專利名稱：：作為激酶抑制劑的化合物和組合物的制作方法作為激酶抑制劑的化合物和組合物與有關(guān)申請(qǐng)的交叉參考本申請(qǐng)要求于2006年12月11日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?0/869,548的優(yōu)先權(quán)。該申請(qǐng)的全部內(nèi)容在此引入作為參考并用于所有目的。發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了一類新的化合物、含有這類化合物的藥物組合物以及使用這類化合物治療或預(yù)防疾病或障礙的方法，所述疾病或障礙與激酶活性的異?；蚴д{(diào)、尤其是與TrkA、TrkB、TrkC、PDGFR和c-kit的異?；蚴д{(diào)有關(guān)。背景蛋白激酶代表了蛋白質(zhì)的一個(gè)大家族，它們?cè)谡{(diào)節(jié)各種細(xì)胞過程和控制細(xì)胞功能中起到了重要的作用。這些激酶的部分、非限定性列表包括受體酪氨酸激酶，諸如血小板衍生的生長因子受體激酶(PDGF-R)、神經(jīng)生長因子受體、Trk-A、Trk-B、Trk-C和成纖維細(xì)胞生長因子受體、FGFR3;非受體酪氨酸激酶，諸如Abl和融合激酶BCR-Abl、Lck、Csk、Fes、BTK、Bmx和c-src;和絲氨^/蘇氨酸激酶諸如Aurora、c匿RAF、SGK、MAP激酶(例如，MKK4、MKK6等)和SAPK2a及SAPK2P。在許多疾病狀態(tài)中觀察到了異常的激酶活性，包括良性和惡性增殖性障礙以及免疫和神經(jīng)系統(tǒng)的不適當(dāng)?shù)募せ顚?dǎo)致的疾病。本發(fā)明的新化合物抑制一種或多種蛋白激酶的活化，因此預(yù)期可以用于治療激酶相關(guān)的疾病諸如胰腺癌、乳頭狀曱狀腺癌和成神經(jīng)細(xì)胞瘤。發(fā)明概述在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單個(gè)異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物；和此類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物(如水合物)L選自O(shè)、NH和S;M選白0和1;R,選自苯基、吡!l&、呋喃基、異惡唑基、吡唑基和噻唑基；其中R,的所述苯基、吡^和呋喃基可任選#:1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、Cw烷基、鹵素取代的-CL4烷基、d-4烷氧基、鹵素取代的-Cw烷氧基、氰基取代的-Cw烷基、-XR6和-NR7aR7b;其中X選自價(jià)鍵和d-4亞烷基；&選自C3_8雜環(huán)烷基和C3—12環(huán)烷基；其中&任選被1至2個(gè)獨(dú)立地選自氰基和Cw烷基的基團(tuán)取代；且R7a和R7b獨(dú)立地選自氫和d_4烷基；其中R,的所述異嗝唑基、吡唑基和噻唑基可任選被1至2個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代囟素、Cw烷基、卣素取代的-d-4烷基、Cw烷氧基、卣素取代的-d—4烷氧基和氰基取代的-d-4烷基；R2選自甲基、鹵素、甲氧基和M;R3選自甲基、鹵素、曱氧基和^;R4選自曱基、鹵素、甲氧基和M;R5選自吡咯基和咪唑基；其中R5的所述吡咯基或咪唑基可任選被1至2個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代d-4烷基、氰基、-C(0)OR8a、-C(0)NR8aR8b、-X2NR8aX2NR8aR8b—C(0)NR8aX2NR8aR8b;其中Rs的所述烷基取代基任選被-NR9aR9b取代；其中Rsa、R8b、R9a和R外各自獨(dú)立地選自氫和Cw烷基；每個(gè)X2獨(dú)立地為亞烷基。在第二方面，本發(fā)明提供藥用組合物，它包含式I化合物或其N-氧化物衍生物、單個(gè)異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種適當(dāng)?shù)馁x形劑。在第三方面，本發(fā)明提供了在動(dòng)物中治療疾病的方法，在所述疾病中激酶活性的抑制，尤其是TrkA、TrkB、TrkC、PDGFR和c-kit活性的抑制可以預(yù)防、抑制或改善疾病的病理和/或癥狀，該方法包括給動(dòng)物施用治療有效量的式I化合物或其N-氧化物衍生物、單個(gè)異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。在第四方面，本發(fā)明提供了式I化合物在藥物生產(chǎn)中的用途，該藥物用于在動(dòng)物中治療疾病，在所述疾病中激酶活性(尤其是TrkA、TrkB、TrkC、PDGFR和c-kit的活性)對(duì)疾病的病理和/或癥狀起作用。在第五方面，本發(fā)明提供了用于制備式I化合物及其N-氧化物衍生物、前藥衍生物、被保護(hù)的衍生物、單個(gè)異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物以及藥學(xué)上可接受的鹽的方法。發(fā)明詳述定義"烷基"，作為基團(tuán)和其他基團(tuán)的結(jié)構(gòu)要素(如囟代烷基和烷氧基)，可以是直鏈或支鏈的。d-4-烷氧基包括甲氧基、乙氧基等。卣代烷基包括三氟曱基、五氟乙基等。"芳基"是指總共含有6-10個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)的芳族環(huán)。例如，芳基可以是苯基或萘基，優(yōu)選苯基。"亞芳基"是指衍生自芳基的二價(jià)基團(tuán)。"雜芳基"為其中一或多個(gè)環(huán)成員為雜原子的如上述所定義的芳基。例如，雜芳基包括吡t基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、會(huì)啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并瘞喃基、苯并[1，31間二氧雜環(huán)戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、異巧惡唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、噻吩基等。"環(huán)烷基"是指含有指定的環(huán)原子數(shù)的飽和或部分不飽和的單環(huán)、稠合雙環(huán)或橋連多環(huán)。例如，Cwo環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。"雜環(huán)烷基，，是指在本申請(qǐng)中所定義的環(huán)烷基，前提是一或多個(gè)指定的環(huán)碳原子被選自下列的部分代替-O-、-N=、-NR-、-C(O)-、-S-、-S(O)-或一S(0)2-,其中R為氫、C,-4烷基或氮保護(hù)基團(tuán)。例如，在本申請(qǐng)中用于表述本發(fā)明化合物的C3—8雜環(huán)烷基包括嗎啉代、吡咯烷基、吡p各烷基-2-酮、哌溱基、哌咬基、哌咬基酮、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-8-基等。"卣素"(或卣代)優(yōu)選代表氯或氟，也可以代表溴或碘。"BCR-Abl突變型"是指野生型的序列中的一個(gè)或多個(gè)M晚t生改變。到目前為止已報(bào)道了22多種突變型，最常見的為G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。"NTKR1"M因名稱，其相當(dāng)于TrkA蛋白；"NTKR2"M因名稱，其相當(dāng)于TrkB蛋白；"NTKR3"是基因名稱，其相當(dāng)于TrkC蛋白。"治療"是指減輕或緩和疾病和/或其相關(guān)癥狀的方法。優(yōu)選實(shí)施方案的闡述本發(fā)明提供了用于激酶、特別是TrkA、TrkB、TrkC、PDGFR和c-kit相關(guān)的疾病治療的4匕合物、組合物和方法。例如，TrkA、TrkB和TrkC的抑制劑用于胰腺癌、甲狀腺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于式I化合物，Rs選自吡咯基和咪唑基；其中R5的所述吡咯基或咪唑基可任選被1至2個(gè)獨(dú)立地選自d—4烷基、氛基、-C(0)OCH3、-C(O)NH和-C(0)NH(CH2)2N(C2Hs)2的基團(tuán)所取代；其中R5的所述垸基取代基任選地被-NH2取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R,選自苯基、吡#、呋喃基、異噁唑基、吡唑基和瘞唑基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R,的所述苯基、吡梵基和呋喃基可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代氟、氯、三氟甲基、曱基、乙基、曱氧基、三氟曱氧基、二氟甲基、l，l-二氟乙基、乙基-哌溱基-曱基、乙基-派溱基、叔-丁基、異丙基、二乙基-M-乙氧基、二甲基-M、2-氰基丙畫2-基和l畫氰基環(huán)丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R,的所述異惡唑基、吡唑基和噻唑基可任選地被l至2個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代氟、氯、三氟甲基、曱基、乙基、曱氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、l，l-二氟乙基、叔-丁基、異丙基、二曱基-M、2-M丙-2-基和l-氰基環(huán)丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的一些化合物與不含脲基連接的化合物比較血漿濃度，顯示出生物利用度至少50%的增加。例如，以下是表l中的化合物17和包含非脲基連接的相當(dāng)化合物(化合物A)的對(duì)比化合物17的血漿濃度在30分鐘、1小時(shí)、3小時(shí)和5小時(shí)分別是化合物A的2.2倍、4.1倍、4.7倍和2.3倍。本發(fā)明的化合物具有脲基連接，其與酰胺連接比較因具有更好的溶解度或更好的通透性可提供更好的穩(wěn)定性。本發(fā)明的化合物與將脲基連接替換為酰胺連接的相當(dāng)化合物相比，對(duì)TrkA、TrkB和TrkC顯著地更為強(qiáng)效。例如，化合物17比化合物A對(duì)TrkA、TrkB和TrkC至少更強(qiáng)效132倍。另一個(gè)實(shí)施方案為在下面的實(shí)施例和表I中詳述的化合物。進(jìn)一步的實(shí)施方案為選自下列的化合物1-{3-[2-氧代-3-(1好-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1/f-吲哚-6-基氨基苯基}-3-(3-三氟曱基苯基)脲；1-{3-[2-氧代-3-(1好-吡咯-2-基亞甲基)-2,3-二氫吲哚-6-基氨基-苯基}-3-(3，4，5-三氟苯基)脲；1-{3-[2-氧代-3-(1仔-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-1/^吲咮-6-基#^苯基}-3-(2，4，5-三氟苯基)脲；l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡^2畫基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基l-苯基》-3-苯基-脲；1-{4-甲基-3-2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基l-苯基)-3-苯基-脲；l-(2-曱基-5-[2-氧代-3-(lH-吡^2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基1-苯基}-3-苯基-脲；l-(2-氟-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基]-苯基)-脲；1-(3-氟-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基)-脲；1-(4-氟-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(2-氯-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基]-苯基}-脲；l-(3-氯-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH醫(yī)p引味-6-基氨基畫苯基)-脲；1-(4-氯-苯基)-3-{3-[2國氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-卩引哚-6-基氨基]-苯基)-脲；l-(2，3-二氟-苯基)-3-(3-2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲咮-6-基氨基]-苯基}-脲；l-(2,5-二氟-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引咮-6-基氨基]-苯基)-脲；l-(2，6-二氟-苯基)-3-(3-[2畫氧代-3-(lH畫吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基l-苯基l-脲；l-(3，4-二氟-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(2，4-二氟-苯基)-3-P-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫畫lH畫p引咮-6-基^J^-苯基)-脲；l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡^2-基亞甲基)畫2，3-二氫-111-吲哚-6-基氨基-苯基}-3-(2，4，6-三氟-苯基)-脲；l-(3，5-二氟-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氬-lH-P引哚-6-基氨基j-苯基}-脲；H3-2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基}-3-(2，3，4-三氟-苯基)-脲；l-(2-氟-苯基)-3-(4-甲基-3-2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基)-脲；1-(3-氟-苯基)-3-{4-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基]-苯基}-脲；l-(2-氯-苯基)-3-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3畫二氫-lH-吲哚-6-基餘卜苯基)-脲；1-(4-氟-苯基)-3-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基氨基]-苯基}-脲；l-(4-氯-苯基)—3-(4-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基j-苯基)-脲；l-(3-氯-苯基)-3-(4-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲味-6-基氨基l-苯基卜脲；l-(4-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(3-三氟曱基-苯基)-脲；l-(2，5-二氟-苯基)-3-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-脲；1-(2，4-二氟-苯基)-3-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-卩引咮-6-基氨基-苯基)-脲；l-(3，5-二氟-苯基)-3-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-111-吲咮-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(2,6-二氟-苯基)-3-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲咮-6-基絲-苯基)-脲；1-(3,4-二氟-苯基)-3-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-111-11引咮-6-基氨基-苯基}-脲；1-{4-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-丐l哚-6-基氨基卜苯基}-3-(2，4，6-三氟-苯基)-脲；l-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-111-吲哚-6-基氨基1-苯基}-脲；l-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-P引咮-6-基氨基l-苯基}-脲；l-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫畫lH-吲哚-6-基氨基l-苯基〉-脲；1-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(111-吡參2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基M]-苯基)-脲；l-(3，5-二甲基-苯基)-3-(3-2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基]-苯基}-脲；1-(3-乙基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2,3-二氫-111-吲咮-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲咮-6-基M-苯基)-脲；1-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基}-脲；1-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基I-苯基}-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基}-脲；l-p-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-^哚-6-基氨基-苯基}一3-(3-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(3-甲氧基-苯基)-3-(3-P-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基氨基]-苯基}-脲；l-(3-二氟甲基-苯基)-3-卩-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基l-苯基}-脲；1-(4-氟-3-曱氧基-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基]-苯基)-脲；1-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基]-3-{3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3曙二氫-lH-吲咮畫6-基絲-苯基)-脲；l-(3畫氯-4曙氟-苯基)-3-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基}-脲；1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-{4-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基卜脲；1-(3，5-二甲基-苯基)-3匿{4-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基卜脲；1-(3-乙基-苯基)-3-{4-曱基-3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基]-苯基}-脲；1-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-3-{4-甲基-3-2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲咮-6-基氨基-苯基}-脲；1_(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-曱基-3-[2-氧代-3-(1H-吡^2-基亞甲基)-2,3-二氫-lH-丐l咮-6-基氨基-苯基}-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引咮-6-基氨基l-苯基)-脲；l-(3-二氟曱基-苯基)-3-(4-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲咮-6-基絲]-苯基)-脲；1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基I-苯基〉-脲；l-[3-(l，l誦二氟-乙基)-苯基卜3-H-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲咮-6-基氨基-苯基)-脲；1-(4-曱基-3-三氟曱基-苯基)-3-{3-[2-氧代畫3畫(lH-吡p^2-基亞曱基)畫2，3-二氫-lH-P引咪-6-基絲-苯基)-脲；l-(4-氯畫3畫三氟曱基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引咮-6-基氨基1-苯基}-脲；l-(3，5-二氯-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基I-苯基卜脲；1-(2,4-二氯-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-丐l哚-6-基氨基-苯基)-脲；l-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基j-苯基卜脲；l-(2，5-二氯-苯基)-3-P-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基j-苯基)-脲；1-(2，6-二氯-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基]-苯基)-脲；1-[4-(4-乙基-艱溱-1-基曱基)-3-三氟甲基-苯基-3-{3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基]-苯基)-脲；l-[3-(4-乙基-哌嗪-l-基)-5-三氟甲基-苯基卜3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引咮-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3國二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基)-脲；l-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡^2-基亞曱基)-2,3-二氫-111-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(4-甲基-3-三氟曱基-苯基)-脲；l-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-{4-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2,3-二氬-lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-脲；1-(3，5-二氯-苯基)-3-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲咮-6-基氨基-苯基)-脲；l-(2，5-二氯-苯基)-3-{4-曱基-3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(2，4-二氯-苯基)-3-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-脲；1-(3，4-二氯-苯基)-3-{4-甲基畫3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氬-lH-P引味-6-基氨基-苯基〉-脲；1_(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-{4-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-脲；1-(2，5-二曱基-呋喃-3-基)-3-{3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-丐l味-6-基氨基l-苯基)-脲；l-(5-叔丁基-2-甲基-呋喃-3-基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡各2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基}-脲；l-(2-甲基-5-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基]-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；l-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{2-甲基-5-[2-氧代-3-(lH-吡^2-基亞甲基)-2，3-二氬-lH-p引哚-6-基氨基-苯基}-脲；l-(4-甲氧基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基卜苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)_3-{4-曱氧基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-P引咮-6-基氨基-苯基}-脲；l-(4-氟-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-丐l哚-6-基氨基-苯基}-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲；l-H-氟-3-2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(3-三氟曱基-苯基)-脲；l-口-氟-5-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-3-(3-三氟曱基-苯基)-脲；l-(2-氟-5-[2-氧代-3-(lH-吡拿2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基j-苯基)-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲；1-(2-氯-5-三氟曱基-苯基)-3-{2-甲基-5-[2-氧代-3-(lH-吡p知2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基絲卜苯基}-脲；1-(2-氯-5-三氟曱基-苯基)-3-{4-曱氧基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基-苯基)-脲；1-(2-氯-5-三氟曱基-苯基)-3-{2-氟-5-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-111-吲味-6-基氨基1-苯基}-脲；l-(4-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基)-3-間-曱苯基-脲；l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基]-苯基H-間-甲苯基-脲；1-(3-異丙基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-丐l咮-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(3-叔丁基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基j-苯基)-脲；l-(3-氰基-5-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基氨基1-苯基}-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；l-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基硫烷基]-苯基)-脲；1-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氬-lH-P引咮-6-基硫烷基]-苯基)-脲；1-{3-氰基-5-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氬-lH-P引咮-6-基氨基-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；H3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-111-吲咮-6-基硫烷基-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-{3-氰基-5-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-111-吲咮-6-基氨基-苯基}-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；l-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-(4-氟-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2,3-二氫-111-吲哚-6-基氨基-苯基}-脲；1-{4-氟-3-[2-氧代-3-(111-吡(2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基氨基1-苯基}-3-(3-三氟曱氧基-苯基)-脲；l-(2-氟-5-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-P引咮-6-基氨基]-苯基}-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(3-氯-苯基)-3-{3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞曱基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基j-苯基)-脲；1-{3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-11引哚-5-基氨基-苯基}-3-苯基-脲；l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-3-(2-三氟曱基-苯基)-脲；l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-3-(4-三氟曱基-苯基)-脲；1-{3-[3-(4-氰基-lH-吡咯-2-基亞曱基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-P引咮-6-基氨基I-苯基)-3-苯基_脲；l-(4-氟-苯基)-3-(3-[3-(5-甲基-3H-咪唑-4-基亞曱基)-2-氧代-2，3-二氫誦lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-脲；5-(6-{3-[3-(3-氟-苯基)-脲基-苯基氨基}畫2-氧代-l，2-二氫-P引哚-3-亞基曱基)-lH-吡咯-3-甲酸；5-(6-{3-[3-(3-氟-苯基)畫脲基卜苯基氨基)-2-氧代-l，2-二氫-P引哚-3-亞基甲基)-lH-吡咯-3-曱酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；l-(4-二甲基氨基-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-脲；1-(3-氟-苯基)-3-{3-[3-(4-曱基-lH-咪唑-2-基亞曱基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-卩引咮-6-基氨基l-苯基卜脲；5-(6-{3-3-(4-氟-苯基)-脲基-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-丐|味-3-亞基曱基)-lH-吡咯-3-曱酸；1-{3-甲氧基-5-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基j-苯基)-3-苯基-脲；1-(3-氯-苯基)-3-{3-[3-(4-曱基-1H-咪唑-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基-苯基〉-脲；l-(3畫氯-苯基)-3-{3-3-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基亞曱基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(2，6-二氯-吡咬-4-基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基絲-苯基}-脲；1-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-丐l哚-6-基氨基1-苯基}-3-吡咬-3-基-脲；5-(2-氧代-6-{3-[3-(3-三氟曱基-苯基)-脲基-苯基氨基H,2-二氫-丐l哚-3-亞基曱基)-lH-吡咯-3-甲酸；5-(2-氧代-6-{3-[3-(3-三氟曱基-苯基)-脲基-苯基氨基H，2-二氫-P引哚-3-亞基甲基)-lH-吡咯-3-曱酸曱酯；l-(3-[3-(4-曱基-lH-咪唑-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；l-(3-[3-(2-乙基-5-曱基-3H-咪唑-4-基亞曱基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基I-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；5-(6-{2-甲基-5-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基]-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲咮-3-亞基甲基)-lH-吡^3-曱酸甲酯；1-{3-2-氧代-3-(lH-吡(2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；l-(3-3-(4-氰基-lH-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-3-(3-三氟曱基-苯基)-脲；1-{3-[3-(4_氰基-111-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-4-曱基-苯基H-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-{3-[2-氧代-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基-苯基}_3_(3_三氟甲基一芐基)_脲；5-(6-{3-[3-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基)-脲基1-苯基氨基}-2-氧代-1,2-二氫-吲哚-3-亞基曱基)-111-吡咯-3-曱酸甲酯；l-l3-(氰基-二曱基-甲基)-苯基卜3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡參2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-脲；1-[3-(1-氰基-環(huán)丙基)-苯基1-3-{3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引咮-6-基氨基]-苯基)-脲；1-{3-氟-5-2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲咮-6-基氨基-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；和l-(2，5-二氯-苯基)-3-(4-氟-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲咮-6-基氨基]-苯基)-脲。另一個(gè)實(shí)施方案包括本發(fā)明化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽的全部適宜的同位素變體。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的同位素變體被定義為其中至少一個(gè)原子被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量與自然界中常見的原子質(zhì)量不同的原子替換?？杉尤胫帘景l(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的同位素的實(shí)例包括但不限于氫、碳、氮和氧，諸如211、3H、13C、14C、15N、170、lsO、35S、18F、和36C1。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的某些同位素變體，例如，其中加入諸如"H或"C的放射性同位素，可用于藥物和/或底物的組織分布研究中。在特別的實(shí)例中，311和14C同位素可因它們制備與檢測的便利而被使用。在其他實(shí)例中，諸如2H同位素的取代因其更好的代謝穩(wěn)定性提供了某些治療的優(yōu)點(diǎn)，諸如體內(nèi)半衰期的增加或劑量需求的降低。本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的同位素變體可一般地通過使用適當(dāng)試劑的適當(dāng)?shù)耐凰刈凅w的常規(guī)方法進(jìn)行制備。藥理學(xué)和應(yīng)用本發(fā)明化合物可以調(diào)節(jié)激酶活性，因此，其用于治療其中激酶對(duì)疾病的病理和/或癥狀起作用的疾病或障礙?？梢员槐疚拿枋龅幕衔锖徒M合物TrkB、TrkC、PDGFR和c-kit激酶。神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的trk家族(TrkA或"NTKR1";TrkB或"NTKR2";TrkC或"NTKR3")能夠控制腫瘤細(xì)胞生長和存活以及分化、遷移和轉(zhuǎn)移。NTKR2(TrkB)蛋白在小腸和結(jié)腸的神經(jīng)內(nèi)分泌型細(xì)胞、胰腺的oc細(xì)胞、淋巴結(jié)和脾臟的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞以;M^皮的顆粒層中表達(dá)。TrkB蛋白的表達(dá)與維爾姆斯瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的惡化進(jìn)程有關(guān)。另外，TrkB在癌性前列腺細(xì)胞中表達(dá)而不在正常細(xì)胞中表達(dá)。NTRK3(TrkC)及其密切相關(guān)的家族成員NTRKl(TrkA)和NTRK2(TrkB)可能通過上調(diào)受體、它們的配體(神經(jīng)生長因子、腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白)或兩者來參與癌癥的發(fā)展和進(jìn)程。NTRK2和/或其配體BDNF的高表達(dá)出現(xiàn)在胰腺癌和前列腺癌、維爾姆斯瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤中。另外，NTRK3的高表達(dá)是黑素瘤的標(biāo)志，特別是在腦轉(zhuǎn)移的病例中。在很多病例中，高Trk表達(dá)與侵略性的腫瘤行為、預(yù)后不良和轉(zhuǎn)移有關(guān)。NTRK2是失巢凋亡的強(qiáng)效抑制劑，所述的失巢凋亡定義為細(xì)胞與其基質(zhì)的連接喪失而誘導(dǎo)的凋亡。通過活化磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)傳導(dǎo)軸，NTRK2表現(xiàn)出促進(jìn)非轉(zhuǎn)化上皮細(xì)胞在三維培養(yǎng)基中存活，并且誘導(dǎo)腫瘤形成和那些細(xì)胞在無免疫應(yīng)答小鼠中的轉(zhuǎn)移。遺傳異常，即涉及NTRK2和NTRK3的點(diǎn)突變和染色體重排，已經(jīng)在多種癌癥類型中發(fā)現(xiàn)。在鑒定酪氨酸激酶中點(diǎn)突變的激酶組通用方法中，NTRK2和NTRK3突變?cè)诮Y(jié)腸直腸癌患者的細(xì)胞系和初級(jí)樣品中發(fā)現(xiàn)(Manning等人，2002,Bardelli等人，2003)，這意味著Trk家族成員參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移并且表明在結(jié)腸直腸癌中該觀察的功能相關(guān)性。另外，涉及NTRK1和NTRK3的染色體異位已經(jīng)在多種不同類型的腫瘤中發(fā)現(xiàn)。涉及NTRK1和一組不同融合伴侶(TPM3、TPR、TFG)的基因重排是乳頭狀曱狀腺癌亞型的標(biāo)志。另外，分泌型乳腺癌、兒童纖維肉瘤和先天性中胚層腎瘤表現(xiàn)出與產(chǎn)生ETV6-NTRK3融合基因的染色體重排t(12;15)有關(guān)，所述的基因表現(xiàn)出具有組成性激酶活性，并且在多種不同細(xì)胞系(包括成纖維細(xì)胞、造血細(xì)胞和乳腺上皮細(xì)胞)中具有轉(zhuǎn)化潛力。PDGF(血小板衍生生長因子)是普遍存在的生長因子，其在正常生長和病態(tài)細(xì)胞增殖、例如致癌作用和血管平滑肌細(xì)胞疾病、例如動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成中發(fā)揮重要作用。本發(fā)明化合物可以抑制PDGF受體(PDGFR)活性，并且因此可以適用于治療腫瘤疾病，例如神經(jīng)M瘤、肉瘤、前列腺腫瘤以及結(jié)腸、乳腺和卵巢腫瘤。本發(fā)明化合物不僅可以用作腫瘤抑制物質(zhì)(例如在小細(xì)胞肺癌中)，而且可以用作治療非惡性增殖障礙(例如動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、4艮屑病、硬皮病和纖維變性)的藥物。本發(fā)明化合物還可以用于保護(hù)干細(xì)胞，例如對(duì)抗化療劑的血毒素作用，例如5-氟尿嘧啶和在哮喘中。本發(fā)明化合物特別可以用于治療對(duì)抑制PDGF受體激酶有響應(yīng)的疾病。本發(fā)明化合物在治療由移植引發(fā)的障礙顯示出有用的作用，例如同種異體移植，特別是組織排斥反應(yīng)，諸如特別是閉塞性細(xì)支氣管炎(OB),即同種異體肺移植的慢性排斥反應(yīng)。與無OB的患者相比，那些患有OB的患者在支氣管肺泡灌洗液中常常出現(xiàn)升高的PDGF濃度。本發(fā)明化合物還可以有效對(duì)抗與血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖有關(guān)的疾病(其中PDGF和PDGF-R也常常發(fā)揮作用)，諸如再狹窄和動(dòng)脈粥樣硬化。體外和體內(nèi)血管平滑肌細(xì)胞的增殖或遷移的這些作用及其結(jié)果可以通過施厚的作用來證明。埃布爾森酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、對(duì)遺傳毒性應(yīng)激的細(xì)胞響應(yīng)以及通過整聯(lián)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)傳遞關(guān)于細(xì)胞環(huán)境的信息?？傊珹bl蛋白作為細(xì)胞組件發(fā)揮復(fù)雜的作用，其整合來自多種細(xì)胞外源和細(xì)胞內(nèi)源的信號(hào)并且影響關(guān)于細(xì)胞周期和凋亡的判斷。埃布爾森酪氨酸激酶包括亞型衍生物，例如具有失調(diào)的酪氨酸激酶活性的嵌合融合(癌蛋白)BCR-Abl或v-Abl。BCR-Abl在95。/。的慢性粒細(xì)胞白血病(CML)和10%的急性淋巴細(xì)胞白血病的發(fā)病機(jī)制中是重要的。STI-571(Gleevec)是癌蛋白BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制劑，并且用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)。但是，CML急性危急期的某些患者由于BCR-Abl激酶中的突變而對(duì)STI-571具有抗性。迄今為止已經(jīng)報(bào)道了超過22種突變，最常見的是G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。本發(fā)明化合物抑制abl激酶，例如v-abl激酶。本發(fā)明化合物還可以抑制野生型BCR-Abl激酶和BCR-Abl激酶的突變，并且因此適用于治療Bcr-abl-陽性癌癥和肺瘤疾病，諸如白血病(特別是慢性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病，其中特別A^現(xiàn)凋亡作用機(jī)制)。本發(fā)明化合物還對(duì)白血病干細(xì)胞的亞型有作用，并且可以潛在地用于在除去所述細(xì)胞(例如骨髓切除)后體外純化這些細(xì)胞，并且在它們已經(jīng)清除癌細(xì)胞后再移植這些細(xì)胞(例如再移植純化的骨髓細(xì)胞)。某些異常增殖病癥被認(rèn)為與raf表達(dá)有關(guān)并且因此被認(rèn)為對(duì)抑制raf表達(dá)具有響應(yīng)。raf蛋白的異常高水平表達(dá)還涉及轉(zhuǎn)化和異常細(xì)胞增殖。這些異常增殖病癥還被認(rèn)為對(duì)抑制raf表達(dá)具有響應(yīng)。例如，c-raf蛋白的表達(dá)被認(rèn)為在異常細(xì)胞增殖中發(fā)揮作用，因此已報(bào)道60%的所有肺癌細(xì)胞系表達(dá)異常高水平的c-rafmRNA和蛋白。異常增殖病癥的進(jìn)一步的實(shí)例是高增殖障礙，諸如癌癥、腫瘤、增生、肺纖維變性、血管發(fā)生、4艮屑病、動(dòng)脈粥樣硬化和血管平滑肌細(xì)胞增殖，諸如血管成形術(shù)后的狹窄或再狹窄。細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑(raf是一部分)也涉及炎癥障礙，其特征在于T-細(xì)胞增殖(T-細(xì)胞活化和生長)，諸如組織移植物排斥反應(yīng)、內(nèi)毒素休克和腎小球腎炎，例如。人核糖體S6蛋白激酶家族由至少8個(gè)成員(RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)組成。核糖體蛋白S6蛋白激酶發(fā)揮重要的多種(pleotropic)功能，其中在蛋白質(zhì)生物合成中調(diào)節(jié)mRNA翻譯是重要作用(Eur.J.Biochem2000年11月，267(21):6321-30;ExpCellRes.1999年11月25日，253(1):100-9;MolCellEndocrinol.1999年5月25日，151(l-2):65-77)。S6核糖體蛋白通過p70S6的磷酸化也涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞運(yùn)動(dòng)(Immunol.CellBiol.2000年8月，78(4):447-51)和細(xì)胞生長(Prog.NucleicAcidRes.Mol.Biol.2000，65:101-27),并且因此在腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫響應(yīng)和組織修復(fù)以及其它疾病病癥中可能是重要的。Flt3(fms樣酪氨酸激酶)，也稱為FLk-2(胎肝激酶2)，是III型受體酪氨酸激酶(RTK)家族成員。Flt3基因的異常表達(dá)在成人和兒童白血病中已經(jīng)證明，包括急性粒細(xì)胞白血病(AML)、具有三系脊fLl育不良(trilineagemyelodysplasia)的AML(AML/TMDS)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和骨髓增生異常綜合征(MDS)?；罨疐lt3受體突變已經(jīng)在約35%的急性粒細(xì)胞白血病(AML)的患者中發(fā)現(xiàn)并且與預(yù)后不良有關(guān)。最常見的突變涉及近膜域內(nèi)的符合讀框的復(fù)制，另外5-10%的患者在天冬酰胺835處具有點(diǎn)突變。這些突變都與Flt3的酪氨酸激酶活性的組成性活化有關(guān)，并且在缺乏配體時(shí)引起增殖和生存信號(hào)。表達(dá)受體的突變形式的患者已經(jīng)顯示出降低的治愈機(jī)會(huì)。因此，積累了在人白血病和骨髓增生異常綜合征中高活化的(突變的)Flt3激酶活性的證據(jù)。本發(fā)明化合物還抑制涉及干細(xì)胞因子(SCF,也稱為c-kit配體或青灰因子)的細(xì)胞進(jìn)程，諸如抑制SCF受體(kit)自磷酸化作用和SCF-刺激的MAPK激酶(促分裂原活化蛋白激酶)活化。M07e細(xì)胞是人幼巨核細(xì)胞白血病細(xì)胞系，其增殖取決于SCF。本發(fā)明化合物能抑制SCF受體的自磷酸化。Aurora-2是絲氨^/蘇氨酸蛋白激酶，其涉及人癌癥，例如結(jié)腸、乳腺和其它實(shí)體瘤。該激酶被認(rèn)為參與調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的蛋白磷酸化事件。具體的是，Aurora-2在控制有絲分裂過程中的染色體的精確分離中發(fā)揮作用。細(xì)胞周期的誤調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致細(xì)胞增殖和其它異常。在人結(jié)腸癌組織中，發(fā)現(xiàn)auror"蛋白ii^達(dá)。絲氨l蘇氨酸激酶的Aurora家族[Aurora-A('T，)、B("2")和C("3")在細(xì)胞增殖中是必需的。這些蛋白質(zhì)對(duì)染色體分離、有絲分裂紡錘體功能和胞質(zhì)分裂負(fù)責(zé)，并且與腫瘤發(fā)生有關(guān)。在^艮多腫瘤細(xì)胞系中觀察到升高水平的所用Aurora家族成員。Aurora激酶在許多人腫瘤中it^達(dá)，有報(bào)道稱與乳房腫瘤中染色體不穩(wěn)定性有關(guān)。例如，auroraA激酶的異?；钚陨婕敖Y(jié)腸直腸、胃、人膀胱和卵巢癌。高水平的Aurora-A還在腎臟、宮頸、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、胰腺和前列腺腫瘤細(xì)胞系中有報(bào)道。Aurora-B也在多種人腫瘤細(xì)胞系中高表達(dá)，例如白血病細(xì)胞和結(jié)腸直腸癌。Aurora-C(其通常僅在生殖細(xì)胞中發(fā)現(xiàn))也在高百分比的原發(fā)性結(jié)腸直腸癌和多種胂瘤細(xì)胞系中過表達(dá)，包括宮頸腺癌和乳腺癌細(xì)胞?；贏urora激酶的已知功能，抑制它們的活性應(yīng)該能夠中斷有絲分裂，引起細(xì)胞周期停滯。因此，在體內(nèi)Aurora抑制劑延緩腫瘤生長并且誘導(dǎo)退化。Chkl和Chk2的失活廢除了G2/M(其是由受損的DNA誘導(dǎo)的)停滯，并且使產(chǎn)生的檢查點(diǎn)缺失細(xì)胞對(duì)通過DNA損害事件殺死敏感。由于癌細(xì)胞對(duì)G2/M檢查點(diǎn)的廢除比正常細(xì)胞更敏感，因此對(duì)抑制Chkl、Chk2或兩者、結(jié)果廢除G2/M檢查點(diǎn)并且改善通過DNA損害事件殺死癌細(xì)胞的化合物有纟艮大興趣。認(rèn)為4艮多疾病狀態(tài)和病癥是通過調(diào)節(jié)MammalianSterile20樣激酶(Mstl和Mst2)或它們的組合的活性來介導(dǎo)的，以治療或預(yù)防疾病，包括骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、佩吉特病、血管再狹窄、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、黃斑變性、血管發(fā)生、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥和腫瘤生長。稱為PKA或環(huán)AMP-依賴性蛋白激酶、PKB或Akt和PKC的激酶全都在與腫瘤發(fā)生相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮重要作用。能夠抑制這些激酶活性的化合物可以用于治療特征在于異常的細(xì)胞增殖的疾病，例如癌癥。Rho激酶(Rock-II)參與血管收縮、血小板聚集、支氣管平滑肌收縮、血管平滑肌增生、內(nèi)皮增生、張力纖維形成、心臟肥大、Na/H交換運(yùn)輸系統(tǒng)活化、誘導(dǎo)(adducing)活化、眼高壓、勃起功能障礙、早產(chǎn)、視網(wǎng)膜病變、炎癥、免疫疾病、AIDS、受精卵的受精和植入、骨質(zhì)疏術(shù)>癥、腦功能障礙、消化道的細(xì)菌感染等。Axl是與許多疾病狀態(tài)(例如白血病和多種其它癌癥，包括胃癌)有關(guān)的受體酪氨酸激酶。Bruton氏酪氨酸激酶(Btk)對(duì)于B淋巴細(xì)胞發(fā)育是重要的。非受體酪氨酸激酶的Btk家族包括Btk/Atk、Itk/Emt/Tsk、Bmx/Etk和Tec。Btk家族激酶在多種細(xì)胞進(jìn)程中發(fā)揮核心但是不同的調(diào)節(jié)作用。它們參與對(duì)細(xì)胞外刺激響應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起細(xì)胞生長、分化和凋亡。該激酶家族的異?；钚耘c免疫缺陷疾病和多種癌癥有關(guān)。成纖維細(xì)胞生長因子受體3表現(xiàn)出對(duì)骨生長發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用并且抑制軟骨細(xì)胞增殖。致死性骨骼發(fā)育不良是由成纖維細(xì)胞生長因子受體3中的不同突變引起的，并且一個(gè)突變(TDIIFGFR3)具有組成性酪氨酸激酶活性，其活化轉(zhuǎn)錄因子Statl，引起細(xì)胞周期抑制劑的表達(dá)、生長停滯和異常骨發(fā)育(Su等人，Nature1997,386:288-292)。FGFR3還經(jīng)常在多種骨髓瘤型癌癥中表達(dá)。在腺病毒感染過程中或在注射Tie-2(Tek)胞外域過程中，抑制腫瘤生長和血管化作用以及降低肺轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在乳腺肺瘤或黑素瘤異種移植物模型中(Lin等人，J.Clin.Invest.1997，100,8:2072-2078和P丄in(1998)PNAS.95:8829-8834)。Tie2抑制劑可以在不適合地發(fā)生新血管形成的情況中應(yīng)用(即在糖尿病性視網(wǎng)膜病變、慢性炎癥、銀屑病、卡波西肉瘤、由黃斑變性引起的慢性新血管形成、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、兒童血管瘤和癌癥中)。c-Src激酶傳遞i午多受體的致癌信號(hào)。例如，腫瘤中EGFR或HER2/neu的it^達(dá)引起c-src組成性活化，其是惡性細(xì)胞的特征，但是不存于正常細(xì)胞中。另一方面，c-src表達(dá)缺陷小鼠表現(xiàn)出骨硬化表型，這意味著c-src主要參與破骨細(xì)胞功能并且可能涉及相關(guān)障礙。與上述一致，本發(fā)明進(jìn)一步提供了在需要該治療的個(gè)體中預(yù)防或治療上述任何疾病或障礙的方法，該方法包括給所述個(gè)體施用治療有效量的式(l)化合物或其可藥用鹽。對(duì)于任何以上用途，需要的劑量將取決于施用方式、所治療的特別病癥和所需的作用而不同。(參見下文"施用和藥物組合物")。施用和藥物組合物通常，本發(fā)明化合物將以治療有效量通過本領(lǐng)域已知的任何通常的并且可接受的方式、或單獨(dú)或與一種或多種治療劑組合施用。治療有效量取決于疾病的嚴(yán)重程度、個(gè)體的年齡和相對(duì)健康、所用化合物的功效和其它因素而不同。通常，表明以約0.03至2.5mg/kg體重的日劑量全身獲得滿意的結(jié)果。在更大的哺乳動(dòng)物(例如人)中的指定日劑量范圍為約0.5mg至約lOOmg,方便地例如以每天至多4次的分劑量或緩釋形式施用?？诜┯眠m合的單位劑型包含約1至50mg活性成分。本發(fā)明化合物可以作為藥物組合物通過任何常規(guī)途徑施用，特別是腸內(nèi)施用，例如口服，例如以片劑或膠嚢劑的形式，或腸胃外施用，例如以可注射溶液劑或混懸劑的形式，局部施用，例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑的形式，或以鼻內(nèi)或栓劑形式。包含游離形式或可藥用鹽形式的本發(fā)明化合物以及至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物可以以常規(guī)方法通過混合、制?；虬路椒ㄖ苽?。例如，口服組合物可以是片劑或明膠膠嚢劑，所述的片劑或明皿嚢劑包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、它的鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對(duì)于片劑，還包含c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；和如果需要，d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或它的鈉鹽，或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑?？勺⑸浣M合物可以是水等滲溶液劑或混懸劑，并且栓劑可以由脂肪乳劑或混懸劑制備。組合物是滅菌的和/或包含輔助劑，諸如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、溶液促進(jìn)劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可以包含其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。用于透皮應(yīng)用的適合制劑包含有效量的本發(fā)明化合物和載體。載體可以包括可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑以輔助通過宿主的皮膚。例如，透皮裝置是如下形式包含背襯膜的繃帶、包含化合物任選和載體的貯庫、任選的速率控制屏障以歷經(jīng)延長的時(shí)期以控制的并且預(yù)設(shè)的速率將化合物遞送至宿主皮膚，并且這意味著將裝置固定到皮膚上。還可以應(yīng)用基質(zhì)透皮制劑。用于局部應(yīng)用(例如用于皮膚和眼睛)的適合的制劑可以是本領(lǐng)域眾所周知的水溶液劑、軟膏劑、乳膏劑或凝膠劑。其可以包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強(qiáng)劑、緩沖劑和防腐劑。本發(fā)明化合物可以以治療有效量與一種或多種治療劑組合(藥物組合)施用。例如，與其它免疫調(diào)節(jié)或抗炎物質(zhì)一起應(yīng)用可以出現(xiàn)協(xié)同作用，例如，當(dāng)與下列物質(zhì)組合應(yīng)用時(shí)出現(xiàn)協(xié)同作用環(huán)孢菌素、雷帕霉素或子嚢霉素，或其免疫抑制類似物，例如環(huán)孢菌素A(CsA)、環(huán)孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相當(dāng)?shù)幕衔?、糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、布喹那、來氟米特、咪唑立賓、麥考酚酸、麥考酚酸嗎乙酯、15-脫氧精胍菌素、免疫抑制抗體，特別是對(duì)白細(xì)胞受體的單克隆抗體，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它們的配體，或其它免疫調(diào)節(jié)化合物，諸如CTLA41g。當(dāng)本發(fā)明化合物與其它療法聯(lián)合施用時(shí)，共同施用的化合物的劑量將當(dāng)然地取決于所用的共同藥物的類型、所用的具體藥物、所治療的病癥等而不同。本發(fā)明還提供了藥物組合，例如藥盒，所述的藥盒包含a)第一種藥物，其是游離形式或可藥用鹽形式的本文公開的本發(fā)明化合物，以及b)至少一種共同藥物。藥盒可以包含其施用的說明書。本文所用術(shù)語"聯(lián)合施用"等是指包括將選定的治療藥物施用于單個(gè)患者，并且也包括通過不必相同的途經(jīng)或在不必相同的時(shí)間施用的治療方案。本文所用術(shù)語"藥用組合產(chǎn)品"是指將多于一種活性成分混合或組合得到的產(chǎn)物，它包括活性成分的固定和非固定組合。術(shù)語"固定組合"是指將活性成分(如式I化合物和聯(lián)合成分)以單一實(shí)體或劑型的形式同時(shí)施用于患者。術(shù)語"非固定組合"是指將活性成分(如式I化合物和聯(lián)合成分)以不同的實(shí)體施用于患者，可以同時(shí)、共同或順序施用，沒有具體的時(shí)間限制，其中此類施用在患者體內(nèi)提供了2個(gè)化合物的治療有效的水平。后者也應(yīng)用于雞尾酒療法，例如，施用3種或以上的活性成分。制備本發(fā)明化合物的方法本發(fā)明還包括制備本發(fā)明化合物的方法。在描述的反應(yīng)中，終產(chǎn)物中希望的反應(yīng)官能團(tuán)(例如羥基、氨基、亞氨基、硫代或羧基)可以應(yīng)用本領(lǐng)域已知的保護(hù)基來保護(hù)，以避免它們不希望地參與反應(yīng)。常規(guī)的保護(hù)基可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐來應(yīng)用，例如，參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基)"，JohnWileyandSons,1991。對(duì)其中R4為2-乙烯基-lH-吡咯衍生物的式I化合物，可提供以下反應(yīng)方案I進(jìn)4于制備反應(yīng)方案IR3其中L、m、Rj、R2、R3、R4和Rs如在本發(fā)明概述中式I所定義。式1化合物可通過式2化合物與式3化合物在適宜的堿(例如哌啶等)和適宜的溶劑(例如乙醇等)存在下反應(yīng)而制備。該反應(yīng)在約50至約120。C的溫度范圍下進(jìn)^f亍，可需約10小時(shí)完成。合成式I化合物的詳細(xì)實(shí)例可以在下文的實(shí)施例中查找。制備本發(fā)明化合物的另外的方法本發(fā)明化合物可以通過將化合物的游離堿形式與可藥用無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)來制備成可藥用酸加成鹽?；蛘?，可以通過將化合物的游離酸形式與可藥用無機(jī)或有;Ml^應(yīng)來制備本發(fā)明化合物的可藥用堿加成鹽?；蛘撸景l(fā)明化合物的鹽形式可以使用原料或中間體的鹽來制備。本發(fā)明化合物的游離酸或游離堿形式可以分別由相應(yīng)的堿加成鹽或酸加成鹽形式來制備。例如，可以通過用適合的堿(例如氫氧化銨溶液、氫氧化鈉等)處理將酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。可以通過用適合的酸(例如鹽酸等)處理將堿加成鹽形式的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離酸。未氧化形式的本發(fā)明化合物可以通過用還原劑(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷等)在適合的惰性有機(jī)溶劑(例如乙腈、乙醇、水性二噁烷等)中、在0至80。C下處理由本發(fā)明化合物的N-氧化物來制備。本發(fā)明化合物的前藥衍生物可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法來制備(例如，進(jìn)一步的細(xì)節(jié)參見Saulnier等人(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,Vol,4:1985)。例如，適合的前藥可以通過將未衍生化的本發(fā)明化合物與適合的氨基曱?；噭?例如l，l-acyloxyalkylcarbanochloridate、對(duì)-硝基苯基碳酸酯等)反應(yīng)來制備。法來制備。適用于保護(hù)基的產(chǎn)生和它們的除去的技術(shù)的詳細(xì)描述可以在T.W.Greene,"ProtectingGroupsinOrganicChemistry(有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基)"，第3版，JohnWileyandSons,Inc.,1999中查找。如水合物)。本發(fā)明化合物的水合物可以通過應(yīng)用有機(jī)溶劑(諸如二噁英、四氫呋喃或曱醇)在7JC/有機(jī)溶劑混合物中重結(jié)晶來方便地制備。本發(fā)明化合物可以制成它們單獨(dú)的立體異構(gòu)體，通過將化合物的外消旋混合物與旋光活性拆分劑反應(yīng)形成非對(duì)映異構(gòu)體化合物對(duì)，分離非對(duì)映異構(gòu)體并且回收旋光純的對(duì)映異構(gòu)體而實(shí)現(xiàn)。當(dāng)對(duì)映異構(gòu)體的拆分可以應(yīng)用本發(fā)明化合物的共價(jià)非對(duì)映異構(gòu)體衍生物來進(jìn)行時(shí)，優(yōu)選可分離的^物(例如結(jié)晶非對(duì)映異構(gòu)體鹽)。非對(duì)映異構(gòu)體具有不同的物理性質(zhì)(例如熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、溶解度、反應(yīng)性等)并且可以通過利用這些不同點(diǎn)來輕松分離。非對(duì)映異構(gòu)體可以通過色語法或通過基于溶解度的差異的分離/拆分技術(shù)來分離。然后通過任何不會(huì)引起外消旋化的實(shí)用方法回收旋光純的對(duì)映異構(gòu)體，連同拆分劑。適用于從化合物的外消旋混合物中拆分化合物的立體異構(gòu)體的才支術(shù)的更詳細(xì)的描述可以在JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen，"Enantiomers，RacematesandResolutions(對(duì)映異構(gòu)體、夕卜消旋體和拆分)"，JohnWileyAndSons,Inc.,1981中查找。綜上所述，式(l)化合物可以通過以下方法制備，該方法包括(a)反應(yīng)方案1;和(b)任選將本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽；(c)任選將本發(fā)明化合物的鹽形式轉(zhuǎn)化為非鹽形式；(d)任選將本發(fā)明化合物的未氧化形式轉(zhuǎn)化為可藥用N-氧化物；(e)任選將本發(fā)明化合物的N-氧化物形式轉(zhuǎn)化為它的未氧化形式；(f)任選從異構(gòu)體混合物中拆分本發(fā)明化合物的單獨(dú)的異構(gòu)體；(g)任選將未衍生化的本發(fā)明化合物轉(zhuǎn)化為可藥用前藥衍生物；以及(h)任選將本發(fā)明化合物的前藥衍生物轉(zhuǎn)化為它的未衍生化形式。對(duì)于原料的制備沒有特別描述，化合物是已知的或者可以應(yīng)用類似于本領(lǐng)域已知的或下文實(shí)施例中公開的方法制備。法，并且可以類似地應(yīng)用其它眾所周知的方法。實(shí)施例本發(fā)明通過下列闡明本發(fā)明式I化合物制備方法的實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明，但并非對(duì)其范圍加以限定。實(shí)施例1l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡豕2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-巧l哚-6-基氨基l苯基}-3-(3-三氟曱基苯基)脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸二曱酯(l)的合成在室溫下向丙二酸二甲酯(37g，0.284mol)在DMSO(lOOmL)中的溶液中逐份地加入NaH(60%在礦物油中，ll,3g，0,284mol)。將所述混合物溫?zé)嶂?0。C15min，然后冷卻至室溫。將4-溴-l-氟-2-硝基苯(20.8g，0，0945mol)滴加至以上溶液中。得到的混合物在60。C下攪拌過夜(約14hr)。在冷卻至室溫后，該反應(yīng)用飽和NHUC1(lOOmL)終止反應(yīng)。混合物用EtOAc(3xl50mL)萃取。合并的有機(jī)層用Na2S04干燥，濾過并濃縮成油狀物(57.2g，推測含DMSO和丙二酸二曱酯)，LC-MS(m/z)332.0(M+)，334,0(M++2)。粗品無需進(jìn)一步純化用于下一步。(4-溴-2-硝基苯基)乙酸(2)的合成將2-(4-溴-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(粗品，57.2g,(K0945mo1，理論量)溶解于6NHC1(118mL，0,709mol)和乙酸(120mL)中。該溶液在110。C加熱過夜。該混合物冷卻至室溫，并除去全部溶劑。得到的粗品(固體，37g)無需進(jìn)一步純化用于下一步。！HNMR(400MHz,DMSO-d6)58.26(d,1H)，7.94(dd，1H)，7.52(d,1H)，3.98(s,2H);LC-MS(m/z)242.0(M+-17),244.0(M++2-17)。(4-溴-2-硝基苯基)乙酸乙酯(3)的合成向(4-溴-2-硝基苯基)乙酸(粗品，37g)在EtOH(150mL)中的溶液中加入0.5mL的濃H2S04。該混合物80。C下加熱過夜，然后冷卻至室溫。除去全部溶劑。粗品用柱色鐠純化(珪膠，EtOAc/正己烷，l:4)得到26.2g的所需產(chǎn)物。LC-MS(m/z)288.0(M+)，2卯.0(M++2)。2-硝基一4_(3_硝基笨基氛基)苯基乙酸乙酯(4)的合成向燒瓶中加入3-硝基苯胺(6.9g,50mmo1)、(4-溴-2-硝基苯基)乙酸乙酯(14.4g,50mmo1)、xantaphos(868mg,1.5mmo1)、Pd(OAc)2(225mg，lmmol)、Cs2C03(23g，70mmo1)和1,4-二嗜、烷(100mL)?；旌衔镌?10°C加熱過夜。將其冷卻至室溫，并用硅藻土過濾。對(duì)濾液進(jìn)行濃縮并用柱色譜純化(ISCO，梯度，0-100%EtOAc/己烷)得到所需產(chǎn)物。LC-MS(m/z)346-1(M+十l)。6-(3-氨基苯基M)-l，3-二氫吲哚-2-酮(5)的合成向[2-硝基-4-(3-硝基苯基氨基)苯基]乙酸乙酯(14.6g，0.042mol)在乙酸(250mL)中的溶液中加入10%Pd/C(10wt%，1.46g)。所述混合物在室溫氫氣球下攪拌過夜。將所述混合物用硅藻土過濾。將濾液濃縮并純化(硅膠，EtOAc/己烷，梯度，0-100%)得到所需產(chǎn)物。^NMR(400MHz,DMSO-d6)510.18(s，1H)，7.76(s,1H),6.98(d，1H)，6.85(t，1H)，6.58(d，1H),6.55(m,1H)，6.35(m，1H),6.25-6.20(m,1H)，6.10-6.05(m，1H),4.91(s，2H)，3.33(s，2H);LC掘(m/z)240.1(M+十l)。H3-(2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基M)苯基-3-(3-三氟-甲基苯基)脲(6)的合成向6-(3-氨基苯基#^)-1，3-二氫吲咮-2-酮(800mg，3.34mmo1)在THF(35mL)中的溶液中加入3-(三氟曱基)苯基異氰酸酯(506pL，3.67mmo1)和三乙胺(1.4mL，lOmmol)。該混合物室溫下攪拌3hr。然后對(duì)其進(jìn)行濃縮并用柱色謙純化(EtOAc/己烷，梯度，0-100%)得到所需產(chǎn)物。LC-MS(m/z)427.1(M+十l)。1-{3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基苯基}-3-(3-三氟甲基苯基)脲(7)的合成向l-[3-(2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基^J0苯基卜3-(3-三氟甲基-苯基)脲(l.lg，2.58mmo1)在乙醇(50mL)中的混懸液中加入吡咯-2-曱醛(294mg，3.1mmo1)和哌咬(2.55mL，2.58mmo1)。所述反應(yīng)回流加熱2hr。混懸液變得澄清，然后一些固體開始沉淀出來。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。濾除固體并用冷的EtOH洗滌數(shù)次得到940mg的所需產(chǎn)物。將濾液濃縮并用柱色譜純化得到另外180mg的所需產(chǎn)物。M.pt.253-256。C;NMR(400MHz,DMSO-d6)513,16(s，1H)，10.75(s，1H)，8.98(s，1H)，8.75(s，1H)，8.35(s，1H)，8.01(s,1H)，7.55-7.45(m，4H)，7.40-7.35(m，1H)，7.35-7.20(m，2H)，7.15(t，1H),6.95-6.85(m，1H),6.75-6.65(m，3H)，6.65-6.60(m，1H)，6.35-6.25(m，1H);LC-MS(m/z)504.2(M十+l)。實(shí)施例2l-U-『2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-lH-P引味-6-基氨基l-苯基}-3-(3，4，5-三氟苯基)脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>l-[3-(2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基)苯基-3-(3，4，5-三氟-苯基)脲(8)的合成3，4,5-三氟苯胺(14.7mg，O.lmmol)和二異丙基乙胺(38pL，0.22mmo1)在CH;jCl2(2mL)中的溶液在N2下滴加至三光氣(llmg,0.37mmo1)在CH2C12(lmL)中的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?5min。將該溶液在2min內(nèi)滴加至6-(3-^J^苯基^J^)-l，3-二氫P引咮-2-酮(5,20mg，0，084mmo1)和二異丙基乙胺(32|nL，0.18mmol)在CH2C12(2mL)中的溶液中。該混合物在室溫下攪拌30min。真空除去溶劑后，粗品無需進(jìn)一步純化用于下一步。LC畫MS(m/z)413.1[M++l]。l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲味-6-基氨基卜苯基}-3-(3，4,5_三氟苯基)脲(9)的合成將l-[3-(2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基)苯基-3-(3，4，5-三氟苯基)-脲(粗品，O.lmmol，理論量)與吡^2-甲醛(9.5mg，O.lmmol)和派咬(16jaL，0.17mmol)在無水乙醇(3ml)中混合。所述混合物回流加熱lhr。室溫冷卻后并真空除去溶劑，粗品使用閃式色譜純化(己烷乙酸乙酯=1:1)得到固體狀的標(biāo)題化合物。&NMR(400MHz，DMSO-d6)S10.72(s，1H)，8.93(s，1H)，8.78(s，1H)，8.31(s，1H)，7.47(s，1H)，7.46(d,1H)，7.38(d,1H)，7.36(d,1H)，7.32(t，1H)，7.25(q，1H)，7.15(t，1H)，6.88(dd，1H)，6.75-6.71(m，3H)，6.65(d，1H)，6.30(dt，1H);LC畫MS(m/z)490.1[M+十l。實(shí)施例3l"342-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基l苯基}-3-(2，4,5畫三氟苯基)脲OHCNHEtOH,800C2，4，5-三氟苯甲?；B氮化物(10)的合成向2,4,5-三氟苯曱酸(10,0g,0.057mol)在曱苯(150mL)中的溶液中加入SOCl2(12.5mL，(U71mo1)。將該混合物回流加熱過夜。除去全部溶劑并將粗品真空干燥1小時(shí)以除去殘留的SOCl2。然后將^L品溶解于丙酮(100ml)中，并冷卻至0。C。緩慢加入NaN3U.5g,0.0684mol)在水(20mL)中的溶液。得到的混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?hr。除去丙酮。該混合物用EtOAc(3xl50mL)萃取。合并的有機(jī)層用Na2S04干燥、濾過并濃縮。粗品用柱色譜純化(EtOAc/己烷，梯度，0-20%)得到油狀的所需產(chǎn)物。匪R(400MHz,CDC13)57.90-7.70(m,1H)，7.10-7.00(m，1H)。l-3-(2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基)苯基-3-(2，4，5-三氟-苯基)脲(ll)的合成向6-(3-氨基苯基^J^)-l，3-二氫吲咮-2-酮(5，310mg，1.30mmo1)在甲苯(15mL)中的混懸液中加入2，4，5-三氟苯甲?；B氮化物(392mg，1.95mmo1)。該混合物在8(TC加熱過夜。冷卻至室溫后，將該;昆合物濃縮，粗品用柱色i普純化(硅膠，EtOAc/正己烷，梯度，0-100%)得到所需產(chǎn)物。LC-MS(m/z)413.1(M++l)。1-{3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基！苯基}-3-(2，4,5-三氟苯基)脲(12)的合成向l-3-(2-氧代-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基)苯基]-3-(2，4，5-三氟苯基)脲(543mg，1,32mmo1)在乙醇(25mL)中的混懸液中加入吡咯-2-甲醛(150mg，1.58mmol)和哌啶(0.13ml，1.32mmo1)。將反應(yīng)回流加熱2hr。將混合物濃縮并用柱色i普純化(珪膠，EtoAc/己烷，梯度，0-100%)。產(chǎn)物混懸于MeOH中并濾過。固體用最少量的MeOH洗滌數(shù)次得到540mg所需產(chǎn)物。M.pt.224-226。C;，HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.73(s，1H)，9.02(s，1H),8.65(s，1H),8.33(s，1H)，8.25-8.15(m，1H)，7,65-7.55(m，1H),7.50-7.40(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.30-7.25(m，1H)，7.16(t，1H)，6.88(dd，1H)，6.80-6.70(m，3H)，6.70-6.60(m，1H)，6.35-6.25(m，1H);<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>通過重復(fù)以上實(shí)施例中描述的方法，應(yīng)用適合的起始原料，獲得表1中鑒定的下列式I化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>測定測定本發(fā)明化合物以衡量與親代Ba/F3細(xì)胞相比，其選擇性抑制表達(dá)Trk家族成員的Tel融合的Ba/F3細(xì)胞增殖的能力，Trk家族成員具體為ETV6-NTRK1、ETV6-NTRK2或ETV6-NTRK3。細(xì)胞TrkA、trkB或TrkC依賴的增殖作用的抑制使用的細(xì)胞系是轉(zhuǎn)染人體Tel-TrkA、TeI-TrkB或Tel-TrkCcDNAs(Ba/F3ENA/B/C)的Ba/F3小鼠造血祖細(xì)胞系。這些細(xì)胞保存在加有青霉素50ng/mL、鏈霉素50ing/mL和L-谷氨酰胺的200mM的RPMI/10%胎牛血清(RPMI/FBS)中。未轉(zhuǎn)染的Ba/F3細(xì)胞相似地保存在加有5ng/ml的小鼠重組IL3中。50(i1Ba/F3或Ba/F3ENA/B/C細(xì)胞混懸液以每孔2000個(gè)細(xì)胞的密度鋪板在Greiner384孔微孔板(白色)中。將50nl的系列稀釋的受試化合物(10-O.OOOlmM在DMSO中的溶液)加至每孔中。細(xì)胞在37°C、5%C02下孵育48小時(shí)。25jil的亮輝(Brightglow)加至每孔中。發(fā)射的熒光使用AcquestTM系統(tǒng)(MolecularDevices)進(jìn)4亍定量。測定本發(fā)明化合物的生物利用度將五至六周齡的雄性Balb/c小鼠飼養(yǎng)在室溫(18至22°C)下濕度在40-70%的范圍內(nèi)?；衔锸┯脮r(shí)間里的動(dòng)物體重在20至25克的范圍內(nèi)。小鼠在試驗(yàn)前與試驗(yàn)期間銅以正常飼料并在所有時(shí)間里可自由飲水。在極少情況下對(duì)禁食動(dòng)物進(jìn)行研究。為了使藥物經(jīng)胃管藥物吸收最大化和/或研究食物的影響，動(dòng)物在給藥前的晚上及給藥后4小時(shí)禁食。按照動(dòng)物福利法和動(dòng)物護(hù)理與使用委員會(huì)(IACUC)批準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物護(hù)理和使用指導(dǎo)原則進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。將受試化合物溶解于基質(zhì)中，最終濃度為0.5至10mg/mL,用于給藥。受試化合物經(jīng)尾靜脈靜脈給藥或使用胃管針頭經(jīng)口給藥。給藥方法、給藥體積、和給藥基質(zhì)或制劑的選擇遵循諾華藥理學(xué)理事會(huì)(NovartisPharmacologyCouncil)發(fā)布的標(biāo)題為"ESC前期試驗(yàn)制劑的制備與施用"的指導(dǎo)原則。簡言之，i.v.劑量是以中性和等張的水性基質(zhì)的溶液被施用的，并且口服劑量是以溶液(有或者無共溶劑)或者混懸液被施用的。經(jīng)后眶竇取血。為了方便處理，動(dòng)物有時(shí)用異氟醚氣體麻醉。每個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)取五份約50pL的血樣。用非房室模型回歸分析使用Winnonlin4.0軟件(Pharsight，MountainView，美國加州)計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。一般的小鼠靜脈和口服給藥研究將報(bào)告以下藥動(dòng)學(xué)參數(shù)靜脈給藥Vss、CL、AUC、Cmax、Tmax、Clast、Tlast和丁1/2;口月l給藥F、AUC、C隨、T隨、Clast、DT1/2。對(duì)各種激齊農(nóng)賴細(xì)胞增殖作用的影響在表達(dá)Tel-TrkA、Tel-TrkB或Tel-TrkC和通過與Bcr或Tel二聚化伴4呂(Abl、A1K、BMX、EphA3、EphB2、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT4、FMS、IGF1R、InsR、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、Kit、Lck、Lyn、MER、MET、PDGFRb、RET、RON、Ros-l、Src、Syk、TIE2、TYK2、Tiel、ZAP70)融合被激活的另外一組所選擇的34種不同激酶的Ba/F3細(xì)胞上，對(duì)本發(fā)明化合物的抗增殖作用進(jìn)行試驗(yàn)。如上文所述(在缺少IL3的基質(zhì)中)，在384孔板上以3倍系列稀釋化合物的12種不同濃度，進(jìn)行這些化合物對(duì)不同細(xì)胞系和對(duì)非轉(zhuǎn)染細(xì)胞的抗增殖作用的試驗(yàn)。如上文所述，從得到的量效曲線確定化合物在不同細(xì)胞系的ICso值。PDGFRP本發(fā)明化合物對(duì)PDGFRP細(xì)胞活性的影響使用Ba/F3-Te卜PDGFRP進(jìn)行。對(duì)本發(fā)明化合物抑制轉(zhuǎn)化的Ba/F3-TEL-FGFR3細(xì)胞增殖(其取決于FGFR3細(xì)胞激酶活性)的能力進(jìn)行分析。用補(bǔ)加了10。/。胎牛血清的RPMI1640作為培養(yǎng)基在混懸液中將Ba/F3-TEL-FGFR3培養(yǎng)至每毫升800,000個(gè)細(xì)胞。以5000個(gè)細(xì)胞/孔的數(shù)量將懸浮在50jiL培養(yǎng)基中的細(xì)胞分配到384-孔格式板中。將本發(fā)明的化合物在二甲基亞砜(DMSO)中溶解并稀釋。用DMSO進(jìn)行十二次1:3的系列稀釋，從而產(chǎn)生一般從10mM至0.05nM的濃度梯度。向細(xì)胞中加入50nL稀釋的化合物并將其在細(xì)胞培養(yǎng)恒溫箱中保溫48小時(shí)。以10。/。的終濃度向細(xì)胞中加入AlamarBlue(TREKDiagnosticSystems),用其來監(jiān)測正在增殖的細(xì)胞所產(chǎn)生的還原環(huán)境。將其在37。C下在細(xì)胞培養(yǎng)恒溫箱中再保溫4小時(shí)后，在AnalystGT(MolecularDevicesCorp.)上對(duì)被還原的AlamarBlue⑧所產(chǎn)生的焚光信號(hào)進(jìn)行定量測量(在530nm下激發(fā)，在580nm下發(fā)射)。通過對(duì)各化合物在12種濃度下的抑制百分比進(jìn)行線性回歸分析來計(jì)算IQ。值。cKit-增殖測定對(duì)化合物抑制用Telckit融合的酪氨酸激酶轉(zhuǎn)染的wtBa/F3細(xì)胞和Ba/F3細(xì)胞的增殖作用的能力進(jìn)行試驗(yàn)。未轉(zhuǎn)染的Ba/F3細(xì)胞保存在含重組IL3的基質(zhì)中。將細(xì)胞鋪板于384孔TC板中，每孔50p1基質(zhì)中含5000個(gè)細(xì)胞，并加入0.06nM至lOjiM的受試化合物。然后將細(xì)胞在37°C、5。/。C02中孵育48小時(shí)。在孵育細(xì)胞后，按照生產(chǎn)商說明書向每孔加入25jul明亮試劑(BrightGlo(Promega))，使用AnalystGT-熒光模式-在RLU50000積分時(shí)間進(jìn)行讀板。由量效曲線測定ICso值(5(T/。抑制作用所需的化合物濃度)。cKit-Mo7e測定在96孔板中使用內(nèi)源性表達(dá)c-kit的Mo7e細(xì)胞對(duì)本文所述化合物對(duì)SCF依賴的增殖作用的抑制作用進(jìn)行試驗(yàn)。簡言之，評(píng)價(jià)兩倍系列稀釋的受試化合物(Cmax=10|aM)對(duì)人重組SCF刺激的Mo7e細(xì)胞的抗增殖活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。在37。C孵育48小時(shí)后，使用Promega的MTT比色分析測定細(xì)胞存活率。游離形式或可藥用鹽形式的式I化合物顯示出有價(jià)值的藥理特性，例如，如本申請(qǐng)?bào)w外試驗(yàn)所示。應(yīng)當(dāng)理解的是本文描述的實(shí)施例和實(shí)施方案僅是用于說明的目的并且本領(lǐng)域技術(shù)人員將知道關(guān)于它們的多種修飾或改變，并且包括在本申請(qǐng)的精神和范圍以及附屬的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。將本文引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)并入本文作為參考，用于所有目的。權(quán)利要求1.式I化合物及其可藥用鹽其中L選自O(shè)、NH和S；M選自0和1；R1選自苯基、吡啶基、呋喃基、異噁唑基、吡唑基和噻唑基；其中R1的所述苯基、吡啶基和呋喃基可任選被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、鹵素取代的-C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的-C1-4烷氧基、氰基取代的-C1-4烷基、-XR6和-NR7aR7b；其中X選自價(jià)鍵和C1-4亞烷基；R6選自C3-8雜環(huán)烷基和C3-12環(huán)烷基；其中R6任選被1至2個(gè)獨(dú)立地選自氰基和C1-4烷基的基團(tuán)取代；且R7a和R7b獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；其中R1的所述異噁唑基、吡唑基和噻唑基可任選被1至2個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、鹵素取代的-C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素取代的-C1-4烷氧基和氰基取代的-C1-4烷基；R2選自甲基、鹵素、甲氧基和氰基；R3選自甲基、鹵素、甲氧基和氰基；R4選自甲基、鹵素、甲氧基和氰基；R5選自吡咯基和咪唑基；其中R5的所述吡咯基或咪唑基可任選被1至2個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)取代C1-4烷基、氰基、-C(O)OR8a、-C(O)NR8aR8b、-X2NR8aX2NR8aR8b和-C(O)NR8aX2NR8aR8b；其中R5的所述烷基取代基任選被-NR9aR9b取代；其中R8a、R8b、R9a和R9b各自獨(dú)立地選自氫和C1-4烷基；每個(gè)X2獨(dú)立地為C1-4亞烷基。2.權(quán)利要求2的化合物，其中Rs選自吡咯基和咪峻基；其中Rs的所述吡咯基或咪唑基可任選被1至2個(gè)獨(dú)立地選自CL4烷基、氰基、-C(0)OCH3、-C(O)NH和-C(0)NH(CH2)2N(C2Hs)2的基團(tuán)所取代；其中R5的所述烷基取代基任選地被-NH2取代。3.權(quán)利要求3的化合物，其中R,選自苯基、吡咬基、呋喃基、異噁唑基、吡唑基和噢唑基；其中R的所述苯基、吡咬基和呋喃基可任選地被1至3個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代氟、氯、三氟曱基、甲基、乙基、曱氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、l，l-二氟乙基、乙基-派噪基-甲基、乙基-哌嗪基、叔-丁基、異丙基、二乙基-M-乙氧基、二甲基-M、2-氰基丙-2-基和l-氰基環(huán)丙基；其中R,的所述異噁唑基、吡唑基和噻唑基可任選地被l至2個(gè)獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)所取代氟、氯、三氟曱基、曱基、乙基、曱氧基、三氟甲氧基、二氟甲基、l，l-二氟乙基、叔-丁基、異丙基、二甲基-氨基、2-氰基丙-2-基和l-氰基環(huán)丙基。4.權(quán)利要求1的化合物，其選自1-{3-[2-氧代-3-(1好-吡^2-基亞曱基)-2，3-二氫-17/-吲哚-6-基>^&苯基}-3-(3-三氟曱基苯基)脲；1-{3-[2-氧代-3-(17/-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-17/-吲哚-6-基氨基卜苯基}-3-(3，4，5-三氟苯基)脲；1-{3-|2-氧代-3-(1好-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-l/f-吲咮-6-基氨基苯基}-3-(2，4，5-三氟苯基)脲；l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡參2-基亞曱基)-2，3-二氫-111-吲味-6-基氨基卜苯基}-3-苯基-脲；l-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基]-苯基)-3-苯基-脲；1-{2-甲基-5-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基氨基1-苯基}-3-苯基-脲；l-(2-氟-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(3-氟-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-脲；1-(4-氟-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基)-脲；1-(2-氯-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基國苯基}-脲；l-(3-氯-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基氨基1-苯基}-脲；l-(4-氯-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡^2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基j-苯基卜脲；1-(2，3-二氟-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基)-脲；l-(2,5-二氟-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基}-脲；l-(2，6-二氟-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3國二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基L脲；1-(3，4-二氟-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲咮-6-基氨基卜苯基)-脲；l-(2，4-二氟-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲咪-6-基氨基j-苯基}-脲；l-(3-2-氧代-3-(lH-吡(2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-p引哚-6-基氨基l-苯基}-3-(2,4，6-三氟-苯基)-脲；l-(3，5-二氟-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡^"2匿基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引味-6-基^J^-苯基)-脲；l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基I-苯基)-3-(2，3，4-三氟-苯基)-脲；l-(2-氟-苯基)-3-(4-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH畫P引哚-6-基氨基1-苯基}-脲；l-(3-氟-苯基)-3-(4-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-脲；1-(2-氯-苯基)-3-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-111-吲咮-6-基氨基-苯基}-脲；l-(4-氟-苯基)-3-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2,3-二氫-lH畫P引哚-6-基氨基1-苯基}-脲；1-(4-氯-苯基)-3-{4-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基)-脲；1-(3-氯-苯基)-3-{4-甲基-3-|2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲味-6-基氨基-苯基}-脲；1-{4-曱基-3-2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-p引哚-6-基氨基-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(2，5-二氟-苯基)-3-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲咪-6-基氨基l-苯基)-脲；l-(2，4-二氟-苯基)-3-{4-曱基-3-[2-氧代-3-(111-吡^2-基亞甲基)-2，3-二氬-111-丐1咮-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(3，5-二氟-苯基)-3-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-p比咯-2畫基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲咮-6-基絲-苯基)-脲；1-(2，6-二氟-苯基)-3-{4-曱基-3-2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲咮-6-基氨基-苯基}-脲；l-(3，4-二氟-苯基)-3-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氬-lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-脲；l-(4-曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-卩引咮-6-基氨基-苯基)-3-(2，4，6-三氟-苯基)-脲；1-(3-氯畫4-氟-苯基)-3-P-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基氨基1-苯基}-脲；1-(4-氟-3-甲基-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(lH國吡^2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引咮-6-基絲I-苯基卜脲；l畫(2-氟-5曙曱基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(3，5-二曱基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-脲；1-(3-乙基-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-P引咮-6-基^J^-苯基)-脲；1-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基]-苯基}-脲；1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲咮-6-基氨基-苯基}-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基-苯基)-脲；l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡本2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(3-曱氧基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-丐l哚-6-基氨基-苯基}-脲；l-(3-二氟甲基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基絲卜苯基)-脲；1-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2,3-二氫-lH-吲咮-6-基氨基-苯基^脲；1-|3-(1,1-二氟-乙基)-苯基-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基]-苯基)-脲；1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-{4-甲基-3-[2-氧代畫3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氬-111-丐|哚-6-基#^-苯基}-脲；1-(4-氯-2-氟-苯基)-3-H-甲基-3-2-氧代-3-(lH-吡^2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基1-苯基}-脲；l-(3,5-二曱基-苯基)-3-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯國2畫基亞曱基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-脲；1-(3-乙基-苯基)-3-{4-曱基-3-2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引咮-6-基氨基]-苯基〉-脲；1-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-3-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲咮-6-基氨基-苯基)-脲；1-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-3-{4畫曱基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基}-脲；l-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(4-甲基-3-2-氧代-3-(lH-吡^2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基I-苯基L脲；1-(3-二氟甲基-苯基)-3-{4-曱基-3-2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基氨基1-苯基}-脲；、1一(4-氟-3-曱氧基-苯基)-3-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲咪-6-基絲I-苯基)-脲；1-[3-(1，1-二氟-乙基)-苯基1-3-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氬-lH-P引咮-6-基^J^-苯基卜脲；1-(4-曱基-3-三氟甲基-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基氨基]-苯基}-脲；l-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基l脲；l-(3,5-二氯-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基]-苯基}-脲；l-(2,4-二氯-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲咮-6-基氨基卜苯基)-脲；l-(3，4-二氯-苯基)-3-(3-2-氧代-3-(lH-吡咯一2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基L脲；l-(2，5-二氯-苯基)-3-P-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基l-苯基}-脲；l-(2，6-二氯-苯基)-3-(3-2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基氨基1-苯基}-脲；l-[4-(4-乙基-哌tl-基甲基)-3-三氟甲基-苯基卜3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基-苯基}-脲；1-[3-(4-乙基-哌溱-l-基)-5-三氟甲基-苯基]-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基氨基-苯基}-脲；1-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基卜脲；l-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-3-(4-甲基-3-三氟曱基-苯基)-脲；l-(4-氯-3-三氟曱基-苯基)-3-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(3，5-二氯-苯基)-3-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-脲；1-(2，5-二氯-苯基)-3-{4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-丐l哚-6-基氨基I-苯基〉-脲；l-(2,4-二氯-苯基)-3-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基l-苯基)-脲；1-(3，4-二氯-苯基)-3-{4-甲基-3-2-氧代-3-(lH-吡^2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基〉-脲；l-(3，5-二畫三氟甲基-苯基)-3-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基1-苯基}-脲；l-(2，5-二甲基-呋喃-3-基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯畫2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基絲-苯基)-脲；1-(5-叔丁基-2-甲基-呋喃-3-基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(2-甲基-5-[2-氧代-3-(lH-吡參2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲味-6-基氨基-苯基}-3-(3-三氟曱基-苯基)-脲；l-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-《2-甲基-5-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基1陽苯基}-脲；1畫{4-曱氧基-3-[2-氧代-3-(lH國吡^■2畫基亞甲基)-2，3-二氫陽lH畫IJ引味-6-基氨基-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲咮-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(4-氟-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基1-苯基}-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；l-(4-氟-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲咪-6-基氨基1-苯基}-3-(3-三氟曱基-苯基)-脲；l-口-氟-5-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-P引味-6-基氨基j-苯基}-3-(3-三氟曱基-苯基)-脲；1-{2-氟-5-2-氧代-3-(1H-吡^2-基亞甲基)-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-(2-甲基-5-[2-氧代-3-(lH-吡參2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-脲；1-(2-氯-5-三氟曱基-苯基)-3-{4-曱氧基-3-[2畫氧代-3-(lH-吡^2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲咮-6-基^&-苯基卜脲；l-(2畫氯-5-三氟甲基-苯基)-3-(2-氟-5-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2,3-二氫-111-吲哚-6-基氨基]-苯基}-脲；l-(4-甲基-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲咮-6-基氨基j-苯基)-3-間-甲苯基-脲；l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2畫基亞甲基)-2，3畫二氫畫lH-吲哚-6-基氨基卜苯基)-3-間畫曱苯基國脲；l-(3-異丙基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基}-脲；l-(3-叔丁基-苯基)-3-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-111-丐1味-6-基#^-苯基}-脲；l-(3-^-5-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲咮-6-基#^-苯基}-3-(2-氟-5-三氟曱基-苯基)-脲；l-(3-氟-5-三氟曱基-苯基)-3-P-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基硫烷基I-苯基)-脲；1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引咮-6-基硫烷基-苯基)-脲；1-{3畫氰基-5-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引味-6-基氨基I-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡^2-基亞甲基)-2，3-二氫-111-吲哚-6-基硫烷基卜苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-{3-氰基-5-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2,3-二氫-111-吲咪-6畫基氨基卜苯基}畫3畫(3-氟-5國三氟曱基-苯基)-脲；l-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-H-氟-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯一2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基I-笨基)-脲；1-{4-氟-3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基l-苯基H-(3-三氟甲氧基-苯基)-脲；l-(2-氟-5-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基]-苯基}-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-脲；1-(3-氯-苯基)-3-{3-[3-(5-曱基-3H-咪唑-4-基亞曱基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基-苯基〉-脲；1-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引咮-5-基氨基j-苯基〉畫3國苯基-脲；l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲咪-6-基氨基卜苯基}-3-(2-三氟曱基-苯基)-脲；l-(3-2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-111-吲咮-6-基>^1-苯基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-脲；1-{3-[3-(4-氰基-lH-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基l-苯基〉-3-苯基—脲；l-(4-氟-苯基)-3-(3-[3-(5-曱基-3H-咪唑-4-基亞甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基-苯基)-脲；5-(6-{3-[3-(3-氟-苯基)-脲基-苯基氨基}-2-氧代-l,2-二氫-卩引哚-3-亞基曱基)-lH-吡咯-3-甲酸；5-(6-{3-[3-(3-氟-苯基)-脲基l-苯基氨基口-氧代-l，2-二氫-丐l哚-3-亞基甲基)-lH-吡咯-3-曱酸(2-二乙基氨基-乙基)-酰胺；1-(4-二甲基氨基-苯基)-3-{3-[2-氧代-3-(111-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲咮-6-基絲卜苯基卜脲；1-(3-氟-苯基)-3-{3-[3-(4-曱基-lH-咪唑-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-丐l味-6-基M]-苯基》-脲；5-(6-{3-[3-(4-氟-苯基)-脲基-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基甲基)-lH-吡咯-3-甲酸；1-{3-曱氧基-5-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-3-苯基-脲；1-(3-氯-苯基)-3-{3-[3-(4-甲基-111-咪唑-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氬-111-11引咮-6-基氨基卜苯基}-脲；1-(3-氯畫苯基)-3誦{3-[3-(2-乙基-5-甲基國3H-咪唑國4-基亞甲基)-2畫氧代-2，3-二氫-lH畫吲哚-6-基氨基1-苯基}-脲；l-(2，6-二氯-吡咬-4-基)-3-P-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基M]-苯基)-脲；1-(5-曱基-2-三氟甲基-呋喃-3-基)-3-(3-2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2,3-二氫-lH-吲味-6-基氨基卜苯基}-脲；l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-P引咮-6-基氨基卜苯基}-3-吡啶-3-基-脲；5-(2-氧代-6-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基-苯基氨基H，2-二氫-P引哚-3-亞基曱基)-lH-吡咯-3-曱酸；5-(2-氧代-6-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基-苯基氨基H，2-二氫-P引哚-3-亞基曱基)-lH-吡咯-3-曱酸曱酯；1-{3-[3-(4-甲基-111-咪唑-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-111-吲哚-6-基tt卜苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；1-{3-[3-(2-乙基-5-甲基-3H-咪唑-4-基亞曱基)-2-氧代-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基j-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；5-(6-{2-曱基-5-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲基卜苯基絲}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基曱基)-lH-吡咯-3-甲酸甲酯；H3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基]-苯基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲；l-(3-[3-(4-氰基-lH-吡咯-2-基亞甲基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-P引哚-6-基氨基卜苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；l-P-[3-(4-氰基-lH-吡咯-2-基亞曱基)-2-氧代-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-4-甲基-苯基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；l-(3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基卜苯基}-3-(3-三氟曱基-千基)-脲；5-(6-{3-[3-(5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-基)-脲基1-苯基氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吲哚-3-亞基曱基)-111-吡咯-3-甲酸曱酯；1-3-(|1&-二曱基-甲基)-苯基-3-{3-[2-氧代-3-(lH-吡^2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基I-苯基L脲；1-[3-(1-氰基-環(huán)丙基)-苯基卜3-{3-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞曱基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基-苯基)-脲；1-{3-氟-5-[2-氧代-3-(lH-吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-1H-吲哚-6-基氨基-苯基}-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；和l-(2,5-二氯-苯基)-3-(4-氟-3-[2-氧代-3-(lH國吡咯-2-基亞甲基)-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基氨基]-苯基L脲。5.藥物組合物，該藥用組合物包含治療有效量的權(quán)利要求l的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。6.在動(dòng)物中治療疾病的方法，其中激酶活性的抑制可以預(yù)防、抑制或改善所述疾病的病理和/或癥狀，該方法包括給所述動(dòng)物施用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。7.權(quán)利要求6的方法，其中所述的激酶選自TrkA、TrkB和TrkC。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的疾病為胰腺癌。9.斥又利要求7的方法，其中所述的疾病為乳頭狀曱狀腺癌。10.權(quán)利要求7的方法，其中所述的疾病為成神經(jīng)細(xì)胞瘤。11.斥又利要求6的方法，其中所述的激酶選自PDGFR和c-kit。全文摘要本發(fā)明提供了一類新的化合物、含有這類化合物的藥物組合物以及使用這類化合物治療或預(yù)防疾病或障礙的方法，所述疾病或障礙與激酶活性的異?；蚴д{(diào)、尤其是與TrkA、TrkB、TrkC、PDGFR和c-kit的異常或失調(diào)有關(guān)。文檔編號(hào)C07D401/14GK101541788SQ200780044067公開日2009年9月23日申請(qǐng)日期2007年12月11日優(yōu)先權(quán)日2006年12月11日發(fā)明者P·阿爾堡,S·黃,Y·米,Z·劉,崔夏洵,毅范申請(qǐng)人:Irm責(zé)任有限公司