專利名稱：新的雜芳基甲酰胺類化合物的制作方法
新的雜芳基曱酰胺類化合物
本發(fā)明涉及式(I)的新型雜芳基曱酰胺或其前體藥物或藥學上可接受的鹽，
<formula>formula see original document page 7</formula>
(I)
其中
A是雜芳基環(huán)，其是五個環(huán)原子的單環(huán)芳族環(huán)，包含一個氧原子和一個或
兩個氮原子，其余環(huán)原子是C;R1是氫或Cw烷基；R2是氫或d_6烷基；
X是鍵、亞芳基、亞雜芳基或亞雜環(huán)基，所述亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代d，6烷基；C^烷氧基；自素；氰基；硝基；氨基；-N(R，)-CO-(任選被一個或多個氟原子取代的C"烷基)，其中R，是氫、d-6烷基或氟代C,，6烷基；-N(R，)-CO-O-(任選被一個或多個氟原子取代的。.6烷基)，其中R，是氫、C,_6烷基或氟代C,—6烷基；-N(R，)-CO-N(R")(R，，，)，其中R，、 R，，和R"，獨立地是氫、Q-6烷基或氟代C,-6烷基；-C(O)-N(R，)(R，，)，其中R，和R"獨立地是氫、C,-6烷基或氟代C,-6烷基，或者R，和R"與連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)基；-NR，R"，其中R，和R"獨立地是氫、C^烷基或氟代C,-6烷基，或者R，和R"與連接它們的氮原子一起形成
雜環(huán)基；1 '，其中R，和R"獨立地是d-6烷基或氟代Cw烷基,或者R，和R"與連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)基； 。，其中R，和R"獨立地是C，-6烷基或氟代C^烷基，或者R，和R"與連接它們的
氮原子一起形成雜環(huán)基； H ，其中R，是氟代d—6烷基，和
h ，其中R，是氟代d—6烷基；且所述亞雜芳基或亞雜環(huán)基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；Y是氫、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代任選被一個或多個氟原子取代的Cw烷基；任選被一個或多個氟原子取代的d-6烷氧基；鹵素；氰基；硝基；氨基；單-或二-Q—6烷基取代的氨基，其中C"烷基任選被一個或多個氟原子取代；單-或二-Q-6烷基取代的氨基-C"烷基，其中C,_6烷基任選被一個或多個氟原子取代；-802-<:1_6烷基，其中Cw烷基任選被一個或多個氟原子取代；-S02-NH2; -SOrNH-C^烷基，其中d_6
烷基任選被一個或多個氟原子取代；和-S02-N(C，-6烷基)2，其中C，—6烷
基任選被一個或多個氟原子取代，且所述雜芳基和雜環(huán)基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；
Z是芳基或雜芳基，所述芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代任選被一個或多個氟原子取代的Cw烷基；任選被一個或多個氟原子取代的Cw烷氧基；鹵素；氰基；單-或二-C^烷基取代的氨基，其中Q—6烷基任選被一個或多個氟原子取代；單-或二-C"烷基取代的氨基-d-6烷基，其中(^.6烷基任選被一個或多個氟原子取代；且所述雜芳基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；
m是1或2。
進一步，本發(fā)明涉及用于制備上述化合物的方法和中間體、包含這些化合物的藥物制劑、這些化合物在制備藥物制劑中的用途以及用于制備所述中間體的方法。式(I)化合物是活性化合物并抑制凝血因子(coagulation factor)Xa。這些化合物因此影響血液凝固。因此，它們抑制凝血酶的形成并可用于治療和/或預防血栓形成病癥，如尤其動脈和靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動脈閉塞性疾病(PAOD)、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈疾病、肺栓塞、由于心房纖顫的中風(腦血栓形成)、炎癥和動脈硬化。它們對于以下具有潛在益處治療與血栓溶解治療和再狹窄有關(guān)的急性血管閉塞(acute vessel closure),如經(jīng)腔冠狀動脈血管成形術(shù)(PTCA)或者冠狀動脈或外周動脈的旁路移植術(shù)后，以及維持長期血液透析患者的血管通路開放。本發(fā)明的F.Xa抑制劑可形成與具有不同作用模式的抗凝血劑或與血小板聚集抑制劑或與血栓溶解劑的組合治療的部分。此外，這些化合物對腫瘤細胞具有作用并預防轉(zhuǎn)移。因此，它們還可用作抗腫瘤劑。
其他Xa因子抑制劑先前已經(jīng)建議用于抑制凝血酶的形成以及用于治療相關(guān)疾病。然而，仍然需要顯示改善的藥理性質(zhì)如改善的對凝血酶選擇性的新型因子Xa抑制劑。
本發(fā)明提供作為Xa因子抑制劑的式(I)的新型化合物。本發(fā)明的化合物出乎意料地抑制凝血因子Xa并相比于本領域早就已知的其他化合物顯示改善的藥理性質(zhì)。
除非另有指出，給出下列定義來說明并確定用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。
術(shù)語"鹵素"或"卣代"表示氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟、氯和溴，最優(yōu)選氟和氯。
單獨或與其他基團組合的術(shù)語"C^烷基"表示具有一至六個碳原子
的支鏈或直鏈單價烷基。此術(shù)語進一步通過如下基團示例甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。更優(yōu)選Cw烷基。
術(shù)語"氟代Cw烷基"表示被一個或多個、優(yōu)選一個、兩個或三個氟
原子取代的d—6烷基。
單獨或與其他基團組合的術(shù)語"C,-6烷氧基，，表示R，-O-基團，其中R，
是C"6坑基。術(shù)語"芳基"表示苯基或萘基。術(shù)語"亞芳基，，表示二價芳基。
單獨或與其他基團組合的術(shù)語"亞苯基，，表示二價苯基。優(yōu)選1,4-亞苯基。
單獨或與其他基團組合的術(shù)語"雜環(huán)基"表示三至八個環(huán)原子的非芳族單環(huán)或雙環(huán)基團，其中一個或兩個環(huán)原子是選自N、 O或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子是C。
單獨或與其他基團組合的術(shù)語"亞雜環(huán)基"表示如上定義的二價雜環(huán)基。
單獨或與其他基團組合的術(shù)語"雜芳基，，表示含有至少一個芳族環(huán)的5至12個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團，含有一個、兩個或三個選自N、 O和S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，應理解雜芳基的連接點在芳族環(huán)上。
單獨或與其他基團組合的術(shù)語"亞雜芳基"表示如上定義的二價雜芳基。
上文給出定義的化學基團的優(yōu)選基團是在實施例中具體實施的那些基團。
式(l)化合物可形成藥學上可接受的酸加成鹽。這些藥學上可接受的鹽
的實例是式(I)化合物與生理上可相容的礦物酸如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸或者與有機酸如甲磺酸、對甲苯硫酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、
富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸的鹽。術(shù)語"藥學上可接受的
鹽"還可指這些鹽。優(yōu)選如上所述的酸加成鹽。
"任選的"或"任選地，，表示隨后描述的事件或情況可能但不必須發(fā)生，且這種描述包括事件或情況發(fā)生的例子，以及事件或情況不發(fā)生的例子。例如，"任選被烷基取代的芳基"是指烷基可能但不必須存在，這種描述包括芳基被烷基取代的情況和芳基未被烷基取代的情況。
"藥學上可接受的賦形劑"表示通常是安全、無毒性、在生物學和其他方面都不是不可取的、可用于制備藥物組合物的賦形劑，包括對獸醫(yī)用途和人藥學用途可接受的賦形劑。如說明書和權(quán)利要求中使用的"藥學上可接受的賦形劑"包括一種或多種這類賦形劑。
具有相同分子式但其原子鍵合的性質(zhì)或順序或原子空間排列不同的化合物稱為"異構(gòu)體"。原子空間排列不同的異構(gòu)體稱為"立體異構(gòu)體"。彼此不呈鏡像的立體異構(gòu)體稱為"非對映體"，彼此為不可重疊鏡像的那些立體異構(gòu)體稱為"對映體"。當化合物具有不對稱中心時，例如如果碳原子與四個不同基團鍵合，那么可能有一對對映體。對映體可通過其不對
稱中心的絕對構(gòu)型表征，并通過Cahn、 Ingold和Prelog的R-和S-排序規(guī)則描述，或者通過分子使偏振光平面旋轉(zhuǎn)的方式描述，并命名為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)異構(gòu)體)。手性化合物可以以個別對映體或以其混合物存在。包含相等比例對映體的混合物稱為"外消旋混合物"。
式(I)化合物可具有一個或多個不對稱中心。除非另有指出，說明書和權(quán)利要求中特定化合物的描述或命名旨在包括個別對映體及其混合物、外消旋體或其他形式。用來確定立體化學和分離立體異構(gòu)體的方法在本領域中是眾所周知的(參見"高等有機化學，，第4章的討論，第4版，J. March,John Wiley和Sons,紐約，1992)。
盡管之前描述本發(fā)明的最廣泛定義，但是優(yōu)選某些式(I)化合物。
i) 在式(I)化合物中，
X優(yōu)選是鍵或亞苯基，所述亞苯基任選,皮一個或多個獨立地選自C，_6
烷基、c"烷氧基和卣素的取代基取代。
更優(yōu)選X是任選被一個選自面素和d—6烷基的取代基取代的1，4-亞苯基，尤其X是2-氟-l，4-亞苯基。
ii) 在式(I)化合物中，
Y優(yōu)選是苯基、雜芳基或雜環(huán)基，所述苯基、雜芳基和雜環(huán)基任選被一個或多個獨立地選自C"烷基、C,—6烷氧基和鹵素的取代基取代，且所述雜芳基和雜環(huán)基的 一個或兩個碳原子任選被羰基替代。
更優(yōu)選地，Y是雜芳基或雜環(huán)基，所述雜芳基和雜環(huán)基是六個環(huán)原子的單環(huán)基團，其中一個或兩個環(huán)原子是選自N和O的雜原子，其余環(huán)原子是C，且所述芳基和雜環(huán)基的一個碳原子被羰基替代；進一步更優(yōu)選 Y是吡啶基、吡溱基或嗎啉基，所述吡啶基、吡噪基或嗎啉基的一個
碳原子被羰基替代；且Y尤其是2-氧代-l-吡咬基、2-氧代-l-吡嗪基或3-氧代-4-嗎啉基。
m)在式(i)化合物中，
Z優(yōu)選是任選被一個或多個獨立選自Q-6烷基、C,—6烷氧基和鹵素的
取代基取代的雜芳基。更優(yōu)選Z是5-氯-2-噻吩基。 iv)在式(I)化合物中，
o-n 。更優(yōu)選A是 N-0 。
v) 在式(I)化合物中，優(yōu)選m是l。
vi) 在式(I)化合物中，優(yōu)選R'是氫。
vii) 在式(I)化合物中，優(yōu)選W是氫。
viii) 特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物是
3-U(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基卜甲基}-1 ，2，4噁二唑-5-曱酸2-氟-4-(2-氧 代-2H-吡咬-l-基)-苯基-酰胺、
3-([(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基-甲基Hl，2，41噁二唑-5-甲酸[2-氟-4-(2-氧 代-2H-吡噪-l-基)-苯基卜酰胺、
3-([(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基l-甲基Hl，2，4j噁二唑-5-甲酸[2-氟-4-(3-氧 代_嗎淋_4-基)-苯基1-酰胺或
3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基-甲基}-11，2,41噁二唑-5-甲酸4-(3-氧代-嗎 淋-4-基)-苯基l-酰胺。
本發(fā)明的化合物可例如通過下述一般合成工藝制備。
一般合成工藝 縮寫B(tài)OP:苯并三唑基-N-氧基-三(二甲M)-砩鑰六氟磷酸鹽
BOP-C1: 二-(2-氧代-3-噁唑烷基)-次磷酸氯
CDI:羰基二咪唑
DCC: N，N，-二環(huán)己基碳二亞胺
DIC: N,N，-二異丙基碳二亞胺
DIPEA: 二異丙基乙胺
DMA: N，N-二甲基乙酰胺
DMF: N，N-二曱基甲酰胺
EDC: N-(3-二甲氮基丙基)-N，-乙基-碳二亞胺鹽酸鹽 EEDQ: N-乙氧基羰基-2-乙氧基-l，2-二氫奮啉
HATU: 0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-N,N,N，，N，-四甲基脲鎗六氟磷酸鹽 HBTU: O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鑰六氟磷酸鹽 HOBt: N-羥基苯并三唑 NMP: N-甲基吡咯烷酮
PyBOP:苯并三唑-l-基-氧基三吡咯烷磷鑰六氟磷酸鹽
PyBrOP:溴-三吡咯烷基磷鐵六氟磷酸鹽
TBTU: O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四甲基脲鐵四氟硼酸鹽
THF:四氫咬喃
THF:四氫呋喃
一般工藝<image>image see original document page 14</image>
在流程l中，A、 R1、 R2、 X、 Y、 Z和m如前定義，且議4是甲基或乙基。
胺H和酸Z-COOH可通過在-20。C至120。C的溫度、在堿如NEt3、 hiinigs堿或N-甲基嗎啉存在下、在酰胺偶聯(lián)劑如EDC、 DIC、 DCC、 CDI、 TBTU、 HBTU、 EEDQ、 HOBt、 HATU、 PyBOP、 PyBrOP、 BOP或BOP-C1 存在下、在適合的溶劑如二氯甲烷、DMF、乙腈、THF、 NMP、 DMA中 將兩種組分反應來偶聯(lián)。在-20。C至120。C反應0.5-120小時后獲得酰胺II。 作為替代選擇，借助草酰氯、亞硫酰氯、異丁基氨基甲酰氯或相關(guān)試劑和 堿如NEt" hiinigs堿、N-甲基嗎啉等將酸Z-COOH轉(zhuǎn)化成對應的酰氯或 酐，并與胺II反應，得到酰胺III。優(yōu)選的條件包括BOP和DIPEA、在 DMF中、在室溫持續(xù)18小時。
將酯III皂化得到酸IV是通過將其溶解于適合的溶劑如MeOH、 EtOH、 THF、 1，4-二噁烷、水或其混合物中和堿如LiOH、 NaOH、 KOH、 Na2C03、 K2C03或Cs;jC03實現(xiàn)。優(yōu)選的條件是NaOH、在EtOH/H20中。
如在酰胺III的制備中所述，可將酸IV和胺HN(R、(X-Y)偶聯(lián)。優(yōu)選 的條件是BOP-CI和DIPEA、在乙腈/DMF中、在室溫、持續(xù)18小時。
作為替代選擇，當HN(R、(X-Y)是苯胺時，酯III可直接反應成酰胺I，。 這些苯胺類在室溫、在溶劑如甲苯或二噁烷中用AlMe3預活化，隨后在升 高的溫度(通常卯。C)用酯III處理，得到酰胺r。起始物料或市售可得，或者在化學文獻中已知，或可根據(jù)本領域眾所 周知的方法制備。
如上所述，式(I)化合物是活性化合物并抑制凝血因子Xa。因此這些 化合物影響由這種因子誘導的血小板活化和胞質(zhì)血液凝固。因此，它們抑 制血栓的形成，可用來治療和/或預防血栓形成病癥，如尤其動脈和靜脈血 栓形成、深部靜脈血松形成、外周動脈閉塞性疾病(PAOD)、不穩(wěn)定型心絞 痛、心肌梗塞、冠狀動脈疾病、肺栓塞、由于心房纖顫的中風(腦血栓形成)、 炎癥和動脈硬化。本發(fā)明的化合物還可用來治療與血栓溶解治療和再狹窄 有關(guān)的急性血管閉塞，如在經(jīng)腔冠狀動脈血管成形術(shù)(PTCA)或冠狀動脈或 外周動脈的旁路移植術(shù)后，以及維持長期血液透析患者的血管通路開放。 本發(fā)明的F.Xa抑制劑可形成與具有不同作用模式的抗凝血劑或與血小板 聚集抑制劑或與血栓溶解劑的組合治療的部分。此外，這些化合物對腫瘤 細胞具有作用并預防轉(zhuǎn)移。因此，它們還可用作抗胂瘤劑。
預防和/或治療血栓形成病癥、特別是動脈或深部靜脈血栓形成是優(yōu)選 的適應癥。
因此，本發(fā)明還涉及包含如上所定義化合物和藥學上可接受賦形劑的 藥物組合物。
本發(fā)明同樣包括用作治療活性物質(zhì)、尤其是用作用于治療和/或預防與 凝血因子Xa相關(guān)疾病的治療活性物質(zhì)、特別是用作用于治療和/或預防血 栓形成病癥、動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動 脈閉塞性疾病、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈疾病、肺栓塞、由 于心房纖顫的中風、炎癥、動脈;更化、與血栓溶解治療或再狹窄有關(guān)的急 性血管閉塞和/或腫瘤的治療活性物質(zhì)的如上所述的化合物。
在另 一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療性和/或預防性治療 與凝血因子Xa有關(guān)疾病、特別是用于治療性和/或預防性治療血栓形成病 癥、動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動脈閉塞性 疾病、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈疾病、肺栓塞、由于心房纖 顫的中風、炎癥、動脈石更化、與血栓溶解治療或再狹窄有關(guān)的急性血管閉200780039803.6
塞和/或腫瘤的方法，所述方法包括對人類或動物施用如上所定義的化合物。
本發(fā)明還包括如上所定義的化合物用于治療性和/或預防性治療與凝
血因子Xa有關(guān)的疾病、特別是用于治療性和/或預防性治療血栓形成病癥、 動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動脈閉塞性疾病、 不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈疾病、肺栓塞、由于心房纖顫的中 風、炎癥、動脈硬化、與血栓溶解治療或再狹窄有關(guān)的急性血管閉塞和/ 或腫瘤的用途。
本發(fā)明還涉及如上所定義的化合物在制備用于治療性和/或預防性治 療與凝血因子Xa有關(guān)的疾病、特別是用于治療性和/或預防性治療血栓形 成病癥、動脈血檢形成、靜脈血栓形成、深部靜脈血松形成、外周動脈閉 塞性疾病、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈疾病、肺栓塞、由于心 房纖顫的中風、炎癥、動脈硬化、與血栓溶解治療或再狹窄有關(guān)的急性血 管閉塞和/或腫瘤的藥物中的用途。這些藥物包括如上所定義的化合物。
間體的方法。
本發(fā)明化合物對凝血因子Xa的抑制作用可借助下文所述的顯色肽底 物測定法證實。
因子Xa活性通過分光光度法、在孩吏量滴定板中、以150一終體積、 使用下列條件測定人因子Xa的抑制(Enzyme Research Laboratories)使 用200nM的顯色底物S-2222(Chromogenix AB， MMndal，瑞典)以3nM的 酶濃度在200nm測試。酶和底物的反應動力學與時間和酶濃度均呈線性。 將抑制劑溶解于DMSO中，以高達lOO^M的各種濃度測試。抑制劑使用 由HEPES 100mM、 NaCI 140mM、 PEG 6000 0.1%和吐溫80 0.02%組成 的pH 7.8 HNPT緩沖液稀釋。在室溫于405nm跟蹤因子Xa對S-2222的 斷裂達5分鐘。反應速度通過自動讀數(shù)器從對7個時間點(l分鐘)的線性回 歸擬合的斜率來確定。每個抑制劑濃度的初始速度通過經(jīng)線性回歸擬合的 線性相位中至少4個時間點的斜率來確定(mOD/min2)。表觀解離常數(shù)Ki基于之前已測得的ICso和各個Km、根據(jù)Cheng和Prusoff [Cheng, Y. C.; Prusoff， W. H."抑制常數(shù)(Ki)和引起酶反應50%抑制的抑制劑濃度(1<:50) 之間的聯(lián)系，，，Biochem. Pharmacol. 1973, 22， 3099-3108.1來計算 (Ki=IC5。/(l+S/Km))。所用底物的Km用范圍為0.5至15倍Km的至少5個 底物濃度在測試條件下確定。[Lottenberg R， Hall JA， Blinder M， Binder EP， Jackson CM.，"凝血酶對肽p-硝基苯胺底物的作用。在不同反應條件 下的底物選擇性和水解測驗"，Biochim Biophys Acta. 1983年2月15日； 742(3):539-571。根據(jù)Eadie[Eadie G.S."膽堿酯酶受毒扁豆堿和新斯的明 的抑制",丄Biol. Chem. 1942， 146, 85-93.1， S-2222的Km等于613|uM。
此外，低分子量物質(zhì)的活性可在"凝血酶原時間，，(PT)凝固試驗中表 征。將所述物質(zhì)制備成在DMSO中的10mM溶液，之后用相同溶劑補充 至所需稀釋度。隨后，將0.25ml人血漿(從用1/10體積的108mM檸檬酸 鈉抗凝的全血中獲得)置于儀器特異性樣品容器中。在每種情況下，將5pl 所述物質(zhì)稀釋系列的每一稀釋液與所提供的血漿混合。將此血漿/抑制劑混 合物在37。C孵育2分鐘。然后，將測量容器中的50pl血漿/抑制劑混合物 吸量至'j半自動裝置(ACL， Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory))。凝固反應通過加入0.1ml Dade Innovin⑧(重組人組織因子 聯(lián)合釣緩沖液和合成磷脂類，Dade Behring， Inc.,目錄B4212-50)引發(fā)。達 到纖維蛋白交聯(lián)的時間從ACL經(jīng)光學照相(photooptically)測定。引起PT 凝固時間增倍的抑制劑濃度通過將數(shù)據(jù)擬合成指數(shù)回歸(XLfit)來確定。
此外，本發(fā)明化合物可通過活化部分凝血激酶時間(aPTT)來表征。這 種凝固試驗可例如在ACL 300 Coagulation System (Instrumentation Laboratory)自動分析儀上運行。將物質(zhì)制備成在DMSO中的10mM溶液， 之后用相同溶劑補充至所需稀釋度。此試驗用Dade Actin FS活化PTT 試劑(純化大豆磷脂與1.0x1()4M鞣花酸、穩(wěn)定劑和防腐劑，Dade Behring, Inc.,目錄B4218-100)進行。隨后，將0.25ml人血漿等份試樣(從用1/10 體積的108mM檸檬酸鈉抗凝的全血中獲得)摻入至少6個濃度的5~測試 化合物。將含有1/50體積抑制劑/溶劑的4。C的50^1血漿與50^U Dade Actin FS活化PTT試劑在水中于37。C孵育3分鐘，然后加入37。C的50^1 含25mM CaCl2.2H20的水。達到纖維蛋白交聯(lián)的時間從ACL經(jīng)光學照相 測定。引起APTT凝固時間增倍的抑制劑濃度通過將數(shù)據(jù)擬合成指數(shù)回歸 (XLfit)來確定。
本發(fā)明的活性化合物的Ki值優(yōu)選達到約0.001至50nM，尤其約0.001 至lpM。 PT值優(yōu)選達到約0，5至lOO^M,尤其約0.5至IOjliM。 aPTT值 優(yōu)選達到約0.5至100nM，尤其約0.5至l(HiM。 _<formula>formula see original document page 18</formula>
式(I)化合物和/或其藥學上可接受的鹽可用作藥物，例如以用于腸內(nèi)、 胃腸外或局部施用的藥物制劑的形式。它們可例如經(jīng)口施用，如以片劑、
包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠嚢、溶液、乳液或懸液的形式；經(jīng)直腸， 例如以栓劑的形式；經(jīng)胃腸外，例如以注射溶液或懸液或輸注溶液的形式; 或經(jīng)局部，例如以軟膏、乳膏或油劑的形式。優(yōu)選口服施用。
藥物制劑的制備可以以任何本領域技術(shù)人員所熟悉的方法、通過將所 述式I化合物和/或其藥學上可接受的鹽、任選組合其他治療上有價值的物 質(zhì)、與合適、無毒性、惰性、治療上相容的固體或液體載體材料及需要時 的常用藥物佐劑 一起制成蓋侖施用形式而實現(xiàn)。
適合的載體材料不僅是無機載體材料，還有有機載體材料。因此，例 如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽可用作片劑、包衣片、 糖衣丸和硬明膠膠嚢的載體材料。用于軟明膠膠囊的適合的載體材料是例 如植物油、蠟、脂肪和半固體與液體多元醇(然而根據(jù)活性成分的性質(zhì)，在 軟明膠膠嚢的情況下可能不需要任何栽體)。用于制備溶液和糖漿劑的適合 的栽體材料是例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖。用于注射溶液的適合的栽
體材料是例如水、醇、多元醇、丙三醇和植物油。用于栓劑的合適的栽體材料是例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。用于局部制 劑的合適的載體材料是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氫化油、液體蠟、 液體石蠟、液體脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纖維素衍生物。
考慮有用的穩(wěn)定劑、防腐劑、潤濕與乳化劑、增粘劑、味道改善劑、 用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑與掩蔽劑和抗氧劑作為 藥物佐劑。
式(I)化合物的劑量可根據(jù)待控制的疾病、患者的年齡與個體條件以及 施用方式在寬范圍內(nèi)變化，且當然將適宜于每種特定情況下的個體需要。
對于成人患者，考慮約1至1000mg、尤其約1至300mg的每日劑量。根
據(jù)疾病的嚴重度和精確的藥代動力學特征，所述化合物可以以一個或幾個
日劑量單位、例如以1至3個劑量單位施用。
藥物制劑方^更地包含約l-500mg、優(yōu)選約l-100mg的式(I)化合物。 下列實施例用于更詳細地說明本發(fā)明。但是，它們并不用來以任何方
式限制本發(fā)明的范圍。
實施例
實施例1 1A
向室溫、氬氣氛下N-BOC-2-氨基乙腈(4,32g)在乙醇(40ml)中的攪拌溶 液加入H2O(10ml)、鹽酸羥胺(1.92g)和碳酸鉀(3.82g)。將混合物(很快變成 澄清溶液)加熱到回流，繼續(xù)攪拌2天。將混合物冷卻至室溫，真空去除乙 醇。
將棕色殘余物用1120稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機物用鹽水洗 涂，干燥，過濾，濃縮。粗品(N-羥基氨基甲亞胺?；?carbamimidoyl)甲 基)-氨基甲酸叔丁酯(3.74g)不需進一步純化用于下一步驟。白色固體。MS 190.4 (IM+H廣)。向室溫、氬氣氛下(N-羥基氨基甲亞胺?；谆?-氨基甲酸叔丁酯 (2.73g)在乙醇(25 ml)中的攪拌溶液加入NaOEt(2卯mg)、草酸二乙酯(7.80g) 和預干燥的粉狀分子篩4A(5.5g)。將混合物加熱到回流，繼續(xù)攪拌5小時。 將混合物冷卻至室溫，過濾。用乙醇洗滌濾餅。濃縮濾液。將殘余物置于 CH2C12中，用飽和NaHC03水溶液、2 N HC1、 H20和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04 干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法(珪膠；梯度環(huán)己烷—環(huán)己烷/EtOAc 1:1)純化，得到3-(叔丁氧羰基氨基甲基Hl，2,41噁二唑-5-甲酸乙酯(1.6g)， 為灰白色固體。MS 294.3 ((M+H廣)。
在室溫、氬氣氛下，將3-(叔丁氧羰基氨基甲基)-[l，2，4]噁二唑-5-甲酸 乙酯(660mg)在4M HC1的二噁烷溶液(12 ml)中的溶液攪拌4小時。濃縮混 合物。粗品3-氨基曱基-l，2，4I噁二唑-5-曱酸乙酯二鹽酸鹽(562mg)不需進 一步純化用于下一反應步驟。淺黃色膠狀物。MS 172.3 (IM+H廣)。
向室溫、氬氣氛下3-氨基甲基-[l，2，4I噁二唑-5-甲酸乙酯二鹽酸鹽 (555mg)在DMF (10ml)中的攪拌溶液加入N-乙基二異丙胺(1.82ml)、 5-氯 -2-漆吩曱酸(565mg)和BOP(1.54mg)。將混合物攪拌過夜，然后用EtOAc 稀釋，用H;jO洗滌。水相用EtOAc和鹽水反萃取，經(jīng)MgS04干燥，過濾， 濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色鐠法(硅膠；梯度環(huán)己烷—環(huán)己垸/EtOAc l:l)純化， 得到3-{1(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基-曱基}-[1，2，4]噁二唑-5-甲酸乙酯(586mg)，為灰白色固體。MS 316.0 ([M+H]+)。
向室溫、氬氣氛下l-(4-氨基-3-氟-苯基)-lH-吡啶-2-酮(259mg; CAS 536747-52-1，根據(jù)C. F. Bigge等人，專利申請WO 2003045912制備)在二 噁烷(4mi)中的攪拌懸浮加入三甲基鋁(0.63ml;2M庚烷溶液)，至產(chǎn)生泡沫。 在室溫將混合物攪拌2小時。然后加入3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基1-甲 基Hl，2，4j噁二唑-5-甲酸乙酯(100mg)在二噁烷(4ml)中的溶液。將混合物加 熱至IO(TC過夜。將混合物冷卻至室溫，加入H2O(0.8ml)(直至起泡)。攪 拌15分鐘后，加入MgS04，繼續(xù)攪拌另外15分鐘。然后將混合物過濾， 用二氯甲烷洗滌濾餅。濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色語法(硅膠；梯度 CH2C12—CH2Cl2/MeOH 9:1)純化，得到3-{|(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基1_曱 基H，2，4j噁二唑-5-甲酸l2-氟-4-(2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基-酰胺，為淺黃 色固體。474.1 ([M+H]+)。
類似于實施例1E，將3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基1-甲基}-1,2，41噁二 唑-5-曱酸乙酯(實施例1D)與5-曱基-4，5，6,7-四氫-噻唑并[5，41吡啶-2-基胺 (CAS 17899-48-8)反應，得到3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基卜曱基}-|1，2，41噁
實施例2二唑-5-甲酸(5-甲基-4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-cj吡啶-2-基)-酰胺。黃色固體。 MS 439.3 (fM+H廣)。
類似于實施例1E，將3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基1-甲基}-|1，2，4噁二 唑-5-甲酸乙酯(實施例1D)與l-(4-氨基-3-氟-苯基)-吡"秦-2-酮(CAS 863015-77-4)反應，得到3-{(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基卜曱基}-[1，2，41噁二唑 -5-曱酸12-氟-4-(2-氧代-211-吡喚-1-基)-苯基1-酰胺。黃色固體。MS 475.0 (1M+Hl+)。
類似于實施例1E，將3-U(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基I-甲基Hl，2，41噁二 唑-5-甲酸乙酯(實施例1D)與4-(4-氨基-3-氟-苯基)-嗎啉-3-酮(CAS 742073-22-9)反應，得到3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基1-甲基}-[1，2，41噁二唑 -5-甲酸[2-氟-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基-酰胺。淺黃色固體。MS 480.0 (M+H+)。
實施例3
實施例4
實施例5類似于實施例1E，將3-{(5-氯-瘞吩-2-羰基)-氨基-甲基}-[1，2，4噁二 唑-5-甲酸乙酯(實施例1D)與4-(4-氨基-3-氟-苯基)-嗎啉-3-酮(CAS 438056-69-0)反應，得到3-{1(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基1-甲基}-[1，2，4]噁二唑 一5-曱酸14-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基卜酰胺。淺黃色固體。MS 462.0 (|M+H+)。
實施例A
包含下列成分的薄膜包衣片劑可用常規(guī)方法制備:
成分
核
式(I)化合物
^:晶纖維素
含水乳糖
聚維酮K30
羥基乙酸淀粉鈉
硬脂酸鎂
(核重)
薄膜包衣
幾丙甲基纖維素
聚乙二醇6000
滑石
氧化鐵(Iron oxyde)(黃) 二氧化鈦(Titan dioxide)
每片
10.0 mg 23.5 mg 60.0 mg 12.5 mg 12.5 mg 1.5 mg 120.0 mg
3.5 mg 0,8 mg 1.3 mg 0.8 mg 0.8 mg
200.0 mg 43.5 mg 70.0 mg 15.0 mg 17.0 mg
4.5 mg 350.0 mg
7.0 mg
1.6 mg 2.6 mg 1.6 mg 1.6 mg
將活性成分過篩，與樣史晶纖維素混合，將混合物用聚乙烯吡咯烷酮水 溶液制粒。將顆粒與羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂混合，壓縮，分別得到120或"0mg的核。將核用上述薄膜包衣料的水溶，;^/水懸液涂層。
實施例B
含有下列成分的膠嚢可用常規(guī)方法制備 成分
式(I)化合物 乳糖
玉米淀粉 滑石
將各組分過篩、混合、填充到2號膠嚢中
每粒膠嚢 25.0 mg 150.0 mg 20.0 mg 5.0 mg
實施例C
注射溶液可具有以下組成:
式(I)化合物
聚乙二醇400
3.0 mg 150.0 mg
適量至pH 5.0 加至1.0 ml
乙酸
注射溶液用水
將活性成分溶解于聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙 酸將pH調(diào)節(jié)至5.0。加入殘余量的水將體積調(diào)節(jié)至l.Oml。將溶液過濾， 適當過量填充到小瓶中，滅菌。
實施例D
包含下列成分的軟明膠膠嚢可用常規(guī)方法制備:
膠嚢內(nèi)含物
式(I)化合物 5.0 mg
黃蠟 8.0 mg
氫4匕大豆油 8.0 mg
部分氫化植物油 34.0 mg
大豆油 110.0 mg
膠囊內(nèi)含物重量 165.0 mg明皿嚢
明膠 75.0 mg
甘油85 % 32.0 mg
Karion 83 8.0 mg (干物質(zhì)) 二氧化鈦 0.4 mg
氧化鐵黃 1.1 mg
將活性成分溶解于其他成分的溫熱熔化物中，將混合物填充到適合大 小的軟明膠膠嚢中。經(jīng)填充的軟明膠膠嚢根據(jù)常用工藝處理。
實施例E
含有下列成分的嚢劑(sachet)可用常規(guī)方法制備
式(I)化合物 50.0 mg
乳糖細粉 1015.0 mg
微晶纖維素(AVICEL PH 102) 1400.0 mg
羧甲基纖維素鈉 14.0 mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0 mg
硬脂酸鎂 10.0 mg
調(diào)p木添力口劑 1.0 mg
將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混合，用聚乙烯吡 咯烷酮和水的混合物制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混合，填充到 嚢劑中。
權(quán)利要求
1、式(I)的化合物或其前體藥物或藥學上可接受的鹽，其中A是雜芳基環(huán)，其是五個環(huán)原子的單環(huán)芳族環(huán)，包含一個氧原子和一個或兩個氮原子，其余環(huán)原子是C；R1是氫或C1-6烷基；R2是氫或C1-6烷基；X是鍵、亞芳基、亞雜芳基或亞雜環(huán)基，所述亞芳基、亞雜芳基和亞雜環(huán)基任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代C1-6烷基；C1-6烷氧基；鹵素；氰基；硝基；氨基；-N(R’)-CO-(任選被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基)，其中R’是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基；-N(R’)-CO-O-(任選被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基)，其中R’是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基；-N(R’)-CO-N(R”)(R”’)，其中R’、R”和R”’獨立地是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基；-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”獨立地是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或者R’和R”與連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)基；-NR’R”，其中R’和R”獨立地是氫、C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或者R’和R”與連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)基； id="icf0002" file="A2007800398030002C2.tif" wi="22" he="11" top= "209" left = "48" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或者R’和R”與連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)基； id="icf0003" file="A2007800398030002C3.tif" wi="18" he="13" top= "222" left = "150" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中R’和R”獨立地是C1-6烷基或氟代C1-6烷基，或者R’和R”與連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)基； id="icf0004" file="A2007800398030003C1.tif" wi="24" he="13" top= "27" left = "88" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中R’是氟代C1-6烷基，和 id="icf0005" file="A2007800398030003C2.tif" wi="21" he="14" top= "42" left = "26" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>其中R’是氟代C1-6烷基；且所述亞雜芳基或亞雜環(huán)基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；Y是氫、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，所述芳基、雜芳基或雜環(huán)基任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代任選被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基；任選被一個或多個氟原子取代的C1-6烷氧基；鹵素；氰基；硝基；氨基；單-或二-C1-6烷基取代的氨基，其中C1-6烷基任選被一個或多個氟原子取代；單-或二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，其中C1-6烷基任選被一個或多個氟原子取代；-SO2-C1-6烷基，其中C1-6烷基任選被一個或多個氟原子取代；-SO2-NH2；-SO2-NH-C1-6烷基，其中C1-6烷基任選被一個或多個氟原子取代；和-SO2-N(C1-6烷基)2，其中C1-6烷基任選被一個或多個氟原子取代，且所述雜芳基和雜環(huán)基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；Z是芳基或雜芳基，所述芳基和雜芳基任選被一個或多個獨立地選自下組的取代基取代任選被一個或多個氟原子取代的C1-6烷基；任選被一個或多個氟原子取代的C1-6烷氧基；鹵素；氰基；單-或二-C1-6烷基取代的氨基，其中C1-6烷基任選被一個或多個氟原子取代；單-或二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基，其中C1-6烷基任選被一個或多個氟原子取代；且所述雜芳基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代；m是1或2；其中，除非另有指出，術(shù)語“芳基”表示苯基或萘基；術(shù)語“雜環(huán)基”表示三至八個環(huán)原子的非芳族單環(huán)或雙環(huán)基團，其中一個或兩個環(huán)原子是選自N、O或其中n是0至2的整數(shù)的S(O)n的雜原子，其余環(huán)原子是C；術(shù)語“雜芳基”表示含有至少一個芳族環(huán)的5至12個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團，含有一、二或三個選自N、O和S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中X是鍵或亞苯基，所述亞苯基任選被一個或多個獨立地選自C"6烷基、Cl6烷氧基和卣素的取代基取代； Y是苯基、雜芳基或雜環(huán)基，所述苯基、雜芳基和雜環(huán)基任選被一個或多個獨立地選自C，，6烷基、C,-6烷氧基和卣素的取代基取代，且所述雜芳基或雜環(huán)基的一個或兩個碳原子任選被羰基替代。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項的化合物，其中X是任選被一個選 自卣素和Cw烷基的取代基取代的1，4-亞苯基。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中X是2-氟-l，4-亞苯基。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中Y是雜芳基或雜環(huán) 基，所述雜芳基或雜環(huán)基是六個環(huán)原子的單環(huán)基團，其中一個或兩個環(huán)原 子是選自N和O的雜原子、其余環(huán)原子是C，且所述雜芳基和雜環(huán)基的一 個碳原子被羰基替代。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其中Y是吡咬基、吡嗪 基或嗎啉基，所述吡^^基、吡嗪基或嗎啉基的一個碳原子被羰基替代。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，其中Y是2-氧代小吡啶 基、2-氧代-l-吡嗪基或3-氧代-4-嗎啉基。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項的化合物，其中Z是任選被一個或多個獨立地選自C,—6烷基、d-6烷氧基和卣素的取代基取代的雜芳基。
9、 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項的化合物，其中Z是5-氯-2-噻吩基。
10、根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項的化合物，其中A是 o-n
11、根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項的化合物，其中A是 N-
12、 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項的化合物，其中m是1。
13、 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項的化合物，其中Ri是氫。
14、 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項的化合物，其中W是氫。
15、 根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其是3-((5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基卜甲基Hl，2，41噁二唑-5-曱酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡咬-l-基)-苯基l-酰胺、3-((5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基j-甲基Hl，2，4噁二唑-5-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡喚-l-基)-苯基-酰胺、3-U(5-氯-噻吩-2、羰基)-氨基l-甲基Hl，2，4噁二唑-5-曱酸[2-氟-4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基j-酰胺或3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基卜甲基}-1，2，41噁二唑-5-甲酸{4-(3-氧代-嗎啉-4-基)-苯基卜酰胺。
16、 藥物組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項的化合物和藥學上可接受的賦形劑。
17、 制備式oo化合物的方法，包括進行式(IV)化合物與式(V)化合物偶聯(lián)的步驟，<formula>formula see original document page 5</formula>(V)其中A、 R1、 X、 Y、 Z和m如4又利要求l中所定義。
18、 根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項的化合物，用作治療活性物質(zhì)。
19、 根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項的化合物，用作用于治療和/或預防與凝血因子Xa有關(guān)疾病的治療活性物質(zhì)。
20、 根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項的化合物在制備用于治療性和/或預防性治療與凝血因子Xa有關(guān)疾病的藥物中的用途。
21、 根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其中所述疾病是血栓形成病癥、動脈血栓形成、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、外周動脈閉塞性疾病、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、冠狀動脈疾病、肺栓塞、由于心房纖顫的中風、炎癥、動脈;更化、與血栓溶解治療或再狹窄有關(guān)的急性血管閉塞，和/或腫瘤。
22、 上文所定義的發(fā)明，特別是關(guān)于新化合物、中間體、藥物、用途和方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新型雜芳基甲酰胺及其生理上可接受的鹽，其中A、R¹、R²、X、Y、Z和m如說明書和權(quán)利要求中所定義。這些化合物抑制凝血因子Xa且可用作藥物。
文檔編號C07D413/14GK101528737SQ200780039803
公開日2009年9月9日 申請日期2007年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月25日
發(fā)明者B·庫恩, F·里克林, H·海爾伯特, K·格勒布克·斯賓登, N·潘戴, W·哈普 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司