專利名稱：3-(1h-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2,5-二酮的晶型的制作方法
3-(1^-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-l-基)-喹唑啉-4-基I-吡咯-2,5-二酮的晶型
本發(fā)明涉及3-C 好-吲咮-3-基)-4-[2-(4畫曱基-哌溱-l畫基)畫喹峻啉國(guó)4國(guó)基隱吡 咯-2，5-二酮的乙酸鹽的包括無(wú)定形形式和某些結(jié)晶形式的具體形式、其制 備方法、包含所述的無(wú)定形和結(jié)晶形式的藥物組合物、以及它們?cè)谠\斷方 法或者優(yōu)選地在溫血?jiǎng)游?、尤其是人類的治療中的?yīng)用、或者它們?cè)谥苽?用于診斷方法或者優(yōu)選地用于溫血?jiǎng)游?、尤其是人類的治療的藥物制劑?的應(yīng)用。
3-C 好-吲哚-3-基)-4-2-(4-曱基-哌漆-l-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮 可用下式表示
并且由WO2002/38561 (實(shí)施例56)得知，將其4^內(nèi)容引入作為參考，并 且可以按照其中所述的來(lái)合成。
現(xiàn)已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)在某些條件下在該化合物的乙酸鹽中可以出現(xiàn) 無(wú)定形形式、結(jié)晶形式，例如多晶型物或者假多晶型物(如溶劑化物或水合 物)，其在下文^皮描述為例如A、 B、 C或D結(jié)晶形式或者溶刑化形式Sa， 并且其具有非常有利的特性。這些形式顯示了改善的穩(wěn)定性和純度，并因 此例如在生產(chǎn)時(shí)容易處理，并為3-0 樂(lè)吲咮-3-基)-4-[2_(4-曱基-哌溱-1-基)-*哇#~4-基;|-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽的藥物組合物的改進(jìn)的制劑，如高劑量 制劑，開(kāi)辟了新的可能性。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)"本發(fā)明的結(jié)晶"包括3-(7〃--引咮-3-基)_4_[2_(4_曱基-哌嗪-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽的無(wú)定形形 式、結(jié)晶形式，例如多晶型物和假多晶型物(例如溶劑化物和水合物)。本 發(fā)明的結(jié)晶的實(shí)例是A型、B型、C型、D型和Sa型。
本發(fā)明提供了 3-C 好-吲咮誦3畫基)-4-[2-(4畫甲基-哌溱-l畫基)畫會(huì)唑啉-4-基]國(guó) 吡咯-2，5-二酮乙酸鹽的無(wú)定形形式、結(jié)晶形式，例如多晶型物和假多晶型 物(例如溶劑化物和7jc合物)，特別是下文定義的A型、B型、Sa型或其混 合物，優(yōu)選B型或A型和B型的混合物。
優(yōu)選3-(7好-丐|咮-3-基)-4-[2-(4-曱基-派噪-1-基)-會(huì)喳啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽的無(wú)定形形式和結(jié)晶形式是基本上純的。根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語(yǔ)基 本上純的表示以重量計(jì)相關(guān)物質(zhì)的總和少于1%、優(yōu)選少于0.75%、更優(yōu) 選少于0.5%，并且殘留溶劑和水少于1%、優(yōu)選少于0.75%、更優(yōu)選少于 0.5%、更優(yōu)選少于0.25%。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，3-(7好-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-會(huì)唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽的結(jié)晶形式不是水合物，即無(wú)水的。 無(wú)水物可以例如通過(guò)在合適的條件下使一水合物脫水來(lái)制備。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案提供了 3-0 樂(lè)吲哚-3-基)-4-[2-(4-曱基-哌溱-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽的結(jié)晶形式，例如無(wú)水的A 型或B型。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了 3-C 好-吲咮-3-基)-4-[2-(4-曱基 畫艱、秦-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽的溶劑化物，例如其是在溶 劑如丙酮、乙醇、四氬呋喃、乙腈、甲醇或水(水合物)中獲得的。特別是 本發(fā)明提供了 3-(2iZ-吲咮-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯 -2，5-二酮乙酸鹽的7片合物形式，其是溶劑化物，例如一水合物形式。
本發(fā)明另 一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案提供了 3-(7仏吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-派，秦-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽的結(jié)晶形式，例如下文中描述 的A型、B型、C型或D型結(jié)晶或其混合物。附圖
圖1顯示3-(I^-丐l哚-3-基)-4-[2-(4-曱基-P底溱-l-基)-會(huì)唑d基]-吡咯 -2，5-二酮的無(wú)水乙酸鹽的A型的X射線粉末衍射圖。X射線粉末衍射圖譜 采用帶有CuK a輻射源的Bruker STOE儀進(jìn)行測(cè)定。
圖2顯示A型的FT-IR光語(yǔ)。FT-IR光語(yǔ)采用Bruker Vertex儀在兩 個(gè)KBr片間的石蠟糊中進(jìn)行記錄。樣品應(yīng)用ATR(衰減全反射)采樣器直接 檢測(cè)。
圖3顯示A型的FT-拉曼光譜。FT-拉曼光i普采用Bmker RFS 100儀 進(jìn)行記錄。
圖4顯示A型的顯微鏡視圖。
圖5顯示3-"i/,引咮-3-基)-4-[2-(4-曱基-派溱-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯 -2，5-二酮的無(wú)水乙酸鹽的B型的X射線衍射圖譜。在X射線衍射圖譜中， 衍射角標(biāo)繪在橫軸(x-軸)，峰強(qiáng)度標(biāo)繪在縱軸(y-軸)。X射線粉末衍射圖譜 采用帶有CuK a輻射源的Bruker STOE儀進(jìn)行測(cè)定。
圖6顯示B型的FT-IR光i普。FT-IR光i脊采用Bruker Vertex儀在兩 個(gè)KBr片間的石蠟糊中進(jìn)行記錄。樣品應(yīng)用ATR(衰減全反射)采樣儀直接 檢測(cè)。
圖7顯示B型的FT-拉曼光譜。FT-拉曼光譜采用Bruker RFS 100儀 進(jìn)行記錄。
圖8顯示B型的顯微鏡視圖。
圖9顯示無(wú)定形形式的X射線粉末衍射圖譜。
圖10顯示無(wú)定形形式的FT-IR光"^普。
圖11顯示無(wú)定形形式的fT-拉曼光譜。
B型
B型輕孩史吸濕，在80。/。相對(duì)濕度時(shí)具有0.7%的最大吸水量。
表l
5相對(duì)濕度％ 在25。的水分吸收
450.4
550.5
750.6
850.7
950.6
吸濕性輕微
DVS后的XRPD圖i普無(wú)變化
差示掃描量熱法(DSC): B型開(kāi)始熔化的溫度約為220°C，例如大約 1卯。C。
圖5中描述的B型的X射線衍射圖鐠在表2中進(jìn)行概述，其列出了大 多數(shù)顯著的衍射峰。
XRPD (X射線粉末衍射)在29角9.7。左右顯示強(qiáng)的衍射峰。
_^_
2-0(。) d-間距(A) 相對(duì)強(qiáng)度 8.4 10.50 低
9.7 9.07 強(qiáng)
低低低低低wwww低低低強(qiáng)
51284056
5 4 1 1 6 5 1
3 2 1 7 6 4 3
1111112222223
6可以通過(guò)下列主要的IR鐠帶特征表示B型1754; 1711; 1574; 1486; 1462; 1378; 1248; 1086; 976; 770; 723; 661; 622 cm1。
可以通過(guò)下列主要的拉曼鐠帶特征表示B型3064; 1754; 1711; 1625; 1574; 1485; 1445; 1388; 1334; 1309; 1246; 1212; 664; 645 cm1。
B型為橙色。
A型
A型開(kāi)始熔化的溫度約為180°C，例如182°C。
圖1中描述的A型的X射線衍射圖i普在表3中進(jìn)行概述。XRPD在29 角21.5。左右，例如26角21.4。顯示強(qiáng)的衍射峰。
_^_
2-e(。) d-間距(A) 相對(duì)強(qiáng)度 8.5 10.28 低
氐等等氐雖雖雖雖等等等等強(qiáng)低低低i5,
俏中中伯3>2>2>2.>中中中中？>寸，1..1中中
76719747186617158"
111111111122222223特別是通過(guò)下列XRPD衍射峰中的至少一個(gè)可將A型區(qū)別于B型20 角大約11.6°、大約12.0。和大約21.5。。
可以通過(guò)下列主要的IR謙帶特征表示A型1757; 1710; 1631; 1552; 1378; 1145; 1084; 1005; 979; 777; 750; 660; 642; 623 cm1。
可以通過(guò)下列主要的拉曼鐠帶特征表示A型3076; 1756; 1632; 1518; 1495; 1380; 1347; 1310; 1249; 1222; 660; 643; 255 cm1 。
A型為黃色。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了顯示下列主要IR鐠帶中的至少一條 的結(jié)晶形式1711; 1574; 1486; 1462; 1378; 1248; 1086; 976; 770; 723; 661; 622 cm1。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了顯示下列主要拉曼譜帶中的至少一 條的結(jié)晶形式3064; 1754; 1711; 1625; 1574; 1485; 1445; 1388; 1334; 1309; 1246; 1212; 664; 645 cm-1 。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了顯示下列主要IR譜帶中的至少一 條的結(jié)晶形式1757; 1710; 1631; 1552; 1378; 1145; 1084; 1005; 979; 777; 750,660; 642; 623 cm1。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中提供了顯示下列主要拉曼譜帶中的至少一 個(gè)的結(jié)晶形式3076; 1756; 1632; 1518; 1495; 1380; 1347; 1310; 1249; 1222; 660'， 643; 255 cnT1。 無(wú)定形
無(wú)定形形式開(kāi)始熔化的溫度是在約ioo°c和約110°C之間。
3-C iZ-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮 乙酸鹽的無(wú)定形形式為橙色。 C型
X-射線衍射圖譜
標(biāo)題說(shuō)明 角度2e。 d值(人)計(jì)數(shù)％ 強(qiáng)度％
d=11.12392 7.941 11.1239218.5 25.2
d=7.3012312.112 7.30123 55.9 76.0=6.7296413.1456.7296472.498.4
d=5.5645315.9145.5645373.5100.0
d==4.5077119.6784.5077127.938.0
d:=3.7126023.9493.7126027.537.4
d==3.3624426.4863.3624418.425.0
d==3.0855128.9133.0855117.824.1
d:=5.8998015.0045.8998014.319.4
d==4.3394320.4494.3394318.625.3
D型
X-射線衍射圖譜:
標(biāo)題說(shuō)明角度2e。d值(A)計(jì)數(shù)°/。強(qiáng)度％
d=12.57863.02212.5786313.321.1
d=9.38691.4149.386917.8912.5
d=7.567401.6847.5674038.661.0
d=7.001012.6337.0010138.360.6
d=6.528713.5516.5287141.766.1
d=6.192804.2906.1928015.925.2
d=5.655335.6575.6553315.724.8
d=5.433976.2995.4339716.526.1
d=4"05008.0704.9050036.958.3
d=4.825268.3714.8252637.459.1
d=4.614679.2184.6146746.773.8
d=4.380540.2554.3805415.624.7
d=4.197011.1514.1970135.055.4
d=4.084361.7414.0843663.2100.0
d=3.920542.6623.9205427.142.9
d=3.849733.0843.8497318.629.4
d=3.780313.5143.7803118.228.8d==3.577144.8703.5771420.432.3
d==3.362726.4843.3627221.333.7
d==3.239757.5093.2397524.238.3
d==3.187397.9703.1873917.127.1
d==3.141608.3863.1416019.931.5
d==2.891730.8972.8917315.624.7
d==2.522075.5662.5220712.720.1
d==2.4032437.3882.4032410.516.7
d==8.4417510.4718.4417510.716.9
d==8.1845410.8018.1845410.015.9
d==3.5103125.3523.5103124.739.1
本發(fā)明還包括制備本發(fā)明結(jié)晶的方法，其包括形成3-C 好-P引咮-3-基)_4_[2-(4-甲基-哌溱-l-基)-會(huì)唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽溶液并通過(guò) 沉淀或重結(jié)晶使乙酸鹽從溶液中結(jié)晶的步驟。具體而言，制備本發(fā)明結(jié)晶 的方法包括將3-(7/T-吲咮-3-基)-4-[2-(4-甲基-旅，秦-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯 -2，5-二酮以游離堿的形式與乙l應(yīng)并從反應(yīng)混合物中回收得到的鹽的步 驟，以及與合適的惰性溶劑反應(yīng)的步驟，如丙酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、 庚烷、叔丁基甲醚、二氯甲烷、2-丙醇、乙酸異丙酯、曱苯、E95或乙酸 乙酯/乙醇混合物，例如75/25體積％或50/50體積％ 。優(yōu)選的溶劑是丙酮。
本發(fā)明提供了用于使3-C 樂(lè)吲咮-3-基)-4-[2-(4-曱基-哌溱-l-基)-喹唑啉 -4-基-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽結(jié)晶的方法。形成結(jié)晶的確切條件目前可根據(jù) 實(shí)際經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定，并且在實(shí)踐中很多方法是適合的，包括實(shí)施例1至8中 所描述的結(jié)晶M。
結(jié)晶誘導(dǎo)條件通常涉及適當(dāng)結(jié)晶誘導(dǎo)溶劑的使用，如丙酮、乙腈、乙 醇、乙酸乙酯、庚烷，或叔丁基甲醚、二氯甲烷、2-丙醇、乙酸異丙酯、 甲苯、E95或乙酸乙酯/乙醇混合物，例如75/25體積％或50/50體積％。 優(yōu)選的溶劑是丙酮、乙酸乙酯、庚烷、叔丁基甲醚、二氯甲烷、2-丙醇、 乙酸異丙酯、甲苯以及乙酸乙酯/乙醇混合物，例如75/25體積％或50/50
10體積％。方便地，將3-(/仏吲哚-3-基)-4-[2-(4-曱基-哌溱-l-基)-喹唑啉-4-基]-吡拿2，5-二酮在環(huán)境溫度溶解于溶劑。 該溶液可通過(guò)將3-C i7畫P引咪畫3畫 基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-l-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的任何一種或多種 無(wú)定形形式及其溶劑化物(如水合物)溶解于溶劑中而制得。然后通過(guò)從游 離堿轉(zhuǎn)變成鹽可形成結(jié)晶，結(jié)晶作用發(fā)生在如上所述的約0°C和40°C之 間，優(yōu)選在環(huán)境溫度。
溶解和結(jié)晶可以以多種常規(guī)方式進(jìn)行。例如，游離堿可溶解于溶劑或 溶劑的混合物中，在所述溶劑中，游離堿在環(huán)境溫度下容易溶解，但是其 乙酸鹽在同樣的溫度下僅僅微溶。在升高的溫度下溶解游離堿，(^在形 成鹽后冷卻也可以幫助乙酸鹽結(jié)晶從溶液中結(jié)晶出來(lái)。也可以采用包含 3-(/ZT-吲咮-3-基)-4-[2-(4-曱基-旅，秦-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮易溶 于其中的、優(yōu)選在20。C溶解量至少是以重量計(jì)的10%的良好溶劑和所述 化合物更加微溶于其中的、優(yōu)選在20。C溶解量不超過(guò)以重量計(jì)約0.1%的 較差溶劑的混合溶劑，條件是采用所選擇的溶劑混合物在通常的至少約 0°C的降低的溫度時(shí)從所述混合物中結(jié)晶是可能的。
為了誘導(dǎo)結(jié)晶，優(yōu)選向溶液中加入結(jié)晶物質(zhì)的"晶種"。
而且，本發(fā)明還提供了用于將A型結(jié)晶向B型結(jié)晶轉(zhuǎn)化的方法，例如 用于從A型制備B型的方法。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，3-(7好-吲哚-3-基)-4-[2-(4-曱基-哌嗪-1-基)-查唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽的結(jié)晶形式(例如無(wú)水形式)具有高結(jié)
晶度o
當(dāng)結(jié)晶形式包含最多約0.5% (w/w)、例如最多約0.1% (w/w)的其他形 式時(shí)，將該結(jié)晶形式在此定義為具有"高結(jié)晶度，，或"結(jié)晶純"。因此， 例如"結(jié)晶純A型或B型"包含約0.5% (w/w)或更少、例如約0.1% (w/w〕
或更少的其他結(jié)晶形式和/或無(wú)定形形式。
一方面本發(fā)明提供包含有效量本發(fā)明結(jié)晶例如A型、B型或其混合物、 優(yōu)選以基本上純的形式的B型的藥物組合物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物是包含例如至少50 mg、優(yōu)迭
ii至少100 mg、更優(yōu)選至少250 mg的3畫(/〃畫丐|哚-3-基)-4-[2畫(4-曱基畫派溱國(guó)1陽(yáng) 基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽和適合的藥物栽體或稀釋劑的高劑 量制劑。另 一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，所述組合物是包含例如0.5 mg至2000 mg 的3-C 好-吲味-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-l-基)-喹峻啉-4-基-吡(2，5-二酮乙 酸鹽和適合的藥物載體或稀釋劑的口服制劑。
因此，本發(fā)明的結(jié)晶用于治療和/或預(yù)防由T淋巴細(xì)胞和/或PKC介導(dǎo) 的疾病或障礙，例如急性或慢性器官或組織同種或異種移植物排斥或T細(xì) 胞介導(dǎo)的炎癥或自身免疫疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、血管損傷(如血管成形 術(shù))引起的血管閉塞、再狹窄、高血壓、心力衰竭、慢性阻塞性肺病、CNS 疾病如阿爾茨海默病或肌萎縮側(cè)索硬化、癌癥、感染性疾病如AIDS、敗 血癥性休克或成人呼吸窘迫綜合征、缺血/再灌注損傷例如心自死、中風(fēng)、 腸缺血、腎衰竭或出血性休克或創(chuàng)傷性休克。本發(fā)明的結(jié)晶還用于治療和/ 或預(yù)防T細(xì)胞介導(dǎo)的急性或慢性炎性疾病或障礙或自身免疫性疾病，例如 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、多發(fā)性硬 化癥、重癥肌無(wú)力、I型或II型糖尿病和與其相關(guān)的障礙、呼吸系統(tǒng)疾病 如哮喘或炎癥性肺損傷、炎癥性肝損傷、炎癥性腎小球損傷、免疫介導(dǎo)的 障礙或疾病的皮膚表現(xiàn)、炎性和過(guò)度增殖性皮膚疾病(如銀屑病、特應(yīng)性皮 炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、刺激性接觸性皮炎和濕疹性皮炎、脂溢性皮炎)、 炎性眼病如舍格倫綜合征、角膜結(jié)膜炎或葡萄膜炎、炎性腸病、克羅恩病 或潰瘍性結(jié)腸炎。
按照前述內(nèi)容本發(fā)明進(jìn)一步提供
-包括本發(fā)明結(jié)晶例如3-(7樂(lè)吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-l-基)-喹唑 啉-4-基l-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽的無(wú)定形形式、結(jié)晶形式例如A型或B型、 或假晶形式例如SA型以及至少一種可藥用的載體或稀釋劑的藥物組合物；
畫用作藥物的本發(fā)明的結(jié)晶，如3-(7仏吲哚-3-基)-4-2-(4-甲基-哌溱畫1-基)-會(huì)喳啉-4-基-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽的無(wú)定形、結(jié)晶或假晶形式，例如A、 B、 C、 D或Sa型，優(yōu)選A、 B型或其混合物；
-用于制備藥物的本發(fā)明的結(jié)晶，例如3-(2好-吲味-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-l-基)-喹喳啉-4-基]-吡^2,5-二酮乙酸鹽的無(wú)定形、結(jié)晶或假晶形式， 例如A、 B、 C、 D或Sa型，優(yōu)選A、 B型或其混合物；
-無(wú)論何時(shí)應(yīng)用上述方法制備的本發(fā)明的結(jié)晶，例如3-0 好-巧1咮-3-基)_4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽的無(wú)定形、 結(jié)晶或假晶形式，例如A、 B、 C、 D或Sa型；
-本發(fā)明的結(jié)晶例如3-(7樂(lè)吲咪-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-l-基)-喹唑啉 -4-基-吡>^2,5-二酮乙酸鹽的無(wú)定形、結(jié)晶或假晶形式(例如A、 B、 C、 D 或SA型)在制備用于治療或預(yù)防可以治療的疾病的藥物中的應(yīng)用，如由T 淋巴細(xì)胞和/或PKC介導(dǎo)的疾病或障礙，例如急性或慢性器官或組織同種 或異種移植物排斥或T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性或自身免疫性疾?。缓?br>
-用于預(yù)防或治療由T淋巴細(xì)胞和/或PKC介導(dǎo)的疾病或障礙如急性 或'隄性器官或組織同種或異種移植物排斥或T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性或自身免疫 性疾病的方法，包括向需要所述治療的個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明晶體， 例如3-(IH^引咮-3-基)-4-[2-(4-曱基-艱噢-l-基)-喹哇啉-4-基-吡咯-2，5-二酮 乙酸鹽的無(wú)定形、結(jié)晶或假晶形式，例如A、 B或Sa型。
本發(fā)明的結(jié)晶例如A型或B型可以作為單獨(dú)的活性成分施用或與免疫 調(diào)控方案中的其他藥物或其他抗炎藥物一起施用，例如用于治療或預(yù)防同 種或異種移植物急性或慢性排斥或者炎性或自身免疫性疾病。例如，它們 可以與以下物質(zhì)聯(lián)合4吏用環(huán)孢菌素類或子嚢霉素類或它們的免疫抑制性 類似物或f汴生物，例如環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素G、 FK-506、 ABT-281、 ASM 981; mTOR抑制劑，例如雷帕霉素、40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素等；皮 質(zhì)齒類；環(huán)磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；加速淋巴細(xì)胞歸巢劑，例如FTY 720;來(lái)氟米特或其類似物；咪唑立賓；麥考酚酸；嗎替麥考酚酯；15-脫 氧精胍菌素或其類似物；免疫抑制性單克隆抗體例如白細(xì)胞受體例如 MHC、 CD2、 CD3、 CD4、 CDlla/CD18、 CD7、 CD25、 CD27、 B7、 CD40、 CD45、 CD58、 CD137、 ICOS、 CD150 (SLAM)、 0X40、 4-lBB或它們的 配體例如CD154的單克隆抗體；或其他免疫調(diào)節(jié)化合物，例如具有至少一 部分CTLA4或其突變體的胞外結(jié)構(gòu)域的重組結(jié)合分子，例如與非CTLA4
13蛋白序列連接的至少CTLA4或其突變體的胞外部分，例如CTLA4Ig (例 如ATCC68629)或其突變體，例如LEA29Y，或其他粘附分子抑制劑，例 如mAbs或低分子量抑制劑，包括LFA-1拮抗劑、選擇素拮抗劑和VLA-4 拮抗劑。本發(fā)明的結(jié)晶形式例如A型或B型還可與抗增殖藥物例如在癌癥 治療中的例如化療藥物或者在糖尿病治療中與抗糖尿病藥物一起施用。 才艮據(jù)以上所述，本發(fā)明另一方面提供了
誦如以上所述的包括例如同時(shí)或依次聯(lián)合施用治療有效量的本發(fā)明的 晶體例如3-(7^-P引咮-3-基)-4-2-(4-甲基-派溱-1-基)-會(huì)唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽的無(wú)定形、結(jié)晶或假晶形式(例如A、 B、 C、 D或Sa型)以及第 二種藥物的方法，該第二種藥物是免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎、抗增 殖或抗糖尿病藥物，例如以上所述；
-治療組合，例如藥盒，包含a)本發(fā)明的結(jié)晶，例如3-(7好-吲咮-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2,5-二酮乙酸鹽的無(wú)定形、 結(jié)晶或假晶形式，如A、 B、 C、 D或Sa型，以及b)至少一種選自免疫抑 制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗炎、抗增殖或抗糖尿病藥物的第二種活性劑。組分 a)和組分b)可同時(shí)或依次應(yīng)用。藥盒可包含用于施用的說(shuō)明書。
本發(fā)明優(yōu)選的結(jié)晶形式是例如B型或A型，更優(yōu)選B型。
根據(jù)下文的實(shí)施例合成本發(fā)明的無(wú)定形和結(jié)晶形式，這些實(shí)施例是說(shuō) 明性的，沒(méi)有限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1:
多晶型物A的制備
將2-[2-(4-曱基-派喚-1-基)-喹唑#~4-基卜乙酰胺(4.7 mg， 16.3 mmol) 和3-P引咮二羥乙酸甲酯(4.35mg， 1.3當(dāng)量)溶于THF(55mL),在-5。C向 該混懸液中滴加20。/o含t-BuOK(46.5g， 5.1當(dāng)量)的THF溶液。在0-5oC 攪拌混合物8小時(shí)并且用PSC檢測(cè)轉(zhuǎn)化。轉(zhuǎn)化完成后，用10%的氯化鈉 在水(50 mL)和乙酸(5 g)中的混合液淬滅反應(yīng)混合物。隨后用乙酸乙酯(50 mL)萃取水層。有機(jī)層用5。/。碳酸氫鈉水溶液(2x50 mL)萃取兩次，接著濃縮至40mL。向該殘余物中加入乙酸乙酯(50 mL)，并且隨后將其蒸餾 出去。此過(guò)程進(jìn)4亍4次。向蒸餾殘余物(40mL)中加入乙醇(30mL)。歷經(jīng) 30分鐘將紅色的溶液加熱至70°C，并加入乙酸(4 g)。加晶種之后，在70。C 攪拌反應(yīng)物90分鐘。歷經(jīng)60分鐘使該混合物冷卻至30。C，另外再攪拌 30分鐘，之后歷經(jīng)卯分鐘使其冷卻至20。C。在20。C14小時(shí)后，過(guò)濾該 混懸液，用TBME (15 mL)洗滌一次，并用TBME (13.5 mL)-乙醇(1.5 mL) 混合液洗滌一次。在50。C減壓干燥2小時(shí)之后，得到橙色結(jié)晶狀固體產(chǎn) 物，產(chǎn)率87.7%。
^ NMR (DMSO， 400 MHz) 5 1.92 (s， 3H)， 2.13 (s, 3H)， 2.17 (m， 4H)， 2.51 (m， 1H)， 3.69 (m， 4H)， 6.35 (d， /= 8.0 Hz， 1H)， 6.64 (dd， /= 7.8， 7.4 Hz， 1H)， 7.02 (dd， /= 7.6， 7.4 Hz， 1H)， 7.10 (dd， /= 7.8， 7.2 Hz， 1H)， 7.38 (d， / = 8.2 Hz， 1H)， 7.53 (d, / = 8.4 Hz， 1H)， 7.63-7.73 (m， 2H)， 8.13 (s， 1H)， 11.29 (br s， 1H), 12.01 (br s， 1H)。
實(shí)施例2:
乙酸鹽的合成，多晶型物A:
將40 mg固體3-(/好-吲味-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-l-基)-喹唑啉-4-基I國(guó) 吡H^2，5-二酮懸浮于0.75mL2-丙醇中，并將混合物加熱至50°C，產(chǎn)生了 幾乎澄清的溶液。將等摩爾量的乙酸溶于0.1 mL 2-丙醇中，并滴加到該藥 物溶液中。在50。C攪拌該混合物1至2小時(shí)，在這期間黃色粉末狀的乙 酸鹽沉淀出來(lái)。將混懸液冷卻至環(huán)境溫度，并通過(guò)真空過(guò)濾回收固體，隨 后用少量的2-丙醇(2 x 0.25 mL)洗滌。
實(shí)施例3:
乙酸鹽的合成，多晶型物B:
將220 mg固體3-(7好-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基卜吡咯-2,5-二酮懸浮于2.5mL乙酸乙酯中，并將混懸^口熱至50°C，產(chǎn) 生了幾乎澄清的溶液。將等摩爾量的乙酸溶于0.25 mL乙酸乙酯，并滴加到該藥物混合物中。在50°C攪拌混合物1至2小時(shí)，在這期間橙色粉末 狀的乙酸鹽沉淀出來(lái)。將混懸液冷卻至環(huán)境溫度，并通過(guò)真空過(guò)濾回收固 體，隨后用少量的乙酸乙酯(2x0.25mL)洗滌。
實(shí)施例4:
A型到B型的轉(zhuǎn)化
將25.0 g固體3-(1&-丐1哚-3-基)-4-[2-(4-曱基-旅溱-1-基)-會(huì)峻啉-4-基-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽A型懸浮于200 mL 75/25 (體積/體積)乙酸乙酯/乙醇 混合液中，并加熱至65。C。增加30 mL去離子水使固體溶解，并在此溫 度下加入100mL乙酸乙酯產(chǎn)生澄清溶液，隨后從65。C冷卻至5。C。在冷 卻過(guò)程中，在41。C第 一次加入50 mL乙酸乙酯，在14。C加入另外的50 mL 乙酸乙酯，在此溫度下，向溶液中加入0.5g固體3-C //-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-l-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮 乙酸鹽B型作為晶種。在5°C 得到濃的橙色混懸液，在此溫度下保持?jǐn)嚢?0至12小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾回收 固體，并用30 mL 75/25 (體積/體積)乙酸乙酯/乙醇混合液洗滌濾餅。在 40。C、在真空下(5毫巴)干燥該橙色粉末10至12小時(shí)，產(chǎn)生14.4 g橙色固 體，其顯示符合3-C H-吲咮-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-l-基)-喹唑^"4-基]-吡 咯-2,5-二酮乙酸鹽的多晶型B的XRD圖譜。
實(shí)施例5:
乙酸鹽的合成，多晶型物C:
將40 mg固體AEB071懸浮于0.75 mL甲醇中，并且將該混合物加熱 至40。C,產(chǎn)生了幾乎澄清的溶液。將等摩爾量的乙酸溶于O.lmL甲醇中， 并滴加到該藥物溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度并攪拌過(guò)夜，獲得 橙色粉末狀的乙酸鹽沉淀。將混懸物冷卻至環(huán)境溫度，通過(guò)真空過(guò)濾回收 固體，隨后用少量甲醇(2x0.25mL)洗滌。
實(shí)施例6:
16乙酸鹽的合成，多晶型物D:
將40 mg固體AEB071懸浮于0.75 mL乙酸乙酯中，并將混合物加熱 至40。C，獲得了幾乎澄清的溶液。將等摩爾量的乙酸和20 nL甲醇(對(duì)乙 酸乙酯而言2.2% w)溶于O.l mL乙酸乙酯，并滴加到該藥物溶液中。在 40°C攪拌反應(yīng)混合物1至2小時(shí)，獲得橙色粉末狀的乙酸鹽沉淀。將混懸 物冷卻至環(huán)境溫度，通過(guò)真空過(guò)濾回收固體，隨后用少量乙酸乙酯(2x0.25 mL)洗滌。
實(shí)施例7:
乙酸鹽丙酮溶劑化物的合成，多晶型物S^:
將40 mg固體3-C i7-P引咪-3-基)-4-[2-(4-曱基-派溱-l-基)-喹唑啉-4-基卜 吡^2，5-二酮乙酸鹽懸浮于0.75 mL丙酮中，在環(huán)境溫度獲得了幾乎澄清 的溶液。將等摩爾量的乙酸溶于O.l mL丙酮，并滴加到該藥物溶液中。在 環(huán)境溫度攪拌反應(yīng)混合物1至2小時(shí)，獲得橙色粉末狀的乙酸鹽沉淀。通 過(guò)真空過(guò)濾回收固體，隨后用少量丙酮(2 x 0,25 mL)洗滌。
實(shí)施例8:
無(wú)定形形式的合成
將4 g固體3-C 樂(lè)吲咮-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌喚-l-基)-喹唑啉-4-基-吡
(2，5-二酮乙酸鹽的B型溶于400mL丙酮，并噴霧干燥。
權(quán)利要求
1. 3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽的結(jié)晶形式。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)晶形式，其是無(wú)水的。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的結(jié)晶形式，其是A型、B型、Sa型或其混合物。
4. 在29角約9.7。顯示出強(qiáng)的衍射峰的根據(jù)權(quán)利要求1或2的結(jié)晶形式。
5. 在20角約21.5。顯示出強(qiáng)的衍射峰的根據(jù)權(quán)利要求1或2的結(jié)晶形式。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的結(jié)晶形式，其是溶劑化物或水合物。
7. 具有高結(jié)晶度的根據(jù)前述權(quán)利要求的任何一項(xiàng)的結(jié)晶形式。
8. 基本上純的形式的根據(jù)前述權(quán)利要求的任何一項(xiàng)的結(jié)晶形式。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8的任何一項(xiàng)的結(jié)晶形式或其混合物用于制備預(yù)防或治療由T淋巴細(xì)胞和/或PKC介導(dǎo)的疾病或障礙如急性或慢性器官或組織同種或異種移植物排斥或T細(xì)胞介導(dǎo)的炎性或自體免疫性疾病的藥物的應(yīng)用。
10. 用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至8的任何一項(xiàng)的結(jié)晶形式的方法，包括形成3-(7好-吲咮-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌溱-1-基)-喹唑啉-4-基-吡咯-2，5-二酮乙酸鹽溶液以及通過(guò)沉淀或重結(jié)晶4吏乙酸鹽從溶液中結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-(1H-吲哚-3-基)-4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-喹唑啉-4-基]-吡咯-2，5-二酮的乙酸鹽的新的結(jié)晶形式，其可用于例如移植。
文檔編號(hào)C07D403/14GK101522664SQ200780038391
公開(kāi)日2009年9月2日 申請(qǐng)日期2007年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月20日
發(fā)明者D·帕保特沙基斯, E·恩杰, P·A·薩頓, P·卡頻斯基, S·莫尼耶 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司