ表示CH3。在一個實施方案中，R'表示環(huán)丙基或CF3。在一個實施方案中，R'表示環(huán)丙基，并且I^表示CH3。在一個實施方案中，R'表示CF3，并且I^表示CH3。本發(fā)明的化合物實施例包括l-[(4S)-4-環(huán)丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-甲基-N-U4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]甲基}甲磺酰胺；l-[(4S)-4-環(huán)丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-((4-[(2-環(huán)丙基嘧咬-S-基)氧基]苯基}甲基)-N-甲基曱磺酰胺；l一[(4S)-4-環(huán)丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-曱基-N-((4-[(2-曱基嘧啶-5-基)氧基]苯基}曱基)曱磺酰胺；1一[(化)-4-環(huán)丙基_2，5-二氧代咪唑烷-4_基]-^曱基-N-氧基}苯基)曱基]曱磺酰胺；l-[(4S)-4-環(huán)丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-1^({4-[(2-乙基嘧啶-5-基)氧基]苯基}曱基)-N-曱基曱磺酰胺；l-[(4S)-4-環(huán)丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-[(4-([2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}節(jié)基)]曱磺酰胺；和它們的可藥用鹽。所舉例的每個化合物都代表本發(fā)明的一個具體和獨立的方面。式(I)化合物可作為對映異構(gòu)體的形式存在。應(yīng)該理解的是，所有對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋體和它們的混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。各種光學(xué)異構(gòu)體可如下分離使用常規(guī)技術(shù)例如分級結(jié)晶或HPLC對化合物的外消旋混合物進(jìn)行分離?？蛇x擇地，光學(xué)異構(gòu)體可通過不對稱合成或通過從光學(xué)活性起始原料進(jìn)行合成來得到。在本發(fā)明的化合物存在光學(xué)活性異構(gòu)體的情況下，作為本發(fā)明的單獨具體實施方案，本發(fā)明人披露了所有單獨的光學(xué)活性形式和這些形式的組合以及它們的相應(yīng)外消旋體。在一個實施方案中，式(I)化合物具有如下所示的(4S)-立體化學(xué)為了避免疑問，所述(4S)-立體異構(gòu)體與(4R)-立體異構(gòu)體可以為混合物的形式。例如，所述(4S)-立體異構(gòu)體與(4R)-立體異構(gòu)體可作為1:1的混合物形式存在。在一個實施方案中，式(I)化合物是光學(xué)純的。在本說明書的上下文中，將術(shù)語"光學(xué)純的"定義為對映異構(gòu)體過量(e.e.)，其通過所存在的各對映異構(gòu)體的量之間的差異和這些量的總和的比例來計算，以百分比的形式表達(dá)。例如，含有95%—種對映異構(gòu)體和5%另一種對映異構(gòu)體的制品的對映異構(gòu)體過量為90%[即(95-5)/(95+5>100]。本發(fā)明的光學(xué)純的化合物的e.e.為至少90%。在一個實施方案中，本發(fā)明的光學(xué)純的化合物的e.e.為至少95%。在另一個實施方案中，本發(fā)明的光學(xué)純的化合物的e.e.為至少98%。在本發(fā)明的化合物存在互變異構(gòu)體的情況下，作為本發(fā)明的單獨具體實施方案，本發(fā)明人披露了所有單獨的互變異構(gòu)形式和這些形式的組合。本發(fā)明包括呈鹽形式的式(I)化合物。合適的鹽包括與有機酸或無機酸或有機堿或無機堿形成的那些鹽。上述鹽通?？梢允强伤幱名}，而非可藥用鹽可用于具體化合物的制備和純化。上述鹽包括酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、檸檬酸鹽、曱苯磺酸鹽和馬來酸鹽以及與磷酸或硫酸形成的鹽。在另一個方面，合適的鹽是堿加成鹽，例如堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；或有機胺鹽，例如三乙胺鹽。式(I)化合物的鹽可如下形成使游離堿或其另一種鹽與一當(dāng)量或多當(dāng)量合適的酸或堿反應(yīng)。因為式(I)化合物在動物特別是人類中具有藥理活性，所以式(I)化合物是有用的，因此可潛在地用作藥物。具體地，本發(fā)明的化合物是金屬蛋白酶抑制劑，因此可用于治療MMP12所介導(dǎo)的人類疾病或病癥，例如哞喘，鼻炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)，動脈粥樣硬化和再狹窄，癌癥，侵入和轉(zhuǎn)移，涉及組織破壞(tissuedestruction)的疾病，髖關(guān)節(jié)代替物的松動(looseningofhipjointreplacement),牙周病，纖維化疾病，梗塞和心臟病，肝臟和腎臟纖維化，子宮內(nèi)膜異位，與細(xì)胞外基質(zhì)弱化相關(guān)的疾病，心力衰竭，主動脈瘤，CNS相關(guān)疾病例如阿爾茨海默病和多發(fā)性硬化(MS),和血液學(xué)病癥。一般地，本發(fā)明的化合物是人類MMP12(hMMP12)的強效和選擇性抑制劑。本發(fā)明的化合物由于對各種其它hMMP例如hMMP2、hMMP8、hMMP9、hMMP14和hMMP19的抑制作用是相對缺乏的，因而本發(fā)明的化合物顯示出良好的選擇性。式(I)化合物和其可藥用鹽可用于治療呼吸道疾病，例如氣道阻塞性疾病，包括哞喘，包括支氣管哮喘、過敏性哞喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘、運動誘發(fā)性嗜喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)性)哮喘和粉塵誘發(fā)性譯喘，包括間歇性哮喘和持續(xù)性哮喘，以及各種嚴(yán)重度的哞喘和其它原因引起的氣道高反應(yīng)性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴(kuò)張；成人呼吸窘迫綜合征(ARDS);嚢性纖維化；結(jié)節(jié)?。晦r(nóng)民肺和相關(guān)疾??；超敏感性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化；肺移植的并發(fā)癥；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包4舌治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽和醫(yī)源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運動性鼻炎；常年性(perennial)和季節(jié)性過敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)；鼻息肉??；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染。式(I)化合物和其可藥用鹽也可用于治療骨和關(guān)節(jié)疾病，例如與骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病相關(guān)或包括骨關(guān)節(jié)炎/骨關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)炎，包括原發(fā)性和繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，例如先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良；頸和腰脊推炎及腰背痛和頸部疼痛；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和斯蒂爾病(Still，sdisease);血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病，包括強直性脊柱炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和未分化的脊柱關(guān)節(jié)??；膿毒性關(guān)節(jié)炎和其它感染相關(guān)關(guān)節(jié)病和骨疾病，例如結(jié)核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞綜合征(Poncet，ssyndrome);急性和慢性晶體性滑膜炎，包括尿酸鹽沉積病、焦磷酸4丐沉積病和鉤磷灰石相關(guān)腱、粘液嚢和滑膜炎癥；貝切特病(Behcet，sdisease);原發(fā)性和繼發(fā)性斯耶格倫綜合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系統(tǒng)性紅斑狼疾、混合性結(jié)締組織病和未分化的結(jié)締組織病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；風(fēng)濕性多肌痛；幼年型關(guān)節(jié)炎，包括分布在任何關(guān)節(jié)的特發(fā)性炎性關(guān)節(jié)炎及相關(guān)綜合征和風(fēng)濕熱及其全身性并發(fā)癥；血管炎(vasculitis)，包括巨細(xì)胞性動脈炎、高安動脈炎(Takayasu，sarteritis)、丘-施綜合4正(Churg-Strausssyndrome)、結(jié)節(jié)性多動脈炎、顯微鏡性多動脈炎和與病毒感染、超敏反應(yīng)、冷球蛋白和異蛋白相關(guān)的血管炎；腰背痛；家族性地中海熱、穆-韋綜合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性愛爾蘭熱(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);藥物誘發(fā)性關(guān)節(jié)痛、腱炎和月幾病。式(I)化合物和其可藥用鹽也可用于治療由損傷[例如運動損傷]或疾病引起的疼痛和結(jié)締組織再造的肌肉骨骼疾病關(guān)節(jié)炎(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)或晶體性關(guān)節(jié)病)、其它關(guān)節(jié)疾病(例如推間盤變性或顳下頜關(guān)節(jié)變性)、骨再造疾病(例如骨質(zhì)疏松、佩吉特病或骨壞死)、多軟骨炎、硬皮病、混合性結(jié)締組織病、脊稚關(guān)節(jié)病或牙周病(例如牙周炎)。式(I)化合物和其可藥用鹽也可用于治療皮膚疾病，例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕滲性皮膚病及遲發(fā)型超敏反應(yīng)；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻滲、血管性水腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet，ssyndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性紅斑；蜂窩組織炎，包括傳染性和非傳染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損傷；藥物誘發(fā)性疾病，包括固定性藥滲。式(I)化合物和其可藥用鹽也可用于治療眼部疾病，例如瞼炎；結(jié)膜炎，包括常年性和春季性過敏性結(jié)膜炎；虹膜炎；前色素層炎和后色素層炎；脈絡(luò)膜炎；自身免疫；影響視網(wǎng)膜的變性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎;結(jié)節(jié)病；感染，包括病毒、真菌和細(xì)菌感染。式(I)化合物和其可藥用鹽也可用于治療胃腸道疾病，例如舌炎、齦炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃腸炎、肥大細(xì)胞增多、克羅恩病(Crohn，sdisease)、結(jié)腸炎包括潰瘍性結(jié)腸炎、直腸炎、肛門癢癢；腹部疾病、腸應(yīng)激綜合征和可具有遠(yuǎn)離腸作用的食物相關(guān)變態(tài)反應(yīng)(例如偏頭痛、鼻炎或濕疹)。式(I)化合物和其可藥用鹽也可用于治療心血管系統(tǒng)疾病，例如影響冠脈和外周循環(huán)的動脈粥樣硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心^L結(jié)節(jié)??；缺血性再灌注損傷；心內(nèi)膜炎、心瓣炎和主動力永炎，包括傳染性(例如梅毒性)；血管炎；近端和外周靜脈疾病，包括靜脈炎和血栓形成，包括深靜脈血栓形成和靜脈曲張的并發(fā)癥。式(I)化合物和其可藥用鹽也可用于腫瘤，例如對一般癌癥進(jìn)行治療，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性肺瘤；包括對轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合征進(jìn)行預(yù)防和治療。在一個方面，式(I)化合物和其可藥用鹽可用于治療成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、嚢性纖維化、肺氣腫、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺動脈高壓、津喘、鼻炎、缺血性再灌注損傷、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、癌癥、動脈粥樣硬化、MS、牙周病和胃粘膜損傷。在另一個方面，式(I)化合物和其可藥用鹽可用于治療或預(yù)防炎性疾病或與細(xì)胞外基質(zhì)非受控降解和再造相關(guān)的病癥或疾病。在另一個方面，式(I)化合物和其可藥用鹽可用于治療或預(yù)防炎性呼吸系統(tǒng)疾病或病癥。更具體地，式(I)化合物和其可藥用鹽可用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘和鼻炎。更具體地，式(I)化合物和其可藥用鹽可用于治療慢性阻塞性肺病(COPD)。因此，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療。在另一個方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療的藥物中的用途。在另一個方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療對MMP12進(jìn)行抑制是有益的人類疾病或病癥的藥物中的用途。在另一個方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療炎性疾病的藥物中的用途。在另一個方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療阻塞性氣道疾病(obstructiveairwaydisease)例如嗜喘或COPD的藥物中的用途。在另一個方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、牙周病或多發(fā)性硬化的藥物中的用途。在另一個方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療對MMP12進(jìn)行抑制是有益的疾病或病癥。在另一個方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療炎性疾病。在另一個方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療阻塞性氣道疾病例如哞喘或COPD。在另一個方面，本發(fā)明提供了如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、牙周病或多發(fā)性硬化。在本說明書的上下文中，除非有相反的具體說明，術(shù)語"治療"也包括"預(yù)防"。術(shù)語"治療的"和"治療地"應(yīng)該相應(yīng)地解釋。預(yù)防被期望與對以下人員進(jìn)行處置特別相關(guān)，所述人員已經(jīng)患有所述疾病或病癥的先前發(fā)作，或^皮i人為面臨所述疾病或病癥的增加危險。面臨的那些人員，或已經(jīng)通過遺傳試驗或篩選而確定為特別易于形成所述疾病或病癥的那些人員。本發(fā)明還提供了治療對MMP12進(jìn)行抑制是有益的疾病或病癥或降低所述疾病或病癥的危險的方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了治療阻塞性氣道疾病例如哮喘或COPD或降低所述疾病的危險的方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。當(dāng)然，對于上述治療用途，所給藥的劑量可隨所使用的化合物、給藥模式、所需要的治療和待治療的病癥而變化。式(I)化合物/鹽(活性成分)的每日劑量可以是0.001mg/kg至75mg/kg，特別是0.5mg/kg至30mg/kg。上述每日劑量可根據(jù)需要以分份劑量給予。單位劑型通常可含有約lmg至500mg的本發(fā)明的化合物。可單獨使用式(I)化合物和其藥用鹽，但通常以藥物組合物的形式給藥，其中式(I)化合物/鹽(活性成分)與可藥用輔料、稀釋劑或載體是混合的?；诮o藥^^莫式，所述藥物組合物可優(yōu)選包含0.05至99。/。w(重量百分比)，更優(yōu)選為0.10至70%w的活性成分，以及1至99.95°/0w,更優(yōu)選為30至99.90o/ow的可藥用輔料、稀釋劑或載體，所有重量百分比都基于全部組合物。對合適的藥物制劑進(jìn)行選擇和制備的常規(guī)方法參見例如"Pharmaceuticals-TheScienceofDosageFormDesigns"，M.E.Aulton,ChurchillLivingstone,1988。因此，本發(fā)明也提供了一種藥物組合物，其包含如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽以及可藥用輔料、稀釋劑或載體。本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，所述方法包括對如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用輔料、稀釋劑或載體進(jìn)行混合。本發(fā)明的藥物組合物可按標(biāo)準(zhǔn)方式進(jìn)行給藥，用于所期望治療的疾病或病癥，例如通過口服給藥、局部給藥、非經(jīng)腸給藥、口腔給藥、經(jīng)鼻給藥、陰道給藥、直腸給藥或吸入給藥。出于這些目的，本發(fā)明的化合物可通過本領(lǐng)域已知方法配制成以下形式例如片劑，膠嚢劑，水性或油性溶液劑，混懸劑，乳劑，乳膏劑，軟膏劑，凝膠劑，鼻噴霧劑，栓劑，用于吸入的微細(xì)分散的粉末劑或氣霧劑，和用于非經(jīng)腸使用(包括靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或輸注)的無菌水性或油性溶液劑或混懸劑或無菌乳劑。除本發(fā)明的化合物外，本發(fā)明的藥物組合物也可含有對于治療上述一種或多種疾病或病癥是有價值的一種或多種藥理物質(zhì)例如"Symbicort"(商標(biāo))產(chǎn)品，或與所述藥理物質(zhì)共同給藥(同時或順序)。本發(fā)明還提供了制備如上所定義的式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括使式(II)化合物與式(III)化合物或其鹽反應(yīng)，所述式(II)化合物為其中R'和R"如式(I)中所定義；以及任選在此之后形成式(I)化合物的可藥用鹽。在上述方法中，合適的離去基L1包括卣素(特別是氯)或三氟曱磺酸酯基團(tuán)(trifluoromethylsulfonate)。所述反應(yīng)優(yōu)選在以下條件下進(jìn)行在合適的溶劑或溶劑混合物中，任選在所加入的石威的存在下，在0。C至回流溫度，進(jìn)行合適的一段時間，通常為0.1至16h。通常使用的溶劑為例如N，N-二曱基曱酰胺、吡啶、四氫呋喃、乙腈、N-曱基吡咯烷或二氯曱烷。所加入的堿，其中L'表示離去基，所迷式(III)化合物為當(dāng)使用時，可以是有機堿例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、N-曱基嗎啉或吡啶，或無機堿例如堿金屬碳酸鹽。所述反應(yīng)通常在環(huán)境溫度進(jìn)行卣與各種伯胺和仲胺的反應(yīng)在文獻(xiàn)中是眾所周知的，并且條件的變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該是容易理解的。WO2006/065215披露了其中L1表示氯的式(II)磺酰氯，本申請將WO2006/065215作為參考。式(III)胺優(yōu)選如下形成使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所容易理解的標(biāo)準(zhǔn)條件，用式(IV)4-(嘧啶-5-基氧基)-苯曱醛對伯胺或氨即112-麗2進(jìn)行還原性烷基化。典型地，使醛(IV)與過量的胺即R、NH2—起在溶劑例如乙醇中回流1至2小時。然后蒸發(fā)掉過量的胺，并且將中間體亞胺重新溶解在乙醇中。在大氣壓在環(huán)境溫度在鈀(0)/碳的存在下氫化0.5至2小時，然后得到胺(III)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(V)式(IV)醛如下方便地制備在4-氟-苯曱醛和嘧啶-5-醇(V)之間進(jìn)行親核性芳族取代反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員所容易理解的反應(yīng)條件可涉及在極性非質(zhì)子性溶劑中在堿的存在下進(jìn)行加熱，所述極性非質(zhì)子性溶劑為例如四氬呋喃、二氧雜環(huán)己烷、乙腈、N，N-二曱基曱酰胺、N-曱基吡咯烷或二甲基亞砜。典型的方法涉及在N,N-二甲基曱酰胺或N-曱基吡咯烷中對4-氟-苯曱醛和嘧啶-5-醇(V)以及過量的碳酸鉀或叔丁醇鉀進(jìn)行混合，并且在120°C加熱16小時，得到醛(IV)。式(V)嘧啶-5-醇可通過本領(lǐng)域已知的各種方法來制備。有關(guān)嘧啶合成的全面綜述i青參見S.VonAngerer，ScienceofSynthesis,(2004),16,379-572。本申請簡要提及了兩條這樣的路線。在第一條路線中，基本上如US4,558,039所描述，使脒即R^-C(二NH)NH2與N-[3-(二曱基氨基)-2-羥基丙-2-烯-l-亞基]-N-曱基曱基銨鹽縮合。優(yōu)選對羥基進(jìn)行保護(hù)，例如保護(hù)成千基醚。合適的鹽為四氟硼酸鹽。在合成嘧啶-5-醇的第二條路線中，使烷基酯、酸或脒與1，3-二氨基-丙-2-醇縮合。然后對所得到的環(huán)合中間體1，4，5，6-四氫-嘧啶-5-醇進(jìn)行氧化，得到嘧啶-5-醇(V)。參見例如US5,175,166或Hull,J.W.J.;Otterson，K.;Rhubright,D.;J.Org.Chem.1993，58,520-522。所述縮合通常在甲苯或二曱苯中在回流溫度進(jìn)行5至24小時，所形成的水被共沸除去。四氫嘧啶中間體最后以鹽例如鹽酸鹽的形式分離。所述氧化通常如下完成使用過量的硝基苯和》咸例如曱醇鈉、^又丁醇鉀或氫氧化鉀，在120。C進(jìn)行1至5小時?？墒褂霉踩軇├鐣醣交蚨妆?。(v),\p=保護(hù)基X=0,NH丫=OH,烷基-O-,NH2其中尺2為H的式(III)胺如下方便地制備對腈(VI)進(jìn)行還原。而腈(VI)可如下制備通過與就制備醛(IV)而描述的方法類似的方法，在4-取代的苯曱腈和嘧啶-5-醇之間進(jìn)行親核性芳族取代反應(yīng)。(m)(vi)合成胺(in)的另一條可選擇路線涉及對酰胺(vn)進(jìn)行還原。而酰胺(vn)可如下制備對相應(yīng)的腈(VI)或其合成等價物進(jìn)行還原，接下來進(jìn)行N保護(hù)、R2烷基化和脫保護(hù)步驟。(III)(VII)本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在本發(fā)明的方法中，起始試劑或中間體化合物中的某些潛在反應(yīng)性官能團(tuán)例如羥基或氨基可能需要用合適的保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。因此，本發(fā)明的化合物的制備過程可能在各個階段涉及一種或多種保護(hù)基的引入和除去。合適的保護(hù)基和有關(guān)引入和除去這些基團(tuán)的方法的細(xì)節(jié)描述在"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",editedbyJ.W.F.McOmie，PlenumPress(1973)和"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rdedition,T.W.GreeneandP.GM.Wuts，Wiley-Intersdence(1999)中。制備式(I)化合物的具體方法披露在本說明書的實施例章節(jié)中。這些方法形成了本發(fā)明的一個方面。所需要的起始原料是商購的，或是文獻(xiàn)中已知的，或可使用已知技術(shù)來制備。制備某些關(guān)鍵起始原料的具體方法披露在本說明書的實施例章節(jié)中，并且這些方法形成了本發(fā)明的一個方面。某些新穎的中間體披露在本說明書的實施例章節(jié)中，并且這些中間體形成了本發(fā)明的一個方面。因此，在一個實施方案中披露了新穎的式(m)胺和其鹽(其中W和r2如上所定義)，其作為中間體可用于制備式(I)化合物?？蓪⒈景l(fā)明的化合物和其中間體從它們的反應(yīng)混合物中分離出來，并且如果需要，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來進(jìn)一步純化。因此，本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療，其中將本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或包含本發(fā)明的化合物的藥物組合物或制劑與用于治療所列一種或多種病癥的另一種治療藥物或多種治療藥物同時或順序給藥，或以與所述治療藥物在一起的組合制劑的形式給藥。具體地，為了治療炎性疾病例如但不局限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癬、牙周病和炎性腸病，可將本發(fā)明的化合物與以下列出的藥物組合。非甾體抗炎藥(以下稱為NSAIDs)，包括無論局部應(yīng)用還是全身應(yīng)用的非選"^奪性環(huán)氧化酶COX-l/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康；雙氯芬酸；丙酸類，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸類，例如曱芬那酸、p引哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮類，例如保泰松；水楊酸鹽(酯)類，例如阿司匹林)；選擇性COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制環(huán)氧化酶的一氧化氮供體(CINODs);糖皮質(zhì)激素(無論通過局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)途徑還是通過關(guān)節(jié)內(nèi)途徑來給藥)；曱氨蝶呤；來氟米特；羥氯喹；d-青霉胺；金諾芬或其它非經(jīng)腸或口服金制劑；鎮(zhèn)痛藥；雙醋瑞因(diacerein);關(guān)節(jié)內(nèi)治療劑，例如透明質(zhì)酸書t生物；和營養(yǎng)補劑，例如氨基葡萄糖。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合細(xì)胞因子或細(xì)胞因子功能的激動劑或拮抗劑(包括作用于細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)路徑的藥物，例如SOCS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑)，包括a-、(3-和Y-干擾素；I型胰島素樣生長因子(IGF-1);白介素(IL),包括IL1至23和白介素拮抗劑或抑制劑(例如阿那白滯素)；cc肺瘤壞死因子(TNF-a)抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達(dá)木單抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受體拮抗劑(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量藥物(例如己酮可可械(pentoxyfylline)))。另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合靶向于B淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(例如CD20(利妥昔單抗(rituximab))、MRA-alL16R)和耙向于T淋巴細(xì)胞的單克隆抗體(CTLA4-Ig、HuMax11-15)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C陽C家族)的拮抗劑；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C畫X-C家族)的拮抗劑；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761;芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；曱氧基四氬吡喃類，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡咬基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739,010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530;或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYx1005。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑，選自吩瘞。秦-3-基化合物，例如L-651,392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并。惡胺(benzoxalamine)類，例如昂哇司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide)類，例如BIIL284/260;和化合物，例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑，例如曱基黃噤呤(methylxanthanine)，包括茶堿和氨茶堿；選擇性PDE同工酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同工型PDE4D的抑制劑或PDE5的抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺1型受體拮抗劑，例如西替利。秦、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮蕈斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克力嗪(cyclizine)或咪唑斯?。豢诜?、局部或非經(jīng)腸給藥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合質(zhì)子泵抑制劑(例如奧美拉唑)或胃保護(hù)性組胺2型受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合組胺4型受體的拮抗劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合al/a2腎上腺素受體激動劑、血管收縮藥、擬交感神經(jīng)藥例如丙己君(propylhexedrine),苯福林、苯丙醇胺、麻黃堿、偽麻黃堿、鹽酸萘?xí)踹蜻Ⅺ}酸羥曱唑啉、鹽酸四氬唑啉、鹽酸木曱唑啉、鹽酸曲馬唑啉或鹽酸乙基去曱腎上腺素。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗膽堿能藥，包括毒蕈石咸受體(M1、M2和M3)拮抗劑，例如阿托品、東莨菪堿、才各隆4妄(glycopyrrrolate)、異丙4毛溴4妄(ipratropiumbromide)、p塞4乇溴銨(tiotropiumbromide)、氧托澳按(oxitropiumbromide)、艱侖西平(pirenzepine)或替?zhèn)}西平(telenzepine)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合(3-腎上腺素受體激動劑(包括(3受體亞型l-4),例如異丙去曱腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、曱磺酸比托特羅(bitolterolmesylate)或吡布特羅(pirbuterol)或其手性對映異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合色原酮，例如色甘酸鈉或奈多羅米鈉。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合糖皮質(zhì)激素，例如氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合調(diào)節(jié)核激素受體(例如PPARs)的藥物。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或調(diào)節(jié)Ig功能的拮抗劑或抗體，例如抗IgE(例如奧馬珠單抗(omalizumab))。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合另一種全身或局部給藥的抗炎藥，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類維生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合氨基水楊酸鹽(酉旨)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉。秦、巴柳氮和奧沙拉。秦)的組合；和免疫調(diào)節(jié)藥，例如硫代噪呤和皮質(zhì)類固醇(例如布地奈德)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合抗菌藥，例如青霉素衍生物、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、(3-內(nèi)酰胺、氟喹諾酮、曱硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒藥，包括阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、奈非那韋、利托那韋和沙奎那韋；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他賓或齊多夫定；或非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平(nevirapine)或依法韋侖(efavirenz)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合心血管藥，例如鉤通道阻斷劑、(3-腎上腺素受體阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素2受體拮抗劑；降脂藥，例如抑制素或貝特類；血細(xì)胞形態(tài)學(xué)的調(diào)節(jié)劑，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓藥或抗凝藥，例如血小板聚集抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合CNS藥，例如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森藥(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、羅匹尼羅、普拉克索、MAOB抑制劑(例如司來吉蘭和雷沙吉蘭)、comP抑制劑(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制劑、多巴胺重攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、尼古丁激動劑、多巴胺激動劑或神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)或抗阿爾茨海默藥(例如多奈哌齊(don印ezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酯)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合用于治療急性或慢性疼痛的藥物，例如在中樞或外周發(fā)揮作用的止痛藥(例如阿片樣物質(zhì)或其衍生物)、卡馬西平、苯妥英、丙戊酸鈉、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁藥、對乙酰氨基酚或非甾類抗炎藥。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合非經(jīng)腸或局部給藥(包括吸入)的局麻藥，例如利諾卡因或其衍生物。本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽也可與以下物質(zhì)聯(lián)用抗骨質(zhì)疏松藥，包括激素藥物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸鹽(例如阿倫膦酸鹽(alendronate))。本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與以下物質(zhì)的組合(i)類胰蛋白酶(tryptase)抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白介素轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)粘附分子抑制劑，包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)激酶抑制劑，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)的抑制劑(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊馬替尼(imatinib))、絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(例如MAP激酶(例如p38，JNK,蛋白激酶A、B或C，或IKK)的抑制劑)或在細(xì)胞周期調(diào)節(jié)中涉及的激酶(例如細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶)的抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽B,受體或激肽B2受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥，例如秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，例如別噤醇；(xii)排尿酸藥，例如丙磺舒、磧吡酮或苯溴馬??；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFp);(xv)血小板源性生長因子(PDGF);(xvi)成纖維細(xì)胞生長因子，例如基本的成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF);(xvii)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落剌激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK,受體或速激肽NK3受體拮抗劑，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)彈性酶抑制劑，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNP-a轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE);(xxii)誘導(dǎo)的一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑；(xxiii)TH2細(xì)胞上表達(dá)的化學(xué)引誘物受體同源分子(例如CRTH2拮抗劑)；(xxiv)p38的抑制劑；(xxv)調(diào)節(jié)Toll樣受體(TLR)功能的藥物；(xxvi)調(diào)節(jié)噤呤能受體活性的藥物，例如P2X7;或(xxvii)轉(zhuǎn)錄因子活化的抑制劑，例如NFkB、API或STATS。也可將本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與現(xiàn)有治療藥物聯(lián)用，用于治療癌癥，合適的藥物包括例如(i)在醫(yī)用肺瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗肺瘤藥或其組合，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安或亞硝基脲)；抗代謝劑(例如抗葉酸劑，例如氟嘧啶樣5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱或紫杉醇)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，例如阿霉素、博來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、更生霉素或光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物4^，例如長春新堿、長春^s咸、長春地辛或長春瑞濱；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓樸同工酶抑制劑(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜樹堿)；(ii)細(xì)胞生長抑制藥，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)；抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特或乙酸環(huán)丙孕酮)；LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳構(gòu)酶(aromatase)抑制劑(例如阿那曲峻、來曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-還原酶的抑制齊iJ(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌細(xì)胞侵入的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)或尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能的抑制劑，例如生長因子抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗或抗erbbl抗體西妥昔單抗[C225]);法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-O乙炔基苯基)-6,7-二(>曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib),OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI1033));血小板源性生長因子家族的抑制劑；或肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通過另一種機制發(fā)揮作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白av(33功能的抑制劑或血管生長抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中披露的化合物；(vii)在反義治療中使用的藥物，例如靶向于以上所列靶標(biāo)之一的反義治療藥物，例如ISIS2503、抗ras反義物；(viii)在例如以下的基因治療方法中使用的藥物置換異?；?例如異常p53或異常BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因靶向的酶前藥治療)方法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苦激酶或細(xì)菌硝基還原酶的GDEPT方法；和提高患者對化療或放療的耐受性的方法，例如多種藥物抵抗基因治療；或(ix)在例如以下的免疫治療方法中使用的藥物提高患者腫瘤細(xì)胞的免疫原性的離體和在體方法，例如用細(xì)胞因子(例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)轉(zhuǎn)染；降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法；使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞)的方法；使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法；和使用抗個體基因型抗體的方法。在一個方面，本發(fā)明提供了藥物產(chǎn)品，其包含以組合形式存在的兩種或多種活性成分，所述活性成分包括第一活性成分和一種或多種另外的活性成分，所述第一活性成為如上所定的式(I)化合物，所述另外的活性成分選自—磷酸二酯酶抑制劑；-(32-腎上腺素受體激動劑；-趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑；-激酶功能的抑制劑；-蛋白酶抑制劑；-糖皮質(zhì)激素；-抗膽堿能藥；和-非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑。磷酸二酯酶抑制劑的實例有PDE4抑制劑，包括同工型PDE4D的抑制劑或PDE5抑制劑；選擇性卩2-腎上腺素受體激動劑的實例包括羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙去曱腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇、柳丁氨醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、甲磺酸比托特羅、吡布特羅或茚達(dá)特羅(indacaterol);蕈毒堿性受體拮抗劑的實例有M1拮抗劑、M2拮抗劑或M3拮抗劑，例如選^H"生M3拮抗齊'J,例如異丙托渙銨(ipratropiumbromide)、p塞4乇溴銨(titropiumbromide)、氧4乇溴4妄(oxitropiumbromide)、。底侖西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine);趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑的實例有CCR1受體拮抗劑；激酶抑制劑的實例有p38功能的抑制劑或IKK2功能的抑制劑；蛋白酶抑制劑的實例有中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑；糖皮質(zhì)激素的實例包括氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或糠酸莫米松。具體實施例方式現(xiàn)通過參考以下說明性的實施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明。一般方法在VarianInova400MHz或VarianMercury-VX300MHz儀器上記錄'HNMR光譜。將氯仿-d的中間峰(5H7.27ppm)、二曱基-亞砜-d6的中間峰(52.50ppm)或曱醇-山的中間峰(&3.31ppm)用作內(nèi)標(biāo)。使用以下縮寫s為單峰；brs為寬單峰；d為二重峰；dd為雙二重峰；ddd為雙雙二重峰；t為三重峰；dt為雙三重峰；quartet為四重峰；m為多重峰。對于多重峰，化學(xué)位移值以信號中心的形式或以范圍的形式給出。在含有熒光指示劑的硅膠60(Merck)板上進(jìn)行分析性薄層色譜。在硅膠(0.040-0.063mm，Merck)上進(jìn)行柱色譜，其中將稍孩i的過壓(slightover-pressure)(0.2-0.4巴)施加至色譜柱。對于制備性HPLC，使用KromasilKR-100-5-C18色譜柱(250x20mm,Akzo24Nobel)和乙腈和水的混合物(如有說明，添加有0.1體積％(體積百分比)三氟乙酸)，流速為10mL/分鐘。合并含有所需化合物的餾分，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮，最后冷凍干燥。除非另有說明，起始原料是商購的。所有溶劑和商購試劑都是實驗室級別的，并且按原樣使用。除非另有說明，在環(huán)境溫度即17至25。C并且在惰性氣體例如氬氣的氣氛下進(jìn)行操作。反應(yīng)時間可短于或長于實施例所示完成反應(yīng)的時間。除非另有說明，萃取得到的有機相經(jīng)無水;琉酸鈉干燥，并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行濃縮。沒有對收率進(jìn)行優(yōu)化。以下方法用于LC-MS分析4義器為Agilent1100;色if柱為WatersSymmetry2.1x30mm;質(zhì)i普為APCI;流速為0.7mL/min;波長為254或220nm;溶劑A為水+0.1。/。TFA;溶劑B為乙腈+0.1。/。TFA;梯度為歷時2.7min從15%B變?yōu)?5%B,然后在95%B保持0.3min。以下方法用于GC-MS分析儀器為HewlettPackard5890SeriesII;色譜柱為AgilentHP-5(30mx0.32mmlD);質(zhì)量選擇性檢測器為HewlettPackard5971Series;壓力為55kPaHe;柱溫箱設(shè)定為100。C(3min)至300°C,25°C/min?？s寫DIPEAN,N-二異丙基乙胺DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二曱基亞砜EtOAc乙酸乙酯EtOH乙醇GC-MS氣相色譜-質(zhì)譜HPIX高效液相色譜LC-MS液相色"i普-質(zhì)i普MeCN乙腈MeOH曱醇函PN-曱基吡咯烷酮RtTHFTBMETFA保留時間四氬吹喃叔丁基甲基醚三氟乙酸實施例1W(化)4-環(huán)丙基-M-二氧代咪唑烷4-基]-N-曱基-^{[4-(嘧啶_5-基氧基)苯基]曱基}曱磺酰胺三氟乙酸鹽、o'將N-曱基-N《4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]甲基)胺(0.043g，0.20mmol)在NMP(1.0mL)中攪拌。使用冷水浴對混合物進(jìn)行冷卻，并且加入DIPEA(36pL，0.22mmo1)，接下來歷時5分鐘逐份加入(4S)-(4-環(huán)丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)曱磺酰氯(WO2006/065215;0.051g,0.20mmo1)。IO分鐘后,加入水，然后產(chǎn)物用EtOAc萃取三次。萃取液用鹽水洗滌，干燥，然后濃縮。產(chǎn)物通過制備性HPLC(0.1%TFA于洗脫劑中)來純化，得到0.057g(66。/。)標(biāo)題化合物，其為三氟乙酸鹽。APCI-MSm/z:432(M+l)。'H畫R(DMS0-d6):50.12-0.26(m，1H)，0.35-0.58(m，3H)，1.12-1.22(m，1H),2.67(s,3H),3.60(d,2H),4.25(q,2H),7.28(q,4H),7.97(d，1H),8.63(s,2H)，9.01(s，1H)，10.74(s，1H)ppm。起始原料如下制備a)5-(曱基氧基)嘧啶按照Chem.Eur.J.2003,9，4997-5010進(jìn)行制備，規(guī)模為31mmo1，純化后收率為47%。'H固R(CDCl3):53.93(s,3H),8.42(s,2H),8.86(s,1H)ppm。b)嘧p定-5-醇按照Chem.Eur.J.2003,9，4997-5010進(jìn)行制備，規(guī)模為15mmo1,純化后收率為27%。畫R(DMSO-d6):58.33(s,2H),8.66(s,1H)，10.45(s,1H)ppm。C)4-(嘧啶-5-基氧基)苯曱醛向攪拌的嘧啶-5-醇(0.384g,4.0mmol)的DMF(4.0mL)溶液中加入4-氟苯曱醛(0.429g，4.0mmo1)、曱磺酸鈉(0.118g，1.0mmol)和碳酸鉀(0.828g,6.0mmo1)。將反應(yīng)混合物在120。C加熱3小時，冷卻至環(huán)境溫度，用水處理，然后用TBME萃取三次。萃取液用鹽水洗滌，干燥，然后濃縮。進(jìn)行柱色譜，得到0.523g(43。/。)小標(biāo)題化合物。APCI掘m/z:201(M+l)。'H醒R(CDCb):57.15(dd，2H),7.93(dt,2H),8.58(s，2H),9,13(s，1H)，9.98(s,1H)ppm。d)N_曱基-N-{[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]曱基}胺將33%曱胺的EtOH(30mL)溶液與4-(嘧啶-5-基氧基)苯曱趁(0.344g，1.7mmol)—起回流攪拌3小時，然后濃縮。將殘余物溶解在MeOH中，用硼氫化鈉(0.195g,5.2mmol)處理1小時，然后再攪拌1小時。加入水，然后產(chǎn)物用EtOAc萃取三次。合并有機相，用鹽水洗滌，干燥，然后濃縮，得到0.267g(100。/。)產(chǎn)物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。APCI-MSm/z:216(M+l)。^畫R(CDCl3):S2.38(s,3H),3.68(s,2H),6.94(d，2H),7.28(d,2H)，8.38(d,2H),8.87(s,1H)ppm。l-[(4S)-4-環(huán)丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-((4-[(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)氧基]苯基}曱基)-N-曱基曱磺酰胺將粗(4-[(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)氧基]千基)曱胺二鹽酸鹽(0.115g,0.35mmol)溶解在畫P(2.0mL)、THF(2.0mL)和DIPEA(0.30mL,1.8mmol)中，得到黃色溶液。歷時5分鐘逐份加入(4S)-(4-環(huán)丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基)曱磺酰氯(WO2006/065215;0.070g,0.28mmo1)，并且將反應(yīng)混合物攪拌1小時。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用水稀釋，然后用EtOAc萃取兩次。合并的有機相用水洗滌，然后濃縮。粗產(chǎn)物通過HPLCCf吏用20%至90%MeCN的水實施例2溶液的35分鐘梯度)來純化，得到0.081g(61。/。收率)標(biāo)題化合物，其為無色粉末。APCI-MSm/z472.1(M+1);Rt=1.93min。'H-NMR(DMSO-d6):S0.14畫0.24(m,1H),0.33-0.57(m,3H)，0.96(m，2H),1.03(m,2H),1.15(m，1H),2.22(m,1H),2.65(s,3H),3.44(d，1H),3.75(d,1H)，4.23(q,2H),7.09(d，2H),7.34(d,2H)，7.%(s，1H),8.45(s,2H),10.74(s,1H)ppm。起始原料如下制備a)5-(千基氧基)-2-環(huán)丙基嘧啶使用US4,558,039描述的方法從環(huán)丙基曱脒鹽酸鹽(cyclopropylcarbamidinehydrochloride)開始來合成小標(biāo)題化合物。LC-APCI-MSm/z227翠+1);Rt=2.36min。'H-麗R(DMSO-d6):50.86-0.99(m,4H),2.14(m，1H),5.21(s,2H),7.31-7.47(m，5H)，8.44(s，2H)ppm。b)2-環(huán)丙基嘧啶-5-醇將5-(芐基氧基)-2-環(huán)丙基嘧啶(4.0g,18mmol)溶解在MeOH(100mL)中，并且加入10。/。4巴/碳(0.170g)。在環(huán)境溫度和1.013巴壓力對混合物進(jìn)行氬化并持續(xù)過夜。過濾，然后濃縮，得到粗產(chǎn)物，使其過濾經(jīng)過短硅膠柱，使用5。/。MeOH/EtOAc作為洗脫劑。蒸發(fā)溶劑，得到1.3g(54。/。收率)小標(biāo)題化合物，其為無色固體。GC-MSm/z136.0M+(41。/。相對強度)，135.0(100%相對強度)；Rt=7.36min。'H-麗R(DMSO-d6):50.80-0.96(m，4H)，2.09(m,1H),8.17(s，2H)，10.02(s1H)ppm。c)4-[(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)氧基]苯曱醛在密封管中將2-環(huán)丙基嘧啶-5-醇(0.272g,2.0mmo1)、4-氟苯曱醛(0.22mL,2.1mmol)和碳酸鉀(0.414g,3.0mmol)的無水DMF(2.0mL)溶液加熱至120。C并保持3小時。漿液用水稀釋，然后用EtOAc萃取兩次。合并的有機相用水和鹽水洗滌三次，干燥，過濾，然后濃縮，得到黃色油狀物。通過柱色譜(使用20g硅膠和0%至50。/。EtOAc/庚烷作為洗脫劑的梯度)進(jìn)行純化，得到0.478g(99。/。收率)小標(biāo)題化合物，其為無色油狀物。LC-APCI畫MSm/z241.1(M+1);Rt=1.98min。'H-固R(CDCl3):S1.04-U7(m，4H)，2.30(m,1H)，7'07(d，2H),7.88(d，2H),8.40(s,2H),9.94(s,1H)ppm。d)(4-[(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)氧基]芐基)甲胺二鹽酸鹽向4-[(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)氧基]苯曱醛(0.240g，l.Ommol)的MeCN(0.50mL)溶液中加入2M曱胺的THF溶液(2.0mL,4.0mmo1)，4妄下來加入硼氫化鈉(0.120g，3.2mmol)和MeCN(0.50mL)。將漿液攪拌30分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，加入水，然后混合物用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，然后蒸發(fā)到硅膠上。將該硅膠加載到20g硅膠柱上。使用10。/。至60。/。EtOAc的庚烷溶液的梯度進(jìn)行柱色諮來洗脫雜質(zhì)。用10%MeOH的EtOAc(100mL)溶液進(jìn)行洗脫，接下來用5。/。濃NH3的MeOH(100mL)溶液進(jìn)行洗脫，在石咸性餾分中得到產(chǎn)物。合并這些餾分，濃縮，然后重新溶解在水中。使用氫氧化鈉溶液將pH調(diào)節(jié)到13至14,然后混合物用EtOAc萃取幾次。有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾，然后濃縮，得到油狀殘余物。將該油狀物溶解在EtOAc中，并且加入過量的1.5M氯化氫的EtOAc溶液。蒸發(fā)除去溶劑，得到0.186g(56。/。收率)粗小標(biāo)題化合物。所得到的鹽的純度為93.9%，并且其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。LC-APCI-MSm/z256.1(M+l-2HC1);Rt=1.49min。'H-NMR(CD3OD):51.21-1.44(m，4H),2.36(m，1H),2.74(s,3H),4.22(s,2H),7.26(d,2H)，7'60(d,2H)，8.72(s,2H)ppm.實施例31—[(4S)-4-環(huán)丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-曱基-N-((4-[(2-曱基嘧啶-5-基)氧基]苯基}曱基)曱磺酰胺按照實施例l進(jìn)行制備，但從N-曱基-l-{4-[(2-曱基嘧啶-5-基)氧基]-笨基}甲胺開始，規(guī)模為0.50mmo1,純化后收率為61%。APCI-MSm/z446(M+l)。'HNMR(DMSO誦d6):50.13-0.24(m,1H),0.33-0.57(m,3H),1.15(ddd,1H)，292.61(d,3H)，2.66(s,3H),3.60(dd,2H),4.23(dd，2H)，7.11(dd,2H),7.35(dd,2H),7.97(s,1H)，8.52(s，2H),10.74(s,1H)ppm。起始原料如下制備a)2-曱基-5-[(苯基曱基)氧基]嘧啶按照實施例2(a)進(jìn)行制備，規(guī)模為15mmo1,純化后收率為73%。APCI-MSm/z:201(M+l)。'H畫R(CDC丄3):52.67(s,3H),5.13(s,2H)，7.31-7.50(m,5H)，8.37(s,2H)ppm。b)2-曱基嘧啶-5-醇按照實施例2(b)進(jìn)行制備，規(guī)模為llmmol,純化后收率為100%，并且其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。HNMR(DMS0-d6):58.10(s，2H),2.50(s,3H)ppm.c)4-[(2-曱基嘧啶-5-基)氧基]苯曱醛按照實施例l(c)進(jìn)行制備，規(guī)模為llmmol，純化后收率為22%。APCI-MSm/z214(M+l)。'H畫R(CDCl3):52.78(s,3H)，7.11(dd,2H)，7.91(dd，2H),8.49(s,2H),9.97(s,1H)ppm。d)N-曱基-1-{4-[(2-曱基嘧啶-5-基)氧基]苯基}曱基胺按照實施例l(d)進(jìn)行制備，規(guī)模為2.4mmo1,純化后收率為82%。APCI畫MSm/z228(M+l)。'H麗R(CDCl3):52.46(s，3H),2.72(s，3H),3.74(s,2H),6.98(d,2H),7.33(d,2H)，8.38(s，2H)ppm。1—[(4S)-4-環(huán)丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-甲基-N-[(4-{[2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)曱基]曱磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>按照實施例l進(jìn)行制備，但從N-曱基-N-[(4-([2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)曱基]胺開始，規(guī)模為0.60mmo1，純化后收率為7.5%。實施例4APCI-MSm/z500(M+1)。iH雇R(DMSO-d6):S0.14-0.25(m,1H)，0.46(m,3H),U6(m，1H),2.68(s3H)，3,47(d，3H),3.77(d，1H)，4.28(m，2H),7.30(d，2H)，7.42(d,2H),7.98(brs,1H)，8.81(s,2H),10.75(brs,1H)ppm。起始原料如下制備a)2-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫嘧啶-5-醇鹽酸鹽游離堿如US5,175,166所述來制備，規(guī)模為114mmo1。將粗產(chǎn)物溶解在丙-2-醇中，用6M氯化氫的丙-2-醇溶液處理，然后將產(chǎn)物過濾出來，其為白色晶體，收率為86°/。。APCI-MSm/z169(M+l)。'HNMR(DMSO-d6):53.39(d,2H)，3.51(d，2H)，4.25(q,1H)，6.32(s，H),12.11(s，1H)ppm。b)2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇在90。C將2-(三氟曱基)-l,4,5,6-四氫嘧啶-5-醇(4.20g,25mmol)在硝基苯中攪拌。將曱醇鈉(5.4g，100mmol)溶解在曱醇(75ml)中，然后逐滴加到反應(yīng)混合物中，每次添加前將曱醇蒸餾掉。然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?21。C并保持l小時，冷卻，與水(150ml)—起振搖，將有機相分離出來，然后水相用乙酸乙酯(2xl00ml)洗滌。用6M鹽酸水溶液將水相調(diào)節(jié)至pH為4.0,用乙酸乙酯(2xl00ml)萃取，干燥，然后蒸發(fā)，得到2.53g(61.7。/。)橙色產(chǎn)物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。APCI-MSm/z165(M+l)。'HNMR(DMS0-d6):S8.54(s，2H)，11.48(s,1H)ppm。c)4-{[2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}苯曱醛按照實施例l(c)進(jìn)行制備，規(guī)模為5.0mmo1，收率為74%。GC-MSm/z=268(M+)。'HNMR(DMSO-d6):S7.44(d,2H)，7.99(d,2H),8.95(s,2H)，9.97(d,1H)ppm。d)N-曱基-N-[(4-{[2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)曱基]胺將4-{[2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}苯曱醛與33%曱胺的95%乙醇(30mL)溶液一起回流攪拌1小時，然后濃縮。將殘余物重新溶解在95%乙醇中，加入10%鈀/碳，然后在室溫在大氣壓下對混合物進(jìn)行氬化并持續(xù)3031分鐘。反應(yīng)以5.0mmol的規(guī)模進(jìn)行，收率為95%。APCI畫MSm/z284(M+l)。'HNMR(CDC13):52.49(s，3H)，3.80(s，2H)，5.30(s,1H)，7.08(dd，2H),7.43(dd，2H),8.53(s,2H)ppm.1—[(4S)-4-環(huán)丙基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-((4-[(2-乙基嘧啶-5-基)氧基]苯基}甲基)-N-曱基曱磺酰胺按照實施例1進(jìn)行制備，但從[4-(2-乙基嘧啶-5-基氧基)千基]甲胺開始，規(guī)模為1.6mmo1，純化后收率為37%。APCI-MSm/z460(M+l)。'HNMR(DMS0-d6):50.12-0.28(m,1H),0.35-0.58(m,3H),1.08-1.20(m，1H),L28(t，3H),2.66(s,3H),2.90(q，2H),3.44(d,1H)，3.75(d，1H),4.23(dd,2H)7.14(d，2H)，7.35(d,2H),7.97(s,1H)，8.55(s,2H),10.74(s，1H)ppm。起始原料如下制備a)2-乙基嘧口定-5-醇按照實施例2(a)和2(b)進(jìn)行制備，規(guī)模為llmmol，總收率為69%,并且其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。APCI-MSm/z125(M+l)。'HNMR(CDCl3):51.25(t，3H),2.8(q,2H)，8.28(s，2H)，11.3(brs，1H)ppm。b)4-(2-乙基嘧啶-5-基氧基)苯曱醛按照實施例l(c)進(jìn)行制備，規(guī)模為2.0mmo1,純化后收率為83%。APCI-MSm/z229.1(M+l)。'HNMR(DMSO-d6):51.31(t，3H),2.94(q，2H),7.24(dd,2H),7.96(d,2H),8.70(s，2H),9.96(s,1H)ppm。c)[4-(2-乙基嘧啶-5-基氧基)-芐基]曱基胺按照實施例l(d)進(jìn)行制備，規(guī)模為1.6mmo1，純化后收率為83%。實施例5APCI-MSm/z:244.1(M+1)。'HNMR(DMSO-d6):51.25(t,3H),2.22(s,3H),2.86(q，2H),3.58(s,2H),7.01(dd,2H)，7.3l(d，2H),8.48(s,2H)ppm。實施例61-[(43)-4-環(huán)丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-1^-[(4-{[2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}芐基)]曱磺酰胺按照實施例l進(jìn)行制備，但從[(4-{[2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)曱基]胺開始，規(guī)模為0.26mmo1,純化后收率為75%。APCI-MSm/z486.1(M+l)。'H畫R(DMSO-d6):50.14-0.25(m,1H),0.46(m,3H)，U6(m,1H),3.25(d,1H),3.62(d,1H),4.28(m,2H)，7.30(d,2H),7.42(d,2H)，7.76(t,1H),7.85(s,lH),8.8l(s，2H),10.75(brs，1H)ppm。起始原料如下制備a)4-{[2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}苯曱腈按照實施例1(c)從2-環(huán)丙基嘧啶-5-醇和4-氟-苯曱腈進(jìn)行制備，規(guī)模為6.1mmo1,收率為55%。GC-MSm/z=265.1(M+)。b)4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}芐基胺鹽酸鹽在含有10。/。Pd/C的1:1HOAc(乙酸):EtOH中對4-([2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯甲腈進(jìn)行氫化。粗產(chǎn)物通過HPLC(使用10。/。MeCN/水/TFA0.1。/。至70。/。MeCN/水/TFA0.1。/。的25分鐘梯度)來純化，得到小標(biāo)題化合物。APCI-MSm/z270.1(M+l)。'HNMR(DMSO-d6):S4.8(q,2H),7.35(d,2H),7.56(d，2H),8.18(b,3H),8,79(s,1H)ppm。藥理學(xué)實施例分離的酶測定MMP12重組人類MMP12催化結(jié)構(gòu)域可按照ParkarA.A.etal,(2000),ProteinExpressionandPurification,^，152所述來表達(dá)和純化。純化的酶可如下用于監(jiān)測抑制劑的活性在室溫，在測定緩沖液(0.1M"Tris-HCl"(商標(biāo))緩沖液，pH為7.3，含有0.1MNaCl、20mMCaCl2、0.020mMZnCl2和0.05%(w/v)"Brij35"(商標(biāo))清潔劑)中，在存在抑制劑(10倍濃度)或不存在抑制劑的情況下，將MMP12(最終濃度為50ng/ml)與合成底物Mac-Pro-Cha陽Gly-Nva-His隱Ala-Dpa-NH2(10)iM)—起孵育60分鐘。通過在、ex320nm和人em405nm處測量焚光來確定活性。抑制百分比(。/。抑制)如下計算%抑制=[熒光加抑制劑一熒光《]/[熒光無抑制則一熒光背景]。MMP8純化的原MMP8(pro-MMP8)購自Calbiochem。該酶(10iag/ml)通過lmM的對氨基-苯基-乙酸汞(APMA)在35。C活化2.5h?；罨拿缚扇缦掠糜诒O(jiān)測抑制劑的活性在35。C(80。/。H20),在測定緩沖液(0.1M"Tris-HCl，，(商標(biāo))緩沖液，pH為7.5,含有0.1MNaCl、30mMCaCl2、O細(xì)mMZnCl2和0.05%(w/v)"Brij35"(商標(biāo))清潔劑)中，在存在抑制劑(IO倍濃度)或不存在抑制劑的情況下，將MMP8(最終濃度為200ng/ml)與合成底物Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2(12.5pM)—起孵育90分鐘。通過在Kex320nm和人em405nm處測量熒光來確定活性。抑制百分比如下計算%抑制=[熒光加抑制劑-熒光背景]/[熒光無抑制刑-焚光背景]。MMP9對重組人類MMP9催化結(jié)構(gòu)域進(jìn)行表達(dá)，然后通過Zn螯合柱色譜接著通過氧肟酸酯親合柱色譜來純化。所述酶可如下用于監(jiān)測抑制劑的活性在室溫，在存在抑制劑(10倍濃度)或不存在抑制劑的情況下，在測定緩沖液(O.lM"Tris-HCl"(商標(biāo))緩沖液，pH為7.3,含有0.1MNaCl、20mMCaCl2、0.020mMZnCl2和0.05%(w/v)"Brij35，，(商標(biāo))清潔劑)中，將MMP9(最終濃度為5ng/ml)與合成底物Mca-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2(5(xM)—起孵34育30分鐘。通過在Xex320nm和Xem405nm處測量熒光來確定活性。抑制百分比如下計算%抑制=[熒光加抑制劑一熒光^|/[熒光無抑制劑一熒光背景]。MMP14重組人類MMP14催化結(jié)構(gòu)域可按照ParkarA.A.etal,(2000),ProteinExpressionandPurification,巡，152所述來表達(dá)和純化。純化的酶可如下用于監(jiān)測抑制劑的活性在室溫，在測定緩沖液(0.1M"Tris-HC1"(商標(biāo))緩沖液，pH為7.5,含有O.lMNaCl、20mMCaCl2、0.020mMZnCb和0.05%(w/v)"Brij35"(商標(biāo))清潔劑)中，在存在抑制劑(5倍濃度)或不存在抑制劑的情況下，將MMP14(最終濃度為10ng/ml)與合成底物Mac-Pro-Cha-Gly陽Nva-His-Ala-Dpa-NH2(10jiM)—起孵育60分鐘。通過在人ex320nm和Xem405nm處測量熒光來確定活性。抑制百分比如下計算%抑制=[熒光加抑綱-熒光背景]/[焚光無抑制劑-焚光背景]。使用所表達(dá)和純化的原MMP來對其它基質(zhì)金屬蛋白酶(包括MMP9)進(jìn)行試驗的方案例如參見C.GrahamKnightetal.,(1992)FEBSLett.,296(3)，263-266。MMP19重組人類MMP19催化結(jié)構(gòu)域可按照ParkarA.A.etal,(2000),ProteinExpressionandPurification,巡:152所述來表達(dá)和純化。純化的酶可如下用于監(jiān)測抑制劑的活性在35°C,在測定緩沖液(O.lM"Tris-HCl，，(商標(biāo))緩沖液，pH為7.3,含有O.lMNaCl、20mMCaCl2、0.020mMZnCl2和0.05%(w/v)"Brij35，，(商標(biāo))清潔劑)中，在存在抑制劑(5倍濃度)或不存在抑制劑的情況下，將MMP19(最終濃度為40ng/ml)與合成底物Mca-Pro-Leu-Ala-Nva-Dpa-Ala-Arg-NH2(5jiM)—起孵育120分鐘。通過在Xex320nm和Xem405nm處測量熒光來確定活性。抑制百分比如下計算%抑制=[焚光加抑制劑-熒光背景]/[熒光無抑制劑-熒光背景]。下表顯示了與WO02/074751中披露的結(jié)構(gòu)最接近的化合物相比有代表性選擇的本發(fā)明的化合物的數(shù)據(jù)。將hMMP12相對于hMMPx的抑制選擇性定義為IC5。(MMPx)/IC5o(MMP12)。表<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>如可從表中所披露的數(shù)據(jù)清楚看到的那樣，當(dāng)與l-[(4S)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-[(4-苯氧基)苯基)甲基]曱磺酰胺相比時，一方面本發(fā)明的化合物作為hMMP12的抑制劑是非常顯著更強效的，另一方面就抑制其它hMMP尤其是hMMP9而言是顯著更有選擇性的。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其可藥用鹽其中R1表示H、CH3、CH3CH2、CF3或環(huán)丙基；和R2表示H或CH3。2.權(quán)利要求l的化合物，其具有如下所示的(4S)-立體化學(xué)3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中f表示曱基。4.權(quán)利要求1-3中任一項的化合物，其中R'表示環(huán)丙基或CF3。5.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R'表示環(huán)丙基。6.權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中R'表示CF3。7.權(quán)利要求1的化合物，其選自1—[(4S)-4-環(huán)丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-甲基-N-{[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]曱基}曱磺酰胺；l-[(化)4-環(huán)丙基J,S-二氧代咪唑烷-4-基]-N-(H-[(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)氧基]苯基}曱基)-N-曱基曱磺酰胺；l-[(4S)-4-環(huán)丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-曱基-N-((4-[(2-曱基嘧啶-5-基)氧基]苯基}曱基)曱磺酰胺；1-[(4S)-4-環(huán)丙基-2>二氧代咪唑烷-4-基]->^甲基->1-[(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}苯基)曱基]甲磺酰胺；l-[(4S)-4-環(huán)丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-((4-[(2-乙基嘧啶-5-基)氧基]苯基)曱基)-N-曱基曱磺酰胺；1-[(4S)-4-環(huán)丙基-2,5-二氧代咪唑烷-4-基]-N-[(4-([2-(三氟曱基)嘧啶-5-基]氧基}千基)]甲磺酰胺；和它們的可藥用鹽。8.制備權(quán)利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽的方法，所述方法包括:使式(II)化合物與式(m)化合物(或其鹽)反應(yīng)，所述式(II)化合物為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(II)其中L'表示離去基，所述式(III)化合物為R<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(III)FT其中R'和R"如式(I)中所定義；以及任選在此之后形成式(I)化合物的可藥用鹽9.式(III)化合物或其<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(川)FT其中W和I^如權(quán)利要求1中所定義，所述式(ni)化合物或其鹽在制備式(i)化合物中用作中間體。10.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-7中任一項的式(i)化合物或其可藥用鹽以及可藥用輔料、稀釋劑或載體。11.制備權(quán)利要求io的藥物組合物的方法，所述方法包括對權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽與可藥用輔料、稀釋劑或載體進(jìn)行混合。12.權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽，其用于治療。13.權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。14.權(quán)利要求13的用途，其中所述阻塞性氣道疾病為譯喘或慢性阻塞性肺病。15.權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽在制備用于治療以下疾病的藥物中的用途，所述疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、牙周病或多發(fā)性硬化。16.治療MMP12所介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽。17.治療阻塞性氣道疾病的方法，所述方法包括向患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物或其可藥用鹽。18.—種藥物產(chǎn)品，其包含以組合形式存在的兩種或多種活性成分，所述活性成分包括第一活性成分和一種或多種另外的活性成分，所述第一活性成為權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物，所述另外的活性成分選自-磷酸二酯酶抑制劑；-(32-腎上腺素受體激動劑；-趨化因子受體功能的調(diào)節(jié)劑；-激酶功能的抑制劑；-蛋白酶抑制劑；-糖皮質(zhì)激素；-抗^J成能藥；和-非甾類糖皮質(zhì)激素受體激動劑。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中R¹和R²如說明書中所定義；制備它們的方法；含有它們的藥物組合物；制備所述藥物組合物的方法；和它們在治療中的用途。所述化合物可用作MMP抑制劑。文檔編號C07D403/12GK101541789SQ200780044221公開日2009年9月23日申請日期2007年11月28日優(yōu)先權(quán)日2006年11月29日發(fā)明者巴林特·加博斯,戴維·查普曼,馬格努斯·芒克阿弗羅森肖爾德申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司