專利名稱：：新型嗎啡衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型嗎啡衍生物，含有所述新型嗎啡衍生物的藥物組合物，以及它們用于治療疼痛和性功能障礙的用途。
背景技術(shù)：
：?jiǎn)岱饶壳笆沁x擇用于治療急性疼痛的藥物，無(wú)論所述疼痛的強(qiáng)度如何。這種阿片樣藥物在約80%的手術(shù)后急性疼痛的病例中使用。盡管具有高效率，但嗎啡的應(yīng)用意味著多種副作用，具體到阿片樣物質(zhì)，例如呼吸抑制、惡心、嘔吐、腸道傳輸抑制(inhibitionofintestinaltransit)、上癮和耐受性(MinoruNariata等人，2001,PharmacoletTher,89，1-15)。存在三種主要類別的阿片樣物質(zhì)受體p、k和5，全部屬于G蛋白偶聯(lián)受體的家族。蛋白質(zhì)印跡分析、FRET(熒光共振能量轉(zhuǎn)移)和BRET(生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移)已經(jīng)使得這三種類型受體的單體和二聚體突出。(GeorgeSR等人，JBioiChem2000,275:26128-26135;JordanBA等人,Nature1999，399:697-700;GomesI等人,JNeurosci2000,20:RC110.)。二聚體可以是同型二聚體或異型二聚體。這種低聚妨礙了阿片樣物質(zhì)受體的生理作用并形成新型的高潛能治療途徑。事實(shí)上，阿片樣物質(zhì)衍生物，一旦以二聚體形式被合成，對(duì)于M、S和k受體而言，比單體顯示出更好的親合力并且更有效(Hazum等人，BiochemBiophysResComm1982,104:347-353)。在靜脈內(nèi)給藥后，它們的鎮(zhèn)痛活性更高，并且它們的作用時(shí)間更長(zhǎng)(WO2005/063263)。這種最新的特性使得當(dāng)與單體和其它阿片樣物質(zhì)，例如表現(xiàn)出較短活性持續(xù)時(shí)間的嗎啡，進(jìn)行比較時(shí)，給藥次數(shù)可以減少，同時(shí)保持最大6的鎮(zhèn)痛活性。另外，很多研究(GomesI等人，JNeurosci2000，20:RC110.)已經(jīng)說(shuō)明了一方面H和5受體的共定位(colocalization)和另一方面S和K受體的共定位在生理學(xué)上使得異型二聚體受體的存在成為可能。這樣的假定已經(jīng)被FRET分析、免疫沉淀反應(yīng)和接合特性(bindingprofiles)證實(shí)(Rios等人,Pharm&Ther2001，92:71-87)。從藥理學(xué)觀點(diǎn)出發(fā)，分子與阿片樣物質(zhì)受體的相互作用導(dǎo)致或多或少的重要鎮(zhèn)痛活性以及副作用。例如，結(jié)合于p受體很大程度上是導(dǎo)致所述分子的鎮(zhèn)痛活性的原因。存在(I受體的兩種亞型為fxl亞型，其具有強(qiáng)的親合力和弱的接受力(capacity)，和)i2亞型，其具有弱的親合力和強(qiáng)的接受力(Pasternak&Wood,1986，LifeSd38:1889-1898)。與pl受體的相互作用導(dǎo)致鎮(zhèn)痛性脊柱上反應(yīng)(analgesicsupraspinalreaction)和乙酰膽堿的倒轉(zhuǎn)的降低的組合，然而p受體的相互作用導(dǎo)致鎮(zhèn)痛脊柱作用(analgesicspinalaction)，公知產(chǎn)生呼吸抑制和腸道傳輸抑制。K和5受體尤其在腸動(dòng)力和鎮(zhèn)痛活性方面起作用。另外，它們的抑制作用有助于減少依賴現(xiàn)象和呼吸抑制(Rothman等人，2000，JSubstAbuseTreat19:277-281，Shook等人，19卯，AmRevRespirDis142:895-909，JNeurosci2005Mar23;25(12):3229-33.JPharmacolExpTher.2001May;297(2):597-605，JPharmacolExpTher.1998Dec;287(3):815-23)。這些受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在，尤其在脊髓背角部位處以及在外周部位處(Stein等人，1995，AnnMed,27(2):219-21，Janso，Stein,CurrOpinPharmacol,2001，1(1):62-65)。最明確的副作用，例如呼吸抑制、惡心、依賴性和上癮，是中樞作用。在保持鎮(zhèn)痛活性的同時(shí)限制不希望的作用的方式是設(shè)計(jì)這樣的阿片樣物質(zhì)，其既與外周體系作用，又緩慢擴(kuò)散到腦中(C.Stdn,1990,JofPainandSymptomManagement6(3):119-124;ZajaczowskaR，RegAnesthPainMed,2004，29(5):424-429;Ukar等人，1998,Pain76(1-2):145-50;Tokuyama等人,LifeSci，1998,62(17-18):1677-8〗;Junien，AlimentPharmacolTher，1995，9(2):117-26,Dehave-Hudkins等人，JPharmacolExpTher,1999,289(1):494-502,Stein等人，NEnglJMed,1991，325:1123-1126)。實(shí)際上，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片樣物質(zhì)受體活化似乎是保持最有效的途徑以獲得與用嗎啡獲得的痛覺(jué)喪失相當(dāng)?shù)耐从X(jué)喪失。設(shè)計(jì)和合成一些二價(jià)配體以與p/S異型二聚體相互作用。在這方面，Daniels等人研究了由與S受體拮抗劑，納曲吲哚連接的M受體激動(dòng)劑，羥氫嗎啡酮組成的配體(Daniels等人，PNAS2005,102(52):19208，W02006/073396)。在文獻(xiàn)中，納曲吲哚公知為特效5受體拮抗劑。通過(guò)側(cè)腦室內(nèi)給藥，它們對(duì)于二聚體已經(jīng)獲得與羥氫嗎啡酮相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛活性，并顯著降低耐受性現(xiàn)象和身體依賴性。另外，看起來(lái)這些二聚體在中樞部位處起作用。實(shí)際上，在靜脈內(nèi)和側(cè)腦室內(nèi)(i.c.v)給藥后，它們的ED50和嗎啡的ED50顯示出是相當(dāng)?shù)?。公知的是，嗎啡?jīng)歷重要的導(dǎo)致形成嗎啡-6-葡糖苷酸(M6G)的代謝作用。這種代謝物因?yàn)樗挠H水性質(zhì)而很少進(jìn)入到腦中。當(dāng)被中樞給藥時(shí)，其鎮(zhèn)痛活性顯得比由嗎啡誘導(dǎo)的鎮(zhèn)痛活性更強(qiáng)，然而，惡心和嘔吐減少(Paul等人，1989.JPharmacol.Exp.Ther.251;477-483;Frances等人，1992.JPharmacol.Exp.Ther.262;25-31)。然而，與嗎啡類似，其可能引起上癮癥狀。另外，與所有代謝物類似，其被生物體迅速消除。M6G顯示出比由嗎啡產(chǎn)生的更高的p親合力(或者取決于研究與其相當(dāng)?shù)挠H合力)，然而k奈合力更低(CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2005,5，585-594)。因此，對(duì)于設(shè)計(jì)與嗎啡同樣有效，而且不具有其不希望的副作用的阿片樣物質(zhì)，M6G似乎是令人感興趣的基礎(chǔ)。M6G已經(jīng)在1968年通過(guò)合成途徑被制備(Hidetoshi等人，1968)并且其鎮(zhèn)痛性質(zhì)在很多出版物中重點(diǎn)說(shuō)明(例如，F(xiàn)rances等人，1982,Kilpatrick等人)。專利EP597915Bl和US6046313描述了M6G和M6G衍生物的合成，特別是在位置3處的M6G衍生物的合成，并且EP1086114B1涉及M6G的P端基差向異構(gòu)體的選擇性合成方法。專利申請(qǐng)WO95/05831涉及通過(guò)口服給藥使用M6G用于治療疼痛。M6G衍生物已經(jīng)被描述。例如，專利EP975648Bl明確要求保護(hù)M6G衍生物，其中在碳7-8原子之間的鍵是飽和的。專利申請(qǐng)WO2005/063263描述了通過(guò)由帶有硫醇官能團(tuán)或硫原子的基團(tuán)進(jìn)行的取代而硫化的M6G衍生物。這些含硫衍生物顯示出高的鎮(zhèn)痛活性和低的副作用。共軛于碳水化合物的，或者共軛于M6G及其衍生物的阿片樣物質(zhì)衍生物，己經(jīng)在專利申請(qǐng)EP816375中被描述。然而，仍需要開發(fā)顯示出更高鎮(zhèn)痛活性和更低副作用的嗎啡衍生物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的主要目的是新型M6G衍生物，優(yōu)選二聚體或二價(jià)配體，其顯示出強(qiáng)的鎮(zhèn)痛活性，比常用的阿片樣物質(zhì)更長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間和更低的副作用。這些衍生物已經(jīng)被設(shè)計(jì)為一通過(guò)調(diào)節(jié)所進(jìn)行的化學(xué)改性的疏水性而在中樞部位處緩慢擴(kuò)散，一與受體相互作用成同型二聚體或異型二聚體阿片樣物質(zhì)，—顯示出對(duì)H受體強(qiáng)的親合力，同時(shí)抑制K和/或3受體，以降低一些副作用。發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在所述M6G葡糖苷酸基團(tuán)的羧酸上加成帶有硫醇官能團(tuán)的基團(tuán)，和在3位上尤其通過(guò)醚官能團(tuán)進(jìn)行hydroxile改性，將使得能夠獲得顯示出強(qiáng)的P和K親合力以及強(qiáng)鎮(zhèn)痛活性的化合物。這些性質(zhì)對(duì)于通過(guò)氧化硫醇官能團(tuán)和然后形成二硫化物橋而獲得的二聚體化合物或雙鍵配體是特別正確的。文獻(xiàn)顯示二硫鍵可以改進(jìn)活性分子的體內(nèi)性質(zhì)在血漿中相對(duì)穩(wěn)定的這些鍵在細(xì)胞中斷裂(G.Saito等人，AdvancedDrugDeliveryReviews,2003,55，199-215)。這些取代作用的希望的效果是與已知的M6G衍生物相比，修正藥理學(xué)性質(zhì)。基于增加M6G的親脂性(lip叩hylicity)和通過(guò)促進(jìn)其穿過(guò)血腦屏障(BBB)而改進(jìn)其中樞鎮(zhèn)痛活性的觀點(diǎn)，對(duì)在3位上的基團(tuán)進(jìn)行選擇。然而文獻(xiàn)中說(shuō)明在嗎啡結(jié)構(gòu)部分的3位上hydroxile的一些改變引起鎮(zhèn)痛活性喪失，并且甚至引起毒性(AbdulghaniAHoudi等人，1996，PharmBiochemandBeh,53(3),665-671;Salvatela等人，2004,Biiorg&MedChemLett.,14，905-908)。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在3位上由甲氧基取代(6-可待因-葡糖苷酸的衍生物)導(dǎo)致無(wú)活性的并且有毒的化合物(參見(jiàn)實(shí)施例1)。對(duì)于本發(fā)明的化合物，所獲得的結(jié)果因此是出人意料的。這些M6G衍生物的第二種應(yīng)用涉及性功能障礙，并且尤其是男性早泄。事實(shí)上，給藥鎮(zhèn)痛劑治療早泄的功效在文獻(xiàn)中已有說(shuō)明(Eledjamet,Safarinejad等人)，例如局部給藥鎮(zhèn)痛劑，例如利多卡因，曲馬多注射(Safarinejad等人，US23186872A)或者甚至使用含有萬(wàn)艾可(Viagra)/S阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑的混合物的藥物制劑(US0697410839)。因此，本發(fā)明涉及式(A)的化合物及一種其藥學(xué)可接受的鹽:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中整個(gè)結(jié)構(gòu)(A)，除取代基X以外，被叫做Mr36G-NR^2-S-;Rl代表d-Cu)垸基基團(tuán)，該垸基鏈任選被一個(gè)或多個(gè)雜原子中斷,所述雜原子選自O(shè)、S和N;R2代表H、飽和或不飽和的直鏈或支鏈d-c5垸基基團(tuán)，或者代表芳基、雜芳基或(CVCs)烷基芳基基團(tuán)；R3代表Y(C-Z)R或YR基團(tuán)，Y和Z獨(dú)立地代表氧或硫，R為直鏈或支鏈的飽和或不飽和Q-C6垸基基團(tuán)，條件是R3不是0-CH3;X代表氫、-S-R4-W基團(tuán)或mr36g-NR!R2-S-基團(tuán)，其中R4為C廣Cs烷基基團(tuán)，該烷基基團(tuán)可以含有酰胺、酯、醚鍵，和W或者是S受體拮抗劑，或者是K受體拮抗劑。當(dāng)Rl是取代的垸基時(shí)，所述取代基可以選自飽和或不飽和的C廣Cs垸基基團(tuán)、氨基基團(tuán)、COOR5基團(tuán)；CONR5R6基團(tuán)，R5禾口R6獨(dú)立地代表氫、任選取代的飽和或不飽和的C,-C2。烷基基團(tuán)、芳基、雜芳基；Q-C2o垸基，優(yōu)選CrCu)垸基；其帶有醛官能團(tuán)和/或酮。當(dāng)R2被取代時(shí)，所述取代基可以是飽和或不飽和的d-c4烷基基團(tuán)。優(yōu)選地，當(dāng)W是S受體拮抗劑時(shí)，其選自納曲吲哚(naltrindole)、naltriben、7-苯亞甲基納曲酮(BNTX)禾卩7-(5，,6'-苯并-2，-螺-茚滿基)纟內(nèi)曲酮(BSINTX)。當(dāng)W是K受體拮抗劑時(shí)，其選自5'-胍基納曲吲哚和nor-binaltorphimine(nor-BNI)。所述基團(tuán)W連接于R4以保持其拮抗劑活性。當(dāng)X代表基團(tuán)Mio6G-NR!R2-S-時(shí)，在兩個(gè)基團(tuán)Mj^G-NR^RrS-上的基團(tuán)R1、R2和R3可以是相同或不同的。烷基指飽和或不飽和的、直鏈或支鏈的、取代或未取代的烴基。q-Qo烷基基團(tuán)指例如帶有1至IO個(gè)碳原子的如上定義的基團(tuán)，優(yōu)選選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基的基團(tuán)。Q-C5院基基團(tuán)指例如帶有1至5個(gè)碳原子的如上定義的基團(tuán)，例如選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基和戊基的基團(tuán)。Q-C4垸基基團(tuán)指例如帶有l(wèi)至4個(gè)碳原子的如上定義的基團(tuán)，尤其是選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基的基團(tuán)。Q-C6垸基基團(tuán)指例如帶有l(wèi)至6個(gè)碳原子的如上定義的基團(tuán)，尤其是選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基的基團(tuán)。C2-C6垸基基團(tuán)指例如帶有2至6個(gè)碳原子的如上定義的基團(tuán)，尤其是選自乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基的基團(tuán)。CrC8垸基基團(tuán)指例如帶有1至8個(gè)碳原子的如上定義的基團(tuán)，優(yōu)選選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基的基團(tuán)。CVC3烷基基團(tuán)指例如帶有1至3個(gè)碳原子的如上定義的基團(tuán)，優(yōu)選選自甲基、乙基、丙基和異丙基的基團(tuán)。C2-C3垸基基團(tuán)指例如帶有2至3個(gè)碳原子的如上定義的基團(tuán)，優(yōu)選選自乙基、丙基和異丙基的基團(tuán)。CpC4烷基基團(tuán)指例如帶有1至4個(gè)碳原子的如上定義的基團(tuán)，優(yōu)選選12自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳基"指優(yōu)選具有6至14個(gè)碳原子的、取代或未取代的芳香族烴基團(tuán)。優(yōu)選地，本發(fā)明的芳基選自苯基、萘基(例如1-萘基或2-萘基)、聯(lián)苯基(例如2-、3-或4-聯(lián)苯基)、蒽基或芴基。取代或未取代的苯基基團(tuán)是特別優(yōu)選的。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"指包括一個(gè)或多個(gè)雜原子的、取代或未取代的、優(yōu)選具有6至14個(gè)碳原子的芳香族烴基，所述雜原子例如氮、硫和氧。例如，可以提及的基團(tuán)為吡啶基、噠嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2,3)-和(1,2,4)-三唑基、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、異噁唑基、噻唑基、異噁唑基或噁唑基等。術(shù)語(yǔ)"烷基芳基"指被垸基基團(tuán)取代的芳基型基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"烷基"和"芳基"對(duì)應(yīng)于前文詳細(xì)的定義。烷基芳基基團(tuán)的例子為甲苯基、mesythyl禾卩二甲苯基。更明確地，本發(fā)明涉及由式(B)、(C)和(D)代表的嗎啡衍生物以及一種其藥學(xué)可接受的鹽0R1-S—S』(B)13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(C)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(D)其中Rl、R2、R3、R4禾卩W如式(A)中的定義，在兩個(gè)基團(tuán)MR36G-NR,R2-S-中的基團(tuán)Rl、R2和R3是相同或不同的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，在基團(tuán)R3中的Y和Z是氧。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在基團(tuán)R3中的R是支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的C2-CV烷基，優(yōu)選支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的C2-C3烷基，優(yōu)選飽和的。在具體的實(shí)施方案中，R3是Y(C-Z)R，其中R是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的CrQ烷基基團(tuán)，優(yōu)選Q-C3烷基基團(tuán)。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，R3是YR，其中R是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的CVC6烷基基團(tuán)，優(yōu)選C2-C3烷基基團(tuán)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4表示-(CH2)n-C(0)-NH-基團(tuán)或-(CH2)n-NH-C(0)-，其中n是1至8，優(yōu)選1至4的整數(shù)。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是式(A)至(D)的化合物，其中化合物具有一個(gè)或多個(gè)如下特性一所述R3基團(tuán)表示-OR，其中R尤其是乙基或異丙基；和/或一R2是氫；和/或一Rl是直鏈烷基-(CH2)2-基團(tuán)；禾口/或—R4是-(CH2)2-C(0)-NH-基團(tuán)；禾口/或一W表示納曲B引哚。特別地，本發(fā)明涉及式(A)至(D)的化合物，其中一R2是氫和Rl是直鏈垸基-(CH2)2-基團(tuán)；禾口/或一R2是氫和R3表示-OR，其中R尤其是乙基或異丙基；和/或一R4是-(CH2)2-C(0)-NH-基團(tuán)和W表示納曲吲哚；禾口/或一Rl是直鏈垸基-(CH2)2-基團(tuán)和R3表示-OR，其中R尤其是乙基或異丙基；和/或一Rl是直鏈烷基-(CH2)2-基團(tuán)，R2是氫和R3表示-OR，其中R尤其是乙基或異丙基。在具體的實(shí)施方案中，所述化合物具有式(B)，并且兩個(gè)R2都是氫和兩個(gè)Rl都是直鏈垸基-(CH2)2-。在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述化合物具有式(C)和R2是氫，Rl是直鏈烷基-(CH2)2-基團(tuán)和R4是-(CH2)2-C(0)-NH-基團(tuán)。在式(A)至(D)中的不對(duì)稱碳可以是R或S構(gòu)型。二聚的優(yōu)選化合物在結(jié)構(gòu)(I)、(II)或(III)中表示。15所述乙基基團(tuán)可以被甲基替代以形成化合物C6G-cya-3MP-NTI。本發(fā)明的化合物可以利用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。本發(fā)明涉及作為藥物的本發(fā)明的化合物。CH，CH勺OCH，(I):M3iPro-6G-cya-cya-M3iPro-6GOHHH/N、S—S"IOCH，CH，(II):M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6GCH3CH200S一S(III):M3Et-6G-cya-3MP-NTI卜\,,CINc丄本發(fā)明還涉及含有上述化合物中的一種或一種其藥學(xué)可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物，所述鹽例如但不限于乙酸鹽、硫酸鹽或鹽阪鹽O本發(fā)明的藥物組合物，取決于給藥途徑，將以合適的形式存在一非腸道給藥，例如通過(guò)由皮下注射或靜脈內(nèi)注射或肌內(nèi)注射的可注射制劑；一口服給藥，例如通過(guò)藥丸、膠囊、粉末、顆粒、口服溶液或懸浮液，或者采用速釋或緩釋，或者甚至定時(shí)釋放；一局部給藥，并且尤其是經(jīng)皮局部給藥，例如通過(guò)貼片、軟膏或凝膠；一鼻內(nèi)給藥，通過(guò)氣霧劑和噴霧劑；一直腸給藥，例如通過(guò)栓劑；—經(jīng)舌給藥；—眼內(nèi)給藥。藥學(xué)上方便的媒介物可以選擇對(duì)于各自給藥模式通常使用的媒介物。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物可以包括另一種活性成分。本發(fā)明涉及選自式(A)至(D)和(I)至(III)的化合物或一種其藥學(xué)可接受的鹽的用于制備專用于治療疼痛的藥物的用途，所述疼痛特別是急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、肌肉疼痛、骨疼痛、手術(shù)后疼痛、偏頭痛、與癌癥相關(guān)的疼痛、腰背痛(lumbalgia)、關(guān)節(jié)(arthrosic)疼痛、與糖尿病相關(guān)的疼痛或與AIDS相關(guān)的疼痛。本發(fā)明還涉及選自式(A)至(D)和(I)至(III)的化合物或一種其藥學(xué)可接受的鹽的用于制備專用于治療性功能障礙和尤其是早泄的藥物的用途。本發(fā)明涉及在對(duì)象中治療疼痛的方法，其包括給藥治療有效劑量的選自式(A)至(D)和(I)至(III)的化合物或一種其藥學(xué)可接受的鹽。特別地，疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、肌肉疼痛、骨疼痛、手術(shù)后疼痛、偏頭痛、與癌癥相關(guān)的疼痛、腰背痛、關(guān)節(jié)疼痛、與糖尿病相關(guān)的疼痛或與AIDS相關(guān)的疼痛。另外，本發(fā)明還涉及在對(duì)象中治療性功能障礙和尤其是早泄的方法，其包括給藥治療有效劑量的選自式(A)至(D)和(I)至(III)的化合物或一種其藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還涉及用于治療疼痛或治療性功能障礙的選自式(A)至(D)和(I)至(III)的化合物或一種其藥學(xué)可接受的鹽。圖1:C6G國(guó)Cya、M3Et-6G-Cya、M3Et-6G-Cya-Cya-M3Et-6G、M3iPro-6G-cya-cya-M3iPro-6G和M3Et畫6G-cya-3MP-NTI的合成。圖2:在甩尾試驗(yàn)中化合物的鎮(zhèn)痛活性。圖3:在熱板試驗(yàn)中化合物的鎮(zhèn)痛活性。圖4:化合物對(duì)腸道傳輸?shù)淖饔?。具體實(shí)施例方式本發(fā)明由如下實(shí)施例非限制性地說(shuō)明。實(shí)施例A.合成為獲得所需要的產(chǎn)物所實(shí)施的不同的合成方法在下文中詳細(xì)說(shuō)明。反應(yīng)途徑在圖1中示出。反應(yīng)之后進(jìn)行反相高效液相色譜(HPLC)和MALDI-TOF質(zhì)譜分析。鑒定所述產(chǎn)物，并通過(guò)反相高效液相色譜(HPLC)和質(zhì)譜測(cè)定所18述產(chǎn)物的純度。實(shí)施例1:C6G-Cya的合成在反應(yīng)器中，將2摩爾當(dāng)量的半胱胺溶解到無(wú)水二甲基甲酰胺(DMF)中，濃度為138g/1。在溶解到無(wú)水DMF中之后加入1摩爾當(dāng)量的市售的可待因-6-葡糖苷酸TFA，濃度為47g/1。將4摩爾當(dāng)量的二異丙基乙基胺(DIEA)加入，并將所述反應(yīng)器放置到冰浴(0°C)中。將預(yù)先溶解到DMF中，濃度為225g/1的1.2摩爾當(dāng)量的六氟磷酸苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯垸基鱗(PyBOP)滴加到所述反應(yīng)混合物中，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。然后通過(guò)將預(yù)先溶解到水/TFA0.1。/。的、濃度為214g/l的、2.5摩爾當(dāng)量的三(2-羧基乙基)膦(TCEP)加入而還原二硫橋鍵。反應(yīng)2小時(shí)后，將產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC純化。在凍干后獲得10.3mgC6G-cya:[M+H]+=535-MTFA=648-純度:98%-收率=93%。實(shí)施例2:M3Et-6G-cya的合成M3ET-6G的合成在反應(yīng)器中，將l摩爾當(dāng)量的嗎啡-6-葡糖苷酸，2H20(M6G)倒入并溶解在水中，濃度為100g/1。將5當(dāng)量碳酸銫加入，并將混合物在室溫下攪拌5分鐘。將與水等體積的二氯甲烷加入到所述混合物中。將5當(dāng)量溴乙垸和2當(dāng)量四丁基銨的硫酸氫鹽(TBAHS)連續(xù)加入。在室溫下持續(xù)攪拌72小時(shí)。產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC純化。通過(guò)質(zhì)子核磁共振(NMR)進(jìn)行的核歐沃豪斯效應(yīng)(NOE)實(shí)驗(yàn)19說(shuō)明在所述嗎啡衍生物的3位的氧原子上帶有乙基。事實(shí)上，所述乙基基團(tuán)的控制輻射影響了酚芳香性質(zhì)子的信號(hào)。獲得45.8mg的M3Et-6G:[M+H]+=490-MTFA=603-純度93%-收率=55%。M3Et-6G-cya的合成在反應(yīng)器中，將2摩爾當(dāng)量的半胱胺二鹽酸鹽溶解到DMF中，濃度為71g/1。將預(yù)先溶解到DMF中濃度為96g/1的1當(dāng)量M3Et6G加入。將混合物用DMF稀釋并加入4摩爾當(dāng)量的DIEA。將反應(yīng)器冷卻至0°C，并滴加預(yù)先溶解到DMF中濃度為23g/1的1.2摩爾當(dāng)量的PyBOP。在室溫下持續(xù)攪拌3小時(shí)，然后加入溶解到水/TFA0.1%中的濃度為21g/l的2.5摩爾當(dāng)量的TCEP。攪拌4小時(shí)后，終止所述還原。將產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC純化。獲得46.9mg的M3Et-6G-cya:[M+H〗+=549-MTFA=662-純度95%-收率=89%。實(shí)施例3:M3Et-6G-cva-cya-M3Et-6G的合成在反應(yīng)器中，將1摩爾當(dāng)量的半胱胺二鹽酸鹽溶解到DMF中，濃度為86g/I。將預(yù)先溶解到DMF中濃度為97g/1的2摩爾當(dāng)量的M3Et-6G-cya加入。然后將5摩爾當(dāng)量的純DIEA引入并將混合物在冰浴中冷卻至0°C。滴加溶解在DMF中的濃度為22.9g/1的2.4摩爾當(dāng)量的PyBOP。在室溫下持續(xù)攪拌3小時(shí)。然后通過(guò)制備HPLC純化產(chǎn)品。獲得40.5mg的M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G二聚體[M+H]+=1096-MTFA=1322-純度95%-收率=81°/。。實(shí)施例4:M3iPro-6G-cva-cya-M3iPro-6G的合成M3iPro-6G的合成在10ral燒瓶中，將1摩爾當(dāng)量的M6G溶解在水中，濃度為100g/1。加入5摩爾當(dāng)量的碳酸銫、2摩爾當(dāng)量的TBAHS、lml的二氯甲烷和5摩爾當(dāng)量的溴代異丙垸。將混合物在回流二氯甲垸的45'C下攪拌過(guò)夜。將二氯甲垸蒸發(fā)并將產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC純化。獲得61.7mg的M3ipro6G:[M+H]+=504-MTFA=617-純度95%-收率=63%。M3iPro-6G-cya-cya-M3iPro-6G的合成在Falcon管中，將1摩爾當(dāng)量的半胱胺二鹽酸鹽溶解到DMF中，濃度為11.2g/l。加入預(yù)先溶解到DMF中濃度為100g/l的2摩爾當(dāng)量的M3iPro-6G。然后將5摩爾當(dāng)量的純DIEA引入并將該混合物冷卻到0°C，并攪拌5分鐘。然后將預(yù)先溶解到DMF中濃度為240g/1的2.4摩爾當(dāng)量的PyBOP加入并將混合物在室溫下攪拌lh。通過(guò)制備HPLC純化二聚體。獲得46.4mg的M3iPro-6G-cya-cya-M3iPro-6G:[M+H]+=1123-MTFA=1350-純度95%-收率=85%。實(shí)施例5:M3Et-6G-cya-3MP-NTI的合成7'-硝基納曲U引哚的合成在燒瓶中，將1摩爾當(dāng)量的納曲酮HC12&0和1摩爾當(dāng)量的(2-硝基苯基)-肼引入到50/50的37%鹽酸和冰醋酸的混合物中，濃度為57g/1。將混合物在85°C下攪拌6小時(shí)30分鐘，并然后在0°C下冷卻，用飽和NaHC03溶液中和并用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)相合并，在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)。然后將所獲得的固體通過(guò)制備HPLC純化。獲得卯mg的7，-硝基納曲吲哚[M+H]+=460-MTFA=573-純度:92%-收率=43%。7'-氨基納曲吲哚的合成在50ml的Falcon管中，引入溶解在乙醇中的濃度為34.6g/1的1摩爾當(dāng)量的7'-硝基納曲吲哚。滴加過(guò)量的Raney鎳(50%的水懸浮液)和10摩爾當(dāng)量的含水肼。在反應(yīng)l小時(shí)后，將混合物離心，回收醇相并將乙醇在減壓下蒸發(fā)。將所獲得的殘余物重新溶解在少量的50/50的水(TFA0.1%)/乙腈(TFA0.1%)中，并注射到制備HPLC中。獲得44.1mg產(chǎn)品[M+H廣-430-MTFA-657-純度95%-收率=43%。Fmoc-半胱胺-3MP的合成在燒瓶中，將2摩爾當(dāng)量的Fmoc-OSu溶解到丙酮中，濃度為320g/1。將1摩爾當(dāng)量的胱胺2HC1和1.6摩爾當(dāng)量的碳酸鈉和與丙酮等體積的水一起加入?；旌衔镉不?。將50/50的水/混合物加入以使溶劑體積翻倍。在室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘后，將丙酮用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)并將獲得的懸浮液溶解到二氯甲垸中。將水相用二氯甲垸萃取，并將有機(jī)相依次用KHS03和飽和NaCl洗滌。然后將最終的有機(jī)相在硫酸鈉上干燥，過(guò)濾并在減壓下蒸發(fā)，得到2.53g的Fmoc-胱胺[M+H]+=598-純度95%-收率=96%。通過(guò)將1摩爾當(dāng)量的Fmoc-胱胺溶解到DMF中，濃度為25g/l，和加入預(yù)先溶解于水(0.1%TFA)中濃度為400g/1的2.5摩爾當(dāng)量的22三(2-羧乙基)膦(TCEP)而實(shí)現(xiàn)所述二硫橋鍵的還原。在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入大大過(guò)量的水，并將混合物用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相合并，用飽和NaCl洗滌，在Na2S04上干燥，并在燒結(jié)玻璃(fritted)上過(guò)濾。將二氯甲垸蒸發(fā)。然后通過(guò)加入水(0.1。/。TFA)將產(chǎn)物沉淀，在燒結(jié)玻璃上過(guò)濾并溶解到H2O(0.1%TFA)/CAN(0.1°/。TFA)(25/75)的混合物中，然后凍干。獲得252mg產(chǎn)物[M+H]+=300-純度95%-收率=50%。將溶解在二氯甲垸中濃度為122g/1的3摩爾當(dāng)量的2-2'-二硫基二吡啶在or下冷卻。在IO分鐘內(nèi)滴加預(yù)先溶解于二氯甲烷中濃度為18g/1的1摩爾當(dāng)量的Fmoc-半胱胺。在室溫下反應(yīng)3小時(shí)后，將混合物在Ot:下冷卻，并在20分鐘內(nèi)滴加稀釋在二氯甲垸中的濃度為18fil/ml的5.5摩爾當(dāng)量的d3-巰基丙酸。在室溫下反應(yīng)過(guò)夜后，在減壓下蒸發(fā)二氯甲烷。將獲得的殘余物通過(guò)制備HPLC純化。獲得231mg的Fmoc-半胱胺-3MP:[M+H]+=400-純度95%-收率=68%。半胱胺-3MP-7'氨基納曲吲哚的合成將1摩爾當(dāng)量的7，氨基納曲吲哚溶解到DMF中，濃度為70g/1。加入溶解在DMF中濃度為66g/1的2.1摩爾當(dāng)量的Fmoc-半胱胺-3MP和6摩爾當(dāng)量的純DIEA。將混合物在沒(méi)有攪拌的情況下在0。C下冷卻。滴加預(yù)先溶解在DMF中濃度為200g/1的1.1摩爾當(dāng)量的PyBOP。在反應(yīng)60分鐘后，將混合物通過(guò)制備HPLC純化。獲得22.5mg的Fmoc-半胱胺-3MP-7，氨基納曲B引哚[M+H]+=815-MTFA=928-純度94%-收率=36%。將1摩爾當(dāng)量的Fmoc-半胱胺-3MP-7'氨基納曲吲哚溶解到DMF中，濃度為15g/1。加入20摩爾當(dāng)量的純DEA，并將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物通過(guò)制備HPLC純化。獲得9.3mg的半胱胺-3^^-7'氨基納曲吲哚[^4+司+=593-MTFA=820-純度81%-收率=43%。M3Et-6G-cya-3MP-NTI的合成將1摩爾當(dāng)量的Cya-3MP-7'氨基納曲吲哚溶解到DMF中，濃度為70g/1。將溶解在DMF中濃度為70g/1的1摩爾當(dāng)量的M3Et-6G與5摩爾當(dāng)量的DIEA—起加入。將混合物在0°C下冷卻，并將溶解在DMF中的濃度為200g/l的1.2摩爾當(dāng)量的PyBOP滴加在混合物中。在室溫下攪拌45分鐘后，通過(guò)制備HPLC純化所述混合物。獲得11mg的嵌合體(chimera)■[M+H〗+=1064-MTFA=1291-純度95%-收率=67%。B.阿片樣物質(zhì)受體的親合力研究B.l/實(shí)驗(yàn)過(guò)程M6G對(duì)C6G-cya、M3Et-6G-cya和M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G衍生物對(duì)于三種H、5和K阿片樣物質(zhì)受體的亞型中的每一種的親合力已經(jīng)進(jìn)行了比較。為了測(cè)定對(duì)H受體的親合力，將細(xì)胞膜的組織勻漿(在HEK-293細(xì)胞上轉(zhuǎn)染的人(i受體)在22匸下用0.5nM的[3H][D-Ala、N-MePhe、24Gly(ol)]腦啡肽(DAMGO)與或不與本發(fā)明的化合物中的一種一起，在含有50mM丁ris-HCl(pH7.4)和5mMMgC12的緩沖液中溫育120分鐘。為了測(cè)定對(duì)K受體的親合力，將豚鼠小腦的組織勻漿(250pg蛋白質(zhì))在22r下用0.7nM的[3H]U-69593與或不與本發(fā)明的化合物中的一種一起，在含有50mMTris-HCl(pH7.4)、10mMMgC12和1mM的EDTA的緩沖液中溫育80分鐘。為了測(cè)定對(duì)S受體的親合力，將細(xì)胞膜的組織勻漿(在CHO細(xì)胞上轉(zhuǎn)染的人H受體)在22C下用0.5nM的[3H]DADLE與或不與本發(fā)明的化合物中的一種一起，在含有50mMTris-HCl(pH7.4)和5mMMgC12的緩沖液中溫育120分鐘。在10pM納曲酮的存在下，測(cè)定到非特異性結(jié)合。在溫育后，將樣品快速過(guò)濾通過(guò)玻璃纖維(GF/B，Packard)，所述玻璃纖維用"96-孔樣品細(xì)胞收集器"(Unifilter，Packard)預(yù)先用0.3%的聚乙烯亞胺溫育和用50mM的冷Tris-HCl沖洗數(shù)次。隨后將過(guò)濾器干燥并計(jì)數(shù)放射性。本發(fā)明化合物的對(duì)K受體的激動(dòng)劑/拮抗劑活性通過(guò)采用兔子的輸精管的前列腺部分進(jìn)行估計(jì)，所述兔子的輸精管被拉伸和被0.1Hz的電流刺激1毫秒。為了測(cè)試激動(dòng)劑的活性，通過(guò)將組織暴露在高濃度(0.1^M)的作為特異性k受體激動(dòng)劑的U-69593中而獲得響應(yīng)控制(responsecontrol)(組織收縮的峰值)。然后將組織暴露于濃度逐漸增加的本發(fā)明的化合物或者暴露于特異性激動(dòng)劑。累積(cumulate)不同的濃度，并保持每個(gè)濃度與所述組25織接觸直至獲得穩(wěn)定的響應(yīng)或者持續(xù)最多15分鐘。如果注意到所述激動(dòng)劑的特性響應(yīng)(即，收縮的抑制)，在本發(fā)明化合物的最高濃度下測(cè)試對(duì)比拮抗齊l」，nor-binaltorphimine(nor-BNI,0.001|iM)，以證實(shí)在所述響應(yīng)中k受體的作用。為了測(cè)試拮抗劑的作用，通過(guò)將組織暴露于高濃度的特異性激動(dòng)劑U-69593中而獲得響應(yīng)控制(所述組織收縮的峰值)。然后將組織暴露于濃度逐漸增加的本發(fā)明化合物或者暴露于所述特異性激動(dòng)劑。累積不同的濃度，并保持每個(gè)濃度與所述組織接觸直至獲得穩(wěn)定的響應(yīng)或者持續(xù)最多15分鐘。當(dāng)由電刺激引起的收縮的峰值的幅度與采用所述nor-BNI觀察到幅度類似時(shí)，觀察到拮抗劑響應(yīng)。所測(cè)量的參數(shù)是采用不同濃度的化合物，由電刺激引起的收縮的峰值的幅度的最大變化。B.2/結(jié)果對(duì))i、S和K受體的親合力的結(jié)果詳示于下表1中表1:對(duì)H、5和K受體的親合力:<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>NC:由于低于最高濃度的抑制的25%而未考慮。這些結(jié)果說(shuō)明一本發(fā)明化合物對(duì)p受體的親合力與嗎啡類似。一本發(fā)明化合物對(duì)S受體的親合力與嗎啡相比降低。一C6G-cya和M3Et-6G-cya單體化合物對(duì)k受體的親合力類似于嗎啡的親合力，禾qM3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G二聚體的改進(jìn)的親合力(因子6)。對(duì)化合物M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G的激動(dòng)劑/拮抗劑活性的測(cè)量如上所述(§B1):本發(fā)明化合物的性能如k受體拮抗劑。激動(dòng)劑/拮抗劑活性的結(jié)果示于下表2中表2:對(duì)k受體的激動(dòng)劑/拮抗劑活性化合物響應(yīng)控制，在U-69593(O,linM)中對(duì)化合物逐漸增加濃度的響應(yīng)十nor-BNI(lnM)M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G1000.03一0.3)iM30一IO"M00-4-3NCU-695931000.01|jM0.03岸0.1fiM0.1|uM1846100-6拮抗劑活性的評(píng)價(jià):化合物響應(yīng)控制，在U-69593(O.liiM)中對(duì)化合物逐漸增加濃度的響應(yīng)M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G1000.03,1001009271nor掘I1000.1nM0.3nMlnM8055-127響應(yīng)以在U-69593中響應(yīng)控制的°/。給出(收縮幅度的降低)。c.鎮(zhèn)痛活性的研究C.l操作模式通過(guò)"甩尾"和"熱板"兩種試驗(yàn)測(cè)定鎮(zhèn)痛活性。所述"甩尾"試驗(yàn)(D，Amour和Smith,1941,PharmacolExpTher;72:74-79的試驗(yàn))包括將小鼠的尾巴，在給藥產(chǎn)物后，放置在紅外源前，以產(chǎn)生疼痛刺激(表面溫度55'C)。在給藥所述產(chǎn)物后15分鐘至480分鐘間隔內(nèi)，測(cè)量小鼠的反應(yīng)時(shí)間(RT)(在光照開始和小鼠撤回它的尾巴的時(shí)刻之間的反應(yīng)時(shí)間)，重復(fù)8次。選擇最大10秒的時(shí)間段作為最大反應(yīng)時(shí)間，以避免動(dòng)物組織的任何損害。在0.5至8mg/kg的劑量下靜脈內(nèi)給藥產(chǎn)物(每組8只小鼠)。在對(duì)每只小鼠給藥所述產(chǎn)物之前進(jìn)行兩次反應(yīng)時(shí)間的測(cè)量以建立基線。"熱板"試驗(yàn)包括將小鼠放置在54'C的熱板上，并測(cè)量如下行為中的一種的出現(xiàn)一四支爪子中的至少一個(gè)跳躍，一舔前爪或后爪，一在熱板上超過(guò)30秒鐘位移速度的活化。在注射所述產(chǎn)物后，在15分鐘至360分鐘內(nèi)的不同時(shí)間處重復(fù)測(cè)量撤回時(shí)間(withdrawaltime)。在給藥所測(cè)試的產(chǎn)物之前對(duì)每只小鼠測(cè)定基線。在0.5至8mg/kg的劑量下靜脈內(nèi)給藥產(chǎn)物(每組8只小鼠)。C.2/結(jié)果關(guān)于所述甩尾試驗(yàn)，所獲得的對(duì)于嗎啡、M3Et-6G-cya、M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G、C6G-cya-cya-C6G、M3iPro-6G-cya-cya-M3iPro-6G和M3Et-6G-cya-3MP-NTIcya-M3Et-6G的結(jié)果表示為每組的平均。/。MPE土S.E.M，結(jié)果示于圖2中。MPE%代表可能的最大效果的百分比并對(duì)應(yīng)于下式(丁R給藥后-"TR給藥前)%MPE=-X100(了R最大-丁R給藥前)對(duì)于每個(gè)產(chǎn)物，計(jì)算ED50(對(duì)于50%動(dòng)物有效的劑量)和AUC(曲線下面積)，并表示在下表3中(ED50)和下表4中(AUC)。表3:基于所述甩尾試驗(yàn)計(jì)算的ED50:ED50mg/Kg化合物最大效果ED50嗎啡30min3.273M(3Et)6G-Cya120min2.042M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G120min1.318C6G-cya-cya-C6G30minNDM3iPro-6G-cya-cya-M3iPro-6G60miti1.7M3Et-6G-cya-3MP-NTI120min2.9ND:未測(cè)定(沒(méi)有止痛響應(yīng))29表4:基于所述甩尾試驗(yàn)計(jì)算的AUC<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>關(guān)于所述熱板試驗(yàn)，所獲得的對(duì)于嗎啡、M3Et-6G-cya和M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G的結(jié)果，表示為每組的平均％，MPE±S.E.M，結(jié)果示于圖3中。對(duì)于每個(gè)產(chǎn)物，計(jì)算ED50(對(duì)于50%動(dòng)物有效的劑量)和AUC(曲線下面積)，并表示在下表5中(ED50)和下表6中(AUC)。表5:基于所述熱板試驗(yàn)計(jì)算的ED50:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表6:基于所述熱板試驗(yàn)計(jì)算的AUC:<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>結(jié)果顯示本發(fā)明的化合物具有的鎮(zhèn)痛活性至少優(yōu)于嗎啡顯示出的活性。實(shí)際上，它們的ED50為1.3至2mg/kg,而嗎啡為3.3mg/kg。另外，化合物M3Et-6G-cya和M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G的鎮(zhèn)痛活性持續(xù)時(shí)間比嗎啡要長(zhǎng)得多。實(shí)際上，本發(fā)明的化合物比嗎啡維持活性的時(shí)間至少長(zhǎng)兩倍。D.在小鼠中腸道傳輸?shù)难芯緿.l/操作模式通過(guò)在食管中用具有1ml注射器的飼食管引入而強(qiáng)詞清醒小鼠。緩慢引入600jil的強(qiáng)飼糊狀物(gavagepaste)(主要由活性炭組成)。在強(qiáng)飼后30分鐘，將動(dòng)物處死。在切開腹壁后，暴露所有長(zhǎng)度的腸道。測(cè)量賁門和直腸之間的距離(總長(zhǎng)度)以及賁門和標(biāo)記物前沿(markerfront)之間的距離?；衔颩3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G對(duì)便秘的作用在ED50下靜脈內(nèi)注射后最大作用處測(cè)量，并然后與嗎啡在相同條件下的作用進(jìn)行比較。為了獲得最接近于手術(shù)后疼痛的臨床病例，在所述病例中患者需要在數(shù)小時(shí)過(guò)程中需要鎮(zhèn)痛效果，采用如下方案在兩倍ED50下注射化合物M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G和嗎啡。為了保持在6小時(shí)30分鐘內(nèi)最大的痛覺(jué)喪失，每小時(shí)注射的嗎啡劑量任選對(duì)應(yīng)于住院的嗎啡泵。不必補(bǔ)充注射M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G,因?yàn)榛钚栽谥辽?小時(shí)中是最大的。然后在對(duì)小鼠強(qiáng)飼后30分鐘至給藥后6小時(shí)測(cè)量傳輸。在最后一次嗎啡注射后2小時(shí)30分鐘或在注射M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G后8小時(shí)30分鐘進(jìn)行運(yùn)送測(cè)量(sendmeasure)。最后，在注射M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G后10小時(shí)和12小時(shí)進(jìn)行測(cè)量以評(píng)價(jià)對(duì)正常傳輸?shù)幕謴?fù)速度(returnspeed)。D.2/結(jié)果所述傳輸百分率計(jì)算如下標(biāo)記物的距離X100/總長(zhǎng)度。數(shù)據(jù)列于圖4中。關(guān)于所述傳輸，在化合物M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G和嗎啡之間，在ED50在注射后在最大鎮(zhèn)痛效果處(傳輸抑制為約90%)，沒(méi)有觀察到顯著的不同。如果在6小時(shí)30分鐘內(nèi)保持最大痛覺(jué)喪失，與嗎啡(82%)相比，化合物M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G的傳輸抑制更低(52至56%)。當(dāng)所述鎮(zhèn)痛活性利用嗎啡保持在最大處時(shí)，傳輸完全停止。當(dāng)嗎啡注射停止時(shí)，傳輸重新開始，以及伴隨鎮(zhèn)痛活性降低。在化合物M3Et-6G-cya-cya-M3Et-6G的情況下，僅傳輸慢下來(lái)，32而鎮(zhèn)痛活性保持最大。所述傳輸速度在10至12小時(shí)之間變正常，其中痛覺(jué)喪失為50%。權(quán)利要求1.式(A)化合物及一種其藥學(xué)可接受的鹽其中，整個(gè)結(jié)構(gòu)(A)，除取代基X以外，被指定為MR36G-NR1R2-S-；R1為飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C10烷基基團(tuán)，該烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)不飽和基團(tuán)取代，所述烷基鏈任選被一個(gè)或多個(gè)雜原子間斷，所述雜原子選自O(shè)、S和N；R2為H、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C5烷基基團(tuán)，或者為芳基、雜芳基或(C1-C5)烷基芳基基團(tuán)；R3為Y(C＝Z)R或YR基團(tuán)，Y和Z獨(dú)立地代表氧或硫，R為直鏈或支鏈的飽和或不飽和C1-C6烷基基團(tuán)，條件是R3不是-O-CH3；X為H、-S-R4-W基團(tuán)或MR36G-NR1R2-S-基團(tuán)，其中R4為飽和或不飽和的C1-C8烷基，其可以包括酰胺、酯、醚鍵，和W或者是δ-受體拮抗劑，或者是κ-受體拮抗劑。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中如果W是S-受體拮抗劑，其可選自納曲卩引哚、naltriben、7-苯亞甲基納曲酮(BNTX)和7-(5，,6，-苯并-2'-螺-茚滿基)納曲酮(BSINTX)，和如果W是k-受體拮抗劑，其選自5'-胍基納曲吲哚和nor-binaltorphimine(nor-BNI)。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Rl是取代的烷基，并且所述取代基選自飽和或不飽和的c,-C5烷基基團(tuán)、氨基基團(tuán)、COOR5基團(tuán)、CONR5R6基團(tuán)，R5和R6獨(dú)立地為氫、飽和或不飽和的C,-C2。垸基基團(tuán)，芳基、雜芳基；C,-C2。垸基，優(yōu)選CVdo垸基，其帶有醛和/或酮官能團(tuán)。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是被取代的，并且所述取代基可以是飽和或不飽和的C,-C4烷基。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中在基團(tuán)R3中的Y和Z是氧。6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3為Y(C=Z)R,其中R為直鏈或支鏈的飽和或不飽和CVC6烷基基團(tuán)，優(yōu)選Q-C3垸基基團(tuán)。7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3為YR，其中R為直鏈或支鏈的飽和或不飽和C2-C6烷基基團(tuán)，優(yōu)選C2-C3垸基基團(tuán)。8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4為-(CH2VC(0)-NH-基團(tuán)或-(CH2)n-NH-C(0)-，其中n為1至8,優(yōu)選1至4的整數(shù)。9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物顯示如下性質(zhì)中的一種或多種一所述R3基團(tuán)為-OR，其中R尤其是乙基或異丙基；禾口/或一R2是氫；和/或一Rl是直鏈烷基-(CH2)2-基團(tuán)；和/或一R4是-(CH2)2-C(0)-NH-基團(tuán)；禾口/或一W是納曲吲哚。10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物，其中X是基團(tuán)—S-R4-W或基團(tuán)Mr36G-NR,R2-S-，在兩個(gè)基團(tuán)Mr36G-NR,R2-S-上的基團(tuán)R1、R2和R3是相同或不同的。11.根據(jù)權(quán)利要求IO所述的化合物，其中所述化合物表現(xiàn)為選自式(I)、(II)和(III)的通式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>12.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物。13.包含根據(jù)權(quán)利要求1至II中任一項(xiàng)所述的化合物的藥物組合物。14.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物用于制備治療疼痛的藥物的用途。15.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物用于制備治療性功能障礙的藥物的用途。16.用于治療疼痛的權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物。17.用于治療性功能障礙的權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及新型嗎啡-6-葡糖苷酸衍生物，涉及包含所述新型嗎啡-6-葡糖苷酸衍生物的藥物組合物及其用途。所述衍生物具有如下結(jié)構(gòu)，其中基團(tuán)Pcntite(A)，除取代基X以外，被稱為M_R36G-NR1R2-S-，R1＝飽和或不飽和的直鏈或支鏈C₁-C₁₀烷基，所述烷基鏈任選被一個(gè)或多個(gè)雜原子中斷，所述雜原子選自O(shè)、S和N，R2＝H、飽和或不飽和的直鏈或支鏈C1-C5烷基或芳基、雜芳基或(C₁-C₅)烷基芳基，R3＝Y(jié)(C＝Z)R或YR，Y和Z獨(dú)立地＝O或S，R＝飽和或不飽和直鏈或支鏈C₁-C₆烷基，條件是R3不是-O-CH₃，X＝H、-S-R₄-W基團(tuán)或MR，6G-NRIR2-S-基團(tuán)，其中R4＝飽和或不飽和的直鏈或支鏈C₁-C₈烷基，其可以包括酰胺、酯或醚鍵，和W要么是δ-受體拮抗劑，要么是K-受體拮抗劑及其藥學(xué)可接受的鹽。文檔編號(hào)C07H17/00GK101522700SQ200780038152公開日2009年9月2日申請(qǐng)日期2007年10月11日優(yōu)先權(quán)日2006年10月12日發(fā)明者卡里納·拉爾布雷,塞德里克·卡斯泰,羅格·拉哈娜申請(qǐng)人:尼奧菲斯公司