專利名稱：對痕量胺相關(guān)受體有親和性的氨基甲基-2-咪唑類的制作方法
專利說明對痕量胺相關(guān)受體有親和性的氨基甲基-2-咪唑類 本發(fā)明涉及式I化合物和它們的藥學(xué)活性鹽，
其中 R1是氫或低級烷基； R2是氫、低級烷基、低級鏈烯基、被羥基取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-S-低級烷基、-(CH2)x-O-低級烷基、-(CH2)x-NHC(O)O-低級烷基、-(CH2)x-芳基或-(CH2)x-雜芳基； R3是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、被鹵素取代的低級烷基、-O-(CH2)m-芳基、-O-(CH2)m-雜芳基、-(CR2)m-芳基或-(CR2)m-雜芳基； R是氫、低級烷基或羥基； Ar是苯基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或吡啶-3-基； n是0、1或2；當(dāng)n是2時(shí)，兩個(gè)R3基團(tuán)可以相同或不同； x是0、1、2或3； m是0或1；當(dāng)m是1時(shí)，兩個(gè)R基團(tuán)可以相同或不同； 下列已知化合物除外 K1＝(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺(CAS 166096-14-6)， K2＝(4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(CAS 166096-17-9)， K3＝(4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(CAS 166096-16-8)， K4＝(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-胺(CAS 660405-06-1)， K5＝(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(CAS 660405-04-9)， K6＝芐基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺(CAS 371974-08-2)， K7＝乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺(CAS 35294-97-4)和 K8＝(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(CAS 744972-57-4)。
被從式I的新化合物范圍中排除的特定化合物例如在以下提到的參考文獻(xiàn)中有描述或者被包括在公共化學(xué)文庫中。
本發(fā)明包括所有外消旋混合物、所有它們的相應(yīng)的對映體和/或旋光異構(gòu)體。
另外，本發(fā)明還包括式I化合物的所有互變異構(gòu)形式。
已發(fā)現(xiàn)式I化合物對痕量胺相關(guān)受體(TAAR)、尤其是對TAAR1具有良好的親和性。所述化合物可用于治療抑郁、焦慮性障礙、雙相性精神障礙、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、與應(yīng)激有關(guān)的障礙、精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病如帕金森病、神經(jīng)變性障礙如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙如進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的障礙和功能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙以及心血管障礙。
經(jīng)典的生物胺(5-羥色胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺、組胺)作為神經(jīng)遞質(zhì)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[1]。它們的合成和儲存以及它們在釋放后的降解和重?cái)z取受嚴(yán)密調(diào)控。已知生物胺水平的失衡可引起多種病理學(xué)條件下的腦功能改變[2-5]。第二類內(nèi)源性胺化合物(所謂的痕量胺(TA))在結(jié)構(gòu)、代謝和亞細(xì)胞定位方面與經(jīng)典的生物胺顯著重復(fù)。所述TA包括p-酪胺、β-苯乙胺、色胺和章魚胺，它們以通常比經(jīng)典生物胺低的水平存在于哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)中[6]。
它們的失調(diào)已經(jīng)被與多種精神疾病如精神分裂癥和抑郁[7]以及其它病癥如注意缺陷多動(dòng)癥、偏頭痛、帕金森病、物質(zhì)濫用和進(jìn)食障礙[8，9]相關(guān)聯(lián)。
長期以來，已經(jīng)僅根據(jù)人和其它哺乳動(dòng)物CNS中的解剖學(xué)上離散的高親和性TA結(jié)合部位對TA-特異性受體進(jìn)行了假設(shè)[10，11]。因此，認(rèn)為TA的藥理學(xué)作用通過經(jīng)典生物胺的眾所周知的機(jī)制、通過觸發(fā)其釋放、抑制其重?cái)z取或通過與其受體系統(tǒng)“交叉反應(yīng)”而被介導(dǎo)[9，12，13]。最近鑒定了GPCR新家族的數(shù)種成員-痕量胺相關(guān)受體(TAAR)，使得這一觀點(diǎn)發(fā)生了顯著改變[7，14]。在人中有9個(gè)TAAR基因(包括3個(gè)假基因)，在小鼠中有16個(gè)基因(包括1個(gè)假基因)。TAAR基因不合內(nèi)含子(有一個(gè)例外，TAAR2含有1個(gè)內(nèi)含子)，并且彼此相鄰地位于相同染色體片段上。與深入GPCR藥效團(tuán)相似性比較相一致的受體基因的種系發(fā)生關(guān)系以及藥理學(xué)數(shù)據(jù)表明這些受體形成3個(gè)不同的亞族[7，14]。TAAR1包括在在人與嚙齒類之間高度保守的4個(gè)基因(TAAR1-4)的第一個(gè)亞類中。TA通過Gαs激活TAAR1。表明TA失調(diào)促進(jìn)多種疾病如抑郁、精神病、注意缺陷多動(dòng)癥、物質(zhì)濫用、帕金森病、偏頭痛、進(jìn)食障礙、代謝障礙的病因?qū)W，因此TAAR1配體具有用于治療這些疾病的高潛能。
因此，人們對增加與痕量胺相關(guān)受體有關(guān)的知識具有廣泛興趣。
所用的參考文獻(xiàn) 1.Deutch，A.Y.和Roth，R.H.(1999).神經(jīng)遞質(zhì)(Neurotransmitters).Fundamental Neuroscience(第2版)(Zigmond，M.J.，Bloom，F(xiàn).E.，Landis，S.C.，Roberts，J.L和Squire，L.R.編輯)，第193-234頁，Academic Press； 2.Wong，M.L.和Licinio，J.(2001)抑郁的研究和治療方法(Researchand treatment approaches to depression).Nat.Rev.Neurosci.2，343-351； 3.Carlsson，A.等人(2001)在精神分裂癥中單胺、谷氨酸和GABA之間的相互作用新證據(jù)(Interactions between monoamines，glutamate，and GABA in schizophrenianew evidence).Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.41，237-260； 4.Tuite，P.和Riss，J.(2003)帕金森病藥理學(xué)治療的最新進(jìn)展(Recentdevelopments in the pharmacological treatment of Parkinson′s disease).Expert Opin.Investig.Drugs 12，1335-1352； 5.Castellanos，F(xiàn).X.和Tannock，R.(2002)注意缺陷/多動(dòng)癥的神經(jīng)科學(xué)內(nèi)在表型研究(Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorderthe search for endophenotypes).Nat.Rev.Neurosci.3，617-628； 6.Usdin，Earl；Sandler，Merton編輯，Psychopharmacology Series，Vol.1Trace Amines and the Brain.[美國神經(jīng)精神藥理學(xué)會(huì)第14屆年會(huì)研究小組會(huì)議錄(Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of theAmerican College of Neuropsychoparmacology)，San Juan，Puerto Rico](1976)； 7.Lindemann，L.和Hoener，M.(2005)新GPCR家族引發(fā)的痕量胺的復(fù)興(A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family).Trends in Pharmacol.Sci.26，274-281； 8.Branchek，T.A.和Blackburn，T.P.(2003)作為新療法靶標(biāo)的痕量胺受體傳說，神話和事實(shí)(Trace amine receptors as targets for noveltherapeuticslegend，myth and fact).Curr.Opin.Pharmacol.3，90-97； 9.Premont，R.T.等人(2001)難以捉摸的胺的蹤跡追蹤(Following thetrace of elusive amines).Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.98，9474-9475； 10.Mousseau，D.D.和Butterworth，R.F.(1995)人腦中的高親和性[3H]色胺結(jié)合位點(diǎn)(A high-affinity[3H]tryptamine binding site in humanbrain).Prog.Brain Res.106，285-291； 11.McCormack，J.K.等人(1986)大鼠和狗中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的色胺結(jié)合部位的自動(dòng)射線照相定位(Autoradiographic localization of tryptaminebinding sites in the rat and dog central nervous system).J.Neurosci.6，94-101； 12.Dyck，L.E.(1989)在存在和不存在單胺氧化酶抑制劑的情況下大鼠紋狀體切片中一些內(nèi)源性痕量胺的釋放(Release of some endogenoustrace amines from rat striatal slices in the presence and absence of amonoamine oxidase inhibitor).Life Sci.44，1149-1156； 13.Parker，E.M.和Cubeddu，L.X.(1988)苯丙胺、苯乙胺和相關(guān)藥物對多巴胺流出、多巴胺攝取和馬吲哚結(jié)合的比較作用(Comparative effectsof amphetamine，phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux，dopamine uptake and mazindol binding).J.Pharmacol.Exp.Ther.245，199-210； 14.Lindemann，L.等人(2005)痕量胺相關(guān)受體形成結(jié)構(gòu)和功能上不同的新G蛋白偶聯(lián)受體亞族(Trace amine associated receptors formstructurally and functionally distinct subfamilies of novel Gprotein-coupled receptors).Genomics 85，372-385。
本發(fā)明的目的是新的式I化合物、它們的制備、以本發(fā)明的化合物為基礎(chǔ)的藥物及其制備以及式I化合物在控制或預(yù)防疾患中的用途，所述疾患例如抑郁、焦慮性障礙、雙相性精神障礙、注意缺陷多動(dòng)癥、與應(yīng)激有關(guān)的障礙、精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病如帕金森病、神經(jīng)變性障礙如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙如進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的障礙和功能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙以及心血管障礙。
使用本發(fā)明的化合物的優(yōu)選適應(yīng)癥是抑郁、精神病、帕金森病、焦慮和注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)。
本文所用的術(shù)語“低級烷基”表示含有1至7個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基是具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
本文所用的術(shù)語“低級鏈烯基”表示含有2至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其中至少一個(gè)鍵是雙鍵。
本文所用的術(shù)語“低級烷氧基”表示其中烷基殘基如上面所定義且通過氧原子連接的基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“被鹵素取代的低級烷基”表示其中至少一個(gè)氫原子被鹵素代替的上面所定義的烷基，例如CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CH2CF3、CH2CF2CF3等。
本文所用的術(shù)語“芳基”表示選自苯基、萘-1-基或萘-2-基的芳族基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”是含有至少一個(gè)O、N或S環(huán)原子的芳族基團(tuán)，其選自噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基或吲哚基。
術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”包括與無機(jī)酸和有機(jī)酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等形成的鹽。
一組化合物是式IA的那些化合物和它們的藥學(xué)活性鹽，
其中 R1是氫或低級烷基； R2是氫、低級烷基、低級鏈烯基、被羥基取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-S-低級烷基、-(CH2)x-O-低級烷基、-(CH2)x-NHC(O)O-低級烷基、-(CH2)x-芳基或-(CH2)x-雜芳基； R3是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、被鹵素取代的低級烷基、-O-(CH2)m-芳基、-O-(CH2)m-雜芳基、-(CR2)m-芳基或-(CR2)m-雜芳基； R是氫、低級烷基或羥基； X/X1獨(dú)立地是CH或N，其中X和X1不同時(shí)是N； n是0、1或2；當(dāng)n是2時(shí)，兩個(gè)R3基團(tuán)可以相同或不同； x是0、1、2或3； m是0或1；當(dāng)m是1時(shí)，兩個(gè)R基團(tuán)可以相同或不同， 下列已知化合物除外 (1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺， (4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺， (4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺， (1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-胺， (3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺， 芐基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺 乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺和 (3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
優(yōu)選的式I化合物是其中Ar是苯基的那些化合物。這組化合物中尤其優(yōu)選的是其中R2是低級烷基的那些化合物。
這類化合物有 (3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺 (4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺 (1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺 (4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺 乙基-(3-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 (3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺 (3-氯-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 (2，5-二氟-苯基)-(3H-咪唑-4-基甲基)-異丙基-胺 (1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-間-甲苯基-胺 (3-芐氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺 (1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-[3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺 (3-芐基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺 聯(lián)苯-3-基-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺 [3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺 乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-苯氧基-苯基)-胺 (3-芐氧基-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺或 (3，4-二氯-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
另外優(yōu)選的是其中Ar是苯基且R2是-(CH2)x-O-低級烷基的化合物，例如下列化合物 (1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-苯基-胺。
另外優(yōu)選的是其中Ar是苯基且R2是氫的化合物，例如下列化合物 (1H-咪唑-2-基甲基)-(3-苯氧基-苯基)-胺 (3-芐氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 (4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 (3-溴-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 (3，4-二氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 (3-氯-4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 K8＝(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
本發(fā)明的另外一個(gè)實(shí)施方案是其中Ar是嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或吡啶-3-基的式I化合物。
可以用本領(lǐng)域已知的方法制備本發(fā)明的式I化合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽，例如通過下述方法來制備，該方法包括 a)將式II的化合物
與式III的化合物反應(yīng)，
得到式I的化合物
其中R1、R2、R3、n和Ar如上面所定義，或者 b)將式I-1的化合物
與式R2’-CHO的化合物反應(yīng)， 得到式I-2的化合物
其中R2’是低級烷基、低級鏈烯基、被羥基取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-1-S-低級烷基、-(CH2)x-1-O-低級烷基、(CH2)x-1-NHC(O)O-低級烷基或(CH2)x-1-雜芳基，并且其它取代基如上面所定義，或者 c)將式I-1的化合物
與

反應(yīng)， 得到式I-3的化合物
其中各取代基如上面所定義，或者 d)除去式V或式VIII的化合物的保護(hù)基團(tuán)，
得到式I的化合物，
其中各取代基如上面所定義，或者 e)還原式VII的化合物，
得到式VIII的化合物，
除去保護(hù)基團(tuán)，得到式I化合物，其中各取代基如上面所定義，或者 f)將式XII的化合物
與式XI的化合物反應(yīng)，
得到式XIII的化合物，
除去保護(hù)基團(tuán)，得到式I-4的化合物，
其中各取代基如上面所定義，和 如果需要的話，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
可以按照上述方法的變型和下面的流程

圖1-5來制備式I的化合物。起始原料是可商業(yè)獲得的或者是化學(xué)文庫中已知的或者可按照本領(lǐng)域眾所周知的方法制備。
方法1 流程圖1
可以通過在存在NaCNBH3或NaBH(OAc)3的情況下用式II的苯胺和式III的咪唑-2-甲醛進(jìn)行還原胺化來制備式I的化合物。
方法2 流程圖2
或
其中R2’是低級烷基、低級鏈烯基、被羥基取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-1-S-低級烷基、-(CH2)x-1-O-低級烷基、(CH2)x-1-NHC(O)O-低級烷基或(CH2)x-1-雜芳基。
流程圖2描述了通過還原胺化、然后N-衍生化來制備式I-1、I-2或I-3的化合物的方法。
方法3 流程圖3
流程圖3描述了式V化合物的去保護(hù)，從而得到式I的化合物。所述去保護(hù)用常規(guī)方式進(jìn)行。可以按照方法1或2來制備式V的化合物。
方法4 流程圖4
流程圖4描述了通過形成酰胺、然后還原酰胺鍵和除去保護(hù)基團(tuán)來制備式I化合物的方法。
方法5 流程圖5
流程圖5描述了通過形成吡啶化合物(通過4-氟吡啶類的反應(yīng)來形成)、從而得到被保護(hù)的氨基甲基咪唑類來制備式I-4的化合物(X1是N)的方法。
化合物的分離和純化 如果需要的話，可通過任何適當(dāng)?shù)姆珠_或純化操作例如過濾、萃取、結(jié)晶、柱色譜法、薄層色譜法、厚層色譜法、制備型低壓或高壓液相色譜法或這些操作的組合來實(shí)現(xiàn)本文所述的化合物和中間體的分離和純化。適合的分開和分離操作的具體說明可參見下文的制備例和實(shí)施例。但是，當(dāng)然也可使用其它等同的分開或分離操作。式I的手性化合物的外消旋混合物可用手性HPLC來分開。
式I化合物的鹽 式I化合物是堿性的，可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。所述轉(zhuǎn)化可通過用至少化學(xué)計(jì)算量的適宜的酸處理來完成，所述的適宜的酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對-甲苯磺酸、水楊酸等。通常，將游離堿溶解在惰性有機(jī)溶劑如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等中，加入位于類似的溶劑中的酸。將溫度保持在0℃至50℃之間。所得的鹽自發(fā)沉淀出來或者可以用極性較小的溶劑從溶液中產(chǎn)生。
可以通過用至少化學(xué)計(jì)算當(dāng)量的適宜的堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨等進(jìn)行處理而將式I的堿性化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿。
式I化合物和它們的可藥用的加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。特別是已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對痕量胺相關(guān)受體(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的親和性。
按照下文給出的試驗(yàn)對化合物進(jìn)行了研究。
材料和方法 構(gòu)建TAAR表達(dá)質(zhì)粒和穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系 為了構(gòu)建表達(dá)質(zhì)粒，基本上如Lindemann等人[14]描述的那樣由基因組DNA擴(kuò)增人、大鼠和小鼠TAAR 1的編碼序列。使用具有1.5mM Mg2+的Expand High Fidelty PCR系統(tǒng)(羅氏診斷公司(Roche Diagnostics))，按照制造商的說明書將純化的PCR產(chǎn)物克隆到pCR2.1-TOPO克隆載體(英杰公司(Invitrogen))中。將PCR產(chǎn)物亞克隆到pIRESneo2載體(BD克隆技術(shù)公司(BD Clontech)，Palo Alto，加利福尼亞)中，在引入到細(xì)胞系中之前對表達(dá)載體進(jìn)行序列證實(shí)。
基本上如Lindemann等人(2005)描述的那樣培養(yǎng)HEK293細(xì)胞(ATCC#CRL-1573)。為了產(chǎn)生穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系，按照制造商的說明書將HEK293細(xì)胞用含有TAAR編碼序列(以上所述的)的pIRESneo2表達(dá)質(zhì)粒和Lipofectamine 2000(英杰公司)進(jìn)行轉(zhuǎn)染，轉(zhuǎn)染后24小時(shí)，將培養(yǎng)基補(bǔ)充1mg/ml G418(西格瑪公司(Sigma)，Buchs，瑞士)。在約10天的培養(yǎng)期后，將克隆進(jìn)行分離、擴(kuò)展，按照制造商提供的非乙酰化EIA操作用cAMPBiotrak酶免疫測定法(EIA)系統(tǒng)(安瑪西亞公司(Amersham))測試其對痕量胺(所有化合物均購自西格瑪公司)的響應(yīng)性。所有隨后的研究均使用在15代培養(yǎng)期中表現(xiàn)出穩(wěn)定EC50的單克隆細(xì)胞系。
膜制備和放射性配體結(jié)合 將匯合的細(xì)胞用冰冷的不含Ca2+和Mg2+而含10mM EDTA的磷酸鹽緩沖鹽水清洗，通過于4℃以1000rpm離心5分鐘使其沉淀。然后將沉淀物用冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水洗滌2次，通過浸入液氮中立即將細(xì)胞沉淀物冷凍并且儲存在-80℃?zhèn)溆?。然后將?xì)胞沉淀物混懸在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4中，用Polytron(PT 3000，開恩麥替格公司(Kinematica))以10,000rpm勻化10秒。于4℃將勻化物以48,000×g離心30分鐘，將沉淀物重新混懸在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.4(緩沖液A)中，用Polytron以10,000rpm勻化10秒。然后于4℃將勻化物以48,000×g離心30分鐘，將沉淀物重新混懸在20ml緩沖液A中，用Polytron以10,000rpm勻化10秒。通過Pierce(Rockford，IL)的方法測得蛋白質(zhì)濃度。然后于4℃將勻化物以48,000×g離心10分鐘，將其以200重新混懸在包含MgCl2(10mM)和CaCl2g蛋白/ml(2mM)的HEPES-NaOH(20mM)，pH7.0(緩沖液B)中，用Polytron以10,000rpm勻化10秒。
于4℃進(jìn)行結(jié)合測定法，終體積為1ml，孵育時(shí)間為30分鐘。在等于所計(jì)算的60nM的Kd值的濃度下使用放射性配體[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-2-咪唑啉，所加入的總放射性配體濃度的約0.1％結(jié)合(bound)，特異性結(jié)合占總結(jié)合的約70-80％。非特異性結(jié)合被定義為在存在適宜的未標(biāo)記配體(10μM)的情況下所結(jié)合的[3H]-外消旋-2-(1，2，3，4-四氫-1-萘基)-2-咪唑啉的量。在寬泛的濃度范圍(10pM-30μM)內(nèi)對競爭配體進(jìn)行試驗(yàn)。在該測定法中最終的二甲基亞砜濃度為2％，它不影響放射性配體結(jié)合。每個(gè)實(shí)驗(yàn)一式兩份地進(jìn)行。所有孵育均通過用UniFilter-96孔板(帕卡德儀器公司(Packard Insrument Company))和玻璃濾器GF/C(在0.3％聚乙烯亞胺中預(yù)先浸泡至少2小時(shí))迅速過濾和使用Filtermate 96孔細(xì)胞收集器(帕卡德儀器公司)來終止。然后將管和過濾器用1ml冷緩沖液B的等分試樣洗滌3次。過濾器未被干燥，將其浸泡在Ultima gold(45μl/孔，帕卡德儀器公司)中，用TopCount微量板閃爍計(jì)數(shù)器(帕卡德儀器公司)對結(jié)合的放射性進(jìn)行計(jì)數(shù)。
優(yōu)選的化合物在小鼠中對TAAR1表現(xiàn)出在0.002-0.100范圍內(nèi)的Ki值(μM)，如下表所示。
式I化合物和式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以被口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式口服施用。但是也可以直腸(例如以栓劑的形式)、胃腸外(例如以注射溶液的形式)施用。
可以使用用于制備藥物制劑的藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)載體對式I化合物進(jìn)行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可以用作例如片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊劑的這類載體。適用于軟明膠膠囊劑的載體例如有植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。但是，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，軟明膠膠囊劑通常不需要載體。適用于制備溶液劑和糖漿劑的載體例如有水、多元醇、甘油、植物油等。適用于栓劑的載體例如有天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以進(jìn)一步含有其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和治療上惰性的載體的藥物也是本發(fā)明的主題，它們的制備方法也是本發(fā)明的主題，所述方法包括將一種或多種式I化合物和/或藥學(xué)上可接受的酸加成鹽以及如果需要的話還有一種或多種其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療上惰性的載體一起制成蓋侖施用形式。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的那些，例如治療或預(yù)防精神分裂癥、抑郁、認(rèn)知功能損害(cognitive impairment)和阿爾茨海默病。
劑量可以在寬范圍內(nèi)改變并且當(dāng)然將必須根據(jù)每種具體情況中的個(gè)體需要進(jìn)行調(diào)整。在口服施用的情況下，用于成人的劑量可以從約0.01mg至約1000mg通式I的化合物或相應(yīng)量的其藥學(xué)上可接受的鹽/天不等。日劑量可以作為單劑量或以多個(gè)分劑量的形式來施用，此外，當(dāng)發(fā)現(xiàn)適合時(shí)，也可以超出所述上限。
片劑制劑(濕法制粒) 項(xiàng)目 成分 mg/片 5mg25mg 100mg500mg 1.式I化合物 5 25 100 500 2.無水乳糖DTG 12510530 150 3.Sta-Rx 1500 6 6 630 4.微晶纖維素30 30 30 150 5.硬脂酸鎂 1 1 11 總計(jì) 167167167 831 制備操作 1.將項(xiàng)目1、2、3和4混合，用純化水制粒。
2.在50℃下干燥顆粒。
3.使顆粒通過適當(dāng)?shù)难心ピO(shè)備。
4.加入項(xiàng)目5并混合3分鐘；在適當(dāng)?shù)膲浩瑱C(jī)上進(jìn)行壓制。
膠囊制劑 項(xiàng)目 成分 mg/膠囊 5mg25mg 100mg500mg 1.式I化合物 5 25 100 500 2.含水乳糖 159123148 --- 3.玉米淀粉 25 35 40 70 4.滑石粉10 15 10 25 5.硬脂酸鎂 1 2 25 總計(jì) 200200300 600 制備操作 1.將項(xiàng)目1、2和3在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?0分鐘。
2.加入項(xiàng)目4和5并混合3分鐘。
3.填充到適當(dāng)?shù)哪z囊中。
實(shí)驗(yàn) 下面的實(shí)施例用來對本發(fā)明進(jìn)行舉例說明，但是并不是要限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1 (1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-苯基-胺
a)(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺 向苯胺(0.50g，5.37mmol)在甲醇(7ml)中的溶液中加入咪唑-2-甲醛(0.62g，6.45mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜后，加入硼氫化鈉(0.305g，8.05mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。然后加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。分離有機(jī)層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用結(jié)晶法(乙酸乙酯)純化，得到白色固體(0.71g，76％)；MS(ISP)174.1((M+H)+.)。
b)(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-苯基-胺 向(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺(0.71g，4.1mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液中相繼加入2-甲氧基丙烯(0.5ml，5.3mmol)、三氟乙酸(0.47ml，6.1mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.3g，6.1mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜后，加入水和乙酸乙酯。用乙酸乙酯萃取水相兩次后，將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用柱色譜法(SiO2，庚烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到白色固體(0.335mg，38％)；MS(ISP)216.2((M+H)+.)。
實(shí)施例2 (3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺
向3-氯-N-甲基苯胺(0.283g，2mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的溶液中加入分子篩(2g，大小0.4nM)和咪唑-2-甲醛(0.288g，3mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.848g，4mmol)和乙酸(5滴)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。為了進(jìn)行后處理，加入二氯甲烷(50ml)和1M碳酸氫鈉溶液(30ml)，震搖該混合物。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用快速色譜法(色譜柱

Flash-NH2(Separtis)；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝95/5)純化，得到白色固體(0.13g，29％)；MS(ISP)222.1((M+H)+.)。
實(shí)施例3 2-[(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-氨基]-乙醇
與實(shí)施例2所述操作類似地，用N-(2-羥基乙基)-苯胺代替3-氯-N-甲基苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)218.2((M+H)+.)。
實(shí)施例4 (1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲氧基-苯基)-甲基-胺
與實(shí)施例2所述操作類似地，用N-甲基-4-甲氧基苯胺代替3-氯-N-甲基苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(EI)218.4(M+.)。
實(shí)施例5 (4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺
與實(shí)施例2所述操作類似地，用N-甲基-對-氯苯胺代替3-氯-N-甲基苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)222.1((M+H)+.)。
實(shí)施例6 (1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺
a)1-芐基-1H-咪唑-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-甲基-酰胺 將N-甲基-3-甲氧基苯胺(0.302g，2.0mmol)溶解在乙腈(10ml)中。然后加入1-芐基-2-咪唑甲酸(0.302g，2.2mmol)、N-乙基二異丙基胺(0.775g，6mmol)、四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓(TBTU；1.0g，3.1mmol)，為了實(shí)現(xiàn)完全溶解，加入2ml二甲基甲酰胺。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。為了進(jìn)行后處理，真空蒸發(fā)掉乙腈，加入碳酸氫鈉溶液，將混合物用二氯甲烷萃取兩次。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用色譜法(SiO2；洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝97/3)純化，得到淡黃色油狀物(0.485g，75％)；MS(ISP)322.2((M+H)+.)。
b)(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺 將1-芐基-1H-咪唑-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-甲基-酰胺(0.20g，0.64mmol)的溶液溶解于四氫呋喃(5ml)中。然后在0℃下加入硼烷-四氫呋喃溶液(3.6ml，1M，3.6mmol)，將反應(yīng)混合物在密封的試管中加熱4小時(shí)。為了進(jìn)行后處理，加入鹽酸(1M)，直至停止放出氣體。然后蒸發(fā)有機(jī)溶劑，加入另外的鹽酸(3ml，1M)并將混合物加熱至100℃達(dá)1小時(shí)。冷卻后，加入氫氧化銨溶液(25％)直至pH為堿性，用二氯甲烷萃取混合物。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用快速色譜法(SiO2庚烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到淡黃色油狀物(0.086g，44％)；MS(ISP)308.1((M+H)+.)。
c)(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺 將(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺(0.077g，0.25mmol)溶解于乙醇(5ml)中，加入乙酸(0.075g，1.25mmol)和披鈀碳(15mg，10％Pd)并將混合物在60℃下氫化90分鐘。用硅藻土濾除催化劑。為了得到游離堿(除去乙酸)，將溶液放在SCX-柱(0.5g，得自Varian，磺酸修飾的硅膠)上。用甲醇(1ml，棄去)洗滌SCX柱后，用在甲醇中的氨(2ml，1M)將產(chǎn)物從柱上洗脫下來。蒸干溶劑，將殘余物用柱過濾(SiO2；二氯甲烷/甲醇＝95/5)純化，得到灰白色固體(0.04g，74％)；MS(ISP)218.0((M+H)+.)。
實(shí)施例7 異丙基-(4-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺
與實(shí)施例2所述操作類似地，用異丙基-苯基-胺代替3-氯-N-甲基苯胺并且用4-甲基-咪唑-2-甲醛代替咪唑-2-甲醛，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)230.1((M+H)+.)。
實(shí)施例8 (3-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-氟苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)234.3((M+H)+.)。
實(shí)施例9 (2-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
a)1-芐基-1H-咪唑-2-甲酸(2-氟-苯基)-異丙基-酰胺 將1-芐基-2-咪唑甲酸(0.624g，3.0mmol)和二氯亞甲基-二甲基氯化亞胺(dichloromethylene-dimethyliminium chloride)(0.487g，3.0mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后加入N-異丙基-2-氟苯胺(0.306g，2.0mmol)和碳酸氫鈉(0.840g，10mmol)，繼續(xù)攪拌過夜。為了進(jìn)行后處理，加入水，用二氯甲烷萃取混合物兩次。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用色譜法(SiO2；洗脫劑庚烷/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到無色油狀物(0.268g，40％)；MS(ISP)338.3((M+H)+.)。
b)(2-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺 與實(shí)施例6b)和c)所述操作類似地在步驟b)中用1-芐基-1H-咪唑-2-甲酸(2-氟-苯基)-異丙基-酰胺代替1-芐基-1H-咪唑-2-甲酸(3-甲氧基-苯基)-甲基-酰胺以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)234.1((M+H)+.)。
實(shí)施例10 (4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用4-氟苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)234.0((M+H)+.)。
實(shí)施例11 (1H-咪唑-2-基甲基)-(2-異丙基-6-甲基-苯基)-胺
向2-異丙基-6-甲基-苯胺(1.49g，10mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中加入咪唑-2-甲醛(0.96g，10mmol)。將混合物在60℃下攪拌過夜后，加入硼氫化鈉(0.567g，15mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。分離有機(jī)層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用色譜法(色譜柱

Flash-NH2(Separtis)；洗脫劑庚烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到白色固體(1.29g，56％)；MS(ISP)230.1((M+H)+.)。
實(shí)施例12 乙基-(3-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
a)(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-氟-苯基)-胺 向3-氟苯胺(0.33g，3.0mmol)在甲醇(7ml)中的溶液中加入咪唑-2-甲醛(0.29g，3.0mmol)，將該混合物在60℃下攪拌過夜。冷卻后加入硼氫化鈉(0.17g，4.5mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。分離有機(jī)層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用色譜法(SiO2，乙酸乙酯)純化，得到淡黃色固體(0.315g，55％)；MS(ISP)192.1((M+H)+.)。
b)乙基-(3-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 將(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-氟-苯基)-胺(0.19g，1mmol)溶解于甲醇(15ml)中。然后加入乙醛(0.28ml，5mmol)、氯化鋅(0.55g，4mmol)和氰基硼氫化鈉(0.31g，5mmol)，將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌過夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒在氯化銨/冰上，用乙酸乙酯萃取(2次50ml)。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用快速色譜法(SiO2；洗脫劑庚烷/乙酸乙酯＝90/10)純化，得到灰白色固體(0.118g，54％)；MS(ISP)220.2((M+H)+.)。
實(shí)施例13 (2-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例11所述操作類似地，用2-氯苯胺代替2-異丙基-6-甲基-苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物MS(ISP)208.1((M+H)+.)。
實(shí)施例14 (2-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用2-氯苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)250.1((M+H)+.)。
實(shí)施例15 (3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-氯苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)250.3((M+H)+.)。
實(shí)施例16 (4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用4-氯苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)250.1((M+H)+.)。
實(shí)施例17 (1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-(2-甲氧基-苯基)-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用2-甲氧基苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)246.4((M+H)+.)。
實(shí)施例18 (1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲硫基-丙基)-苯基-胺
與實(shí)施例12所述操作類似地，用步驟a)中用苯胺代替3-氟苯胺，在步驟b)中用3-(甲硫基)-丙醛代替乙醛，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)262.1((M+H)+.)。
實(shí)施例19 (1H-咪唑-2-基甲基)-異丁基-苯基-胺
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用苯胺代替3-氟苯胺，在步驟b)中用異丁醛代替乙醛，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)230.3((M+H)+.)。
實(shí)施例20 (1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲基-丁-2-烯基)-苯基-胺；與(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲基-丁基)-苯基-胺1∶1的混合物
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用苯胺代替3-氟苯胺，在步驟b)中用3-甲基巴豆醛代替乙醛，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)242.1；244.4((M+H)+.)。
實(shí)施例21 (1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-苯基-胺
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用苯胺代替3-氟苯胺，在步驟b)中用甲氧基乙醛代替乙醛，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)232.3((M+H)+.)。
實(shí)施例22 (1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-(3，3，3-三氟-丙基)-胺
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用苯胺代替3-氟苯胺，在步驟b)中用3，3，3-三氟丙醛代替乙醛，獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)270.4((M+H)+.)。
實(shí)施例23 {2-[(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用苯胺代替3-氟苯胺，在步驟b)中用N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯代替乙醛，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)317.4((M+H)+.)。
實(shí)施例24 (1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-噻吩-3-基甲基-胺
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用苯胺代替3-氟苯胺，在步驟b)中用3-噻吩甲醛代替乙醛，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)270.3((M+H)+.)。
實(shí)施例25 (1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-胺
與實(shí)施例11所述操作類似地，用3-甲氧基苯胺代替2-異丙基-6-甲基-苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)203.9((M+H)+.)。
實(shí)施例26 (2-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例11所述操作類似地，用2-氟苯胺代替2-異丙基-6-甲基-苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)192.0((M+H)+.)。
實(shí)施例27 乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-胺
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用3-甲氧基苯胺代替3-氟苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)231.9((M+H)+.)。
實(shí)施例28 乙基-(2-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用2-氟苯胺代替3-氟苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)220.1((M+H)+.)。
實(shí)施例29 乙基-(4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用4-氟苯胺代替3-氟苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)220.2((M+H)+.)。
實(shí)施例30 (3-氯-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用3-氯苯胺代替3-氟苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)235.9((M+H)+.)。
實(shí)施例31 (1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-甲基-胺
與實(shí)施例9所述操作類似地，在步驟a)中用2-甲氧基-N-甲基苯胺代替N-異丙基-2-氟苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)218.4((M+H)+.)。
實(shí)施例32 (1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-苯基-胺
與實(shí)施例9所述操作類似地，在步驟a)中用N-甲基苯胺代替N-異丙基-2-氟苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)188.3((M+H)+.)。
實(shí)施例33 (4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用4-氟苯胺代替3-氟苯胺，在步驟b)中用甲醛代替乙醛，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)206.1((M+H)+.)。
實(shí)施例34 (6-氯-吡啶-3-基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用5-氨基-2-氯吡啶代替3-氟苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)208.6；210.9((M+H)+.)。
實(shí)施例35 (1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-(3-甲氧基-苯基)-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-甲氧基苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)246.3((M+H)+.)。
實(shí)施例36 (1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-(3-三氟甲氧基-苯基)-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-三氟甲氧基-苯胺代替苯胺，獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)300.1((M+H)+.)。
實(shí)施例37 (2，5-二氟-苯基)-(3H-咪唑-4-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3，5-二氯苯胺代替苯胺，獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)284.2；286.1((M+H)+.)。
實(shí)施例38 (3-氯-5-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-氯-5-氟苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)268.2((M+H)+.)。
實(shí)施例39 (1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-間-甲苯基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-甲基苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)230.3((M+H)+.)。
實(shí)施例40 (4-氟-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用4-氟-3-甲氧基苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)264.0((M+H)+.)。
實(shí)施例41 (3-芐氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-芐氧基苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)322.3((M+H)+.)。
實(shí)施例42 (3-氯-5-三氟甲基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-氯-5-三氟甲基-苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)318.1((M+H)+.)。
實(shí)施例43 (1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-[3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-(吡啶-3-基氧基)-苯基-胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)308.4((M+H)+.)。
實(shí)施例44 (1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-(3-苯氧基-苯基)-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-苯氧基-苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)309.3((M+H)+.)。
實(shí)施例45 (3-芐基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-芐基苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)306.5((M+H)+.)。
實(shí)施例46 聯(lián)苯-3-基-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用聯(lián)苯-3-基胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)292.3((M+H)+.)。
實(shí)施例47 聯(lián)苯-3-基-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用4-苯氧基-苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)308.5((M+H)+.)。
實(shí)施例48 [4-(3，4-二氯-苯氧基)-苯基]-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用4-(3’，4’-二氯苯氧基)-苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)376.1；378.2((M+H)+.)。
實(shí)施例49 (1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)376.2((M+H)+.)。
實(shí)施例50 (1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯基]-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用4-(4-甲氧基-苯氧基)-苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)338.2((M+H)+.)。
實(shí)施例51 [3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用4-(4-氯-苯氧基)-苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)342.1；344.1((M+H)+.)。
實(shí)施例52 (2，6-二氯-吡啶-4-基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
a)乙基-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-胺 向飽和的乙胺的甲醇溶液(3ml)中加入1-(2-三甲基硅烷基)乙氧基甲基-2-咪唑甲醛(0.2g，0.88mmol)并將該混合物攪拌1小時(shí)。加入硼氫化鈉(0.05g，1.3mmol)，將混合物在50℃下攪拌過夜。
加入水，將溶液用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用快速色譜法(SiO2乙酸乙酯/甲醇＝9/1)純化，得到黃色油狀物(0.176g，78％)；MS(ISP)256.0((M+H)+.)。
b)(2，6-二氟-吡啶-4-基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺 將乙基-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基甲基]-胺(0.1g，0.39mmol)和2，4，6-三氟吡啶(0.2g；1.5mmol)的混合物在密閉容器中于微波爐中在170℃下加熱1.5小時(shí)。然后加入水和二氯甲烷，分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。向殘余物中加入位于四氫呋喃中的氟化四丁銨(1M，1ml，1mmol)并將該混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用快速色譜法(色譜柱來自Separtis的

Flash-NH2；洗脫劑庚烷/乙酸乙酯＝1/1)純化，得到白色固體(0.01g，10％)；MS(ISP)239.0((M+H)+.)。
實(shí)施例53 {3-[(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-氨基]-苯基}-苯基-甲醇
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-氨基二苯甲酮代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)322.4((M+H)+.)。
實(shí)施例54 3-[(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-氨基]-苯酚
將(3-芐氧基-苯基)-(3H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺(0.285g，0.89mmol)溶解于乙醇(5ml)中，加入披鈀碳(30mg，10％Pd)，將混合物在室溫下氫化5小時(shí)。濾除催化劑并蒸發(fā)溶劑。將殘余物用快速色譜法(色譜柱來自Separtis的

Flash-NH2；洗脫劑乙酸乙酯)純化，得到白色泡沫狀物(0.162g，79％)；MS(ISP)232.1((M+H)+.)。
實(shí)施例55 (1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-(吡啶-4-基氧基)-苯基-胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)309.3((M+H)+.)。
實(shí)施例56 (1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-(3-嘧啶-5-基-苯基)-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用(3-嘧啶-5-基-苯基)-胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)294.0((M+H)+.)。
實(shí)施例57 乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-胺
與實(shí)施例52所述操作類似地，在步驟b)中用2-氯-4-甲氧基嘧啶代替2，4，6-三氟吡啶，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)234.1((M+H)+.)。
實(shí)施例58 (2-芐基-6-氯-嘧啶-4-基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例52所述操作類似地，在步驟b)中用2-芐基-4，6-二氯嘧啶代替2，4，6-三氟吡啶，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)328.2((M+H)+.)。
實(shí)施例59 (2-芐基-嘧啶-4-基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
將(2-芐基-6-氯-嘧啶-4-基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(0.164g，0.5mmol)溶解于甲醇(5ml)中，加入甲酸銨(0.315g，0.5mmol)和披鈀碳(0.164g，10％Pd)并將該混合物回流1小時(shí)。冷卻后，將催化劑濾除，蒸發(fā)溶劑。將殘余物用快速色譜法(色譜柱來自Separtis的

Flash-NH2；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇＝95/5)純化，得到白色固體(0.100g，68％)；MS(ISP)294.4((M+H)+.)。
實(shí)施例60 (3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
a)(3，4-二氯-苯基)-異丙基-胺 將3，4-二氯苯胺(5.0g，30.86mmol)溶解于甲醇(150ml)中。然后加入丙酮(22.7ml，308.6mmol)、氯化鋅(12.62g，92.58mmol)和氰基硼氫化鈉(7.76g，123.4mmol)并將反應(yīng)混合物在40℃下攪拌過夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒在氯化銨/冰上，用乙酸乙酯萃取(2次200ml)。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用快速色譜法(SiO2；洗脫劑庚烷/乙酸乙酯＝95/5)純化，得到灰白色固體(5.03g，79.9％)；MS(ISP)205.1([37ClM+H]+.)，203.1([35Cl M+H]+)。
b)(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺 將(3，4-二氯-苯基)-異丙基-胺(0.30g，1.47mmol)溶解于甲醇(10ml)中。然后加入咪唑-2-甲醛(0.22g，2.20mmol)、氯化鋅(0.60g，4.4mmol)和氰基硼氫化鈉(0.19g，2.9mmol)，將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌過夜。冷卻后，真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物用快速色譜法(SiO2；洗脫劑二氯甲烷/甲醇梯度洗脫)純化，得到白色固體(0.007g，2％)；MS(ISP)286.0([37ClM+H]+.)，284.0([35Cl M+H]+)。
實(shí)施例61 (1H-咪唑-2-基甲基)-(3-苯氧基-苯基)-胺
與實(shí)施例11所述操作類似地，用3-苯氧基苯胺代替2-異丙基-6-甲基-苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)266.2([M+H]+)。
實(shí)施例62 (3-芐氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例11所述操作類似地，用3-芐氧基苯胺代替2-異丙基-6-甲基-苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)280.2([M+H]+)。
實(shí)施例63 (4-芐氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例11所述操作類似地，用4-芐氧基苯胺代替2-異丙基-6-甲基-苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)280.0([M+H]+)。
實(shí)施例64 (4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例11所述操作類似地，用4-氯-3-甲氧基苯胺代替2-異丙基-6-甲基-苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)240.2([37Cl M+H]+.)。
實(shí)施例65 乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-苯氧基-苯基)-胺
與實(shí)施例12步驟b)所述操作類似地，用(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-苯氧基-苯基)-胺(實(shí)施例61)代替(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-氟-苯基)-胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)294.2((M+H)+.)。
實(shí)施例66 (3-芐氧基-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例12步驟b)所述操作類似地，用(3-芐氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(實(shí)施例62)代替(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-氟-苯基)-胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)308.4((M+H)+.)。
實(shí)施例67 (4-芐氧基-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例12步驟b)所述操作類似地，用(4-芐氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(實(shí)施例63)代替(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-氟-苯基)-胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)308.3((M+H)+.)。
實(shí)施例68 (3，4-二氯-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用3，4-二氯苯胺代替3-氟苯胺，在步驟b)中用(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺代替(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-氟-苯基)-胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)272.1([37Cl M+H]+.)，270.2([35Cl M+H]+.)。
實(shí)施例69 (4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺
將(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(0.10g，0.4mmol)(實(shí)施例64)溶解于乙腈(4ml)中。然后加入甲醛(0.08ml，1.1mmol，37％水溶液)和氰基硼氫化鈉(0.08g，1.3mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物用快速色譜法(SiO2；洗脫劑甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)純化，得到白色固體(0.006g，6％)；MS(ISP)252.1([37ClM+H]+.)，250.2([35Cl M+H]+.)。
實(shí)施例70 (4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1步驟b)所述操作類似地，用(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺(實(shí)施例64)代替(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)282.1([37Cl M+H]+.)，280.2([35Cl M+H]+.)。
實(shí)施例71 (3-溴-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例11所述操作類似地，用3-溴苯胺代替2-異丙基-6-甲基-苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)251.9；254.1((M+H)+.)。
實(shí)施例72 (1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲氧基-苯基)-胺
與實(shí)施例11所述操作類似地，用4-甲氧基苯胺代替2-異丙基-6-甲基-苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)203.9((M+H)+.)。
實(shí)施例73 (3，4-二氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例11所述操作類似地，用3，4-二氟苯胺代替2-異丙基-6-甲基-苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)209.9((M+H)+.)。
實(shí)施例74 (3-氯-4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例11所述操作類似地，用3-氯-4-氟苯胺代替2-異丙基-6-甲基-苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)228.1([37Cl M+H]+.)，226.1([35Cl M+H]+.)。
實(shí)施例75 (3-溴-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-溴苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)296.1；294.1((M+H)+.)。
實(shí)施例76 (1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-(4-甲氧基-苯基)-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用4-甲氧基苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)246.2((M+H)+.)。
實(shí)施例77 (3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3，4-二氟苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)252.1((M+H)+.)。
實(shí)施例78 (3-氯-4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-氯-4-氟苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)268.1；270.1((M+H)+.)。
實(shí)施例79 (3-溴-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例1所述操作類似地，在步驟a)中用3-溴苯胺代替苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)279.9；281.9((M+H)+.)。
實(shí)施例80 乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-(4-甲氧基-苯基)-胺
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用4-甲氧基苯胺代替3-氟苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)231.9((M+H)+.)。
實(shí)施例81 (3，4-二氯-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用3，4-二氯苯胺代替3-氟苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)237.9((M+H)+.)。
實(shí)施例82 (3-氯-4-氟-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
與實(shí)施例12所述操作類似地，在步驟a)中用3-氯-4-氟苯胺代替3-氟苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)253.9；255.8((M+H)+.)。
實(shí)施例83 2-[聯(lián)苯-3-基-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙醇
與實(shí)施例2所述操作類似地，用2-(聯(lián)苯-3-基氨基)-乙醇代替3-氯-N-甲基苯胺，以類似收率獲得標(biāo)題化合物，MS(ISP)294.1((M+H)+.)。
權(quán)利要求
1.式I化合物和它們的藥學(xué)活性鹽，
其中
R1是氫或低級烷基；
R2是氫、低級烷基、低級鏈烯基、被羥基取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-S-低級烷基、-(CH2)x-O-低級烷基、-(CH2)x-NHC(O)O-低級烷基、-(CH2)x-芳基或-(CH2)x-雜芳基；
R3是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、被鹵素取代的低級烷基、-O-(CH2)m-芳基、-O-(CH2)m-雜芳基、-(CR2)m-芳基或-(CR2)m-雜芳基；
R是氫、低級烷基或羥基；
Ar是苯基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或吡啶-3-基；
n是0、1或2；當(dāng)n是2時(shí)，兩個(gè)R3基團(tuán)可以相同或不同；
x是0、1、2或3；
m是0或1；當(dāng)m是1時(shí)，兩個(gè)R基團(tuán)可以相同或不同；
下列已知化合物除外
(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，
(4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-胺，
(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
芐基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，
乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺和
(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
2.式IA化合物和它們的藥學(xué)活性鹽，
其中
R1是氫或低級烷基；
R2是氫、低級烷基、低級鏈烯基、被羥基取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-S-低級烷基、-(CH2)x-O-低級烷基、-(CH2)x-NHC(O)O-低級烷基、-(CH2)x-芳基或-(CH2)x-雜芳基；
R3是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、羥基、被鹵素取代的低級烷基、-O-(CH2)m-芳基、-O-(CH2)m-雜芳基、-(CR2)m-芳基或-(CR2)m-雜芳基；
R是氫、低級烷基或羥基；
X/X1獨(dú)立地是CH或N，其中X和X1不同時(shí)是N；
n是0、1或2；當(dāng)n是2時(shí)，兩個(gè)R3基團(tuán)可以相同或不同；
x是0、1、2或3；
m是0或1；當(dāng)m是1時(shí)，兩個(gè)R基團(tuán)可以相同或不同，
下列已知化合物除外
(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，
(4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-胺，
(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
芐基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，
乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺和
(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
3.式I化合物，其中Ar是苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式I化合物，其中R2是低級烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的式I化合物，該化合物是
(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺
(4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-甲基-胺
(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-苯基)-甲基-胺
(4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
乙基-(3-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
(3-氯-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(2，5-二氟-苯基)-(3H-咪唑-4-基甲基)-異丙基-胺
(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-間-甲苯基-胺
(3-芐氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-[3-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-胺
(3-芐基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
聯(lián)苯-3-基-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
[3-(4-氯-苯氧基)-苯基]-(1H-咪唑-2-基甲基)-異丙基-胺
乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-苯氧基-苯基)-胺
(3-芐氧基-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺或
(3，4-二氯-苯基)-乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式I化合物，其中R2是-(CH2)x-O-低級烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的式I化合物，該化合物是
(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-乙基)-苯基-胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的式I化合物，其中R2是氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的式I化合物，該化合物是
(1H-咪唑-2-基甲基)-(3-苯氧基-苯基)-胺
(3-芐氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(4-氯-3-甲氧基-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(3-溴-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(3，4-二氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
(3-氯-4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
K8＝(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中Ar是嘧啶-2-基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中Ar是嘧啶-4-基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中Ar是或吡啶-3-基。
13.制備式I化合物的方法，該方法包括
a)將式II的化合物
與式III的化合物反應(yīng)，
得到式I的化合物，
其中R1、R2、R3、n和Ar如上面所定義，或者
b)將式I-1的化合物
與式R2’-CHO的化合物反應(yīng)，
得到式I-2的化合物
其中R2’是低級烷基、低級鏈烯基、被羥基取代的低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、-(CH2)x-1-S-低級烷基、-(CH2)x-1-O-低級烷基、(CH2)x-1-NHC(O)O-低級烷基或(CH2)x-1-雜芳基，并且其它取代基如上面所定義，或者
c)將式I-1的化合物
與
反應(yīng)，
得到式I-3的化合物
其中各取代基如上面所定義，或者
d)除去式V或式VIII的化合物的保護(hù)基團(tuán)，
或
得到式I的化合物，
其中各取代基如上面所定義，或者
e)還原式VII的化合物，
得到式VIII的化合物，
除去保護(hù)基團(tuán)，得到式I化合物，其中各取代基如上面所定義，或者
f)將式XII的化合物
與式XI的化合物反應(yīng)，
得到式XIII的化合物，
除去保護(hù)基團(tuán)，得到式I-4的化合物，
其中各取代基如上面所定義，和
如果需要的話，將獲得的化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其是用權(quán)利要求13中所述的方法或用等價(jià)方法制備的。
14.一種藥物，其包含權(quán)利要求1所述的式I化合物和下列化合物中的一種或多種
(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，
(4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-胺，
(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
芐基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺和
乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺和
(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物，其用于治療抑郁、焦慮性障礙、雙相性精神障礙、注意缺陷多動(dòng)癥、與應(yīng)激有關(guān)的障礙、精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病、帕金森病、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙、進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的障礙和功能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙以及心血管障礙。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1所述的化合物，用于治療抑郁、精神病、帕金森病、焦慮和注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)。
17.權(quán)利要求1所述的式I化合物和化合物
(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，
(4-氟-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(4-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
(1H-咪唑-2-基甲基)-(2-甲氧基-苯基)-胺，
(3-氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺，
芐基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺，
乙基-(1H-咪唑-2-基甲基)-苯基-胺和
(3，4-二氯-苯基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-胺
在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療抑郁、焦慮性障礙、雙相性精神障礙、注意缺陷多動(dòng)癥、與應(yīng)激有關(guān)的障礙、精神障礙、精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病、帕金森病、神經(jīng)變性障礙、阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙、進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的障礙和功能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙以及心血管障礙。
18.如本文前面所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物和它們的藥學(xué)活性鹽，已發(fā)現(xiàn)式(I)化合物對痕量胺相關(guān)受體(TAAR)、尤其是TAAR1具有良好的親和性。所述化合物可用于治療抑郁、焦慮性障礙、雙相性精神障礙、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、與應(yīng)激有關(guān)的障礙、精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病學(xué)疾病如帕金森病、神經(jīng)變性障礙如阿爾茨海默病、癲癇、偏頭痛、高血壓、物質(zhì)濫用和代謝障礙如進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖、血脂異常、能量消耗和同化的障礙、體溫內(nèi)穩(wěn)態(tài)的障礙和功能不良、睡眠和晝夜節(jié)律的障礙以及心血管障礙。
文檔編號C07D233/64GK101528709SQ200780038757
公開日2009年9月9日 申請日期2007年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月19日
發(fā)明者G·蓋雷, A·格爾格勒, K·格勒布克斯賓登, R·諾克羅斯, H·思塔德爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司