專利名稱：作為akt蛋白激酶抑制劑的二氫呋喃并嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(例如，AKT和相關(guān)激酶)的抑 制劑，包含該抑制劑的藥物組合物，和制備該抑制劑的方法。該抑制劑可 有效用于例如治療哺乳動物的過度增生性疾病例如癌癥和炎癥。
現(xiàn)有技術(shù)的說明
蛋白激酶(PK)是通過轉(zhuǎn)移ATP上的末端(力磷酸酯，催化蛋白的酪氨酸、 絲氨酸和蘇氨酸殘基上羥基的磷酸化的酶。通過信號轉(zhuǎn)導途徑，這些酶調(diào) 節(jié)細胞生長、分化和增殖，即細胞周期的幾乎所有方面均取決于PK活性 (Hardie, G.禾口 Hanks， S. (1995) 7T e iVofe/" i^7woye Facfe 5oc^, / awd 77， Academic Press, SanDiego,CA)。此外，PK活性異常與許多病癥有關(guān)，范圍 從相對無生命危險的疾病例如牛皮癬至極其致命的疾病例如惡性膠質(zhì)瘤(腦 癌)。蛋白激酶是治療調(diào)節(jié)的重要靶向類別(Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309)。
顯著的是，非典型性蛋白磷酸化和/或表達常常報道為癌癥中的異常細 胞增殖、轉(zhuǎn)移病變和細胞存活的成因之一。多種激酶(包括Akt、 VEGF、 ILK、 ROCK、 p70S6K、 Bcl、 PKA、 PKC、 Raf、 Src、 PDK1、 ErbB2、 MEK、 IKK、 Cdk、 EGFR、 BAD、 CHK1、 CHK2和GSK3等)的異常調(diào)節(jié)和/或表達，特 別與癌癥有關(guān)。
蛋白激酶包括兩種類型蛋白酪氨酸激酶(PTK)和絲氨酸-蘇氨酸激酶 (STK)。蛋白激酶B/Akt酶是一組在多種人腫瘤中過表達的絲氨酸/蘇氨酸激 酶。PI3K脂質(zhì)產(chǎn)物的一個最好表征的靶點是57KD絲氨S吏/蘇氨酸蛋白激酶Akt，在信號轉(zhuǎn)導途徑中的PI3K的下游(Hemmings, B.A. (1997) Science 275:628; Hay N. (2005) Cancer Cell 8:179-183)。 Akt是急劇轉(zhuǎn)化逆轉(zhuǎn)錄病毒 AKT8的人類原癌基因v-akt的同系物。由于其與激酶A和C的高序列同源 性，Akt也被稱為蛋白激酶B(PKB)，并且與A和C(RAC)有關(guān)。已經(jīng)知道 Akt存在三種同工型，即Aktl、 Akt2和Akt3，其顯示出整個同源性的80% (Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani， K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li等人,(2002) Current Topics in Med. Chem. 2:939-971; WO 2005/113762)。 Akt同工型共享由N-末端的普列 克底物蛋白(pleckstrin)同源區(qū)域、激酶催化區(qū)域和C末端的短調(diào)節(jié)區(qū)組成的 共同區(qū)域結(jié)構(gòu)。此外，Akt2和Akt3顯示出剪接變體。 一旦通過PtdInd(3,4,5)P3 對細胞膜進行補充，Akt分別在T308、 T309和T305處被PDK1磷酸化(活 化)為異構(gòu)型Aktl (PKBa)、 Akt2 (PKB(3)和Akt3 (PKB力，以及分別在S473、 S474和S472處纟皮磷酸化(活化)為同工型Aktl、 Akt2和Akt3。通過至今未 知的激酶(推定地命名為PDK2)發(fā)生這種磷酸化，不過已經(jīng)顯示PDK1 (Balendran， A., (1999) Curr. Biol. 9:393)，自身磷酸化作用(Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275:8271)和整聯(lián)蛋白-連接的激酶(ILK) (Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA， 95:1121 l)和這種過程有關(guān)。Akt活化需要其在C 端疏水性基序中的殘基Ser 473上的磷酸化(Brodbeck等人，(1999) J. Biol. Chem. 274:9133-9136; Coffer等人，(1991) Eur. J. Biochem. 201:475-481; Alessi等人，(1997) Curr. Biol. 7:261-269)。盡管Akt的單磷酸化可以活化激 酶，但雙(磷酸化)是最大激酶活性所需要的。
認為Akt通過抑制細胞凋亡以及增加血管生成和增殖來實現(xiàn)對癌癥的 作用(Toker等人，(2006) Cancer Res. 66(8):3963-3966)。 Akt在許多人類癌癥 類型過表達，其包括，但不限于，結(jié)腸癌(Zinda等人，(2001) Clin. Cancer Res. 7:2475)、卯巢癌(Cheng等人，(1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:9267)、腦 癌(Haas Kogan等人，(1998) Curr. Biol. 8:1195)、肺癌(Brognard等人，(2001) Cancer Res. 61:3986)、胰腺癌(Bellacosa等人，(1995) Int. J. Cancer 64:280-285; Cheng等人，(1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93:3636-3641)、前列腺 癌(Graff等人，(2000) J. Biol. Chem. 275:24500)和胃癌(Staal等人，(1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84:5034-5037)。
對于靶向的小分子抑制劑治療，已經(jīng)探究了雷帕霉素(mTOR)路徑的PI3K/Akt/哺乳動物靶點(Georgakis， G.和Younes, A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140; Granville等人，(2006) Clin. Cancer Res. 12(3):679-689)。抑制PI3K/Akt信號可以誘導細胞凋亡，并且可以抑制具有 Akt水平增加的腫瘤細胞的生長(Kim等人，(2005) Current Opinion in Investig. Drugs 6(12): 1250-1258; Luo等人，(2005) Molecular Cancer Ther. 4(6): 977-986)。
靶向異常調(diào)節(jié)途徑并最終導致疾病的激酶抑制劑的開發(fā)，對于醫(yī)學和 藥學團體，具有巨大的倫理和商業(yè)利益。抑制下列的化合物可以是有價值 的抗癌劑(l)Akt對細胞膜的補充，(2)被PDK1或PDK2活化，(3)底物磷 酸化，或(4)Akt的下游靶點之一，其既可以作為單獨療法，也可以與其它可 接受方法結(jié)合使用。
美國專利申請2005/0130954尤其公開了作為AKT抑制劑的多種化合 物。據(jù)稱這些4t合物可用于治療過度增生性疾病(hyperproliferative disease), 例如癌癥。
本發(fā)明提供了抑制AKT蛋白激酶的新的化合物。本發(fā)明的化合物可作 為疾病和病癥的治療劑，所述疾病和病癥可以通過抑制AKT蛋白激酶來得 到治療。更具體地說，本發(fā)明包括具有通式I的化合物
及其互變異構(gòu)體、拆分的對映異構(gòu)體、拆分的非對映異構(gòu)體、溶劑合 物、代謝產(chǎn)物、鹽和可藥用前藥，其中R1、 R2、 R^和A如本文所定義。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含式I的化合物，或其溶劑合物、代 謝產(chǎn)物、或可藥用鹽或前藥。
在另一方面，本發(fā)明提供了治療哺乳動物中AKT蛋白激酶介導的疾病
發(fā)明概述
16或醫(yī)學病癥的方法，包括向所述哺乳動物以有效治療或預防所述病癥的量 給藥一種或多種式I化合物，或其溶劑合物、代謝產(chǎn)物或可藥用鹽或前藥。 可以按照本發(fā)明方法治療的AKT蛋白激酶介導的病癥包括，但不限于，炎 性、過度增生性、心血管、神經(jīng)變性、婦科和皮膚疾病和病癥。
在另 一方面，本發(fā)明提供了抑制哺乳動物中AKT蛋白激酶產(chǎn)生的方法， 該方法包括向所述哺乳動物以有效抑制AKT蛋白激酶產(chǎn)生的量給藥一種或 多種式I的化合物，或其溶劑合物、代謝產(chǎn)物或可藥用鹽或前藥。
在另一方面，本發(fā)明提供了抑制AKT蛋白激酶活性的方法，包括將所 述激酶與式I的化合物接觸。
本發(fā)明的化合物可以有利地與其它已知的治療劑組合使用。因此，本 發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含式I的化合物，或其溶劑合物、代謝產(chǎn)物、 或可藥用鹽或前藥，以及第二治療劑。
本發(fā)明還提供了式I的化合物和其溶劑合物、代謝產(chǎn)物和可藥用鹽和前 藥，其在治療AKT蛋白激酶介導的病癥中用作藥物。
本發(fā)明的其它方面是式I的化合物或其溶劑合物、代謝產(chǎn)物或可藥用鹽 或前藥在治療中的用途。在一個實施方案中，該治療包括AKT蛋白激酶介 導的病癥的治療。
本發(fā)明還提供了試劑盒，其用于治療AKT蛋白激酶介導的疾病或病癥， 所述試劑盒包括式I的化合物或其溶劑合物、代謝產(chǎn)物或可藥用鹽或前藥， 容器和任選的包裝說明書或注明治療的標簽。該試劑盒還可以包括第二化 合物或制劑，所述第二化合物或制劑包括用于治療所述疾病或病癥的第二藥劑。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的制備方法、分離方法和純化方法。 在下列描述中部分地列出了本發(fā)明的其它優(yōu)勢和新性能，并且部分可 通過閱讀本發(fā)明書對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，或可以從本發(fā)明的 操作中得知。本發(fā)明的優(yōu)勢可通過所附權(quán)利要求書中特別指出的手段、組 合、組合物和方法實現(xiàn)和獲得。
發(fā)明詳述
現(xiàn)在，對于本發(fā)明的某些實施方案詳細地進行介紹，其例子在隨附的 結(jié)構(gòu)和通式中示例性地說明。盡管本發(fā)明結(jié)合所列舉的實施方案來進行描述，但是應當理解，這并不意味著將本發(fā)明限制于那些實施方案。相反， 本發(fā)明包括可以包含在權(quán)利要求書所定義范圍內(nèi)的所有的替換、改進和等 效內(nèi)容。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到與本文所描述的那些相似的許多方法和 物質(zhì)或等效物，其可以在本發(fā)明的實踐中使用。本發(fā)明決不限于所述的方 法和物質(zhì)。如果一個或多個所引用的文獻和類似的材料不同于或與本申請 相矛盾，包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語用法、所述技術(shù)等，以本申請 為準。
定義
本文使用的術(shù)語"烷基"是指1至12個碳原子的飽和直鏈或支鏈一價 烴基，其中烷基可以任選被一個或多個如下所述的取代基獨立地取代。烷 基的實例包括，但不限于，曱基(Me、 -CH3)、乙基(Et、 -CH2CH3)、 l-丙基(n-Pr、 正丙基、-CH2CH2CH3)、 2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3)2)、 l-丁基(n-Bu、 正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、 2-曱基-l-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2CH(CH3)2)、 2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、 2-曱基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、 -C(CH3)3) 、 2,2- 二曱丙基(CH2C(CH3)3) 、 1-戊基(正戊基、 -CH2CH2CH2CH2CH3) 、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3) 、3-戊基 (-CH(CH2CH3)2) 、 2-曱基-2- 丁基(-C(CH3)2CH2CH3) 、 3-曱基-2- 丁基 (-CH(CH3)CH(CH3)2)、 3-曱基-l-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、 2-曱基-l-丁基 (-CH2CH(CH3)CH2CH3) 、 1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3) 、 2-己基 (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、 3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3》、2-曱基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、 3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、 4畫 曱基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2) 、 3-曱基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、 2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2) 、 2,3- 二甲基-2- 丁基 (-C(CH3)2CH(CH3)2)、 3，3-二曱基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、 l-庚基、1-辛基 等。
本文使用的術(shù)語"亞烷基"是指1至12個碳原子的直鏈或支鏈飽和二 價烴基，其中亞烷基可以任選被一個或多個本文所述的取代基獨立地取代。 實例包括，但不限于，亞曱基、亞乙基、亞丙基、2-曱基亞丙基、亞戊基等。
本文使用的術(shù)語"烯基"是指2至12個碳原子、且具有至少一個不飽 和位置(即碳-碳sp2雙4泉)的直鏈或支鏈一價烴基，其中烯基可以任選被一個或多個本文所述的取代基獨立地取代，并且包括具有"順式"和"反式，，
取向或"E"和"Z"取向的基團。實例包括，但不限于，乙烯基(ethylenyl) 或乙烯基(vinyl)(-CH-CH2)、烯丙基(-CH2CHK:H2)、 1-丙烯基、l-丁烯-l-基、 1_丁烯_2-基等。
本文使用的術(shù)語"炔基"是指2至12個碳原子、且具有至少一個不飽 和位置(即碳-碳sp叁鍵)的直鏈或支鏈一價烴基，其中炔基可以任選被一個 或多個本文所述的取代基獨立地取代。實例包括，但不限于，乙炔基(-OCH) 和丙炔基(炔丙基，-CH2OCH)。
本文使用的術(shù)語"環(huán)烷基"、"碳環(huán)(carbocycle)"、"碳環(huán)基(carbocyclyl)" 和"碳環(huán)(carbocyclic ring)"可交換使用，并且指的是具有3至12個碳原子 的飽和或部分不飽和的環(huán)狀烴基。術(shù)語"環(huán)烷基，，包括單環(huán)和多環(huán)(例如， 雙環(huán)和三環(huán))的環(huán)烷基結(jié)構(gòu)，其中多環(huán)結(jié)構(gòu)任選包含與飽和、部分不飽和或 芳香環(huán)烷基或雜環(huán)稠合的飽和或部分不飽和的環(huán)烷基環(huán)。環(huán)烷基的實例包 括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。雙環(huán)碳環(huán) 包括具有7至12個環(huán)原子的那些，例如，雙環(huán)[4,5], [5，5]， [5，6]或[6,6]體 系，或橋聯(lián)體系，例如雙環(huán)[2.2.1]庚烷，雙環(huán)[2.2.2]辛烷和雙環(huán)[3.2.2]壬烷。 環(huán)烷基可以任選被一個或多個本文描述的取代基獨立地取代。
本文使用的"芳基"是指6-20個碳原子的一價芳香烴基，其通過從母 體芳香環(huán)體系的單一碳原子上除去一個氫原子而得到。芳基包括包含與飽 和、部分不飽和的環(huán)，或芳香碳環(huán)或雜環(huán)稠合的芳環(huán)的雙環(huán)基團。示例性 的芳基包括，但不限于，衍生自下列的基團苯、萘、蒽、聯(lián)苯、茚、茚 滿、1,2-二氫萘、1,2,3,4-四氫萘等。芳基可以任選被一個或多個本文描述的 取代基獨立地取代。
本文使用的術(shù)語"雜環(huán)"、"雜環(huán)基"和"雜環(huán)狀環(huán)"可交換地使用， 并且指的是3至8個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的碳環(huán)基團，且其中至少 一個環(huán)原子是獨立地選自氮、氧和硫的雜原子，剩余的環(huán)原子是C，其中一 個或多個環(huán)原子可以任選被一個或多個如下所述取代基獨立地取代。該基 團可以是碳原子基團或雜原子基團。術(shù)語"雜環(huán)，，包括雜環(huán)烷氧基 (heterocycloalkoxy)。"雜環(huán)基"還包括其中雜環(huán)基團與飽和、部分不飽和 或芳香碳環(huán)或雜環(huán)稠合的基團。雜環(huán)的實例包括，但不限于，吡咯烷基、 四氫呔喃基、二氫吹喃基、四氫p塞卩分基、四氫吡喃基、二氬吡喃基、四氫p塞喃基、哌。定子基、嗎啉代、硫嗎啉代(thiomorpholino)、噻P惡烷基、哌噪基、 高哌。秦基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、高哌啶基、氧 雜環(huán)庚烷基、硫雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜簟基、二氮雜罩基、硫雜氮雜罩基、 2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氫吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二瞎烷基、 1,3-二氧雜環(huán)戊烷基、吡唑啉基、二硫雜環(huán)己烷基(dithianyl)、 二硫雜環(huán)戊烷 基(dithiolanyl)、 二氫吡喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、吡唑烷基、咪唑 啉基、咪唑烷基、3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己基、3-氮雜雙環(huán)[4丄0]庚基、氮雜雙 環(huán)[2.2.2]己基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲。螺部分也包括在該定義 范圍內(nèi)。如果可以的話，雜環(huán)可以進行C連接或N-連接。例如，衍生自吡 咯的基團可以是吡咯-l-基(N-連接)或吡咯-3-基(C-連接)。此外，衍生自咪唑 的基團可以是咪唑-l-基(N-連接)或咪唑-3-基(C-連接)。其中2個環(huán)碳原子被 氧代(O)部分取代的雜環(huán)基團的實例是異二氫吲哚-1,3-二酮基和1,1 -二氧 代-硫嗎啉基。本文的雜環(huán)基團可以任選被一個或多個本文描述的取代基獨 立地取代。
本文使用的術(shù)語"雜芳基"是指包含至少一個獨立地選自氮、氧和硫 雜原子的5-、 6-或7-元環(huán)的一價芳基，并且包括5-IO個原子的稠環(huán)體系(其 中至少一個是芳香性的)。雜芳基的實例包括，但不限于，吡啶基、咪唑基、
咪口坐并吡口定基、嘧口定基、p比哇基、三峻基、p比。秦基、四唑基、p夫喃基、p塞 吩基、異P惡唑基、噻唑基、嗯唑基、異噻唑基、p比咯基、喹啉基、異喹啉
基、。引咮基、苯并咪唑基、笨并呋喃基、噌啉基、p引哇基、吲嗪基(indolizinyl)、 酞嗪基(phthalazinyl)、噠嗪基、三嗪基、異。引哚基、蝶啶基、嘌呤基、嗯二 唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、 笨并噻唑基、苯并嘿唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。 螺環(huán)部分也包括在該定義范圍內(nèi)。雜芳基可以任選被一 個或多個本文描述 的取代基獨立地取代。
例如(非限制性)，碳連接的雜環(huán)和雜芳基是在吡啶的2、 3、 4、 5或6 位、p達p秦的3、 4、 5或64立、口密p定的2、 4、 5或6位、他。秦的2、 3、 5或6 位、呋喃、四氬咬喃、漆吩(thiofuran)、碌l茂(thiophene)、。比咯或四氫吡咯的 2、 3、 4或5位、噁唑、咪唑或噻唑的2、 4或5位、異嚼、唑、吡唑或異謹: 唑的3、 4或5位、氮雜環(huán)丙烷的2或3位、氮雜環(huán)丁烷的2、 3或4位、 p奎p林的2、 3、 4、 5、 6、 7或8位，或異p奎p林的1、 3、 4、 5、 6、 7或8 4立
20連接。碳連接的雜環(huán)的其它實例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡咬基、5-吡
啶基、6-吡啶基、3-噠。秦基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠溱基、2-嘧啶基、 4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-p比。秦基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、 2-噻唑基、4-鐾唑基或5-，塞唑基。
例如(非限制性)，氮連接的雜環(huán)和雜芳基是在氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、
吡咯、P比P各》克、2-P比。各啉、3-P比咯啉、。米峻、。米峻烷、2-n米。坐啉、3-咪哇啉、
p比哇、二氪吡唑、2-二氬吡唑、3-二氬吡唑、。底。定、p底。秦、。引。朵、二氬p引。朱、 1H-P引唑的1位、異吲咮或異二氫吲哚的2位、嗎啉的4位和?？ㄟ蚧?3-。卡啉 的9位連接。更加典型地，氮連接的雜環(huán)包括1-氮雜環(huán)丙烷基、1-氮雜環(huán)丁 烷基、l-吡咯基、l-咪唑基、1-吡唑基和l-，派啶基。
本文使用的術(shù)語"卣素"是指氟、氯、溴或碘。
本文使用的術(shù)語"a"是指一個或多個。
本文使用的術(shù)語"該發(fā)明的化合物"、"本發(fā)明的化合物"和"式I 的化合物"包括式I的化合物及其互變異構(gòu)體、拆分的對映異構(gòu)體、拆分的 非對映異構(gòu)體、消旋混合物、溶劑合物、代謝產(chǎn)物、鹽(包括可藥用鹽)和可
藥用前藥
通常，式I化合物的各個部分或官能團可以任選^皮一個或多個取代基取 代。適于本發(fā)明目的的取代基的實例包括，但不限于，卣素、烷基、烯基、 炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、OR、 N02、 CN、 C02R、 (OO)R、 O(CK))R、 SR、 SOR、 S02R、芳基、雜芳基、(C=0)NR2R3、 NR2R3、 NR(CO)R、 S02NR2R3、 P03H2和S03H2，其中R、 112和113是烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、
芳基或雜芳基。
應當理解，在順序使用兩個或多個基團來定義連接結(jié)構(gòu)的取代基的情 況下，認為第一個命名的基團是端部基團，認為最后命名的基團與所述結(jié) 構(gòu)相連接。由此，例如，芳烷基基團通過烷基與所述結(jié)構(gòu)相連接。
AKT抑制劑
本發(fā)明的式I化合物可用于抑制AKT蛋白激酶。除了AKT之外，式I 化合物還可以用作酪氨酸激酶以及絲氨酸和蘇氨酸激酶的抑制劑。這種化 合物用作疾病治療劑，所述疾病可以通過抑制AKT蛋白激酶信號傳導途徑
以及酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶受體途徑來得到治療。
21通常，本發(fā)明包括式I的化合物
及其互變異構(gòu)體、拆分的對映異構(gòu)體、拆分非對映異構(gòu)體、溶劑合物、
代謝產(chǎn)物、鹽和可藥用前藥，其中
W是H、曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、CF3、 CHF2或CH2F; R2是H或Me; R5是H、 Me、 Et或CF3;
G是任選被1至4個W基團獨立地取代的苯基；
R6和R7獨立地是H、 (C3-C6環(huán)烷基)-(CH2)、 (CrC6環(huán)烷基)-(CH2CH2)、 V-(CH2)o-,(其中V是5-6元雜芳基)、W-(CH2),-2(其中W是任選被F、 Cl、 Br、 I、 OMe、 CF3或Me取代的苯基)、C3-Q-環(huán)烷基、羥基-(C3-Q-環(huán)烷基)、 氟-(C3-CV環(huán)烷基)、CH(CH3)CH(OH)苯基、4-6元雜環(huán)，其任選被F、 OH、 環(huán)丙基曱基、C-C3烷基或C^O)(CrC3烷基)取代，或d-CV烷基，其任選 被一個或多個基團所取代，該基團獨立地選自OH、 0(d-C6-烷基)、CN、 F、 NH2、 NH(C,-CV烷基)、N(C廠C6-烷基)2、四氬吡喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、 氧雜環(huán)丁烷基、哌啶基和吡咯烷基，
或R6和R7與它們相連的氮一起形成4-6元雜環(huán)，其任選#皮一個或多個 獨立地選自OH、鹵素、氧代基團、CF3、 CH2CF3和(C廣C3)烷基的基團所取
代；Ra和Rb是H，
或Ra是H,且Rb和W與它們相連的原子一起形成具有1個或2個環(huán) 氮原子的5-6元雜環(huán)； Re和Rd是H或Me,
或Re和Rd與它們相連的原子一起形成環(huán)丙基環(huán)； R8是H、 Me或OH,
或118和116與它們相連的原子一起形成具有1個或2個環(huán)氮原子的5-6 元雜環(huán)；
每個W獨立地是卣素、C-C6-烷基、C3-CV環(huán)烷基、0-(C廣C6-烷基)、
CF3、 OCF3、 S(C廣C6-烷基)、CN、 OCH2-苯基、NH2、 NH-(C廣06-烷基)、N-(C廣C6-烷基)2、哌啶、吡咯烷、CH2F、 CHF2、 OCH2F、 OCHF2、 OH、 SC^d-Q-烷基)、C(0)NH2、 C(0)NH(d-C6-烷基)和C(0)N(d-CV烷基)2;和 m、 n和p獨立地是0或1 。
在其它實施方案中，116和117獨立地是11、 (CrC6環(huán)烷基)-(CH2)、 (C3-C6 環(huán)烷基)-(CH2CH2)、 V-(CH2)o—,(其中V是5-6元雜芳基)、W-(CH2)—2(其中W 是任選被F、 Cl或Me取代的苯基)、C3-CV環(huán)烷基、羥基-(CrC6-環(huán)烷基)、 氟-(C3-C6-環(huán)烷基)、CH(CH3)CH(OH)苯基，或C,-C6-烷基，其任選被一個或 多個基團所取代，該基團獨立地選自OH、 0(C廣C6-烷基)、CN、 F、 NH2、 NH(CrC6-烷基)、N(C,-CV烷基)2、哌啶基和吡咯烷基，
或116和W與它們相連的氮一起形成4-6元雜環(huán)，其任選被一個或多個 獨立地選自OH、卣素、氧代基團、CF3、 CH2CF3和(C,-C3)烷基的基團所取 代。
關(guān)于式I的G基團，實例包括任選被一個或多個RS基團所取代的苯基， R9基團獨立地選自F、 Cl、 Br、 CN、甲基、乙基、異丙基、OCH3、 OCH2CH3、 CF3、 OCF3、 SCH3、 OCH2Ph和環(huán)丙基。示例性的實施方案包括，但不限于， 苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、 2-溴笨基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-曱基苯基、3-曱基苯基、4-曱基苯基、 2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基、4-異丙基苯基、2-三氟曱基苯基、3-三氟曱基苯基、4-三氟曱基苯基、2-氰基 苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-曱氧基苯基、3-曱氧基苯基、4-曱氧基 苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-甲硫基笨基(2-thiomethylphenyl)、 3-曱硫基苯基、4-甲硫基苯基、2-三氟曱氧基苯基、 3-三氟曱氧基苯基、4-三氟曱氧基苯基、2-環(huán)丙基苯基、3-環(huán)丙基苯基、4-環(huán)丙基苯基、4-氯-3-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-溴-3-氟苯基、3-氟-4-曱基苯 基、3-氟-4-曱氧基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、4-氰基-3-氟苯基、3，4-二氯 苯基、2,4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-澳-4-氟苯基、 3，5-二氟-4-氯苯基、2,3-二氟-4-氯苯基、2，5-二氟-4-氯苯基、3,5-二氟-4-溴 苯基、2,3-二氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基和4-(OCH2Ph)-苯基。
關(guān)于式I的116和R"基團，術(shù)語"(C3-C6-環(huán)烷基)-(CH2)"包括基團例如， 但不限于，環(huán)丙基-CH2，環(huán)丁基-CH2，環(huán)戊基-CH2和環(huán)己基-CH2。
關(guān)于式I的RS和R"基團，術(shù)語"V-(CH2)(m，，包括其中V是5-6元雜芳 基的基團，且該雜芳基具有1至2個獨立地選自N、 O和S的環(huán)雜原子。 示例性的基團包括但不限于下列結(jié)構(gòu)
,廣/ o」 。
關(guān)于式I的尺6和117基團，術(shù)語"羥基-(CVC6-環(huán)烷基)"包括但不限于 下列結(jié)構(gòu)
<formula>formula see original document page 24</formula>關(guān)于式I的W和R"基團，短語"任選被一個或多個獨立地選自OH、
OMe和CN的基團所取代的Cr(V烷基"包括但不限于CH2OH、 CH2CH2OH 、 CH2CH2CH2OH 、 CH2CH(OH)CH2 、 CH2CH2CH(OH)CH3 、 CH2C(OH)(CH3)2 、 CH2OMe 、 CH2CH2OMe 、 CH2CH2CH2OMe 、 CH2CH(OMe)CH2 、 CH2CH2CH(OMe)CH3 、 CH2C(OMe)(CH3)2 、 CH2CN 、 CH2CH2CN 、 CH2CH2CH2CN 、 CH2CH(CN)CH2 、 CH2CH2CH(CN)CH3 、 CH2C(CN)(CH3)2等。
關(guān)于式I的RS和R7基團，在某些實施方案中，術(shù)語"雜芳基"是指具 有1至2個獨立地選自N、 O和S雜原子的5-6元雜芳基。
關(guān)于式I或Ia的I^和R7基團，短語"R6和R7與它們相連的氮一起形 成任選被一個或多個獨立地選自OH、卣素、氧代基團、CF3、CH2CF3和(C,-C3) 烷基的基團所取代的4-6元雜環(huán)"包括但不限于下列結(jié)構(gòu)
關(guān)于式1或13的116和117基團，短語"任選被F、 OH、環(huán)丙基曱基、 d-C3烷基或C(K))(d-C3烷基)取代的4-6元雜環(huán)"包括但不限于下列結(jié)構(gòu):<formula>formula see original document page 26</formula>
在式I的一個實施方案中，Ri是曱基，其中RW壬選是(R)或(S)構(gòu)型。在 式I的另一個實施方案中，W是H。
在式I的一個實施方案中，R"是H。
在式I的一個實施方案中，RS是H或甲基。在另一個實施方案中，R5 是曱基，其中RS任選是(S)構(gòu)型。
在式I的一個實施方案中，G是任選被l至3個W基團所取代的苯基， R9基團獨立地選自F、 Cl、 Br、 CN、曱基、乙基、異丙基、CF3、 OCF3、 SMe、 OMe和OCH2Ph。實例包括但不限于苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、 4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-曱基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、 4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-曱氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-曱硫基苯 基、4-三氟曱氧基苯基、4-環(huán)丙基苯基、4-氯-3-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-溴-3-氟苯基、3-氟-4-曱基苯基、3-氟-4-曱氧基苯基、3-氟-4-三氟曱基苯基、 4-氰基-3-氟苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-氟苯 基、2-氟-4-氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3，5-二氟-4-氯苯基、2,3-二氟-4-氯苯基、2,5-二氟-4-氯苯基、3,5-二氟-4-溴苯基、2,3-二氟-4-溴苯基、2，5-二氟-4-溴苯基和 4-(OCH2Ph)-苯基。
在具體實施方案中，G是4-氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-曱基苯基、4-甲氧基苯基或4-(OCH2Ph)-苯基。 在某些實施方案中，G是9元雜芳基。在具體實施方案中，G是吲哚。 在具體實施方案中，W和R7獨立地是H。 在具體實施方案中，116和R 獨立地是(C3-C6環(huán)烷基)-(CH2)。 在具體實施方案中，R6和R7獨立地是(Q-C6環(huán)烷基)-(CH2CH2)。 在具體實施方案中，116和R"獨立地是V-(CH2)(m,其中V是5-6元雜芳基。
在具體實施方案中，116和117獨立地是W-(CH2)w,其中W是任選被F、 Cl、 Br、 I、 OMe、 CF3或Me取代的苯基。在其它實施方案中，116和R7獨 立地是W-(CH2)!-2，其中W是任選被F、 Cl或Me取代的苯基。 在具體實施方案中，P^和R、蟲立地是C3-C6-環(huán)烷基。 在具體實施方案中，W和R"獨立地是羥基-(C3-C6-環(huán)烷基)。 在具體實施方案中，r6和r"蟲立地是氟-(C3-C6-環(huán)烷基)。
在具體實施方案中，W和R"獨立地是CH(CH3)CH(OH)苯基。 在具體實施方案中，116和R"獨立地是任選被F、 OH、環(huán)丙基曱基、C廣C3 烷基或QH3)(C,-C3烷基)取代的4-6元雜環(huán)。
在具體實施方案中，RS和R"獨立地是d-C6-烷基，其任選被一個或多 個基團所取代，該基團獨立地選自OH、 O(C廣CV烷基)、CN、 F、 NH2、 NH(d-CV烷基)、N(C廣CV烷基)2、四氫吡喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、氧 雜環(huán)丁烷基、哌啶基和吡咯烷基。在其它實施方案中，116和尺7獨立地是 C,-Q-烷基，其任選被一個或多個基團所取代，該基團獨立地選自OH、 0(CrC6-烷基)、CN、 F、 NH2、 NH(d-CV烷基)、N(C廣(36-烷基)2、哌啶基和 吡咯烷基。
在具體實施方案中，116和117獨立地是W和R"與它們相連的氮一起 形成4-6元雜環(huán)，其任選被一個或多個獨立地選自OH、鹵素、氧代基團、 CF3、 CH2CF3和(d-C3)烷基的基團所取代。
在式I的一個實施方案中，m是1， n是O, p是O,從而A由式1表示<formula>formula see original document page 27</formula>
其中G、 R6、 R7、 R8、 Re和Rd如本文所定義。在基團A的某些實施方 案中，rS是H或OH。在某些實施方案中，A具有下列構(gòu)型
<formula>formula see original document page 27</formula>在具有式1的A基團的某些實施方案中，Re和Rd是H。在其它實施方
案中，Re和Rd與它們相連的原子 一起形成環(huán)丙基環(huán)。
在具有式1的A基團的某些實施方案中，W和W獨立地是H, C3-C6-環(huán)烷基，雜芳基-(CH。，羥基-(C3-Q-環(huán)烷基)，或(Q-6)-烷基，其任選被一個 或多個獨立地選自OH、 OMe和CN的基團所取代。在具體實施方案中， rS和R"獨立地是H、曱基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、3-戊基、CH(異 丙基)2、 CH2CH2OH、 CH2CH2CH2OH、 CH(CH2CH2OH)2 、 CH2CH2OMe、 CH(CH2CH2OMe)2、 CH2CH2CH2OMe、 CH2CN、 CH2-環(huán)丙基、CH2-環(huán)丁基、 CH2-叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、CHr苯基、CH2-(吡啶-2-基)、CH2-(吡啶-3-基)、CH2-(p比咬-4-基)、4-羥基環(huán)己-l-基或CH(CH3)CH(OH)苯基。
在具有式1的A基團的具體實施方案中，NI^I^是NH2、NHMe、NHEt、 NHPr、 NHiPr、 NHtBu、 NH(CH2-環(huán)丙基)、NH(CH2-環(huán)丁基)、NH(CH2-叔丁 基)、NH(環(huán)戊基)、NH(環(huán)己基)、NH(3-戊基)、NHCH(異丙基)2、 NH(CH2CH2OH)、 NH(CH2CH2CH2OH)、 NH(CH2CH2OMe)、 NH(CH2CH2CH2OMe)、 NH(CH2CN)、 NMe2、雨eEt、畫ePr、固e(iPr)、 NMe(CH2-環(huán)丙基)、NMe(CH2-環(huán)丁基)、NMe(CH2CH2OH)、 NMe(CH2CH2CH2OH)、 NMe(CH2CH2OMe) 、 NMe(CH2CH2CH2OMe)、 NEt2、 NEtPr、 NEt(iPr)、 NEt(CH2畫環(huán)丙基)、NEt(CH2-環(huán)丁基)、NEt(CH2CH2OH)、 NEt(CH2CH2CH2OH)、
在具有式1的A基團的其它實施方案中，RS和I^與它們相連接的N — 起形成4-6元雜環(huán)，該雜環(huán)具有環(huán)氮原子并且任選具有選自N和O的第二 環(huán)雜原子，其中所述雜環(huán)任選被一個或多個獨立地選自OH、F、曱基、CH2CF3 和氧代基團的基團所取代。例如，在某些實施方案中，RS和R7與它們相連 接的N—起形成吡咯烷基，哌啶基，氮雜環(huán)丁烷基，嗎啉基或哌。秦基環(huán)， 其中所述吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和哌溱基環(huán)任選被一 個或多個獨立地選自OH、鹵素、氧代基團、CH2CF3和(C廣C3)烷基的基團 所取代。在具有式1的A基團的具體實施方案中，NRSR7選自下列結(jié)構(gòu)在具有式1的基團A的某些實施方案中，116和尺8與它們相連的原子一 起形成具有1個或2個環(huán)氮原子的5-6元雜環(huán)。在其它實施方案中，116和 R8與它們相連的原子一起形成吡咯烷基或哌咬基環(huán)。
在具體實施方案中，具有式1的A基團選自下列通式<formula>formula see original document page 30</formula>在式I的另一個實施方案中，m是l, n是l，且p是0，從而A由式2 表示
其中G、 R6、 R7、 R8、 Re和Rd如本文所定義。在某些實施方案中，A 基團具有下列構(gòu)型
在具有式2的基團a的某些實施方案中，rs是h。
在具有式2的基團A的某些實施方案中，Re和Rd是H。在其它實施方
案中，Re和Rd是曱基。在其它實施方案中，Re和Rd與它們相連的原子一
起形成環(huán)丙基環(huán)。
在具有式2的基團A的某些實施方案中，rS和R、蟲立地是H、曱基、 乙基、丙基、異丙基、CHr環(huán)丙基或CH2-環(huán)丁基。在某些實施方案中，式 2的NR6R7是NH2、 NHCH3、 NHEt、 NHPr、 NH(iPr)、 NH(CH2-環(huán)丙基)、 NH(CH2-環(huán)丁基)、NMe2、 NMeEt、固ePr、薩e(iPr)、 NEt2、 NetPr或NEt(iPr)。 在具體實施方案中，服6117是腿2。
在具有式2的基團A的某些實施方案中，RS和R"與N—起形成具有環(huán) 氮原子的5-6元雜環(huán)，并且任選地具有其它環(huán)氮原子。例如，在某些實施方 案中，R"和r7與N—起形成選自下列結(jié)構(gòu)的雜環(huán)
在其它實施方案中，W和rs與它們相連的原子一起形成哌啶基或吡咯
烷基環(huán)。
式2的基團A的示例性實施方案包括下列結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 32</formula>
在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物由式2B表示:
其中G、 Rc、 Rd、 R6和R7如本文所定義。
在式I的其它實施方案中，m是l, n是O,且p是l,從而A由式3表示:
其中G、 R6、 R7、 R8、 Ra 案中，基團A具有下列構(gòu)型
<formula>formula see original document page 33</formula>
Rb、 Re和Rd如本文所定義。在某些實施方
<formula>formula see original document page 33</formula>
在具有式3的基團A的某些實施方案中，RS是H。 在式3的基團A的某些實施方案中，Re和Rd與它們相連的原子一起形 成環(huán)丙基環(huán)。
在具有式3的基團A的某些實施方案中，rS和r7獨立地是H、曱基、 乙基、丙基、異丙基、叔丁基、CH2-環(huán)丙基或CHr環(huán)丁基。在某些實施方 案中，式3的NR6R7是NH2 、 NHMe 、 NHEt 、 NHPr 、 NH(iPr) 、 NHtBu 、 NH(CH2-環(huán)丙基)或NH(CH2-環(huán)丁基)。
在具有式3的基團A的其它實施方案中，R3和r8是H, Rb和RS與它 們相連的原子一起形成5-6元雜環(huán)，其中環(huán)原子之一是氮。在某些實施方案 中，Rb和W與它們相連的原子一起形成吡咯烷基環(huán)。在某些實施方案中，
R7是H。
在具體實施方案中，式3的基團A選自下列結(jié)構(gòu):
<formula>formula see original document page 33</formula>在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物由式3B表示:
I
-N、
3B
其中G、 116和117如本文所定義。
在式I的其它實施方案中，m是0， n是O,且p是l，從而A由下式
表示:
G、 /j\zO
4
其中G、 R6、 R〗和RS如本文所定義。在某些實施方案中，A具有下列
構(gòu)型:
V7
R8X
在具有式4的基團A的某些實施方案中，RS是H。
在具有式4的基團A的某些實施方案中，116和R、蟲立地是H或Met
在具體實施方案中，A選自下列結(jié)構(gòu)
c卜
NH2
>0
MeO、
、
NH,
34在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物由式4B表示:
<formula>formula see original document page 35</formula>
其中G和R5如本文所定義。
本發(fā)明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心；因此，這種化合物 可以以其單一的(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或混合物的形式制備。除非另外指明， 否則說明書和權(quán)利要求書中的具體化合物的描述或命名包括單一的對映異 構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，和其混合物，外消旋體。因此，本發(fā)明還包括所有 的這種異構(gòu)體，包括本發(fā)明化合物的非對映異構(gòu)體的混合物，純的非對映 異構(gòu)體和純的對映異構(gòu)體。術(shù)語"對映異構(gòu)體"是指不能彼此重疊的鏡像 化合物的兩個立體異構(gòu)體。術(shù)語"非對映異構(gòu)體，，是指彼此不是鏡象的一 對旋光異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體具有不同的物理性能，例如熔點、沸點、光 譜性能和反應性。
本發(fā)明的化合物還可以存在不同的互變異構(gòu)形式，所有的這些形式包 括在本發(fā)明范圍內(nèi)。術(shù)語"互變異構(gòu)體"或"互變異構(gòu)形式"是指可通過 低能壘互相轉(zhuǎn)換的具有不同能量的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體。例如，質(zhì)子互變異構(gòu)體(亦 稱質(zhì)子遷移互變異構(gòu)體(prototripic tautomer))包4舌通過質(zhì)子的遷移而進4亍的 相互轉(zhuǎn)化，例如酮-烯醇和亞胺-烯胺異構(gòu)化。價鍵互變異構(gòu)體包括通過一些 成鍵電子的重構(gòu)而進行的相互轉(zhuǎn)化。
在本文顯示的結(jié)構(gòu)中，如果任何具體手性原子的立體化學沒有具體指出，那么包括所有的立體異構(gòu)體，并且被本發(fā)明的化合物所包括。如果立 體化學用表示具體構(gòu)型的實體楔形或虛線來說明，那么該立體異構(gòu)體就為 如此特定和定義的。
式I的化合物包括此類化合物的溶劑合物、可藥用前藥和鹽(包括可藥 用鹽)。
短語"可藥用"表示物質(zhì)或組合物與構(gòu)成制劑的其它組分和/或用其治 療的哺乳動物在化學上和/或毒理學上是相容的。
"溶劑合物"是指 一種或多種溶劑分子與本發(fā)明化合物的締合或復合 物。形成溶劑合物的溶劑的實例包括，但不限于，水、異丙醇、乙醇、曱
醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。術(shù)語"水合物"還可以指其中溶劑 分子是水的復合物。
"前藥，，是可以在生理條件下轉(zhuǎn)換為或通過溶劑分解為具體化合物或 此類化合物的鹽的化合物。前藥包括其中氨基酸殘基或兩個或多個(例如2、 3或4個)氨基酸殘基的多肽鏈通過酰胺鍵或酯鍵與本發(fā)明化合物的游離氨 基、羥基或羧基共價結(jié)合的化合物。該氨基酸殘基包括但不限于通常以三 字母符號表示的20種天然存在的氨基酸，也包括磷酸絲氨酸 (phosphoserine),磷酸蘇氨酸，磷酸酪氨酸，4-羥基脯氨酸，羥基賴氨酸， demosine， isodemosine， y-羧基谷氨酸，苯甲酰甘氨酸，八氫。引。朵-2-羧酸， 抑胃酶氨酸，1,2，3,4-四氫異會啉-3-羧酸，3-巰基纈氨酸，鳥氨酸，3-曱基組 氨酸，正纈氨酸，(3-丙氨酸，Y-氨基丁酸，cirtulline，高半胱氨酸，高絲氨 酸，曱基-丙氨酸，對苯曱?；奖彼幔交蔨^酸，炔丙基甘氨酸，肌 氨酸，曱硫氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
還包括其它類型的前藥。例如，式I化合物的游離羧基可以衍生為酰胺 或烷基酯。作為另一個實例，通過將羥基轉(zhuǎn)化為基團例如但不限于磷酸酯、 半琥珀酸酯、二曱基氨基乙酸酯或磷酰氧基曱氧基羰基，包含游離羥基的 本發(fā)明化合物可以書亍生化為前藥，如^dva"ced "e/Zve^ i ev/evw ， 1996, /9， 115中所列出的。羥基和氨基的氨基甲酸酯前藥還以羥基的碳酸酯前藥、 磺酸酯和硫酸酯形式被包括在內(nèi)。還包括羥基衍生為(酰氧基)甲基和(酰氧 基)乙醚，其中?；梢允侨芜x被(包括但不限于)醚、胺和羧酸官能團取代 的烷基酯，或其中酰基是如上所述的氨基酸酯。這種類型的前藥描述在J Med C/zem., 1996, W, 10中。更具體的實例包括醇基團的氫原子被基團例如(C廣C6)烷?；趸鶗趸?、l-((C廣C6)烷?；趸?乙基、1-甲基-l-((d-C6) 烷?；趸?乙基、(d-C6)烷氧羰基氧基曱基、N-(d-C6)烷氧羰基氨基-曱基、
琥詢?；?、(d-C6)烷酰基、a-氨基(d-C4)烷?；⒎蓟；蚢-氨基?；?或a-氨基?；?a-氨基?；〈?，其中每個a-氨基?；毩⒌剡x自天然存在 的L-氨基酸、P(0)(OH)2、 ^(0)(0((:1《6)烷基)2或糖基(由除去半縮醛式碳水 化合物的羥基所產(chǎn)生的基團)。
式I化合物的游離胺還可以衍生化為酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有這些 部分可以結(jié)合基團(包括但不限于)醚、胺和羧酸官能團。例如，前藥可以如 下形成用基團例如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基取代氨基中的氫原子， 其中R和R'各自獨立地是(C,-C,。)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基或千基，或R-羰基是 天然a-氨基?；蛱烊籥-氨基?；?天然a-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY(其中 Y是H、(C,-C6)烷基或芐基)、C(OY。)Y,(其中Yo是(C,-C4)烷基，且Y，是(C,-C6) 烷基、羧基(d-C6)烷基、氨基(d-C4)烷基或單-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基 烷基)，或-C(Y2)Y3(其中Y2是H或曱基，Y3是單-N-或二-N，N-(C,-C6)烷基氨 基、嗎啉代、哌啶-l-基或吡咯烷-l-基)。
對于前藥衍生物的其它實例，參見例如，a) Dew'^ o/ iVc^rags, H. Bundgaard編，(Elsevier， 1985)和M函o^s 五"z戸o/ogv, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder等人編,(Academic Press, 1985); b) A Tlg;cf6oc^: o/Z>wg DaWg" aw/ Z)eve/o戸e《Krogsgaard-Larsen和H. Bundgaard編,第5章 ^ / //c^'ow q/"/Vo(i/'wW, H. Bundgaard p. 113-191(1991); c) H. Bundgaard， 爿(iwmce(i Z>wg De/,ver_y 7 eWe鄉(xiāng)，8:1-38(1992); d) H. Bundgaard等人， Jbwwa/ 尸/zarmacew /ca/ Sc/ewce , 77:285 (1988);禾口 e) N. Kakeya等人，CTzem. 5w〃.， 32:692(1984),將其每個具體引入作為參考。
或者，本發(fā)明的化合物可以具有充分酸性的基團、充分堿性基團，或 者兩種官能團，并且因此與許多無機或有機堿或酸的任一項進行反應，形 成鹽。鹽的實例包括通過本發(fā)明化合物與無機或有機酸或無機堿反應所制 備的鹽，這種鹽包括但不限于硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、 亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、 氯化物、溴化物、二哄化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、 曱酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥 珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-l,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯曱酸鹽、曱苯磺酸鹽、二硝基苯曱酸鹽、羥 基笨曱酸鹽、甲氧基苯曱酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、磺酸鹽、二曱苯磺酸鹽、 苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、Y-羥基丁酸鹽、乙 醇酸鹽、酒石酸鹽、曱磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-l-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽和扁 桃酸鹽。由于本發(fā)明的單一化合物可以包含一個以上酸性或石咸性部分，所 以本發(fā)明的化合物可以在單一化合物中包括單、二或三-鹽。
如果本發(fā)明化合物是堿，可以通過本領(lǐng)域可利用的任一合適的方法來 制備所需的鹽，例如，用酸性化合物例如無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸等處理游離i威，或用有機酸例如乙酸、馬來酸、琥珀酸、扁桃 酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羥基乙酸、水楊酸、吡喃型^唐苦酸
(pyranosidyl)例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、a羥基酸例如檸檬酸或酒石酸、 氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸、芳香酸例如苯曱酸或肉桂酸、磺酸例如對 曱苯磺酸或乙磺酸等處理游離堿。
如果本發(fā)明的化合物是酸，所需的鹽可以通過任一合適的方法制備， 例如，用無機或有機堿處理游離酸。合適無機鹽的實例包括與石威和堿土金 屬例如鋰、鈉、鐘、鋇和鈣形成的那些鹽。合適有積J威鹽的實例包括例如 銨、二千基銨、卡基銨、2-羥基乙基銨、雙(2-羥基乙基)銨、苯基乙基千基 胺、二千基乙二胺等鹽。酸性部分的其它鹽可以包括例如與普魯卡因、查 寧和N-曱基葡糖胺形成的那些鹽，加上與堿性氨基酸例如甘氨酸、鳥氨酸、 組氨酸、苯基甘氨酸、賴氨酸和精氨酸形成的鹽。
在某些實施方案中，除非另有陳述，鹽是"可藥用鹽"，其包括保持 具體化合物的相應游離酸或堿的生物有效性的鹽，并且不是生物學或其他 不合需要的鹽。
式I的化合物還包括這種化合物的其它鹽，其不一定是可藥用鹽，并且 其可以用作制備和/或純化式I化合物的中間體和/或分離式I化合物的對映 異構(gòu)體的中間體。
本發(fā)明還包括同位素標記的本發(fā)明化合物，其與本文所列舉的相同，
或質(zhì)量數(shù)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。所列舉的任何具體原子或元素 的所有同位素均包括在本發(fā)明化合物和其用途范圍內(nèi)?？梢越Y(jié)合進本發(fā)明 化合物的示例性的同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和硤的同
3位素，例如2h、 3h、 "c、 13c、 14c、 13n、 15n、 15o、 17o、 18o、 32p、 33p、
35s、 18f、 36c1、 1231和1251。某些同位素標記的本發(fā)明化合物(例如用3H和 i4c標記的)可用于化合物和/或底物組織分布測試中。由于其易于制備和檢 測，氚代(即3印和碳-14(即"c)同位素是有用的。此外，帶有較重同位素例 如氘(即2印的取代基可以提供某些治療優(yōu)勢，這是因為其產(chǎn)生更大的代謝 穩(wěn)定性(例如，體內(nèi)半衰期增加或劑量要求減低)，由此在一些情況下是優(yōu)選 的。正電子發(fā)射同位素例如150、 13n、 "c和18f可有效用于正電子發(fā)射成 像術(shù)(pet)研究，以檢測底物受體占有率。同位素標記的本發(fā)明化合物一般 可以如下制備按照與反應^各線和/或本文下面實施例中所^>開方法的類似 方法，用同位素標記的試劑替代無同位素標記的試劑。
式i化合物的代謝產(chǎn)物
還屬于本發(fā)明范圍的是本文所描述的式i化合物的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。"代 謝產(chǎn)物，，是通過具體化合物或其鹽的體內(nèi)代謝而產(chǎn)生的藥理學活性產(chǎn)物。 此類產(chǎn)物可以通過例如給藥化合物的氧化、還原、水解、酰胺化、脫酰胺、 酯化、脫酯、酶催化裂解等來產(chǎn)生。因此，本發(fā)明包括式i化合物的代謝產(chǎn) 物，包括通過一定方法產(chǎn)生的化合物，該方法包括將本發(fā)明的化合物與哺 乳動物接觸足以產(chǎn)生其代謝產(chǎn)物的 一段時間。
代謝產(chǎn)物如下確定例如，制備放射性同位素(例如"c或3印標記的本 發(fā)明化合物，將其以可測劑量(例如大于大約0.5 mg/kg)胃腸外給藥至動物例 如大鼠、小鼠、豚鼠、猴子或人，保持足以發(fā)生代謝的時間(典型地為大約 30秒鐘至30小時)，從尿、血液或其它生物樣品中分離其轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。由于 這些產(chǎn)物是標記的，所以容易分離(利用能夠結(jié)合代謝產(chǎn)物中殘存表位的抗 體來分離其它產(chǎn)物)。代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)用常身見方式例如ms、 lc/ms或nmr 分析來確定。通常，代謝產(chǎn)物的分析是用與本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī) 藥物代謝研究一樣的方法來進行的。只要沒有在體內(nèi)發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物，這些 代謝產(chǎn)物就可用于針對治療劑量的本發(fā)明化合物的診斷測試。
式i化合物的合成
本發(fā)明的化合物可以利用與化學領(lǐng)域中熟知的方法(尤其是按照本文所 包含的描述內(nèi)容)類似的合成路線來合成。起始原料一般得自于商品渠道，例如Aldrich Chemicala (Milwaukee， WI),或使用本領(lǐng)域^支術(shù)人員熟知的方 法方便地制備(例如，利用描述在下列中的方法來制備Louis F. Fieser和 Mary Fieser， Weage她Og"m'c iSy"/1/^*, v. 1-19, Wiley, N.Y.( 1967-1999 ed.)， 或 "ez7*z>M //""w必wc/z 0rg"mJc/2ew C7z柳/e, 4， Aufl. ed.
Springer-Verlag， Berlin,包才舌增刊)。
可以單獨制備式I的化合物，或以包括至少2個，例如5至1,000個化 合物或10至100個化合物的化合物庫形式來制備。式I化合物庫可以利用 組合化學的"裂分和混合"方法或通過許多平行合成來制備，其利用本領(lǐng) 域技術(shù)人員已知的方法、使用液相或固相化學過程進行。因此，按照本發(fā) 明的其它方面，提供了包括至少2個式I化合物或其可藥用鹽的化合物庫。
出于示例性的目的，反應路線1和反應路線A-K顯示了制備本發(fā)明化 合物以及關(guān)鍵中間體的通用方法。為了更詳細說明單一反應步驟，參見下 面的實施例部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以使用其它合成路線來合 成本發(fā)明的化合物。盡管在反應路線中描述了具體起始原料和試劑并且在 下面進行了討論，但可以容易地替換為其它起始原料和試劑，以提供各種 衍生物和/或反應條件。此外，可以按照本公開，使用本領(lǐng)域:技術(shù)人員熟知 的常規(guī)化學過程，將通過如下所述方法制備的許多化合物進行進一 步修飾。<formula>formula see original document page 41</formula>成 環(huán)化
曱脒<formula>formula see original document page 41</formula>氯化
<formula>formula see original document page 41</formula>1. 脫保護
2. ?；?lt;formula>formula see original document page 41</formula>反應路線1
反應路線1顯示了制備式I的化合物57的方法，其中W是Me。在堿 性條件(例如NaH)下，在-20。C至IOO'C的溫度下，使用羥基酯化合物52和 不飽和的酯8，可以一步制備酮酯53。嘧啶化合物54的形成可通過在溶劑 例如曱苯或苯中將曱脒乙酸鹽(例如)與酮酯53 —起加熱(例如40。C至回流) 來進行。通過將嘧啶-4-醇活化為任何合適的離去基團，可以將化合物54進 一步向前推進例如，化合物55可以使用許多替代性方法(例如，POCl3的 二氯乙烷溶液，回流等)制備。隨后，在合適溶劑(例如NMP)中，在堿(例如 NEt3或DIPEA)的存在下，在合適的溫度(例如室溫至回流)下，在55和適當 取代的派。秦(例如N-Boc哌溱)之間進行SNAr反應，提供化合物56。在某些 情況下，對于較差的離去基團或位阻更大的試劑，可能需要其它條件，例 如使用密封試管裝置或微波化學。隨后除去保護基(PG)(例如，4NHC1的二 嗯烷溶液參與的Boc基團的去除；或參見'Protective Groups in OrganicSynthesis', Greene禾口 Wuts, Wiley-Interscience, 第三版，第7章),然后在 堿(例如NEt" DIPEA或DBU等)的存在下，用合適的酰氯進行?；?，或在 堿(例如NEt3、 DIPEA或DBU等)的存在下，使用合適的偶合試劑(EDCI、 CDI或HATU等)將酸偶合，4是供化合物57。然后，可以在標準條件下，除 去包含在這些酸單元內(nèi)的任何保護基(參見，例如，'Protective Groups in Organic Synthesis', Greene和Wuts， Wiley-Interscience, 第三版)。
因此，本發(fā)明的另一個方面提供了制備式I化合物的方法，其包括
將具有下式的化合物
R2
其中R'、 112和115如本文所定義，與具有下式的化合物進行反應
R6、 ，R7 N
(CR，)n
(CH2)m
,(CR3Rb)p"")^0
G W丫 CI
其中R6、 R7、 R8、 Ra、 Rb、 Rc、 Rd、 G、 n、 m和p如本文所定義。 在式I化合物的合成(如反應路線1所示例)中使用的氨基酸可以商購得 到，或可以按照本文公開的方法制備。例如，在某些實施方案中，用于制 備式I化合物的氨基酸包括具有式1A的P-苯基甘氨酸氨基酸，具有式2A
的Y-苯基甘氨酸氨基酸，具有式3A的(3-苯丙氨酸氨基酸，和具有式4A的 丫-苯丙氨酸氨基酸。制備通式1A-4A的氨基酸的方法示于反應路線A-K中。
<formula>formula see original document page 43</formula>
反應路線A
反應路線A示例性地顯示出了制備任選取代的式1的P-苯基甘氨酸氨 基酸25和26的方法，其中rS是H， Re和Rd是H，且r6、 W和t如本文所 定義，R7是H或胺的保護基團。按照反應路線A,酸20通過下列條件轉(zhuǎn)變 為酯21 (其中R'是烷基)在催化量的酸例如濃H2S04或偶合劑例如 DCC/DMAP的存在下，使用標準條件，例如用合適的醇(例如MeOH)處理； 或者，在堿例如NEt3/DMAP的存在下，在合適的溫度(例如-20。C至IO(TC)， 用合適的親電試劑(例如MeI, EtBr， BnBr)處理。酯的合適選擇是由合成最 后的酸重新形成所需的條件來確定的，使用許多列于下面的實例和條件 'Protective Groups in Organic Synthesis' ， Greene和Wuts， Wiley-Interscience, 第三版，第5章。引入羥曱基提供化合物22可以通過在堿例如NaOEt的存 在下，在合適的溫度(例如-20。C至室溫)下，用合適的醛(例如曱醛)處理來實現(xiàn)?；衔?2的醇基團的活化形成離去基團(例如曱磺酸酯、曱苯磺酸酯、
卣化物)可以通過在過量的石威例如NEt3、 DIPEA或DBU的存在下，在合適 的溫度(例如-2(TC至室溫)下，用例如曱磺酰基氯處理來實現(xiàn)。在很多情況 下，可以直接由此方法分離烯烴24,在其它情況下，可能需要加熱(30。C至 IO(TC)或額外的堿(例如在卣素情況下需要DBU),以完成消除反應，提供化 合物24。在合適溶劑例如THF中，在合適的溫度(例如-20。C至回流)下，可 以用所需的伯胺(例如乙胺)處理活化的烯烴24,產(chǎn)生氨基酯中間體。在化合 物24具有富電子芳香環(huán)或缺電子的/體積大的伯胺的情況下，可能需要加熱 (例如30-240。C，在密封管中)或微波化學。在標準條件下，使用Boc20,可 以實現(xiàn)氨基的保護(例如Boc-基團形式)，提供化合物23,其中Pg是保護基。 可以使用其它保護基，許多合適的實例列于'Protective Groups in Organic Synthesis', Greene和Wuts, Wiley-Interscience,第三版，第7章。酯23皂化 形成保護的氨基酸25可以使用適合于酯的條件實現(xiàn)(例如，對于曱基酯，使 用LiOH水溶液，對于千基酯，進行氫化，對于叔丁基酯，使用酸)。
或者，在合適溶劑例如THF中，在合適的溫度(例如-20。C至回流)下， 可以用仲胺(例如二乙胺)處理活化的烯烴24,產(chǎn)生氨基酯中間體(未顯示出 來)。在化合物24具有富電子芳香環(huán)或缺電子的/體積大的仲胺的情況下， 可能需要加熱(例如30-240。C，在密封管中)或微波化學過程。酯的皂化形成 氨基酸26可以使用適合于酯的條件實現(xiàn)(例如，對于曱基酯，使用LiOH水 溶液，對于千基酯，進行氫化，對于叔丁基酯，使用酸等)。
44反應^各線B
反應路線B顯示出了制備任選取代的式1的(3-苯基甘氨酸氨基酸30和 31的方法，其中R8是OH, Re和Rd是H， R6、 R"和t如本文所定義，R7 如本文所定義或是胺的保護基團。使用標準氧化劑例如MCPBA，在合適的 溫度(室溫至回流)下，將不飽和酯24 (按照反應路線A制備)氧化，其中t 是0-4， R'是烷基，提供環(huán)氧化物中間體28。典型地在高溫下(例如50-300 。C)和高壓(例如，在密封管或高壓容器中)下，可以用合適的胺處理中間體 28,得到氨基醇29或30。如果使用仲胺(例如在化合物30的制備中)，那么 可以4吏用歹'J于'Protective Groups in Organic Synthesis', Greene和Wuts, Wiley-Interscience,第三版，第5章中的條件將酯脫保護(例如，對于曱基酯， 使用LiOH,對于千基酯，進行氫化等)。當使用伯胺時(例如在化合物29的 制備中)，將胺進行保護(例如，使用Boc酸酐作為Boc-基團形式)，然后進 行酯的脫保護(使用上述條件)，提供羥基化的氨基酸31 。<formula>formula see original document page 46</formula>反應^各線C
反應路線C顯示出了制備任選取代的式1的|3-苯基甘氨酸氨基酸36的
方法，其中R8是曱基，W是H, W是胺的保護基團，W和t如本文所定義。 在合適的溫度(例如0。C至回流)下，可以用堿(例如NaOtBu)處理酯32 (其中 R"'是烷基)，形成陰離子，然后在合適的溫度(例如78。C至室溫)下，加入親 電試劑(例如2-淡乙酸叔丁基酯)，得到同系化的酯33。使用合適的酸例如 TFA或HC1，在合適的溫度(例如0。C至回流)下，化合物33的叔丁基酯進行 皂化反應，提供化合物34。在弱堿例如NEt3的存在下，在合適的溫度(例如 (TC至回流)下，使用例如DPPA進行化合物34的Curtius重排，然后任選在 路易斯酸(例如SnCl2)的存在下，在高溫(例如40-200。C)下，用醇(例如tBuOH) 處理活化的中間體，提供化合物35,其中Pg是胺保護基。用于制備化合物 35所選擇的醇決定了胺的保護基團(例如tBuOH,提供Boc-胺)。使用標準 條件(例如，當保護基是曱基酯時，用LiOH，對于千基酯，進行氫化等)， 將化合物35的酯基進行脫保護，得到酸化合物36。40 39
反應i 各線D
反應路線D顯示出了制備任選取代的式2的Y-苯基甘氨酸氨基酸40的 方法，其中Re、 Rd、 W和t如本文所定義，RS是H, W是胺的保護基團， 例如Boc。按照反應路線A制備的起始不飽和酯24，可以在堿例如DBU的 存在下，在合適的溫度(例如0。C至室溫)下，用取代的硝基曱烷衍生物(例如 硝基乙烷)處理，得到同系化加成物37。使用標準條件(例如氫化，Zn/酸等)， 在合適的溫度(例如室溫至回流)下，可以將化合物37的硝基還原，并且可 以將得到的中間體環(huán)化，得到內(nèi)酰胺中間體38。在標準條件下，使用Boc20， 可以實現(xiàn)氨基的保護(例如用Boc-基團)，提供化合物39。可以使用其它保 護基，i午多合適的實例歹'J于'Protective Groups in Organic Synthesis' ， Greene 和Wuts, Wiley-Interscience，第三版，第7章。在合適的溫度(例如0至100 。C)下，用石成水溶液例如LiOH或KOH水溶液處理化合物39，實現(xiàn)內(nèi)酰胺 的開環(huán)，得到適當取代的保護氨基酸化合物40。反應路線E
反應路線E顯示出了制備任選取代的式2的Y-苯基甘氨酸氨基酸44的 方法，其中RS是曱基，W是H， R7是胺的保護基團，W和t如本文所定義。 在合適的溫度(例如0。C至回流)下，可以用合適堿例如KOtBu處理酯32 (其 中R"'是烷基，t是0-4)，形成陰離子，然后在-78。C至室溫的溫度范圍下， 加入丙烯酸酯單元(例如丙烯酸叔丁基酯)，得到同系化的酯4L在合適溫度 (例如0。C至回流)下，使用合適酸例如TFA或HC1處理，將化合物41的叔 丁基酯進行皂化，提供化合物42。在弱堿例如NEt3的存在下，在合適的溫 度(例如0°C至回流)下，使用例如DPPA進行化合物42的Curtius重排，然 后任選在路易斯酸(例如SnCl2)的存在下，在高溫(例如40-20(TC)下，用合 適的醇(例如tBuOH)處理活化的中間體，提供化合物43。所選擇的醇決定 了化合物43的胺的保護基團(例如tBuOH，提供Boc-胺)。在標準條件下(例 如，對于曱基酯，用LiOH,對于千基酯，進行氫化等)，將化合物43的酯 基進行脫保護，得到酸化合物44。
在反應路線E的替代性反應路線中，W可以是氫。,cho
堿
45
、c02ft
46
還原
1. 取代
2. 取代
3. 皂化
48
1. 取代
2. 保護
3. 皂化
(r9)t{
、co2h
47
49
1. 保護
2. 急化
50
反應^各線F
反應路線F顯示出了制備任選取代的式3的(3-苯丙氨酸氨基酸48、 49 和50的方法，其中W是H， F7是胺的保護基團，Re和Rd是H， R"口t如 本文所定義。在合適的石威例如哌啶的存在下，在合適的溫度(例如室溫至回 流)下，可以用式CN-CH2C02R"'(其中R"'是烷基)的氰基乙酸酯(例如2-氰基 乙酸乙酯)處理適當取代的醛45，得到不飽和的酯46?？梢杂迷S多方式實現(xiàn) 烯烴和化合物46的氰基的還原，提供化合物47。例如，可以用任何已知的 試劑例如NaBH4來還原烯烴，實現(xiàn)1，4-還原。在路易斯酸例如BF3.0Et2或 TFA的存在下，使用試劑例如LiAlH4或NaBH4，可以還原腈?？梢允褂迷S 多其它還原劑，例如歹ll于下列中的那些'Reductions in Organic Chemistry', Hudlicky, ACS monograph,第二版，第18章。如果需要的話，使用標準條件 (例如，使用合適的醛、路易斯酸和還原劑進行還原胺化)，可以在此步驟中 將伯胺47單烷基化或雙烷基化，提供可形成化合物48和49的中間體(未顯 示出來)。為了制備伯胺和仲胺，可以使用許多保護基(例如'Protective Groups in Organic synthesis'， Greene牙口 Wuts, Wiley-Interscience, 第三片反,第7章) 實現(xiàn)保護，例如在0。C至室溫，使用Boc酸酐形成Boc-基團。可以使用堿 例如LiOH或KOH水溶液或列于上述'Protective Groups，文本中的任何其它 試劑(例如，對于千基酯，進行氫化)，實現(xiàn)酯基裂解形成氨基酸48、 49或50。
54 S3
反應路線G
反應路線G顯示出了制備任選取代的式4的a-苯丙氨酸氨基酸54的方 法，其中rS是H, r 是胺的保護基團，W和t如本文所定義。在室溫至回 流的溫度范圍下，使用例如LiAlH4，可以將適當取代的酸51還原成苯曱醇 52。使用例如PBr3、 MsCl/NEt3等，可以將化合物52的醇基團活化為離去 基團(例如卣化物、曱磺酸酯等)。在強堿例如LDA、 nBuLi的存在下，使用 保護的甘氨酸衍生物例如2-(二苯亞曱基氨基)乙酸乙酯，將該離去基團進行 置換，提供氨基酯中間體53，其中R'是烷基，Pg是保護基。合適的保護基 歹寸于'Protective Groups in Organic Synthesis' ， Greene 禾口 Wuts, Wiley-Interscience)。在此步驟中，可以改變胺的保護基團，例如引入Boc-基團。 隨后，在合適的溫度(例如0。C至回流)下，將酯53進行脫保護(例如對于芐 基酯，使用3NHC1， LiOH，氫化等)，提供所需的N-保護的氨基酸54。1. 脫保護
2. 再保護
3. 酯的裂解
反應路線H
方法，其中！^和RS與它們相連的原子一起形成螺環(huán)雜環(huán)，R"是胺的保護基 團，W和t如本文所定義。按照反應路線H,在無水條件(例如，加入分子 篩)下，在合適的溫度(例如室溫至回流)下，可以用合適保護的甘氨酸衍生 物(例如千基甘氨酸)和曱醛處理不飽和酯24,產(chǎn)生化合物55。使用標準條 件(例如，通過氫化，l-氯乙基曱酸酯等)，將千基裂解，然后加入胺的保護 基團例如Boc-基團，并在標準條件下(例如對于甲基酯，用LiOH，對于叔 丁基酯，用酸等，在0。C至回流)將酯裂解，提供N-保護的氨基酸56。<formula>formula see original document page 52</formula>
反應路線I
反應路線I顯示出了制備任選取代的式3的(3-苯丙氨酸氨基酸61和62 的方法，其中Re和Rd是H， RS和Rb與它們相連的原子一起形成雜環(huán)，R7、 W和t如本文所定義。酸57通過以下條件轉(zhuǎn)變?yōu)轷?8:在催化劑酸(例如 濃H2S04或TMSC1)或偶合劑(例如DCC/DMAP)的存在下，使用標準條件例 如用合適的醇(例如MeOH)處理；或者在合適堿例如NEt3/DMAP的存在下， 在合適的溫度(例如-20°C至10(TC )下，用合適的親電試劑(例如Mel， EtBr, BnBr)處理。酯的合適選擇是由合成最后中酸的重新形成所需的條件確定 的，例如描述在下歹寸中的條件'Protective Groups in Organic Synthesis', Greene和Wuts， Wiley-Interscience,第三版，第5章。在TFA的存在下，使 用例如N-(曱氧基曱基)(苯基)-N-((三曱基曱硅基)曱基)曱胺，實現(xiàn)化合物58 的環(huán)化，提供化合物59。這組具體試劑產(chǎn)生了千胺，在標準條件(例如氫化， 在-20 °C至50 °C)或任何其它標準條件例如列于下列中的那些條件下，可以將 其裂角年，4是供4匕合物60: 'Protective Groups in Organic Synthesis' , Greene 和Wuts, Wiley-Interscience,第三版，第7章。使用列于上述的試劑例如Boc-酸酐，用其它保護基(例如Boc)保護化合物60的游離胺，然后使用適合于 酯的標準條件(例如對于曱基酯，使用LiOH水溶液，對于芐基酯，使用氫化，對于^又丁基酯，使用酸)，將酯裂解，提供酸化合物61?；蛘?，可以將 游離胺進一步官能團化(例如使用烷基化、還原胺化或?；瘲l件)，然后進行
酯裂解，產(chǎn)生叔氨基酸化合物62。
<formula>formula see original document page 53</formula>
使用例如反應路線J中所示的方法，制備p-氨基酸的任何一個對映異
構(gòu)體?？梢杂脕啺坊騺嗕@離子合成子處理2-苯乙酸酯，其中亞胺或亞銨離 子合成子通過例如在-100。C至50°C,在路易斯酸(例如TiC14)和適當取代的 烷氧基甲胺或N-(烷氧基曱基)酰胺/氨基曱酸酯的存在下原位制備，且其中 2-苯乙酸酯與具有合適立體化學的合適的手性助劑(R"(例如Evans'助劑或 磺內(nèi)酰胺)偶合，其用于在氨基酸的P位產(chǎn)生所需的化學現(xiàn)象。不對稱加成 可能需要存在Lewis酸(例如TiCl4)、胺堿(例如Hunig's堿)和低溫(例如-100 。C至0°C)，以產(chǎn)生最好水平的立體化學誘導作用。如果非對映選^^性比需 要的低，可以在此步驟中通過(例如)色譜或結(jié)晶來分離單獨的非對映異構(gòu) 體。使用裂解所選擇助劑的已知方法(例如對于Evans助劑，LiOH/H202，在 -5(TC至5(rC),將手性助劑裂解，然后得到所需的N-保護的p-氨基酸，其 在卩位具有所需的立體化學。另外，如果116也是保護基團(例如2，4-二曱氧 基芐基)，可以在Boc-基團的存在下將其除去(例如氫化或DDQ等)，得到 Boc-氨基酸，除去Boc-基團，提供伯胺，通過烷基化、?；蜻€原胺化， 可以將其進一 步官能團化(在與嘧啶-哌嗪單元偶合之前或之后)。
反應路線J<formula>formula see original document page 54</formula>
反應^各線K
反應路線K顯示出了形成Y氨基酸的單一對映異構(gòu)體的代表性的方法，
其中RC、 Rd和W如本文所定義，t是0至4， W是H， W是胺的保護基團 例如Boc。在一個合適的方法中，使用手性固定相，對外消旋氨基酸進行手 性色譜分離。或者，可以制備非對映異構(gòu)體的混合物，通過常規(guī)色譜技術(shù) 將其分離。例如，在堿性胺(例如Hunig's堿)的存在下，在-20。C至50。C,外 消旋氨基酸的活化(例如C0C12,堿)和手性助劑11*(例如Evans'嚼、唑烷酮)的 引入，得到非對映異構(gòu)體的混合物?？梢允褂脴藴蕳l件(例如柱層析，HPLC， SFC等)分離該混合物，得到單一的非對映異構(gòu)體。通過手性助劑的裂解(在 Evans'助劑的情況下，使用(例如)LiOH/HOOH，在-lS。C至室溫下)，這些可 以轉(zhuǎn)變?yōu)樗杷?，得到Y(jié)-氨基酸的單一對映異構(gòu)體。需要將溫度保持很低， 以便防止最新分離的手性中心的消旋。
在式I化合物的制備中，可能需要保護中間體的遠端官能團(remote functionalities)(例如伯胺或仲胺等)。對這種保護的需要是變化的，這取決于 遠端官能團的性質(zhì)和制備方法的條件。合適的氨基-保護基(NH-Pg)包括乙酰 基，三氟乙?；?，叔丁氧羰基(BOC),芐氧羰基(CBz)和9-芴基亞曱基氧基 羰基(Fmoc)。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定需要的這種保護。對于保護基和其用 途的才既述,參見T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991 。分離方法
在制備式I化合物的任何合成方法中，將反應產(chǎn)物互相分離和/或從起 始原料中分離是有利的。利用本領(lǐng)域普通技術(shù)，將各個步驟或系列步驟的 所需產(chǎn)物分離和/或純化至目標均勻度。典型地，這種分離包括多相萃取、 從溶劑或溶劑混合物中結(jié)晶、蒸餾、升華或色譜。色譜可以包括許多方法，
包括例如反相和正相色語；體積排除色譜；離子交換色譜；高、中和低 壓液相色i普法和裝置；小型分析；模擬移動床(SMB)和制備薄層色譜法或厚 層色語法，以及小規(guī)模薄層和快速色鐠技術(shù)。
另一種分離方法包括用選擇的試劑處理反應混合物，以與目標產(chǎn)物、 未反應的起始原料、反應副產(chǎn)物等結(jié)合或使其分離。這種試劑包括吸附劑 或吸收劑例如活性碳、分子篩、離子交換介質(zhì)等?；蛘?，在石咸性材料的情 況下，試劑可以是酸，在酸性物質(zhì)的情況下，可以是堿，結(jié)合試劑例如抗 體、結(jié)合蛋白、選擇性的螯合劑例如冠醚、液體/液體離子萃取試劑(LIX)等。
根據(jù)所涉及物質(zhì)的性質(zhì)選擇合適的分離方法。例如，在蒸餾和升華中 的沸點和分子量，在色譜中的存在或不存在極性官能團，在多相萃取中的 酸性和堿性介質(zhì)中的物質(zhì)穩(wěn)定性等。本領(lǐng)域技術(shù)人員會應用最合適的技術(shù)， 以實現(xiàn)所需的分離。
基于物理化學差異，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，例如色譜和/或 分級結(jié)晶，可以將非對映異構(gòu)體混合物分離為其單一非對映異構(gòu)體。對映 異構(gòu)體可以如下分離通過與合適的旋光性化合物(例如手性助劑，例如手
性醇或Mosher's酰氯)反應，將對映異構(gòu)體混合物轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)體混合 物，分離非對映異構(gòu)體，并將單一非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)為相應的純 對映異構(gòu)體。同樣，本發(fā)明的一些化合物可能是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代的聯(lián) 芳基)，并且認為其是本發(fā)明的一部分。還可以使用手性HPLC柱分離對映
異構(gòu)體。
單一的立體異構(gòu)體，例如對映異構(gòu)體(基本上不含其立體異構(gòu)體)可以使 用例如使用光學活性拆分試劑形成非對映異構(gòu)體的方法，通過拆分消旋混 合凈勿而獲4尋。(Eliel, E.禾口 Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., (1975)113(3):283-302)。本發(fā)明手性化合物的消旋混合物通過任一合適的方 法分開和分離，其包括(l)與手性化合物形成離子、非對映異構(gòu)體鹽，通
55過分級結(jié)晶或其它方法進行分離，(2)與手性衍生化試劑形成非對映異構(gòu)體 化合物，分離非對映異構(gòu)體，并轉(zhuǎn)化為純的立體異構(gòu)體，和(3)在手性條件
下，直接分離基本上純的或富集的立體異構(gòu)體。參見"Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology," Irving W. Wainer編,Marcel Dekker, Inc., New York(1993)。
在方法(l)中，非對映異構(gòu)體鹽可以由對映異構(gòu)體純的手性堿例如番木 鱉堿、奎寧、麻黃堿、馬錢子堿、a-甲基-P-苯乙胺(苯丙胺)等與攜帶酸性官 能團例如羧酸和磺酸的不對稱化合物的反應形成。通過分級結(jié)晶或離子色 譜，可以誘導分離非對映異構(gòu)體鹽。對于氨基化合物的旋光異構(gòu)體的分離， 加入手性羧酸或磺酸，例如樟腦磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸，可以致使 非對映異構(gòu)體鹽的形成。
或者，通過方法(2)，使所要拆分的底物與手性化合物的一個對映異構(gòu) 體反應，形成非對映異構(gòu)體對(E.和Wilen， S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322)。非對映異構(gòu)體化合物可 以由不對稱化合物與對映異構(gòu)體純的手性衍生化試劑例如薄荷基衍生物的 反應而形成，然后分離非對映異構(gòu)體，并水解，以產(chǎn)生純的或富集的對映 異構(gòu)體。測定光學純度的方法包括在堿的存在下制備消旋混合物的手性 酯，例如薄荷基酯，例如(-)氯曱酸薄荷基酯，或Mosher酯(-曱氧基-ot-(三氟 甲基)苯基乙酸酯(Jacob III. J Og. Ozem. (1982) 47: 4165)，并分析'H NMR 光語，確定兩種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的存在。按照分離 阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體萘基-異奮啉(WO 96/151 ll)的方法，通過正和反向色譜法，可以 分開和分離阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體化合物的穩(wěn)定非對映異構(gòu)體。通過方法(3)，可以通 過使用手性固定相的色譜來分離兩個對映異構(gòu)體的消旋混合物("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough編,Chapman和Hall, New York; Okamoto, J o/C/zramatogr, (1990) 513: 375-378)。通過辨別其它手性分子(帶 有不對稱碳原子)所使用的方法(例如旋光和圓二色性)，可以區(qū)別富集的或 純對映異構(gòu)體。
使用式I化合物的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的化合物可以用作治療疾病或病癥的預防或治療劑，該疾病或 病癥是通過調(diào)控或調(diào)節(jié)AKT蛋白激酶、酪氨酸激酶、其它絲氨酸/蘇氨酸激酶和/或雙重特異性激酶介導的?？梢园凑毡景l(fā)明方法治療的AKT蛋白激酶
介導的病癥包括，但不限于，炎性(inflammatory)、高增殖性 (hyperproliferative)、 心血管(cardiovascular)、神經(jīng)變'^(neurodegenerative)、 婦科(gynecological)和皮膚(dermatological)疾病(disease)和病癥(disorder)。
在一個實施方案中，所述藥物組合物用于治療高增殖性病癥，包括下 列類型的癌癥(l)心臟肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、月旨肉瘤)、 粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；(2)肺支氣管癌(鱗狀細胞 癌、未分化的小細胞癌、未分化的大分子細胞癌、腺癌)、蜂窩狀(細支氣管) 癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤的錯構(gòu)瘤、間皮瘤、非小細胞肺 癌、小細胞肺癌；(3)胃腸食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、 胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管道(ductal)腺癌、胰島瘤、胰升血糖 素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、舒血管腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、 卡波斯肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纖維神經(jīng)瘤、 纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；(4)泌 尿生殖道腎臟(腺癌、胚胎性癌肉瘤[韋母氏瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱 和尿道(鱗狀細胞癌、轉(zhuǎn)移細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原 細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨膜癌、肉瘤、間質(zhì)細胞癌、纖維 瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；(5)肝臟肝癌(肝細胞癌)、肝膽管型 肝癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞性的腺瘤、血管瘤；(6)骨骼骨原 性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性的纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉 瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤)、多重骨髓癌、惡性的巨細胞瘤脊索瘤、骨 軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、軟骨黏液樣纖維 瘤、骨樣骨瘤和巨細胞瘤；(7)神經(jīng)體系頭骨(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃 瘤、畸形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、腦(星形細胞 瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、胚組織瘤[松果體瘤]、多形 性惡性膠質(zhì)瘤、寡技神經(jīng)膠質(zhì)細胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、先天 性腫瘤)、脊髓纖維神經(jīng)瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；(8)婦科疾病子 宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸(宮頸癌、腫瘤前子宮頸非典型增生)、卵巢(卵巢癌[漿 液性嚢腺癌、粘液性嚢腺癌、無類別的癌]、粒膜-膜的細胞腫瘤、卵巢塞萊 二氏細胞瘤、無性細胞瘤、卵巢未成熟畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內(nèi) 癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；(9)血液血液(骨髓性白血病[急性和慢 性]、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓及外骨髓增 殖疾病、多重骨髓癌、脊髓發(fā)育不良綜合癥)、淋巴肉芽腫病、非Hodgkin's 淋巴瘤[惡性淋巴瘤];(IO)皮膚發(fā)展性黑素瘤、惡性黑色素瘤、皮膚基底 細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波斯肉瘤、鼴鼠混合體型痣(molesdysplasticnevi)、 脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；(ll)腎上腺神經(jīng)母細胞 瘤；(12)乳房轉(zhuǎn)移性的乳房癌；乳房腺癌；(13)結(jié)腸；(14)口腔；(15)毛細 胞白血?。?16)頭和頸；(17)及其它、包括難治療的轉(zhuǎn)移性疾??；卡波濟氏 肉瘤；Bannayan-Zonana 綜合癥；和考登病(Cowden disease)或 Lhermitte-Duclos病，及其它種類的過度增生性疾病。
本發(fā)明的化合物和方法也可以用于治療下列疾病和病癥例如類風濕 性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎(Chron'sdisease)、血管纖維瘤、目艮睛疾 病(例如視網(wǎng)膜血管再生、糖尿病性視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)的黃斑變性、黃斑 變性等)、多發(fā)性腦硬化、肥胖癥、阿爾海默氏疾病、再狹窄、自身免疫疾 病、過敏、哮喘、子宮內(nèi)膜異位、動脈粥樣硬化、靜脈移植狹窄、迫位吻 合修復移植狹窄、前列腺增生、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、由于組織修復 而造成的神經(jīng)損傷抑制、瘢痕組織形成(可以幫助創(chuàng)傷愈合)、多發(fā)性腦硬化、 炎性疾病腸病、感染、尤其是細菌、病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒或寄生蟲感染(通過 增加細胞程序死亡)、肺病、瘤、帕金森氏癥、移植排斥(免疫抑制劑)、膿 毒性休克等。
因此，本發(fā)明的另一個方面提供了治療哺乳動物中AKT蛋白激酶介導 的疾病或醫(yī)學病癥的方法，包括向所述哺乳動物給藥有效治療或預防所述 病癥量的一種或多種式I的化合物或其可藥用鹽或前藥。
短語"有效量"是指當給藥至有此治療需要的哺乳動物時，足以產(chǎn) 生下列效果的化合物的量(i)治療或預防具體一種或多種AKT蛋白激酶、 酪氨酸激酶、其它絲氨酸/蘇氨酸激酶和/或雙重特異性激酶介導的疾病、病 癥或障礙，(ii)減弱、改善或消除具體疾病、病癥或障礙的一或多種癥狀， 或(iii)預防或延遲本文所述的具體疾病、病癥或障礙的一種或多種癥狀的發(fā) 作。在癌的情況下，有效量的藥物可以減少癌細胞數(shù)目；降低腫瘤大小； 抑制(即在某種程度上減緩，優(yōu)選終止)癌細胞浸透到周圍器官中；抑制(即 在某種程度上減緩，優(yōu)選終止)腫瘤轉(zhuǎn)移；在某種程度上抑制腫瘤生長；和/
58或在某種程度上減輕與癌相關(guān)的一種或多種癥狀。為了達到藥物可以預防 所存在癌細胞的生長和/或?qū)⑵錃⑺赖某潭龋淇梢允羌毎L抑制劑和/或 細胞毒素。對于癌癥治療，可以例如通過評價疾病進展的時間(TTP)和/或測
定反應率(RR)來測定其效果。
式I化合物的量會根據(jù)許多因素而變化，例如具體化合物、疾病和其嚴 重程度、需要治療的哺乳動物的特性(例如體重)，然而，通常可以由本領(lǐng)域
技術(shù)人員來確定。
"治療"是指至少將由一種或多種AKT蛋白激酶、酪氨酸激酶、其它 絲氨酸/蘇氨酸激酶和/或雙重特異性激酶的活性所影響的(至少在某種程度 上)的哺乳動物例如人的疾病減輕。術(shù)語"治療"和"醫(yī)治，，指的是治療性 治療以及預防或阻止性措施，其中目的是預防或延遲(衰減)不希望的生理變 化或異常。對本發(fā)明來說，有利的或目標臨床效果包括，但不限于，癥狀 減輕，疾病程度降低，疾病狀態(tài)穩(wěn)定化(即未惡化)，延遲或減緩疾病發(fā)展， 改善或減緩疾病狀態(tài)，和癥狀緩解(不論是部分的或全部的)，不論是否是可 檢測或不可檢測的。"治療"還可以是指與不得到醫(yī)治而期望的存活相 比，可以延長存活。需要治療的那些包括患有病癥或障礙的那些，以及 發(fā)現(xiàn)傾向于患有疾病但還沒有診斷患有疾病的那些；需要調(diào)節(jié)和/或抑制疾 病的那些。術(shù)語"治療"包括預防措施(preventative),即預防性的(prophiactic)， 和減輕療法。
本文使用的術(shù)語"哺乳動物"是指具有或處于本文所述疾病的發(fā)展危 險之中的溫血動物，包括但不限于豚鼠，狗，貓，大鼠，小鼠，倉鼠和靈 長類，包括人。
本發(fā)明也提供了式I化合物，其用于治療AKT蛋白激酶介導的病癥。 本發(fā)明的其它方面是式I化合物在制備用于治療(例如治療或預防AKT 蛋白激酶介導的)病癥的藥物中的用途。
組合治療
本發(fā)明的化合物可以與 一種或多種其它藥物(例如如下所述的藥物)組 合使用。根據(jù)臨床使用劑量，可以適當?shù)剡x擇第二種藥物的劑量。本發(fā)明 化合物和第二種藥物的比例可以恰當?shù)匕凑战o藥患者、給藥途徑、耙向疾 病、臨床病癥、組合及其它因素來確定。如果給藥患者是人，例如，第二種藥物可以使用的量是每重量份數(shù)的本發(fā)明化合物的0.01至ioo重量份數(shù)。
優(yōu)選地，藥物組合制劑或劑量方案的第二種化合物對本發(fā)明的化合物 具有輔助活性，以使它們不會相互不利地影響。這種藥物可以以有效用于 所需目的的量合適地存在于組合中。因此，本發(fā)明的另一個方面提供了組 合物，其包含本發(fā)明的化合物以及(例如本文所述的)第二種藥物。
可以在單元藥物組合物中一起給藥本發(fā)明的化合物和其它藥學活性藥 物，或單獨給藥，并且當單獨給藥時，其可以以任何順序同時或順序地給 藥。這種順序給藥可以在時間上是接近的，或在時間上間隔很長?？梢赃x 擇本發(fā)明化合物和第二種藥物的量以及給藥的相對時機，以便實現(xiàn)所需的 組合的治療效果。
組合治療(combinationtherapy)可以提供"協(xié)同作用"，并且證明是"協(xié) 同的"，即， 一起使用活性組分時獲得的效果大于由單獨使用化合物所產(chǎn) 生效果的和。當活性組分是下列時，可以獲得協(xié)同效應(l)在組合的單元 劑量制劑中共同配制和同時給藥或遞送的；(2)以獨立制劑形式交替或平行 遞送；或(3)通過其它方案。當在交替性治療中遞送時，可以獲得協(xié)同效應， 此時化合物是順序給藥或遞送的，例如，通過獨立注射器中的不同注射液。 通常，在交替治療期間，順序地給藥各個活性組分的有效劑量，即連續(xù)給 藥，而在組合治療中， 一起給藥兩種或多種活性組分的有效劑量。
"化學治療劑(chemotherapeutic agent)"是用于治療癌癥的化合物，與 作用機理無關(guān)?；瘜W治療劑包括用于"靶向治療"和常規(guī)化學治療中的化 合物。
化學治療劑的實例包括埃洛替尼(TARCEVA , Genentech/OSI Pharm.)、 硼替佐米(Bortezomib) (VELCADE , Millennium Pharm.)、 Fulvestrant (FASLODEX , AstraZeneca)、舒尼替尼(sutent) (SU11248， Pfizer)、 來曲唑(FEMARA⑧，Novartis)、伊馬替尼曱磺酸鹽(GLEEVEC⑧，Novartis)、 PTK787/ZK222584(Novartis)、奧沙利鉑(Eloxatin⑧，Sanofi)、 5-FU(5-氟尿嘧 啶)、亞葉酸、雷帕霉素(Sirolimus, RAPAMUNE , Wyeth)、拉帕替尼(lapatinib) (TYKERB , GSK572016, Glaxo Smith Kline)、洛那法尼(lonafarnib) (SCH 66336)、索拉非尼(sorafenib) (BAY43-卯06, Bayer Labs)、依立替康 (CAMPTOSAR , Pfizer)和吉非替尼(IRESSA⑧，AstraZeneca) 、 AG1478、 AG1571(SU5271; Sugen)、烷基化劑，例如硫替派和CYTOXAN⑧環(huán)磷酰胺；烷基磺酸鹽，例如白消安、英丙舒凡(Improsulfan)和保釋芬；氮丙啶例如苯 佐替派、卡波醌、美妥替派和烏瑞替派；氮丙啶和曱基蜜胺包括六甲蜜胺、 曲他胺、三亞乙基磷酰胺、三乙撐硫代磷酰胺和三曱基蜜胺；多聚乙酰(尤 其是布拉他辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone));喜樹堿(包括合成類 似物托泊替康)；苦蘚抑素；callystatin; CC-1065 (包括其阿多來新，卡折來 新和比折來新合成類似物)；自念珠藻環(huán)肽(尤其是自念珠藻環(huán)肽1和自念珠 藻環(huán)肽8);多拉司他汀(dolastatin); duocarmycin(包括其合成類似物， KW-2189和CB1-TM1);艾榴塞洛素；水鬼蕉堿(pancratistatin); sarcodictyin; spongistatin;氮芥例如苯丁酸氮芥，萘氮芥，氯磷酰胺，雌莫司汀，異環(huán)磷 酰胺，二氯曱二乙胺，鹽酸二氯甲二乙胺氧化物，苯丙氨酸氮芥，新氮芥， 膽甾醇苯乙酸氮芥，松龍苯芥，氯乙環(huán)磷酰胺，尿嘧啶氮芥；亞硝基脲例 如卡莫司汀，吡葡亞硝脲，福莫司汀，環(huán)己亞硝脲，嘧啶亞硝脲，和雷莫 司汀；抗生素例如烯二炔抗生素(例如，刺孢霉素，尤其是刺孢霉素gammaII 和刺孢霉素omegall(Angew Chem. Intl. Ed. Engl.(1994)33:183-186);蒽環(huán)類 抗生素，包括蒽環(huán)類抗生素A;雙磷酸鹽類，例如氯膦酸鹽；埃斯培拉霉 素(esperamicin);以及新制癌菌素發(fā)色團和相關(guān)色蛋白烯二炔抗生素發(fā)色 團)，阿克拉霉素，放線菌素，authramycin,偶氮絲氨酸，博來霉素，放線 菌素C,去曱柔紅霉素，洋紅霉素，嗜癌霉素，色霉素(chromomycinis),放 線菌素，柔紅霉素，地托比星，6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸， ADRIAMYCIN⑧(多柔比星)，嗎啉基-多柔比星，氰基嗎啉代-多柔比星，2-吡咯啉基-多柔比星和去氧多柔比星)，表柔比星，依索比星，伊達比星，麻 西羅霉素，絲裂霉素例如絲裂霉素C,霉酚酸，諾加霉素，橄欖霉素，硫酸 培洛霉素，波福霉素，嘌呤霉素，三鐵阿霉素，羅多比星，鏈黑菌素，鏈 脲霉素，殺結(jié)核菌素，烏苯美司，新制癌菌素，佐柔比星；抗代謝產(chǎn)物例 如氨甲喋呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物例如二甲葉酸，氨甲喋呤，蝶 羅呤，三甲曲沙；噤呤類似物例如氟達拉濱，6-巰基嘌呤，硫咪嘌呤，硫鳥 。票呤；嘧啶類似物例如安西他濱，阿扎胞苷，6-氮尿苷，卡莫氟，阿糖胞苷， 二脫氧尿苷，去氧氟尿苷，依諾他濱，氮尿苷；雄激素例如卡普睪酮，屈 他雄酮丙酸鹽，環(huán)硫雄醇，美雄烷，睪內(nèi)酯；抗腎上腺藥例如氨魯米特， 米托坦，曲洛司坦；葉酸補充劑例如亞葉酸；醋葡醛內(nèi)酯；醛磷酰胺糖苦； 氨基乙酰丙酸；恩尿嘧口定；安吖咬；bestrabucil;比生群(bisantrene);依達曲沙；defofamine;秋水仙胺；地吖醌；依氟鳥氨酸(elfornithine);依利醋銨； 埃坡霉素；依托格魯；硝酸鎵；羥基脲；蘑菇多糖；lonidainine;美登素類 例如美登素和美登木素；丙脒腙；米托蒽醌；莫哌達醇；二胺硝吖啶 (nitraerine);噴司他??；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌;鬼臼酸；2-乙基 異煙酰肼；普魯千肼;PSK⑧多糖復合物(JHS Natural Products, Eugene, OR); 丙亞胺；利索新；西佐喃；鍺螺胺；細交鏈孢菌酮酸；三乙撐亞胺苯醌； 2，2',2"-三氯三乙胺；單端孢霉烯族毒素類(尤其是T-2毒素，疣孢菌素 (verracurin)A,桿孢菌素A和蛇形菌素)；尿烷；去乙酰長春酰胺；達卡巴 。秦；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴衛(wèi)矛醇；雙溴丙基哌。秦；gacytosine; 阿拉伯糖普("Ara-C");環(huán)磷酰胺；硫替派；紫杉類藥物，例如，TAXOL⑧(太 平洋紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N丄)、ABRAXANE (不含Cremophor)、太平洋紫杉醇的白蛋白-工程化的納米顆粒制劑(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois),和TAXOTERE (多西4也賽 (doxetaxel); Rh6ne-Poulenc Rorer， Antony, France);氯氨布西；GEMZAR⑧(吉 西他濱)；6-硫代鳥噤呤；巰基。票呤；氨曱喋呤；鉑類似物例如順鉑和卡柏； 長春花堿；依托泊苷(VP-16);異環(huán)磷酰胺；米托蒽醌；長春花新;咸； NAVELBINE (長春瑞賓)；諾安托；表鬼臼毒噻吩糖苷；依達曲沙；柔毛 霉素；氨基蝶呤；卡培他濱(XELODA⑧)；依班膦酸鹽；CPT11;局部異構(gòu) 酶抑制劑RFS2000; 二氟曱基鳥氨酸DMFO);類視黃醇例如視黃酸；和上 述任一項的可藥用鹽、酸和衍生物。
也包括在"化學治療劑"的定義中的是(i)起調(diào)節(jié)或抑制激素對腫瘤的 作用的抗激素試劑例如抗雌激素劑和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs),包 括，例如，它莫西芬(包括NOLVADEX ;檸檬酸它莫西芬)、雷諾昔酚、 屈洛昔芬、4-羥基它莫西芬、曲沃昔芬、雷洛西芬(keoxifene)、 LY117018、 奧那司酮，和FARESTON (檸檬酸托瑞米芬)；(ii)抑制芳香酶的芳香酶抑 制劑，其調(diào)節(jié)腎上腺中雌激素的產(chǎn)生，例如，4(5)-咪唑、氨魯米特、MEGASE (甲地孕酮)、AROMASIN (依西美坦；輝瑞)、福美坦、法倔唑、RIVISOR (伏氯哇)、FEMARA (來曲哇；Novartis)和ARIMIDEX (阿那曲峻； AstraZeneca); (iii)抗雄激素，例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林 和戈舍瑞林；以及曲沙他濱(l,3-二氧戊烷核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白激酶 抑制劑；(v)脂質(zhì)激酶抑制劑；(vi)反義寡核苷酸，尤其是抑制和異常細胞增
62殖有關(guān)的信號路徑中的基因表達的那些，例如，PKC-a、 Rlf和H-Ras; (vii) 核糖酶，例如VEGF表達抑制劑(例如ANGIOZYME⑧)和HEI^表達抑制劑； (viii)疫苗，例如基因治療疫苗，例如，ALLOVECTIN⑧、LEUVECTIN⑧和 VAXID ; PROLEUKIN rlL-2;局部異構(gòu)酶1抑制劑例如LURTOTECAN ; AB ARELIX rmRH; (ix)抗生成血管試劑，例如阿瓦斯丁 (AVASTIN , Genentech);和(x)上述任一項的可藥用鹽、酸和^^生物。
還包括在"化學治療劑，，的定義中的是治療抗體，例如阿侖單抗 (Campath),阿瓦斯丁(AVASTIN , Genentech);西妥昔單抗(ERBITUX⑧， Imclone); 帕尼單抗(panitumumab) (VECTIBIX , Amgen)、 美羅華 (RITUXAN , Genentech/Biogen Idee)、 帕妥J朱單抗(Pertuzumab) (OMNITARG , 2C4， Genentech)、曲妥單抗(HERCEPTIN⑧，Genentech)、托 西莫單抗(Bexxar， Corixia)和抗體藥物共輒物，吉妥5朱單抗奧唑米星 (gemtuz腿ab ozogamicin)(MYLOTARG , Wyeth)。
在與本發(fā)明的PI3K抑制劑的組合中，具有作為化學治療劑的治療潛力 的人源化單克隆抗體包括阿侖單抗、阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單 ^元(aselizumab)、 atlizumab、 bapineuzumab、貝4戈單4元、比"[戈單^t mertansine、 cantuzumab mertansine 、 西利珠單抗、塞妥珠單抗(certolizumab pegol)、 cidfusituzumab、 cidtuz腿ab、達(克)珠單抗、依庫珠單抗(eculizumab)、依法 利珠(efalizumab)、依帕珠單抗、厄利珠單抗(erlizumab)、非維珠單抗、芳 妥珠單抗(fontolizumab)、 吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、 inotuzumab奧佐米星、ipilimumab 、拉貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗、 馬妥3朱單4元(matuzumab)、 美泊王朱單4元、motavizumab、 motovizumab、那^f也 珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab) 、 nolovizumab 、 numavizumab 、 ocrelizumab、奧馬珠單抗、巾自利珠單抗、巾自考珠單抗(pascolizumab)、 pecfusituzumab 、 pectuzumab 、 帕妥珠單抗(Pertuzumab) 、 pexelizumab 、 ralivizumab 、 ranibizumab 、 reslivizumab 、瑞利J朱竿^元(reslizumab) 、 resyvizumab 、 羅維珠單抗(rovelizumab)、盧利珠單抗(mplizumab)、西羅珠單抗、希普利珠 單抗(siplizumab)、 索土珠單抗(sontuzumab) 、 tacatuzumab tetraxetan 、 tadocizumab、 他利珠單抗(talizumab)、 tefibazumab、 托珠單抗(tocilizumab)、 托利珠單抗(toralizumab)、 曲妥珠單抗、tucotuzumab西莫白介素、 tucusituzumab 、 umavizumab 、 烏珠單抗(urtoxazumab), 和維西珠單抗(visilizumab)。給藥途徑
途徑包括口服、腸胃外(包括皮下、肌注、靜脈內(nèi)、動脈注射、真皮內(nèi)、鞘內(nèi)和硬膜外)、透皮、直腸、經(jīng)鼻、局部(包括面頰和舌下)、陰道、腹腔內(nèi)、肺內(nèi)和鼻內(nèi)給藥。應當理解，優(yōu)選途徑可以隨例如受試者的病癥而變化。
如果化合物是口服給藥的，可以將其與可藥用載體或賦形劑配制為丸劑、膠嚢、片劑等。如果化合物是胃腸外給藥的，可以將其與可藥用腸胃外載體一起配制，并且以下面詳述的單位劑量可注射形式。
藥物制劑
為了使用本發(fā)明化合物治療(包括預防性治療)哺乳動物(包括人)，通常按照標準藥學實踐將其配制為藥物組合物。按照本發(fā)明的該方面，提供了包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。在某些實施方案中，藥物組合物包含式I化合物以及可藥用稀釋劑或載體。
本發(fā)明的藥物組合物以一定方式進行配制、劑量化和給藥，即數(shù)量、濃度、進度、歷程、載體和給藥途徑均符合良好的醫(yī)療實踐。在本文中考慮的因素包括所治療的具體病癥、所治療的具體哺乳動物、個體患者的臨床病癥、病癥的病因、藥劑的遞送位點、給藥方法、給藥的日程表，和醫(yī)學專業(yè)人員已知的其它因素。所給藥的化合物的治療有效量取決于這種考慮，并且是預防、改善或治療病癥需要的最低量。本發(fā)明的化合物通常配制為藥物劑型，以提供容易控制的藥物劑量，并且能夠使患者適應預定方案。
優(yōu)選地，本文使用的組合物是無菌的。尤其是，用于體內(nèi)給藥的制劑必須是無菌的。這種殺菌很容易實現(xiàn)，例如，通過無菌過濾膜進行過濾?；衔锿ǔ？梢砸怨腆w組合物、冷凍干燥制劑或水溶液的形式儲藏。
可以制備本發(fā)明化合物的藥物制劑，用于各種給藥途徑和類型。例如，具有所需純度的本發(fā)明化合物可以任選與可藥用稀釋劑、載體、賦形劑或穩(wěn)定劑混合(Remington's Pharmaceutical ScienceS (1980)第16版，Osol， A.Ed),以冷凍干燥制劑、碾碎粉末或水溶液形式。可以通過在環(huán)境溫度，在合適的pH值下，和在所需純度下，與生理學可接受的載體(即在使用劑量 和濃度下對于受試者是無毒的)一起混合進行配制。制劑的pH值主要取決
于化合物的具體用途和濃度，但可以在大約3至大約8的范圍。在pH值5 的乙鹽酸緩沖液中進行配制是合適的實施方案?？梢允褂贸Ｒ?guī)溶解和混合 方法來制備制劑。例如，在一種或多種賦形劑的存在下，將本體藥物物質(zhì)(即 本發(fā)明的化合物或化合物的穩(wěn)定化形式(例如，與環(huán)糊精衍生物或其它已知 的絡合試劑的復合物))溶于合適溶劑中。
所使用的具體載體、稀釋劑或賦形劑取決于本發(fā)明化合物的應用方法 和目的。溶劑的選擇一般基于本領(lǐng)域技術(shù)人員認為可安全(GRAS)給藥至哺 乳動物的溶劑。通常，安全溶劑是無毒的含水溶劑，例如水，以及其它可 在水中溶解或互溶的無毒溶劑。合適的含水溶劑包括水、乙醇、丙二醇、
聚乙二醇(例如PEG 400， PEG 300)等，和其混合物?？?^受的稀釋劑、載 體、賦形劑和穩(wěn)定劑在使用劑量和濃度下對于受試者是無毒性的，并且包 括緩沖液，例如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其它有機酸；抗氧化劑，包括抗環(huán)血 酸和曱硫氨酸；防腐劑(例如十八烷基二曱基千基氯化銨；氯化六烴季銨； 苯扎氯銨，千索氯銨；酚，丁基或苯曱醇；對羥基苯甲酸烷基酯例如對羥 基苯曱酸曱基酯或?qū)αu、苯曱酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環(huán)己醇；3-戊醇； 和間甲酚)；低分子量(小于大約IO個殘基)多肽；蛋白，例如血清清蛋白， 凝膠，或免疫球蛋白；親水性聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸例如甘 氨酸，谷酰胺，天冬酰胺酸，組氨酸，精氨酸，或賴氨酸；單糖、二糖及 其它碳水化合物，包括葡糖，甘露糖，或糊精；螯合劑例如EDTA;糖例如 蔗糖，甘露糖醇，海藻糖或山梨糖醇；形成鹽的反離子，例如鈉；金屬配 合物(例如，Zn-蛋白配合物)；和/或非離子型表面活性劑例如TWEEN , PLURONICStm或聚乙二醇(PEG)。制劑還可以包含一種或多種穩(wěn)定劑，表面 活性劑，濕潤劑，潤滑劑，乳劑，懸浮劑，防腐劑，抗氧化劑，遮光劑， 助流劑，加工助劑，色素，甜味劑，香料，調(diào)味劑及其它已知的添加劑， 以提供具有精美外觀的藥物(即本發(fā)明的化合物或其藥物組合物)或幫助制 備藥學產(chǎn)品(即藥物)?；钚运帉W組分還可以收集在微膠囊中，微膠嚢是例如
利用凝聚技術(shù)或利用界面聚合來制備的，例如羥曱基纖維素或凝膠-微膠嚢 和聚(曱基丙烯酸曱基酯)微膠嚢，分別在膠體的給藥體系(例如脂質(zhì)體、白 蛋白微球體、微乳狀液、納米顆粒和毫微嚢劑)或在乳狀液中。這種技術(shù)是公開在Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol, A. Ed.(1980)。"脂
質(zhì)體"是由各種型式脂質(zhì)、磷脂和/或表面活性劑組成的小嚢泡，其可給哺 乳動物有效遞送藥物(例如式I的化合物和任選其它的治療劑)。脂質(zhì)體的組
分通常以雙層形式配置，與生物膜的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)相似。
可以制備本發(fā)明化合物的緩釋制劑。緩釋制劑的合適例子包括含有式I 化合物的固體疏水性聚合物的半滲透性基質(zhì)，該基質(zhì)是成形物品形式，例 如膜或微膠嚢。緩釋基質(zhì)的實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥基乙基-曱基 丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酉旨(美國專利3,773,919)、 L-谷氨酸和y-乙基 -L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的亞乙基-乙烯基乙酸酯、可降解的乳酸-羥基乙酸共聚物例如LUPRON DEPOT((由乳酸-羥基乙酸共聚物和亮丙瑞 林乙酸鹽組成的可注射的微球體)和聚D-(-)-3-羥丁酸。
本發(fā)明化合物的藥物組合物可以是無菌注射制劑形式，例如無菌可注 射的含水或含油懸浮液。可以按照本領(lǐng)域已知的方法配制這種懸浮液，使 用上述那些合適的分散或濕潤劑和懸浮劑。無菌注射制劑還可以是在無毒 胃腸外可接受稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，例如在1,3-丁二醇 中的溶液，或制備成冷凍干燥粉末形式。在可接受的載體和溶劑之中，可 以使用的是水、林格溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，可以傳統(tǒng)地使用無菌 的不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。對于這種目的，可以使用任何柔和的不 揮發(fā)油，包括合成的單或二甘油脂。此外，也可以在注射制劑中使用脂肪
酉臾例》o油g臾。
適于腸胃外給藥的制劑包括含水和無水無菌注射液，其可以含有抗氧 化劑、緩沖液、抑菌劑和溶質(zhì)，使制劑與預定受試者的血液等滲；和可以 包含懸浮劑和增稠劑的含水和非水無菌的懸浮液。
本發(fā)明的組合物還可以是適于口服使用的形式(例如片劑、錠劑、硬或 軟膠嚢、水性或油性懸浮液、乳液、可分散性粉劑或顆粒、漿液或酏劑)， 局部使用形式(例如乳膏、油膏、凝膠劑或水性或油性溶液或懸浮液)，吸入 給藥形式(例如細分散的粉末或液體氣霧劑)，吹入給藥形式(例如細分散的 粉末)。
片劑制劑的合適的可藥用賦形劑包括例如惰性稀釋劑，例如乳糖、碳 酸鈉、磷酸鈞或碳酸鉤，造粒劑和崩解劑例如玉米淀粉或海藻酸；粘結(jié)劑 例如淀粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑例如對羥基苯曱酸乙基酯或?qū)αu基苯曱酸丙酯，和抗氧化劑，例如抗環(huán)血酸。片劑制劑 可以是無涂層的或涂層的，以改良它們的崩解作用和活性組分在胃腸道內(nèi) 的隨后吸收，或改善它們的穩(wěn)定性和/或外觀，在兩種情況下都使用本領(lǐng)域 熟知的常規(guī)包衣劑和方法。
口服使用的組合物可以是硬膠嚢形式，在硬膠嚢中，活性組分與惰性
固體稀釋劑例如碳酸4丐、磷酸4丐或高嶺土混合，或軟膠嚢形式，在其中， 活性組分與水或油例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。
水性懸浮液一般含有細粉狀形式的活性組分以及一種或多種懸浮劑， 例如羧曱基纖維素鈉，曱基纖維素，羥丙基曱基纖維素，海藻酸鈉，聚乙 烯-p比咯烷酮，黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，例如卵磷脂或氧化烯 烴與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如硬脂酸聚氧乙烯酯)，或氧化乙烯與長鏈脂族醇 的縮合產(chǎn)物，例如十七烷環(huán)氧丙烷鯨蠟醇，或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和 己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或氧化乙烯 與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯山梨糖醇酐 單油酸酯。水性懸浮液還可以含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙 基酯或?qū)αu基苯曱酸丙酯)，抗氧化劑(例如抗環(huán)血酸)，著色劑，調(diào)味劑， 和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。
通過將活性組分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油) 或礦物油(例如液體石蠟)中，可以配制油性懸浮液。油性懸浮液還可以含有 增稠劑，例如蜂蠟、石更石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳├缟厦媪谐龅哪?些和調(diào)味劑，以提供適口的口服制劑。通過加入抗氧化劑例如抗環(huán)血酸， 可以保存這些組合物。
適于制備水懸浮液的可分散性粉劑和顆粒(通過加入水)一般含有活性 組分以及分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑。通過上述那些可 以舉例說明合適的分散劑或濕潤劑和懸浮劑。還可以存在其它的賦形劑， 例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳劑形式。油相可以是植物油， 例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或這些的混合物。合適的 乳劑可以是例如天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的磷 脂，例如大豆，卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如山梨 糖醇酐單油酸酯)和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳液還可以含有甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。
漿液和酏劑可以與甜味劑例如丙三醇、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜 或蔗糖一起配制，并且還可以含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
栓劑可以通過將活性組分與合適的無刺激性賦形劑(其在常溫下是固 體，但在直腸溫度下是液體，因此在直腸中溶解，以釋放藥物)混合來制備。 合適的賦形劑包括例如可可脂和聚乙二醇。適于陰道給藥的制劑可以以陰 道栓、塞、乳膏、凝膠劑、軟膏、泡沫膠或噴霧劑的形式提供，除了含有 活性組分之外，還含有本領(lǐng)域已知的合適載體。
局部制劑例如乳膏、油膏、凝膠劑和水性或油性溶液或懸浮液， 一般 可以使用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法，通過將活性組分與常規(guī)的局部可接受的 載體或稀釋劑一起配制來獲得。
透皮給藥的組合物可以是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的那些透皮皮膚貼 劑的形式。
適于肺內(nèi)或經(jīng)鼻給藥的制劑具有例如0.1至500微米范圍內(nèi)的粒徑(包 括介于O.l和500微米范圍中間的粒徑，增量微米為例如0.5、 1、 30微米、 35微米等)，通過使其快速吸入鼻腔來給藥，或通過吸入口腔來給藥，以便 達到肺泡嚢中。合適的制劑包括活性組分的水性或油性溶液。適于氣霧劑 或干粉給藥的制劑可以按照常規(guī)方法制備，并且可以與其它治療劑例如迄 今用于治療或預防如下所述病癥的化合物一起遞送。
本申請的藥物組合物(或制劑)可以以各種方式包裝，這取決于給藥藥物 所使用的方法。例如，用于分配的物品可以包括容器，在其中，藥物制劑 以合適的形式放置。合適的容器對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的，并且包括 材料例如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金屬筒等。容器還可以包 括防干擾體系，以防止不慎重使用包裝的內(nèi)含物。此外，容器具有設置在 其上的標簽，標簽描述容器的內(nèi)含物。標簽還可以包括合適的警告。制劑 還可以包裝在單劑量或多劑量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以 保存在冷凍干燥(凍干)條件下，在使用之前，只需要加入無菌的液體載體， 例如水，用于立刻注射。臨時的注射液和懸浮液是用先前描述的種類的無 菌粉末、顆粒和片劑制備的。優(yōu)選的單位劑量制劑是含有本文上面列舉的 活性組分的日劑量或單位日亞劑量、或其合適部分的那些制劑。
本發(fā)明還提供了獸用組合物，其包含至少 一種如上所定義的活性組分以及獸用載體。獸用載體是可用于給藥組合物目的的材料，并且可以是固 體、液體或氣態(tài)物質(zhì)，其是惰性的或在獸醫(yī)領(lǐng)域是可接受的，并且與活性 組分相容。這些獸用組合物可以胃腸外、口服給藥，或通過任何其它所需 途徑給藥。
與 一種或多種賦形劑組合來制備單一劑型的本發(fā)明化合物的量必定是 變化的，這取決于治療的患者、病癥或癥狀的嚴重程度、給藥速率、化合 物的配置和處方醫(yī)師的判斷。在一個實施方案中，向需要的哺乳動物給藥
合適數(shù)量的本發(fā)明化合物。在一個實施方案中，給藥數(shù)量在每天大約0.001 mg/kg體重至大約60 mg/kg體重之間。在另一個實施方案中，給藥^:量在 每天0.5mg/kg體重至大約40mg/kg體重之間。在有些情況下，低于上述范 圍下限的劑量水平可以可能是更合適的，而在其它情況下，可能使用大劑 量，不會引起任何不良副作用，條件是，首先將這種大劑量分成幾個小劑 量，用于全天給藥。對于給藥途徑和劑量方式的更加詳盡的資料，參見 Co附/ re/zem7Ve MWc/"o/ C77e/m's^y (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)，第5巻，第25.3章，PergamonPress 1990，將其具體引入作為參考。
制品
在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了含有可用于治療如上所述病癥 的物質(zhì)的制品或"試劑盒"。在一個實施方案中，試劑盒包含容器，該容 器包含本發(fā)明的化合物。合適的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包 裝等。容器可以由各種材料例如玻璃或塑料形成。容器可以容納有效治療 病癥的量的本發(fā)明化合物或其制劑，并且可以具有無菌的入口(例如，容器 可以是靜脈內(nèi)溶液袋或具有塞子的小瓶，可以用皮下注射針刺穿)。
試劑盒可以在容器上或與容器相關(guān)地進一步包括標簽或包裝說明書。 術(shù)語"包裝說明書"指的是通常包括在治療產(chǎn)品的商業(yè)包裝中的說明，其 包括這種治療產(chǎn)品的有關(guān)指標、用途、劑量、給藥、禁忌癥和/或涉及使用 的警告的介紹。在一個實施方案中，標簽或包裝說明書注明包含本發(fā)明化 合物的組合物可用于治療例如AKT激酶介導的病癥。標簽或包裝i兌明書還 可以注明組合物可用于治療其它病癥。
在某些實施方案中，試劑盒適合于遞送固體口服形式的本發(fā)明化合物， 例如片劑或膠嚢。優(yōu)選，這種試劑盒包含許多單位劑量。這種試劑盒可以包含卡片，其上面表明了與它們所需的用途有關(guān)的劑量。這種試劑盒的實 例是"泡罩包裝"。起泡填充物在包裝工業(yè)中為大家所熟知，并且廣泛地 用于包裝藥物單位劑型。如果需要的話，可以提供記憶輔助工具，例如， 以數(shù)目、字母或其它標志形式，或用日程表,在可以給藥劑量的治療日程 中標明天數(shù)。
按照另一個實施方案，試劑盒可以包括(a)第一容器，具有含有在其中 的本發(fā)明的化合物；和(b)第二容器，具有含有在其中的第二藥物制劑，其
中第二種藥物制劑包括可用于治療AKT激酶介導病癥的第二化合物?；蛘?， 試劑盒可以進一步包含第三容器，其包含可藥用的緩沖液例如抑菌注射用 水(BWFI)、磷酸緩沖鹽水、林格溶液和葡萄糖溶液。其可以進一步包含其 它合乎需要的材料(從商品和使用者觀點來說)，包含其它緩沖液、稀釋劑、 過濾器、針和注射器。
試劑盒可以進一 步包含給藥本發(fā)明化合物和第二藥物制劑(如果存在的 話)的指示。例如，如果試劑盒包含第一組合物(包含本發(fā)明化合物和第二藥 物制劑)，試劑盒可以進一步包含同時、順序或單獨給藥需要的患者第一和 第二藥物組合物的指示。
在其中試劑盒包含本發(fā)明的組合物和第二治療劑的某些其它實施方案 中，試劑盒可以包含容器，其用于容納單獨的組合物，例如分開的瓶或分 開的薄箔包裝，然而，單獨的組合物還可以包含在單個未分開的容器之內(nèi)。 在某些實施方案中，試劑盒包含給藥單獨組分的用法說明書。當優(yōu)選以不 同劑型(例如口服和腸胃外)給藥的分開的組分時，是以不同的劑量間隔給藥 的，或當處方醫(yī)師想要確定聯(lián)用藥的單一組分的劑量時，試劑盒形式是特 別有利的。
相應地，本發(fā)明的其它方面提供了用于治療Akt激酶介導的病癥或疾 病的試劑盒，其中所述試劑盒包含a)第一藥物組合物，其包含本發(fā)明的化 合物或其可藥用鹽；和b)使用說明書。
在某些實施方案中，試劑盒還包含(c)第二藥物組合物，其中第二藥 物組合物包含適于治療Akt激酶介導的病癥或疾病的第二化合物。在包含 第二藥物組合物的某些實施方案中，試劑盒進一步包含說明書，用于說明 同時、順序或單獨給藥需要的患者所述第一和第二藥物組合物。在某些實 施方案中，所述第一和第二藥物組合物包含在單獨的容器中。在其它實施
70方案中，所述第一和第二藥物組合物包含在相同容器中。
盡管式I化合物作為哺乳動物的治療劑基本上是有價值的，但它們還可
用于(根據(jù)需要)控制AKT蛋白激酶、酪氨酸激酶、其它絲氨酸/蘇氨酸激酶
和/或雙重特異性激酶。因此，它們可用作藥理學標準樣品，用于開發(fā)新的 生物試驗和尋找新的藥理學試劑。
本發(fā)明化合物可在體外、體內(nèi)或在細胞系中測試對于AKT蛋白激酶、 酪氨酸激酶、其它絲氨酸/蘇氨酸激酶和/或雙重特異性激酶的活性。體外測 試包括測定抑制激酶活性的測試。交替性體外測試可定量抑制劑與激酶結(jié) 合的能力，并且可以通過在結(jié)合之前放射性標記抑制劑、分離抑制劑/激酶 復合物以及測定放射性同位素結(jié)合的量來測量，或通過運行竟爭性實驗(其 中用已知的放射性配體培養(yǎng)新的抑制劑)來測量。這些以及其它用于體外和 細胞培養(yǎng)的測試對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是眾所周知的。
盡管已經(jīng)在某種程度上詳細地描述和說明了本發(fā)明，但應當理解，僅 僅通過舉例完成了本公開，在不背離下文所要求的本發(fā)明的精神和范圍的
生物學實施例 AKT-1激酶測試
本發(fā)明所述化合物的活性可以通過下列激酶測試測定，該測試通過全 長人重組體活性AKT-1(使用可商購IMAP試劑盒進行焚光偏振)，測定熒光 標記的肽的磷酸化。
測試材料得自于IMAP AKT Assay Bulk Kit (產(chǎn)品# R8059), Molecular Devices, Sunnyvale, CA。試劑盒材料包括IMAP反應緩沖液(5x)。稀釋的 lx IMAP反應緩沖液包含10 mM Tris-HCl (pH 7.2)、 10 mM MgCl2、 0.1% BSA、 0.05% NaN3。通常在使用之前即刻將DTT加至1 mM的最終濃度。 還包含IMAP結(jié)合緩沖液(5x)和IMAP結(jié)合試劑。將IMAP結(jié)合試劑按照 1:400稀釋到lx IMAP結(jié)合緩沖液中，由此制備結(jié)合溶液。
熒光素標記的AKT底物(Crosstide)具有序列(Fl)-GRPRTSSFAEG。在 lxIMAP反應緩沖液中配制20 的儲備溶液。
使用的板包括Costar 3657 (382孔，由聚丙烯制成，具有白色V形底)， 用于化合物稀釋和制備化合物-ATP混合物。該測試板為PackardProxyPlate剛-384 F。
使用的AKT-1由使用PDK1和MAP激酶2活化的全長人重組體AKT-1制得。
為了進行測試，在DMSO中制備10 mM的化合物儲備溶液。將儲備溶 液和對照化合物連續(xù)稀釋(1:2， 9次)到DMSO (10pL化合物+10inL DMSO) 中，得到超過所需劑量范圍的50x稀釋液系列。接下來，將2.1卞L等份化 合物(在DMSO中)轉(zhuǎn)移至Costar 3657板中，該板包含50juL的10.4pM ATP (在含有1 mM DTT的lx IMAP反應緩沖液中)。徹底混合之后，將2.5卞L 等分樣品轉(zhuǎn)移至ProxyPlateTM-384 F板中。
測試通過加入2.5屮L等卩分溶液(含有200 nM熒光標記的肽底物和4 nM AKT-1)來引發(fā)。將板在1000 g下離心1分鐘，并在環(huán)境溫度下培養(yǎng)60分鐘。 然后，通過加入15^L結(jié)合溶液來猝滅反應，再次離心，在環(huán)境溫度下再培 養(yǎng)30分鐘，然后在裝配的Victor 1420 Multilabel HTS Counter上讀數(shù)，測量 焚光偏纟展。
在上述測試中，對實施例1-29的化合物進行測試，發(fā)現(xiàn)具有小于10|uM 的ICs。值。
制備實施例
為了示例性地說明本發(fā)明，包括下列實施例。然而，應當理解，這些 實施例不是限制本發(fā)明的，而僅僅提出實現(xiàn)本發(fā)明的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人 員會認識到，可以容易地修改所描述的化學反應，以制備本發(fā)明的許多其
內(nèi)。例如，利用對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的改進，可以成功地進行未舉 例說明的按照本發(fā)明化合物的合成，例如，通過恰當?shù)乇Ｗo干擾基團，通 過使用本領(lǐng)域已知的其它合適試劑(不是所描述的那些試劑)，和/或通過進 行反應條件的常規(guī)改進?；蛘撸J為本文公開的或本領(lǐng)域已知的其它反應 用于制備本發(fā)明的其它化合物具有可應用性。
在如下所述實施例中，除非另有陳述，所有的溫度以攝氏溫度列出。 "^式劑是,人商品供應商例長口 Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI或 Maybridge購買的，并且不用進一步純化就可以使用，除非另有陳述。四氫 呋喃(THF)、 二氯曱烷(DCM)、甲苯和二卩惡烷是從Aldrich購買的，在可靠的密封瓶中，并且可以原樣使用。
下面列出的反應一般在氮氣或氬氣的正壓下進行，或用干燥管(除非另 有說明)，在無水溶劑中，反應燒瓶典型地配備橡膠隔塞，用于通過注射器 引入底物和試劑。玻璃器亞是烘千的和/或加熱干燥的。
}H NMR波譜是在Varian儀器(在400 MHz下操作)上記錄的。^-NMR 波譜是以CDCl3、 CD3OD、 DzO或d6-DMSO溶液獲得的(以ppm記錄)，使 用四甲基硅烷(0.00ppm)或殘余溶劑(CDCl3: 7.25 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D20: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm)作為參考標準。當報道峰值多重性時， 使用下列縮寫s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰),m(多重峰)，br(寬峰)，dd (雙 二重峰)，dt(雙三重峰)。偶合常數(shù)(當給出時)是以赫茲(Hz)報道。
(2R)-1氨基-3-(4-氯苯基)-l-(4-(5-曱基-5，7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-4-基) 哌口秦-l-基)丙-1-酮二鹽酸鹽
步驟1:將60% NaH (11.6 g， 291.4 mmol)于無水乙醚(200 mL)中的懸浮 液攪拌IO分鐘，然后經(jīng)15分鐘滴加甘醇酸曱酯(25.0g， 277.0mmol)于乙醚 (50 mL)中的溶液。將該懸浮液用DMSO (200 mL)稀釋，冷卻至0°C 。經(jīng)30 分鐘滴加巴豆酸曱酉旨(methyl crotanate) (33.3 g， 333.0 mmol)于100 mL DMSO 中的溶液，攪拌并升溫至室溫過夜。通過將反應混合物緩慢傾到至水(200mL) 中來終止反應，通過加入1NHCl將酸度調(diào)節(jié)至pH2-3。將得到的混合物用 乙醚(3x500 mL)萃取，合并的有機層用鹽水洗滌，用MgS04干燥，濃縮。 將粗品殘余物通過柱層析(4:1己烷:EtOAc)純化，得到2-曱基-4-氧代四氬呋 喃-3-羧酸曱酯(32.3 g， 73%),為澄清液體。)HNMR(CDC13， 400 MHz) 5 4.54(dddd, J = 8.4， 6.0, 6.0, 6.0 Hz, 1H), 4.19(d, J = 8.8Hz， 1H)， 3.98(d, J = 8.8Hz, 1H), 3.79(s， 3H), 3.11(d， J = 8.8Hz， IH)， 1.49(d， J = 6.0Hz,
實施例13H)。
步驟2:在Dean-Stark條件下，將2-曱基-4-氧代四氫呋喃-3-羧酸曱酯 (8.3 g， 52.8mmol)、曱脒(7.0g, 68.6 mmol)和甲苯(200 mL)的混合物加熱至 回流過夜。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋，通過加入飽和Na2C03進行中 和。分離有機層，水層用EtOAc (5x200 mL)萃取。將合并的有機層用鹽水 洗滌，MgS04干燥，并濃縮。殘余物用柱層析(100% EtOAc至5% MeOH:EtOAc)純化，得到5-曱基-5,7-二氬呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-醇，為棕色 固體。'HNMR(DMSO-d6, 400固z) 5 12.58(s， 1H), 8.18(s， 1H)， 5.18(bs， 1H), 4.82(d, J二14.4Hz, 1H)， 4.72(d, J=14.4Hz, 1H), l'37(d， J = 6.8Hz， 3H)。
步驟3:通過注射器向5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-4-醇(1.2g， 7.9 mmol)于乙腈(50mL)中的懸浮液中加入POCl3(3.6g， 23.7mmo1),并將混合 物加熱回流3小時。將混合物冷卻至室溫，然后濃縮。殘余物用EtOAc稀 釋，通過傾倒至飽和NaHC03中進行終止。分離有機層，水層用EtOAc (3x100 mL)萃取。將合并的有機層干燥(MgS04),濃縮，得到4-氯-5-曱基-5,7-二氫 呋喃并[3,4-d]嘧啶(1.3 g, 96%)，為淺棕色油狀物，其不用進一步純化就可 以在下一步使用。'HNMR(CDCl3， 400固z)S8.89(s, 1H), 5.46(q， J = 6.4 Hz， 1H)， 5.15(dd， J=14.4， 2.8 Hz， 1H), 5.02(dd， J=14.4, 2,8 Hz, 1H), 1.62(d， J = 6.4Hz， 3H)。
步驟4:將4-氯-5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶(0.97g, 5.7mmo1)、 N-Boc p農(nóng)口秦(1.3 g， 6.8 mmol)、 TEA (1.6 mL， 11.4 mmol)和畫P (3 mL)的混 合物加熱至90。C,持續(xù)4小時。將反應冷卻至室溫，用水和EtOAc稀釋。 分離有機層，水層用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有機物用MgS04干燥， 濃縮。殘余物通過柱層析(EtOAc)純化，得到4-(5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3，4-d] 嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.5 g, 83%)，為灰白色固體。'H NMR (CDC13， 400MHz)5 8.54(s. 1H)， 5.57-5.52(m， 1H)， 4.93(d， J = 2.0Hz, 2H)， 3.67-3.45(m, 8H)， L48(s， 9H)， 1.41(d， J = 6.0Hz, 3H)。 LCMS (APCI+) m/z 321 [M+H41。步驟5:向4-(5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-羧酸叔丁 基酯(0.2S g, 0.87 mmol)于DCM (15 mL)中的溶液中加入4N HC1的二聰烷 溶液(5mL)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后濃縮，得到5-曱基-4-(哌 °秦-l-基)-5,7-二氬呋喃并[3,4-d]嘧。定二鹽酸鹽，為灰白色固體。'H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) S 9.62(bs, 2H), 8.72(s， 1H), 5.72-5.71(m， 1H), 5.55-5.00(bs， 1H)， 4.99-4.89(m， 2H), 4.05-4.00(m， 2H)， 3.81-3.75(m， 2H), 3.19-3.18(m, 4H)， 1.32(d, J = 8.4Hz, 3H)。 LCMS (APCI+) m/z 221 [M+t^]。
步驟6:向D-Boc-4-氯苯基苯胺(0.033 g, O.llOmmol), 5-曱基-4-(哌口秦 -1-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-(1]嘧啶二鹽酸鹽(0.029 mg, 0.100 mmol)和三乙胺 (0.033 mL， 0.220 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中加入HATU (0.042 g, 0,110 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在水和DCM之間分配， 分離有機層。水相用DCM (2x10 mL)萃取。合并的有才幾層用鹽水洗滌，用 MgS04干燥，濃縮。殘余物通過柱層析(EtOAc)純化，得到偶合的中間體， 為澄清油狀物。將該物質(zhì)再溶解在DCM (5 mL)中，向其中加入4N HC1的 二P惡烷溶液(lmL)。將該混合物在室溫下攪拌過夜，然后濃縮，得到(2R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-l-(4-(5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-基) 丙-l-酮二鹽酸鹽，為灰白色固體(0.030 mg， 60%)。 'HNMR (CD3OD, 400 MHz) S8.70(s， 1H)， 7.41(dd, J = 8.4， 3.6 Hz, 2H), 7.31(dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 2H), 5.75(bs， 1H)， 5.12-50.2(m， 2H)， 4.70(dd， J = 7.2， 7.2 Hz, 1H), 4.01-3.15(m， 11H), 1.42(dd, J = 6.4， 6.4 Hz， 3H)。 LCMS (APCI+) m/z 402 [M+f]。
實施例2<formula>formula see original document page 75</formula>4-氨基-2-(4-氯-3-氟苯基)-4-曱基-l-(4-(5-甲基-5，7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌。秦-1 -基)戊-1 -酮二鹽酸鹽
步驟l:在室溫下，將2-(4-氯-3-氟苯基)丙烯酸曱酯(1.00g, 4.66mmo1) 和2-辟基丙烷(502 uL, 5.59 mmol)溶于MeCN (16 mL)中，并用DBU (835 uL, 5.59 mmol)處理。將該混合物攪拌過周末至完成反應。將混合物傾倒至1M HC1溶液中，并用乙酸乙酯(2X)萃取。將合并的有機部分用水(1X)洗滌，然 后用鹽水洗滌，分離，用MgS04干燥，過濾，真空濃縮，得到2-(4-氯-3-氟苯基)_4—甲基-4-硝基戊酸甲酯(1.51 g)。
步驟2:在40。C，將2-(4-氯-3-氟苯基)-4-曱基-4-硝基戊酸曱酯(1.51 g， 4.97 umol)和Zn粉(6.50 g, 99.4 mmol)溶解/懸浮在乙醇(25 mL)中，并用濃 HCl(1.37mL， 16.4mmol)處理。將混合物加熱回流幾個小時，至反應完成， 并冷卻至室溫。然后將混合物使用更多的乙醇通過硅藻土塞過濾。真空濃 縮濾液，然后傾倒至半飽和的NaHC03溶液中。將含水部分用乙酸乙酯萃 取若干次，將有機物合并。將有機部分用水(1X)、然后鹽水洗滌，分離，用 MgS04干燥，過濾，真空濃縮，得到接近純的固體產(chǎn)品。將該物質(zhì)部分地 懸浮/溶于最小量的乙酸乙酯中，用己烷稀釋。將得到的3-(4-氯-3-氟苯 基)-5,5-二曱基吡咯烷-2-酮通過真空過濾進行分離(826 mg， 69%)。
步驟3:在氮氣中，將3-(4-氯-3-氟苯基)-5，5-二甲基吡咯烷-2-酮(826 mg, 3.42 mmol)溶于THF (20 mL)中，并冷卻至-78。C 。通過注射器加入LiHMDS (3.76 mL， 3.76mmo1)，并將溶液攪拌30分鐘。通過注射器加入Boc20 (942 uL, 4.10mmol)將混合物終止。經(jīng)2小時將混合物緩慢地溫熱至室溫。將反 應物傾倒至0.5MHC1溶液中，并用乙酸乙酯(2X)萃取。將合并的有機物用 水(2X)、然后鹽水洗滌，分離，用MgS04干燥，過濾，真空濃縮，得到4-(4-氯-3-氟苯基)-2，2-二曱基-5-氧代吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯，為無色油狀物。
步驟4:將4-(4-氯-3-氟苯基)-2,2-二曱基-5-氧代吡咯烷-l-羧酸叔丁基酯 (1.168 g, 3.42 mmol,理論值)溶于THF、 MeOH、水各自4mL中。向攪拌 溶液中合計加入LiOH-H20 (574 mg， 13.7 mmol)。將反應混合物攪拌過夜， 至反應完成。濃縮反應混合物，并將殘余物在乙醚和水之間分配。再次用 醚洗滌含水部分(除去兩者)，然后用3NHC1溶液處理，直到獲得大約2
76至大約3的pH為止。將含水部分用乙醚萃取若干次，將有機物合并。有機 部分用鹽水洗滌，分離，用MgS04干燥，過濾，真空濃縮，得到4-(叔丁氧 羰基氨基)-2-(4-氯-3-氟苯基)-4-曱基戊酸，為白色固體(1.06g, 86%)。
步驟5:向4-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-氯-3-氟苯基M-甲基戊酸(0.038 g， 0.110 mmol)， 5-曱基-4-(哌。秦-卜基)-5，7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶二鹽酸鹽 (0.029 mg， 0.100 mmol)和三乙胺(0.033 mL, 0.220 mmol)于DCM (5 mL)中 的溶液中加入HATU (0.042 g， 0.110 mmol)。將反應混合物在室溫下4覺拌過 夜。將混合物在水和DCM之間分配，分離有機層。水相用DCM(2xl0mL) 萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用MgS04干燥，濃縮。殘余物通過柱層 析(EtOAc)純化，得到偶合的中間體，為澄清油狀物。將該物質(zhì)再溶解在DCM (5mL)中，向其中加入4N HC1的二螺烷溶液(l mL)。將該混合物在室溫下 攪拌過夜，然后濃縮，得到4-氨基-2-(4-氯-3-氟苯基)-4-甲基-l-(4-(5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)戊-l-酮二鹽酸鹽， 為灰白色固體 (0.033 mg, 61%)。 'H麗R(CD30D， 400 MHz) 5 8.67(s, 1H), 7.52-7.51(m， 1H)， 7.30-7.28(m， 1H), 7.13-7.08(m, 1H)， 5.76隱5.73(m, 1H), 5.11-5.01(m， 2H), 4.40-4.38(m， 1H), 3.93-3.49(m, IOH)， 1.43-1.33(m, 9H)。 LCMS (APCI+) m/z462 [M+H+]。
2-(4-氯苯基)-3-(異丙基氨基)-1-(4-(5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3，4-(1]嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)丙-l-酮二鹽酸鹽
步驟l:將于THF (2.5 mL)中的2-(4_氯苯基)丙烯酸曱酯(1.00 g, 5.09 mmol)加入到i-PrNH2(650 ul， 7.63 mmol)于THF (10 mL)中的攪拌溶液中。 將反應在室溫下攪拌過夜，至反應完成，其通過LCMS分析。將溶劑減壓
實施例3除去，得到2-(4_氯苯基)-3-(異丙基氨基)丙酸甲酯(LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+256.1， Rt: 1.97分鐘)，將其在室溫下再溶于DCM (15 mL)中。 通過移液管將Boc20(1.29mL, 5.59 mmol)加入到攪拌的胺中，然后加入催 化量(l mg)的DMAP。將反應攪拌過夜，至反應完成，其通過LCMS和TLC 分析混合物。真空濃縮溶液，得到3-0敘丁氧羰基(異丙基)氨基)-2-(4-氯苯基) 丙酸甲酯，為油狀殘余物(LCMS(APCI+)[M-Boc+H]+256.1， Rt: 4.13分鐘)， 將其再溶于THF(12.0mL)和水(4.0mL)中。溶液用LiOH-H20 (1.07 g, 25.4 mmol)處理，攪拌4小時，至反應完成，其通過LCMS分析。溶液用水稀釋， 并用乙醚(除去)洗滌。用1MHC1溶液處理水溶液，直到獲得大約2至大約 3的pH值為止，用乙酸乙酯萃取若干次。合并有機物，用鹽水洗滌，分離， 用MgS04干燥，過濾，真空濃縮，得到3-(叔丁氧羰基(異丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸，為油狀物(1.04g, 60%)。 LCMS(APCI+)[M-Boc+H]+242.0。
步驟2:向3-(叔丁氧羰基(異丙基)氨基)-2-(4-氯苯基)丙酸(0.037 g, 0.110 mmol)， 5-曱基-4-(哌。秦-l-基)-5，7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶二鹽酸鹽(0.029 mg, 0.100 mmol)和三乙胺(0.033 mL, 0,220 mmol)于DCM (5 mL)中的溶液中加入 HATU (0.042 g， 0.110 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物 在水和DCM之間分配，分離有機層。水相用DCM(2xl0mL)萃取。合并的 有機層用鹽水洗滌，用MgS04干燥，濃縮。殘余物銅通過柱層析(EtOAc) 純化，得到偶合的中間體，為澄清油狀物。將該油狀物再溶解在DCM(5 mL) 中，向其中加入4NHC1的二隨烷溶液(l mL),在室溫下攪拌反應混合物過 夜。濃縮反應混合物，得到2-(4-氯苯基)-3-(異丙基氨基)-1-(4-(5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-基)丙-1-酮二鹽酸鹽， 為灰白色固體 (0.030 mg， 60%)。 'HNMR(CD3OD, 400 MHz) S 8.66(s， 1H)， 7.47-7.46(m, 2H)， 7.44-7.37(m, 2H)， 5.72(bs, 1H), 5.10-5.00(m， 2H)， 4.51-4.47(m, 1H), 3.85-2.81(m， 11H), 1.42-1.35(m, 9H)。 LCMS (APCI+) m/z 444.2 [M+H+]。
實施例4(2R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-1 -((3S)-3-曱基-4-(5-甲基-5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d]嘧咬—4-基)哌溱-1 -基)丙-1 -酮二鹽酸鹽
步驟l:將4-氯-5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶(0.340g， 1.99mmo1), (S)-3-曱基哌溱-l-羧酸叔丁基酯(0.439 g， 2,19畫ol)、 TEA (0.56 mL， 4.0 mmol)和NMP (3 mL)的混合物加熱至90°C ，持續(xù)4小時。將反應冷卻至室 溫，用水和EtOAc稀釋。分離有機層，水層用EtOAc (3x20 mL)萃取。合并 的有機物用MgS04干燥，濃縮。殘余物通過柱層析純化(EtOAc),得到(3S)-3-曱基-4-(5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-l-羧酸叔丁基酯(0.590 g, 89%),為灰白色固體。LCMS(APCI+)m/z235 [M-CsH902+H^]; Rt = 2.71 分鐘。將該物質(zhì)溶于DCM (5 mL)中，向其中加入過量4N HC1的二嗯烷溶 液(2 mL)，將該反應在室溫下攪拌過夜。濃縮反應，得到5-曱基-4-((S)-2-曱基哌嗪-l-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶二鹽酸鹽(0.540g, 93%),為灰白 色固體。)H畫R(CD30D, 400 MHz) 5 8.82(s, 1H)， 5.83-5.79(m, 1H)， 5.18-5.05(m， 1H), 4唇4.36(m， 1H)， 3.87-3.73(m, 1H), 3.58-3.52(m, 1H)， 3.48-3.43(m, 3H), 1.51-1.46(m， 5H)。 LCMS (APCI+) m/z 235 [M+H^]; Rt = 1.13分鐘。
步驟2:向D-Boc-4-氯苯基丙氨酸(0.033 g， 0.110 mmol), 5-曱基-4-((S)-2-曱基哌嗪-l-基)-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶二鹽酸鹽(0.031 mg， 0.100 mmol) 和三乙胺(0.033 mL, 0.220 mmol)于DCM (3 mL)中的溶液中加入HATU (0.042 g， O.llOmmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過4復。將混合物在水和 DCM之間分配，分離有機層。水相用DCM(2xl0mL)萃取。合并的有機層 用鹽水洗滌，用MgS04千燥，濃縮。殘余物通過柱層析(EtOAc)純化，得到 偶合中間體(211)-3-(4-氯苯基)-1-((38)-3-甲基-4-(5-甲基-5，7-二氫呋喃并 [3 ，4-d]嘧啶4-基)哌。秦-1 -基)-1 -氧代丙-2-基氨基曱酸叔丁基酯(LCMS (APCI+) m/z 516 [M+If]; Rt= 3.18分鐘)，為澄清油狀物。將該物質(zhì)溶于DCM
79(5 mL)中，向其中加入過量4N HC1的二嚼烷溶液(2 mL)。將混合物在室溫 下攪拌過夜，然后蒸發(fā)。將殘余物溶于最小量的異丙醇中，用乙醚研制， 形成白色沉淀，將其過濾，得到(2R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-l-((3S)-3-曱基-4-(5-曱基-5，7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)丙-l-酮二鹽酸鹽， 為灰白色 固體(0.025 mg， 51%)。 NMR (CD3OD, 400 MHz) S 8.71(s， 1H), 7.41-7.26(m， 4H)， 5.73-5.71(m， 1H)， 5.12-5.01(m， 2H)， 4.39-4.32(m， 1H), 4.10-4.05(m, 1H), 3.95-3.81(m， 1H), 3.67-3.48(m， 2H)， 3.23-3.01(m， 3H)， 2.73-2.58(m， 1H), 1.45-1.26(m， 6H), U5-1.41(d, J=6.0Hz， 3H)。 LCMS (APCI+) m/z 416 [M+H+]; Rt = 2.18分鐘。
使用上述方法，也可以制備下列化合物。
實施例5
(R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-1-(4-((R)-5-曱基-5，7-二氫呋喃并[3，4_化密啶-4-基)哌。秦-l-基)丙-1-酮
LCMS: 402.1 [M+f] (APCI+)。
實施例6
2-(4-氯苯基)-3-(異丙基氨基)-l-(4-((R)-5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3，4-d]嘧 啶-4_基)哌嗪-1 -基)丙-1 -酮
'HNMR(CD3OD): 8.65(1H, app d, J 1.9 Hz)， 7.47-7.37(4H， m)， 5.73(1H，appbrs)， 5.05(2H, appq, J 13.1 Hz), 4.60-4.55(1H， m), 4.21-3.16(12 H, m)， 1.43-1.34(9H， m)。 LCMS: 444.1 [M+H"] (APCI+)。
實施例7
丫
2-(4-氯苯基)-3-(異丙基氨基)-l-((3S)-3-曱基-4-(5-曱基-5,7-二氫呋喃并 [3 ，4-d]嘧咬-4-基)哌嗪-1 -基)丙-1 -酮 LCMS: 458.1 [M+H^(APCI+)。
實施例8
2-(2,4-二氯苯基)-3-(異丙基氨基)-l-(4-((S)-5-甲基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d] 嘧啶-4-基)哌嗪-1 -基)丙-1 -酮
LCMS: 478.1 [M+H"](APCI+)。
實施例9
2-(3,4-二氟苯基)-3-(異丙基氨基)-l-(4-((S)-5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d] 嘧啶-4-基)哌嗪-1 -基)丙-1 -酮'H麗R (CD3OD): 8.64(1H, app d， J 2.3 Hz), 7.37-7.27(2H， m)， 7.24-7.17(lH， m), 5.72(1H， app br s)， 5.03(2H， app q， J 13.6 Hz)， 4.63-4.56(lH， m), 4.19-4.02(1H, m)， 3.93-3.10(11H， m)， 1.41-1.33(9H， m)。 LCMS: 446.2 [M+H+] (APCI+)。
實施例10
2-(4-氟苯基)-3-(異丙基氨基)-l-(4-((S)-5-曱基-5，7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧 啶-4-基)哌嗪-1 -基)丙-1 -酮
LCMS: 428.2 [M+H""] (APCI+)。
2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(異丙基氨基)-l-(4-((S)-5-曱基-5,7-二氫呋喃并 [3 ，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1 -基)丙-1 -西同
'H雨R (CD3OD): 8.45(1H, app d， J 12 Hz), 7.53-7.44(lH， m), 7,17-7.05(2H， m)， 5.64-5.58(lH, m), 5.04-4.95(2H， m)， 4.35(1H, brs), 4.08-3.00(12H, m), 1.33-1.11(9H， m)。 LCMS: 462.1 [M+H"] (APCI+)。
實施例12
實施例113-(異丙基氨基)-2-(4-曱氧基苯基)-1 -(4-((S)-5-曱基-5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d]嘧咬-4-基)哌。秦-1 -基)丙-1 -酮 LCMS: 440.2 [M+f] (APCI+)。
實施例13
3-(異丙基氨基)-l-(4-((S)-5-曱基-5，7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪 -1-基)-2-對曱苯基丙-l-酮
'H NMR (CD3OD): 8.44(1H， app d, J 9.8 Hz)， 7.21-7.11(4H， m)， 5.51-5.63(1H， m), 5.03-4.94(2H, m), 4.30-4.25(1H， m)， 4.20畫2.80(12H， m), 2.21(3H， s)， 1.26-U7(9H, m)。 LCMS: 424.2 [M+H"] (APCI+)。
實施例14<formula>formula see original document page 83</formula>
2-(4-氯苯基)-2-羥基-3-(異丙基氨基)-1-(4-((S)-5-曱基-5,7-二氫呋喃并 [3,4-d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)丙-l-酮 LCMS: 460.2 [M+:rf"] (APCl+)。實施例15
(R)-4-氨基-2-(4-氯-3-氟苯基)-4-曱基-l-(4-((S)-5-曱基-5,7-二氫呋喃并 [3 ，4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)戊-1-酮 LCMS: 462 [M+H+] (APCI+)。
實施例16
4-氨基-2-(4-氯-3-氟苯基)-4-曱基-l-((3S)-3-曱基-4-(5-曱基-5,7-二氫呋喃 并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌溱-l-基)戊-l-酮 LCMS: 476.1 [M+H+] (APCI+)。
實施例17
(R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-l-(4-((S)-5-曱基-5，7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-
基)哌。秦-l-基)丙-l-酮
'H畫R(CD30D): 8.68(1H, app d， J3.9Hz)， 7.38(2H, d, J8.3Hz)，7.31(2H, d, J 7.0 Hz), 5.78-5.70(lH， m), 5.07(2H， app q， J 13.3 Hz)， 4.80-4.71(lH, m), 4.10-3.06(12H， m)， L39(3H， d， J6,lHz)。 LCMS: 402.1 [m+:hT] (apci+)。
實施例18
(R)-4-氨基-2-(4-氯-3-氟苯基)-4-曱基-l-(4-((R)-5-曱基-5,7-二氫呋喃并 [3,4-d]嘧咬-4-基)哌唪-1 -基)戊-1 -酮 LCMS: 462.1 [M+H+](APCI+)。
實施例19
2-(4-氯苯基)-3-(異丙基氨基)-l-(4-((S)-5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧 啶-4-基)哌。秦-1 -基)丙-1 -酉同
LCMS: 444.1 [M+Pf] (APCI+)。
實施例20(R)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基氨基)-1-(4-((S)-5-曱基-5，7-二氫呋喃并[3，4-d] 嘧啶-4_基)哌嗪-1 -基)丙-1 -酮
LCMS: 444.1 [M+ff] (APCI+)。
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基氨基)-l-(4-((S)-5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d] 嘧啶-4-基)哌嗪-1 -基)丙-1 -酉同
LCMS: 444.2 [M+W] (APCI+)。
實施例22
(S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基氨基)-l-(4-((R)-5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3，4-d] 嘧啶-4-基)哌嗪-1 -基)丙-1 -酮
'HNMR(CD3OD): 8.66(1H, s， 7.45(2H， d， J 8.3 Hz), 7.39(2H， d, J 8.7Hz), 5.76-5.68(lH, m), 5.05(2H， appq, J 13,5 Hz)， 4.60-4.54(lH， m), 4.11-3.13(12H， m), 1.42(3H, d, J6.0Hz), 1.37(6H， d, J6.6Hz)。 LCMS: 444.2 [M+HT] (APCI+)。
實施例21
實施例23(R)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基氨基)-l-(4-((R)-5-甲基-5，7-二氫呋喃并[3,4-d] 嘧啶_4-基)哌嗪-1 -基)丙-1 -酉同
LCMS: 444.2 [M+H+] (APCI+)。
實施例24
(3_(4-氯苯基)吡咯烷-3-基)(4-((S)-5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3+d]嘧啶-4-基)哌口秦-l-基)曱酮
LCMS: 428.2 [M+lf] (APCI+)。
實施例25
(2S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-l-(4-(5-甲基-5，7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基) p底n秦-i-基)丙-i-嗣
'HNMR(CD3OD): 8.70(s, 1H), 7.41(dd, J = 8.4， 3.6Hz, 2H)， 7.31(dd, J = 8.4， 3.6 Hz， 2H)， 5.75(bs, 1H), 5.12隱50.2(m, 2H), 4.70(dd, J = 7.2， 7.2 Hz， 1H), 4.01-3.15(m, 12H)， 1.42(dd, J = 6.4， 6.4 Hz, 3H)。 LCMS: 402.2 [M+H+] (APCI+)。
87實施例26
4-氨基-2-(4-氯-3-氟苯基)-4-曱基-l-(4-(5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧 啶-4-基)哌嗪-1 -基)戊-1 -酉同
'HNMR(CD3OD): 8.67(s, 1H)， 7.52-7.51(m, 1H), 7.30-7.28(m, 1H), 7.13-7.08(m, 1H), 5.76-5.73(m, 1H), 5.11-5.01(m， 2H), 4唇4.38(m, 1H), 3.93-3.49(m， 12H), 1.43-1.33(m, 9H)。 LCMS: 462.1 [M+H""] (APCI+)。
實施例27
丫
2—(4-氯苯基)-3-(異丙基氨基)-1-(4-(5-曱基-5，7-二氫呋喃并[3，4-(1]嘧啶-4-
基)哌嗪-l-基)丙-1-西同
'HNMR(CD3OD): 8.66(s, 1H), 7.47-7.46(m, 2H), 7.44畫7.37(m, 2H), 5.72(bs， 1H), 5.10-5.00(m, 2H)， 4.51陽4.47(m, 1H)， 3.85-2.81(m， 12H), 1.42-1.35(m, 9H)。 LCMS: 444.2 [M+H"] (APCI+)。
實施例28
<formula>formula see original document page 88</formula>(2R)-2-氨基-3-(4-氯苯基)-1 -((3S)-3-曱基-4-(5-曱基-5,7- 二氫呋喃并 [3,4-d]嘧咬-4-基)哌嗪-1 -基)丙-1 -酉同
'HNMR(CD3OD): 8.71(s, 1H), 7.41-7.26(m, 4H), 5.73-5.71(m, 1H),
5.12-5.01(m， 2H), 4.39-4.32(m, 1H), 4.10-4.05(m, 1H), 3.95-3.81(m, 1H),
3.67陽3.48(m， 2H)， 3.23-3.01(m, 3H), 2.73畫2.58(m, 1H)， 1.45-1.26(m， 6H)， 1.15-1.41(d， J=6.0H)。 LCMS: 416.1 [M+H+] (APCI+)。
實施例29
(S)-3-氨基-2-(4-氯苯基)-l-(4-((S)-5-曱基-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌。秦-l-基)丙-l-酉同
LC緒(APCI+) m/z 444.2 [M+H]+。
應該認為先前的描述僅僅是說明性的本發(fā)明原理。進一步的，由于許 多改進和變化對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，所以不希望本發(fā)明被上述 顯示的精確構(gòu)成和方法所限制。相應地，可以認為，所有合適的改進和等 效內(nèi)容在下述權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明范圍之內(nèi)。
當在說明書和下面的權(quán)利要求中使用時，單詞"包含"、"包括"意 欲具體說明所敘述的性能、整體、組分或步驟的存在，但不排除存在或填 加一或多種其它性能、整體、組分、步驟或基團。
權(quán)利要求
1. 式I的化合物，及其互變異構(gòu)體、拆分的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、溶劑合物、代謝產(chǎn)物和鹽，其中R1是H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、CF3、CHF2或CH2F；R2是H或Me；R5是H、Me、Et或CF3；A是G是任選被1至4個R9基團獨立地取代的苯基；R6和R7獨立地是H；(C3-C6環(huán)烷基)-(CH2)；(C3-C6環(huán)烷基)-(CH2CH2)；V-(CH2)0-1，其中V是5-6元雜芳基；W-(CH2)1-2，其中W是任選被F、C1、Br、I、OMe、CF3或Me取代的苯基；C3-C6-環(huán)烷基；羥基-(C3-C6-環(huán)烷基)；氟-(C3-C6-環(huán)烷基)；CH(CH3)CH(OH)苯基；4-6元雜環(huán)，其任選被F、OH、環(huán)丙基甲基、C1-C3烷基或C(＝O)(C1-C3烷基)取代；或C1-C6-烷基，其任選被一個或多個基團所取代，該基團獨立地選自OH、O(C1-C6-烷基)、CN、F、NH2、NH(C1-C6-烷基)、N(C1-C6-烷基)2、四氫吡喃基、四氫呋喃基、嗎啉基、氧雜環(huán)丁烷基、哌啶基和吡咯烷基，或R6和R7與它們相連的氮一起形成4-6元雜環(huán)，其任選被一個或多個獨立地選自OH、鹵素、氧代基團、CF3、CH2CF3和(C1-C3)烷基的基團所取代；Ra和Rb是H，或Ra是H，且Rb和R6與它們相連的原子一起形成具有1個或2個環(huán)氮原子的5-6元雜環(huán)；Rc和Rd是H或Me，或Rc和Rd與它們相連的原子一起形成環(huán)丙基環(huán)；R8是H、Me或OH，或R8和R6與它們相連的原子一起形成具有環(huán)氮原子的5-6元雜環(huán)；每個R9獨立地是鹵素、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、O-(C1-C6-烷基)、CF3、OCF3、S(C1-C6-烷基)、CN、OCH2-苯基、NH2、NH-(C1-C6-烷基)、N-(C1-C6-烷基)2、哌啶、吡咯烷、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1-C6-烷基)、C(O)NH2、C(O)NH(C1-C6-烷基)和C(O)N(C1-C6-烷基)2；和m、n和p獨立地是0或1。
2.式I的化合物，及其互變異構(gòu)體、拆分的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu) 體、溶劑合物、代謝產(chǎn)物和鹽，其中W是H、曱基、乙基、丙基、異丙基、環(huán)丙基、CF3、 CHF2或CH2F;R2是H或Me;R5是H、 Me、 Et或CF3;G是任選被1至4個W基團獨立地取代的苯基；R6和R7獨立地是H; (C3-Q環(huán)烷基)-(CH2); (CrC6環(huán)烷基)-(CH2CH2); V-(CH2)(m，其中V是5-6元雜芳基；W-(CH2)!-2,其中W是任選被F、 Cl 或Me取代的苯基；C3-CV環(huán)烷基；羥基-((33-(:6-環(huán)烷基)；氟-((:3-(:6-環(huán)烷基)； CH(CH3)CH(OH)苯基；或d-CV烷基，其任選被一個或多個基團所取代， 該基團獨立地選自OH、 0(C廣C6-烷基)、CN、 F、 NH2、 NH(C廣C6-烷基)、 N(d-CV烷基)2、哌啶基和吡咯烷基，或R6和R7與它們相連的氮一起形成4-6元雜環(huán)，其任選被一個或多個 獨立地選自OH、鹵素、氧代基團、CF3、 CH2CF3和(d-C3)烷基的基團所取代；Ra和Rb是H,或113是H,且Rb和116與它們相連的原子一起形成具有1個或2個環(huán) 氮原子的5-6元雜環(huán)； R^和Rd是H或Me,或Re和Rd與它們相連的原子 一起形成環(huán)丙基環(huán)； R8是H、 Me或OH,或R8和R6與它們相連的原子一起形成具有環(huán)氮原子的5-6元雜環(huán)； 每個119獨立地是由素、d-Q-烷基、C3-CV環(huán)烷基、O-(d-CV烷基)、 CF3、 OCF3、 S(C廣CV烷基)、CN、 OCH2-苯基、NH2、NH-(C廣C6-烷基)、N-(C廣C6-烷基)2、哌啶、吡咯烷、CH2F、 CHF2、 OCH2F、 OCHF2、 OH、 S02(C廣C6-烷基)、C(0)NH2、 C(0)NH(d-C6-烷基)和C(0)N(CVC6-烷基)2;和 m、 n和p獨立地是0或1。
3. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中W是H。
4. 權(quán)利要求1或2的化合物，其中R'是甲基。
5. 權(quán)利要求4的化合物，其中R1是(R)構(gòu)型。
6. 權(quán)利要求4的化合物，其中R'是(S)構(gòu)型。
7. 權(quán)利要求1至6中任一項所述的化合物，其中W是H。
8. 權(quán)利要求1至7中任一項所述的化合物，其中RS是H或曱基。
9. 權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中RS是曱基，其中所述 R5是(S)構(gòu)型。
10. 權(quán)利要求1至9中任一項所述的化合物，其中G是任選被1至3個基團所取代的苯基，該基團獨立地選自F、 Cl、 Br、 CN、曱基、乙基、 異丙基、OCH3、 OCH2CH3、 CF3、 SCH3和環(huán)丙基。
11. 權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物，其中G是苯基、2-氯苯 基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-曱基苯基、4-乙基苯基、 4-異丙基苯基、4-三氟曱基苯基、4-氰基苯基、4-曱氧基苯基、4-乙氧基苯 基、4-曱硫基苯基、4-三氟曱氧基苯基、4-環(huán)丙基苯基、4-氯-3-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-澳-3-氟苯基、3-氟-4-曱基苯基、3-氟-4-曱氣基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、4-氰基-3-氟苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2，4-二氟苯 基、2-氯-4-氟苯基、2-氟-4-氯苯基、3,5-二氯苯基、3,5-二氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3，5-二氟-4-氯苯基、2，3-二氟-4-氯 苯基、2,5-二氟-4-氯苯基、3,5-二氟-4-溴苯基、2,3-二氟-4-溴苯基、2,5-二氟 -4-溴苯基或4-(CH20Ph)-苯基。
12. 權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物，其中G是苯基、4-氯苯 基、2，4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-曱基苯基、 4-曱氧基苯基或4-(CH20Ph)-苯基。
13. 權(quán)利要求1至12中任一項所述的化合物，其中m是l， n是O,且 p是0，從而A由下式表示<formula>formula see original document page 5</formula>
14.權(quán)利要求13的化合物，其中A具有下列構(gòu)型:
15. 權(quán)利要求13或14的化合物，其中rS是H或OH。
16. 權(quán)利要求13至15中任一項所述的化合物，其中Re和Rd是H。
17. 權(quán)利要求13至15中任一項所述的化合物，其中Re和Rd與它們相 連的原子一起形成環(huán)丙基環(huán)。
18. 權(quán)利要求13至17中任一項所述的化合物，其中W和R7獨立地是H、 C3-q-環(huán)烷基、雜芳基-(CH2)、羥基-(C3-q-環(huán)烷基)，或(Cl6)-烷基，其 任選被一個或多個獨立地選自OH、 OMe和CN的基團所取代。
19. 權(quán)利要求13至18中任一項所述的化合物，其中rS和R 獨立地是 H、曱基、乙基、異丙基、異丁基、叔丁基、3-戊基、CH(異丙基)2、 CH2CH2OH、 CH2CH2CH2OH、 CH(CH2CH2OH)2 、 CH2CH2OMe 、 CH(CH2CH2OMe)2 、 CH2CH2CH2OMe、 CH2CN、 CHr環(huán)丙基、CH2-環(huán)丁基、CHr叔丁基、環(huán)戊 基、環(huán)己基、CH2-苯基、CH2-(吡啶-2-基)、CKb-(吡啶-3-基)、CH2-(吡啶-4-基)、4-羥基環(huán)己-l-基或CH(CH3)CH(OH)苯基。
20. 權(quán)利要求13至19中任一項所述的化合物，其中nrsr7是NH2、 NHMe、 NHEt、 NHPr、 NHiPr、 NHtBu、 NH(CH2-環(huán)丙基)、NH(CH2-環(huán)丁基)、 NH(CH2-叔丁基)、NH(環(huán)戊基)、NH(環(huán)己基)、NH(3-戊基)、NHCH(異丙基)2、 NH(CH2CH2OH)、 NH(CH2CH2CH2OH)、 NH(CH2CH2OMe)、 NH(CH2CH2CH2OMe)、 NH(CH2CN)、 NMe2、畫eEt、 NMePr、雨e(iPr)、 NMe(CH2-環(huán)丙基)、NMe(CH2-環(huán)丁基)、NMe(CH2CH2OH)、 NMe(CH2CH2CH2OH)、 NMe(CH2CH2OMe)、 NMe(CH2CH2CH2OMe)、 NEt2、 NEtPr、 NEt(iPr)、 NEt(CH2-環(huán)丙基)、NEt(CH2-環(huán)丁基)、NEt(CH2CH2OH)、 NEt(CH2CH2CH2OH)、
21. 權(quán)利要求13至17中任一項所述的化合物，其中W和R7與它們相 連的N —起形成具有1個或2個環(huán)氮原子的4-6元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任 選被一個或多個獨立地選自OH、 F、曱基、CH2CF3和氧代基團的基團所取代。
22. 權(quán)利要求13至17或21中任一項所述的化合物，其中116和117與 它們相連接的N —起形成吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基或哌 。秦基環(huán)，其中所述吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基和哌嗪基環(huán) 任選被1個或2個獨立地選自OH、 F、曱基、CH2CF3和氧代基團的基團所取代。
23. 權(quán)利要求21或22中任一項所述的化合物，其中服6:^7選自下列結(jié)構(gòu)
24. 權(quán)利要求13至17中任一項所述的化合物，其中116和118與它們相 連的原子一起形成具有1個或2個環(huán)氮原子的5-6元雜環(huán)。
25. 權(quán)利要求24的化合物，其中116和R8與它們相連的原子一起形成 吡咯烷基或哌啶基環(huán)。
26. 權(quán)利要求13的化合物，其中A選自<formula>formula see original document page 8</formula>
27.權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物，其中m是l， n是l,且p 是O,,人而A由下式表示
28.權(quán)利要求27的化合物，其中A具有下列構(gòu)型:
29. 權(quán)利要求27或28的化合物，其中R8是H。
30. 權(quán)利要求27至29中任一項所述的化合物，其中RC和Rd是H。
31. 權(quán)利要求27至29中任一項所述的化合物，其中Re和Rd是甲基。
32. 權(quán)利要求27至29中任一項所述的化合物，其中Re和Rd與它們相 連的原子 一 起形成環(huán)丙基環(huán)。
33. 權(quán)利要求27至32中任一項所述的化合物，其中W和R"獨立地是 H、甲基、乙基、丙基、異丙基、CH2-環(huán)丙基或CH2-環(huán)丁基，或116和R7與N —起形成吡咯烷基、哌啶基或氮雜環(huán)丁烷基環(huán)， 或116和RS與它們相連的原子一起形成哌啶基或吡咯烷基環(huán)。
34. 權(quán)利要求27至33中任一項所述的化合物，其中順6117是NH2、 NHMe、 NHEt、 NHPr、 NH(iPr)、 NH(CH2-環(huán)丙基)、NH(CH2-環(huán)丁基)、NMe2、 NMeEt、畫ePr、麗e(iPr)、 NEt2、 NEtPr或NEt(iPr)。
35. 權(quán)利要求27至33中任一項所述的化合物，其中NI^I^選自下列結(jié)
36.權(quán)利要求27的化合物，其中A選自<formula>formula see original document page 9</formula>F、
37.利要求1-12中任一項所述的化合物，其中m是l， n是0，且p是 1, 乂人而A由下式表示RS\ 乂R7
38.權(quán)利要求37的化合物，其中A具有下列構(gòu)型:
39. 權(quán)利要求37或38的化合物，其中rS是H。
40. 按照權(quán)利要求37至39的任一項的化合物，其中re和rd與它們相 連的原子 一起形成環(huán)丙基環(huán)。
41. 按照權(quán)利要求37至40的任一項的化合物，其中r6和r7獨立地是 H、曱基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、CH2-環(huán)丙基或CH2-環(huán)丁基。
42. 按照權(quán)利要求37至41的任一項的化合物，其中順6117是NH2、 NHMe、 NHEt、 NHPr、 NH(iPr)、 NHtBu、 NH(CH2-環(huán)丙基)或NH(CH2-環(huán)丁 基)。
43.權(quán)利要求41的化合物，其中A是:
44. 權(quán)利要求37的化合物，其中Ra和RS是H，且Rb和RS與它們相連 的原子一起形成5-6元雜環(huán)，其中環(huán)原子之一是氮。
45. 權(quán)利要求44的化合物，其中Rb和116與它們相連的原子一起形成 吡咯烷基環(huán)。
46. 權(quán)利要求44或45的化合物，其中R"是H。
47. 權(quán)利要求46的化合物，其中A選自
48.權(quán)利要求1-12中任一項所述的化合物，其中m是0， n是O,且p 是1, 乂人而A由下式表式R6、.R7N一 RB;。
49. 權(quán)利要求48的化合物，其中A具有下列構(gòu)型RVR7
50. 權(quán)利要求48或49的化合物，其中rS是H。
51. 權(quán)利要求48至50中任一項所述的化合物，其中W和RJ獨立地是 H或Me。
52. 權(quán)利要求51的化合物，其中A選自 <formula>formula see original document page 11</formula>
53. 權(quán)利要求1或2所定義的和實施例1-29中所命名的化合物。
54. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-53中任一項所述的化合物和可藥 用載體。
55. —種治療哺乳動物中的AKT介導的疾病或病癥的方法，該方法包 括向所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-53中任一項所述的化合物。
56. 權(quán)利要求55的方法，其中所述疾病或病癥是炎性疾病、過度增生 性疾病、心血管疾病、神經(jīng)變性疾病、婦科疾病和皮膚病。
57. —種抑制哺乳動物中的AKT蛋白激酶產(chǎn)生的方法，該方法包括向 所述哺乳動物給藥治療有效量的權(quán)利要求1-53中任一項所述的化合物。
58. 權(quán)利要求1-53中任一項所述的化合物，其在治療AKT蛋白激酶介 導的病癥的治療中用作藥物。
59. 權(quán)利要求1-53中任一項所述的化合物在制備用于治療AKT蛋白激 酶介導的病癥的藥物中的用途。
60. 試劑盒，其用于治療AKT蛋白激酶介導的病癥，其中所述試劑盒 包括a) 第一藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-53中任一項所述的化合物；和b) 使用說明書。
61. 權(quán)利要求60的試劑盒，其還包括(c)第二藥物組合物，其中該第二 藥物組合物包含第二化合物，該第二化合物是AKT蛋白激酶抑制劑。
62. —種制備權(quán)利要求1或2的化合物的方法，該方法包括 具有下式的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>與具有下式的化合物進行反應<formula>formula see original document page 13</formula>
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物，包括其拆分的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、溶劑合物和可藥用鹽。本發(fā)明還提供了使用本發(fā)明化合物作為AKT蛋白激酶抑制劑以及用于治療過度增生性疾病例如癌癥的方法。
文檔編號C07D493/04GK101511842SQ200780033047
公開日2009年8月19日 申請日期2007年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月6日
發(fā)明者伊恩·S·米切爾, 基思·L·斯潘塞, 尼古拉斯·C·卡蘭, 睿 徐, 校登明, 約瑟夫·R·本克西克, 詹姆斯·F·布萊克 申請人:陣列生物制藥公司