專(zhuān)利名稱(chēng)：黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式1的化合物、其可藥用鹽或其異構(gòu)體
其中 R1表示氫、脒基、C1-C4-烷基脒基、C1-C4-烷酰基脒基、C1-C10-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C6-C10-芳基、雜環(huán)、雜芳基、C1-C6-烷基羰基、C3-C7-環(huán)烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基羰基、-SO2-C1-C4-烷基、-C(O)-N(R6)(R7)或-C(S)-N(R6)(R7)， 其中， R6和R7各自獨(dú)立地表示氫、C1-C6-烷基或C3-C7-環(huán)烷基， 烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基為未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氨基、C1-C4-烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4-烷氧基和氧代， R2表示C6-C10-芳基或雜芳基，其各自為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或雙取代鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氰基和氨基， R3表示氫、氰基、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C2-C6-烯基、單環(huán)的雜環(huán)、單環(huán)的雜芳基、-C(O)-R8或-C(S)-R8， 其中，R8表示羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氧基或N(R9)(R10)， R9和R10各自獨(dú)立地表示氫、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C1-C4-烷基氧基、苯基或雜芳基、或 R9和R10可彼此結(jié)合，形成單個(gè)環(huán)或兩個(gè)環(huán)，或另外包括氧原子或硫原子， 其中，烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、苯基或雜芳基為未被取代的或者被選自以下的取代基取代甲基、三氟甲基、羥基、羥基亞氨基、氨基、乙?；被?、(C1-C4-烷基)氨基和(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)氨基， R4表示C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基、雜芳基或雜環(huán)， 其中，C6-C10-芳基或雜芳基為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或多取代鹵素、羥基、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基和氨基， 環(huán)烷基或雜環(huán)為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或多取代鹵素、羥基、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基和氧代， R5表示氫、C1-C6-烷基、-C(O)-R11、C1-C6-烷基磺?；6-C10-芳基磺?；?、-(CH2)p-C6-C10-芳基、-(CH2)p-雜芳基或-(CH2)p-C3-C8-環(huán)烷基， 其中，p表示1或2， R11表示C1-C10-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基、氨基、C1-C4-烷基氨基、(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)氨基、C6-C10-芳基、雜芳基、或雜環(huán)， 其中，烷基為未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-C4-烷氧基、C1-C3-烷基羧基、氨基、二甲基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、氰基、氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；⒘u基亞氨基和氧代， 芳基或雜芳基為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或二取代鹵素、羥基、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基和氨基， 環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或二取代鹵素、羥基、氨基、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基和氧代。
在本發(fā)明的式(1)的化合物的基團(tuán)定義中，術(shù)語(yǔ)“烷基”在單獨(dú)使用時(shí)或在＂烷基氧基＂中組合使用時(shí)是指直鏈或支鏈的烴基。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”表示包括環(huán)己基在內(nèi)的不飽和脂肪族環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“芳基”表示6-到10-元的芳族基團(tuán)，包括苯基、萘基等。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括1-2個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子并且表示可以稠合于苯并或C3-C8-環(huán)烷基的芳香族3-到6-元環(huán)。單環(huán)的雜芳基的實(shí)例為，但不限于，噻唑、噁唑、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、異噁唑、吡唑、三唑、噻二唑、四唑、噁二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、和類(lèi)似的基團(tuán)。二環(huán)的雜芳基的實(shí)例為，但不限于，吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并三唑、喹啉、異喹啉、嘌呤、呋喃并吡啶(furopyridine)、和類(lèi)似的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”包括1-2個(gè)選自氮原子、氧原子和硫原子的雜原子并且表示可以稠合于苯并或C3-C8-環(huán)烷基的芳香族4-到8-元環(huán)，并且為飽和的或者具有1或2個(gè)雙鍵。其實(shí)例為，但不限于，哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯烷、四氫咪唑、四氫呋喃、哌嗪、和類(lèi)似的基團(tuán)。在上述式1的化合物中，優(yōu)選的化合物是如下的那些，其中 i)R1表示氫、脒基、C1-C4-烷基脒基、C1-C4-烷?；呋?、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、苯基、單環(huán)的雜環(huán)、單環(huán)的雜芳基、C1-C6-烷基羰基、三氟乙?；?、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基羰基、-SO2-C1-C4-烷基、氨基甲?；?、C1-C6-烷基氨基甲?；?、(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷基)氨基甲?；?、氨基硫羰基、C1-C6-烷基氨基硫羰基或(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷基)氨基硫羰基， 更優(yōu)選地，R1表示氫、脒基、甲基脒基、乙基脒基、乙?；呋?、甲基、乙基、三氟乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、噁唑啉基(oxazolynyl)、咪唑啉基(imidazolynyl)、噻唑啉基(thiazolynyl)、哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、乙?；⑷阴；⒈；?、丁?；惗□；?、特戊?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、芐基氧基羰基、甲基磺?；?、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲酰基、三氟乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲酰基、異丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲?；⑹宥』被柞；?、氨基硫羰基、甲基氨基硫羰基、乙基氨基硫羰基或甲基乙基氨基甲?；?， ii)R2表示未被取代或者被選自F、Cl、和甲基的取代基單取代或二取代的苯基， 更優(yōu)選地，R2表示苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基或2，4-二氟苯基， iii)R3表示氫、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、-CH2C(CH3)2CH2OH、噁唑基、噻唑基、噁唑啉基、噻唑啉基、羧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷基氧基羰基、氨基甲酰基、氨基硫羰基、C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)氨基甲?；?、(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基氧基)氨基甲?；?、C1-C4-烷基氨基硫羰基或(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)氨基硫羰基、苯基氨基甲?；?、雜芳基氨基甲酰基、氮雜環(huán)丁烷羰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基或嗎啉羰基， 其中，烷基為未被取代的或者被選自以下的取代基取代羥基、羥基亞氨基、氨基、(C1-C4-烷基)氨基和(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)氨基， 更優(yōu)選地，R3表示氫、氰基、甲基、乙基、丙基、烯丙基、-CHNOH、羥基甲基、-CH(CH3)OH、氨基甲基、二甲基氨基甲基、噁唑基、噻唑基、噁唑啉基、噻唑啉基、羧基、乙酰基、丙?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基甲酰基、氨基硫羰基、乙基氨基甲?；?、叔丁基氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；?、甲基乙基氨基甲酰基、甲基甲氧基氨基甲?；⒍谆被螋驶?、苯基氨基甲?；?、雜芳基氨基甲?；?C(O)NH(CH2)2NH2、氮雜環(huán)丁烷羰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基或嗎啉羰基。
iv)R4表示C4-C7-環(huán)烷基或單環(huán)的雜環(huán)，其為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或多取代的鹵素、羥基、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基和氧代；或苯基或單環(huán)的雜芳基，其為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或二取代的鹵素、羥基、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基和氨基， 更優(yōu)選地，R4表示環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-甲基環(huán)己基、4，4-二甲基環(huán)己基、4，4-二氟環(huán)己基、4-三氟甲基環(huán)己基、3，4-四甲基環(huán)戊基、四氫吡喃基、吡啶基、N-甲基吡啶基或苯基， 其中，苯基為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或二取代F、Cl、甲基和甲氧基。
v)R5表示氫、C1-C5-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷基羰基、三氟乙酰基、丙烯?；?、甲基丙烯?；?、C3-C8-環(huán)烷基羰基、C3-C8-環(huán)烯基羰基、氨基甲?；1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)氨基甲?；⒓淄榛酋；?、乙烷磺?；?、丙烷磺?；⒈郊柞；⒘u基苯甲?；?、氨基苯甲酰基、單環(huán)的雜芳基羰基、雜環(huán)羰基、芐基、-CH2-單環(huán)的雜芳基、或-CH2-C3-C8-環(huán)烷基， 更優(yōu)選地，R5表示氫、甲基、乙基、丙基、異丁基、羥基乙基、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2CH(CH3)OH、-CH2CH2NHC(O)CH3、氨基乙基、乙?；?、三氟乙酰基、羥基乙酰基、甲氧基乙酰基、乙氧基乙?；⒈；⒁已趸；惗□；⑶杌惗□；?、羥基異丁?；?、氨基甲酰基異丁?；?，3-二甲基丁?；⑻匚祯；?、氟特戊?；?、二氟特戊?；?、羥基特戊?；€基特戊?；?、二羥基特戊酰基、甲氧基特戊?；?、乙氧基特戊?；?、氨基特戊?；?、二甲基氨基特戊酰基、羥基亞氨基特戊?；?、乙?；惗□；?、-C(O)C(CH3)2CH(CH3)OH、-C(O)C(CH3)2C(CH3)2OH、丙烯?；?、甲基丙烯?；h(huán)戊烷羰基、環(huán)己烯基羰基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；?、甲烷磺?；驶?、苯甲?；⑧绶贼驶?、呋喃甲?；?、噁唑羰基、噻唑羰基、咪唑羰基、吡唑羰基、四氫呋喃甲酰基、二氫呋喃甲?；⑺臍溥拎驶?、嗎啉羰基、甲烷磺酰基、芐基、呋喃甲基、噻唑甲基或咪唑甲基。
本發(fā)明的化合物還可以形成藥學(xué)可接受的鹽。這些藥學(xué)可接受的鹽包括包含用以形成無(wú)毒的酸加成鹽的藥學(xué)可接受的陰離子的酸所形成的酸加成鹽，例如無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸等；有機(jī)羧酸例如酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來(lái)酸等；磺酸例如甲烷磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸或萘磺酸等；并且更優(yōu)選由硫酸、甲烷磺酸或氫鹵酸等形成的酸加成鹽。本發(fā)明的式1的化合物可以通過(guò)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為其各種鹽。
此外，本發(fā)明的化合物可以具有不對(duì)稱(chēng)碳中心，并且因此可作為R或S同分異構(gòu)形式、外消旋物、非對(duì)映體混合物、和單獨(dú)的非對(duì)映體存在。本發(fā)明包括所有這些同分異構(gòu)形式和混合物。
此外，本發(fā)明涉及制備式1的化合物的方法，包括使式2的化合物與式3的化合物進(jìn)行酰胺偶聯(lián)
其中，R1、R2、R3、R4和R5如上述定義的。
此外，本發(fā)明涉及制備式1的化合物的方法，包括使式2’的化合物與式3的化合物進(jìn)行酰胺偶聯(lián)以形成式1’的化合物；和將式1’的化合物脫保護(hù)
其中，R1表示氫， R2、R3、R4和R5如上述定義的， P表示氨基保護(hù)基，優(yōu)選為叔丁氧基羰基(Boc)、芐基氧基羰基(Cbz)或芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
此外，本發(fā)明涉及制備式1的化合物的方法，包括在上述方法中將式1’的化合物脫保護(hù)，隨后進(jìn)行(i)與C1-C6-烷基-CO2H的酰胺偶聯(lián)，或(ii)與異氰酸酯、C1-C4-烷基異氰酸酯、異硫氰酸酯或C1-C4-烷基異硫氰酸酯反應(yīng)

其中，R1表示C1-C6-烷基羰基、氨基甲?；?、氨基硫羰基、C1-C4-烷基氨基甲?；駽1-C4-氨基硫羰基， 其中，烷基為未被取代的或者被選自以下的取代基取代鹵素、氨基、C1-C4-烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4-烷氧基和氧代； R2、R3、R4和R5如上述定義的。
優(yōu)選上述方法的各個(gè)步驟在對(duì)反應(yīng)沒(méi)有顯著有害作用的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，并且特別優(yōu)選使用選自但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷、和氯仿的一種或多種溶劑。
氨基的脫保護(hù)反應(yīng)可以在強(qiáng)酸例如鹽酸(HCl)、三氟乙酸(TFA)等的存在下、在胺堿例如三乙胺、二異丙基乙基胺(DIPEA)等的存在下、或通過(guò)氫化來(lái)進(jìn)行。具體的反應(yīng)條件描述在T.W.Green&G.M.WutsProtective Groups in Organic Synthesis、Chapter 7，pp309-405中。
可用于偶聯(lián)反應(yīng)的已知偶聯(lián)劑為，但不限于，碳二亞胺類(lèi)，例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、1，1′-二羰基二咪唑(CDI)等，將其與1-羥基苯并三唑(HOBT)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)；雙-(2-氧代-3-噁唑烷基)-次磷酰氯(BOP-C1)、疊氮化磷酸二苯酯(DPPA)、N-[二甲基氨基-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲烷銨鹽(HATU)等混合使用。
通過(guò)本發(fā)明的方法制備的式1的化合物可以通過(guò)常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為其各種鹽。
在本發(fā)明的方法的上述反應(yīng)完成之后，可以通過(guò)常規(guī)的處理方法分離和純化產(chǎn)物，例如通過(guò)色譜法、重結(jié)晶等。
本發(fā)明的化合物對(duì)黑皮質(zhì)素受體有有效的激動(dòng)作用，因此，本發(fā)明提供黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑組合物，其包含作為活性成分的式1的化合物和藥學(xué)可接受的載體。特別地，本發(fā)明的組合物對(duì)于預(yù)防和治療包括但不限于糖尿病、勃起功能障礙、肥胖癥和炎癥具有有效的作用。
在將本發(fā)明的化合物用于臨床目的給藥時(shí)，優(yōu)選的日劑量為作為單一劑量或分開(kāi)劑量的0.01～10mg/kg體重。然而，個(gè)體患者的特異性劑量水平可以取決于所用的具體化合物、體重、性別、健康狀況、飲食、藥物的給藥時(shí)間和方法、排泄速率、藥物混合、和疾病病況的嚴(yán)重程度而改變。
取決于目的，任何途徑都可以用于本發(fā)明的化合物的給藥。優(yōu)選注射、口服和經(jīng)鼻給藥，但是給藥也可以通過(guò)透皮、腹膜內(nèi)、腹膜后、和直腸的途徑進(jìn)行。
可以根據(jù)已知的方法使用適當(dāng)?shù)姆稚?rùn)濕劑或助懸劑來(lái)制備可注射制備物，例如用于無(wú)菌注射的水或油懸浮液。可用于這個(gè)目的的溶劑是水、林格溶液、和等滲NaCl溶液，并且也通常將滅菌的固定油用作溶劑或懸浮介質(zhì)。包括甘油單酯、甘油二酯的任何非刺激性固定油都可以用于這個(gè)目的，可以使用脂肪族酸例如油酸用于可注射制備物。
用于口服的固體劑型為膠囊、片劑、丸劑、粉劑和顆粒，特別地，可使用膠囊和片劑。片劑和丸劑優(yōu)選制備為具有腸溶包衣的。固體劑型的制備可以通過(guò)將本發(fā)明的式1的化合物與一種或多種惰性稀釋劑和載體混合來(lái)制備，惰性稀釋劑例如蔗糖、乳糖、淀粉等，載體例如潤(rùn)滑劑(如硬脂酸鎂)、崩解劑、粘合劑等。
代表性的本發(fā)明的式1的化合物包括以下列舉的化合物 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-N，N-乙基甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-N-乙基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N-乙基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，2-二甲基丙?；?(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]-L-脯氨酸酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(甲基磺酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基](4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-2，2-二甲基丙烷-1-醇 (3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-N-異丁基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)吡咯烷-3-胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(順式-4-甲基環(huán)己基)(四氫-2N-吡喃-4-基羰基)氨基]-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-噻吩基羰基)氨基]-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(異丁?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，2，-二甲基丙?；?(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2，-二甲基丙酰基)氨基]-N-異丙基-L-脯氨酸酰胺 N-[(3S，5S)-5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，5-二氫呋喃-3-基羰基)(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-N，N--二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-羥基-2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2，-二甲基丙酰基)氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-呋喃甲?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-呋喃甲?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-N-乙基-4-[(3-羥基-2，2，-二甲基丙?；?(順式4-甲基環(huán)己基氨基]-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-{[乙基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S，5S-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-]-N-乙基-N-甲基-4-{螺[2，5]辛-6-基[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-L-脯氨酸酰胺 N-[(3S，5S-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)乙酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2R)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N-苯基-L-脯氨酸酰胺 (2S)-N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)四氫呋喃-2-甲酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-2-甲基-N-[順式-4-(三氟甲基)環(huán)己基]丙烷酰胺 (2S)-N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)四氫呋喃-2-甲酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)四氫呋喃-3-甲酰胺N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-環(huán)庚基-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(甲基磺酰基)氨基}-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 (3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-N-3-呋喃基吡咯烷3-胺 N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)硫羰基(carbonothionyl)]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2-甲基丙烷酰胺 N-[(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(羥基甲基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(E)-(羥基亞氨基)甲基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S，5S)-5-(氨基乙基)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S，5S)-5-[(乙?；被?甲基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-3-基}-]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-氰基吡咯烷-3-基]-2，2-二甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺 N-[(3S，5R)-5-乙?；?1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(1-羥基甲基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 (4S)-4-[乙?；?4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-N-(2-氨基乙基)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸甲基酯 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸 N-[(3S，5R)-5-(氨基硫羰基(carbothionyl)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)硫羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-丙?；量┩?3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-丙?；量┩?3-基]-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙二酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-甲氧基-2，2-二甲基丙烷酰胺 (3E)-N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-(羥基亞氨基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丁烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基-3-氧代丁烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2，3-三甲基丁烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-氟-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3，3-二氟-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-甲氧基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-4-[(3-氨基-2，2-二甲基丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙?；鵠(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙二酰胺 S-(3-{[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-{[乙基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷-3-基](4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-2，2-二甲基-3-氧代丙基)乙烷硫醇 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-巰基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-甲氧基-2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-乙氧基-2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，4-二氟苯基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，2，-二甲基丙?；?(4-甲氧基苯基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(2，2，-二甲基丙?；?[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，2，-二甲基丙?；?(4-甲基苯基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(2，4-二氟苯基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基]-N-N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (2S)-N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)四氫呋喃-2-甲酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)3-呋喃甲酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)-2，5-二氫呋喃-3-甲酰胺 (4S)-N-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，2，-二甲基丙酰基)(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]-D-脯氨酸酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(1-羥基甲基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-(氨基羰基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷-1-基}羰基)吡咯烷-1-甲酰胺 (3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷-1-基}羰基)吡咯烷-1-甲酰胺(4S)-1-({[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(乙基氨基)羰基]吡咯烷-3-基}羰基)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-[(乙基氨基)硫羰基]吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺 (3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷-1-基}羰基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺 (3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-1-基}羰基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺 (3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(2，4-二氟苯基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-1-基}羰基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺 (3R，4S)-3-(4-氯苯基)-N-乙基-4-({(3S)-3-[異丁?；?順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}羰基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺 (4S)-1-({[(3S，4R)-1-乙酰基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-異丁?；量┩?3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-異丁?；量┩?3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-({[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(四氫-2N-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-異丁?；量┩?3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-環(huán)丁基吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 (4S)-1-{[(3S，4R)-1-環(huán)戊基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-異丁酰基吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)硫羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(甲基磺?；?吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-2-甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺 (3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(順式-4-甲基環(huán)己基)(2-甲基丙?；?氨基]吡咯烷-1-基}羰基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺 (3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-1-基}羰基)-N-(2，2，2-三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺 (3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-1-基}羰基)吡咯烷-1-甲酸甲酯 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-[氨基(亞氨基)甲基]-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-2-甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺 N-[(3S)-1-({(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-[(乙基氨基)(亞氨基)甲基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]2-甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-[(乙?；被?(亞氨基)甲基]-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-2-甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-苯基吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-丙烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-2，2-二甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺 N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺。
通過(guò)以下實(shí)施例中舉例說(shuō)明的化合物更詳細(xì)地描述本發(fā)明，但是不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
用于以下制備例和實(shí)施例的縮寫(xiě)如下 Ac 乙?；? AcOH乙酸 Bn 芐基 n-Bu 正丁基 t-Bu叔丁基 BOP(苯并三唑-1-基-氧基)三(二甲基氨基-)鏻六氟磷酸鹽 Bu 丁基 CBZ(Cbz)芐基氧基羰基 BOC(Boc) 叔丁氧基羰基 CDI N，N`-羰基二咪唑 c-Hex 環(huán)己基 c-Bu環(huán)丁基 c-Pen 環(huán)戊基 c-Pr 環(huán)丙基 DAST 二乙基氨基硫三氟化物 DCC 二環(huán)己基碳二亞胺 DCE 二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 diMe二甲基 diF 二氟 DIPEA 二異丙基乙基胺 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 DMF N，N-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 DPPA 疊氮化磷酸二苯酯 EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 EDTA 乙二胺四乙酸 Et乙基 EtOAc 乙酸乙酯 Et2O 乙醚 Fmoc 9-芴基甲氧基羰基 Hex 正己烷 HATU N-[(二甲基氨基)(3H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-亞甲基甲烷銨六氟磷酸鹽 HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 HOBT 羥基苯并三唑 HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽 i-Pr異丙基 i-Bu異丁基 KOCN氰酸鉀 K2CO3 碳酸鉀 LiBH4 硼氫化鋰 Me 甲基 MeOH 甲醇 MTBE甲基叔丁基醚 MgSO4 硫酸鎂 NaBH4 硼氫化鈉 NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氫化鈉 NaOtBu叔丁醇鈉 NaOH氫氧化鈉 NaN3疊氮化鈉 NaH 氫化鈉 Pyr 吡啶 Ph 苯基 Pr 丙基 TBAF四丁基氟化銨 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 TFAA三氟乙酸酐 THF 四氫呋喃 t-Bu叔丁基 本發(fā)明的化合物可以根據(jù)以下方法(反應(yīng)路線A、B、C、D、E等)制備。
反應(yīng)路線A
中間體A1化合物可以如下制備 制備例A1-1(2S，4S)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯 步驟A(4R)-1-Boc-4-羥基-L-脯氨酸 在0℃向(4R)-羥基-L-脯氨酸(5.08g，38.77mmol)在1NNaOH(40ml)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(40ml)中的溶液滴加二叔丁基二碳酸酯(9.3g，42.6mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空濃縮，用1N HCl酸化，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(8.8g，99％)。
MS[M+H]＝232(M+1) 步驟B(2S，4R)-1-Boc-4-羥基吡咯烷-2-甲酸甲酯 向在步驟A中制備的(4R)-1-Boc-4-羥基-L-脯氨酸(8g，34.63mmol)在DMF中的溶液加入K2CO3(14g，101mmol)和碘甲烷(2.6ml，51.9mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空濃縮，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(8.0g，95％)。
MS[M+H]＝246(M+1) 步驟C(2S，4R)-1-Boc-4-[(甲基磺?；?氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯 在0℃向在步驟B中制備的(2S，4R)-1-Boc-4-羥基吡咯烷-2-甲酸甲基酯(8g，32.65mmol)在DCM中的溶液滴加TEA(11.99ml，81.56mmol)和甲烷磺酰氯(3.77ml，48.9mmol)。在將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，將有機(jī)提取液用飽和的NaHCO3水溶液、1N HCl和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(9.4g，90％)。
MS[M+H]＝324(M+1) 步驟D(2S，4S)-1-Boc-4-疊氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯 向在步驟C中制備的(2S，4R)-1-Boc-4-[(甲基磺?；?氧基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(9g，27.86mmol)在DMF中的溶液加入NaN3(2.7g，41.79mmol)，并且在90℃攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用EtOAc提取。有機(jī)提取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑，EtOAc/Hex＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(6g，80％)。
MS[M+H]＝271(M+1) 步驟E(2S，4S)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯 向在步驟D中制備的(2S，4S)-1-Boc-4-疊氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯(6g，22.22mmol)在二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的溶液加入Pd/C(800mg)。將反應(yīng)混合物在氫氣條件下攪拌24小時(shí)，過(guò)濾通過(guò)Celite，并將濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(5.34g，98.5％)。
MS[M+H]＝245(M+1) 制備例A1-2(2S，4R)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯 使用(4S)-羥基-L-脯氨酸，根據(jù)A1-1中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
MS[M+H]＝245(M+1) 制備例A1-3(2R，4S)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯 使用(4R)-羥基-D-脯氨酸，根據(jù)A1-1中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
MS[M+H]＝245(M+1) 制備例A1-4(2S，4S)-1-Boc-2-烯丙基-4-氨基吡咯烷 步驟A(2S，4R)-1-Boc-2-烯丙基-4-羥基吡咯烷 將(3R)-1-BOC-3-羥基吡咯烷(1g，5.34mmol)溶解于乙醚(50ml)，并且充入氮?dú)?。將反?yīng)混合物冷卻到-78℃，加入N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(620mg，5.34mmol)，并且緩慢加入仲丁基鋰(1.4M的環(huán)己烷溶液，4.45ml，6.23mmol)。在相同的溫度下攪拌30分鐘之后，加入溶解于乙醚(10ml)的硫酸二甲酯(1.44g，10.68mmol)。將反應(yīng)溶液緩慢加熱到室溫，用水(12ml)稀釋?zhuān)⑶矣靡颐烟崛?。有機(jī)提取液用MgSO4干燥，并將殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑，EtOAc/Hex＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(840mg，70％)。
MS[M+H]＝228(M+1) 步驟B(2S，4S)-1-Boc-2-烯丙基-4-疊氮基吡咯烷 使用步驟A的產(chǎn)物(2S，4S)-1-Boc-2-烯丙基-4-羥基吡咯烷根據(jù)制備例A1-1的步驟C-D中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
MS[M+H]＝253(M+1) 步驟C(2S，4R)-1-Boc-2-烯丙基-4-氨基吡咯烷 向在步驟B中制備的(2S，4R)-1-Boc-2-烯丙基-4-疊氮基吡咯烷(450mg，1.78mmol)在THF中的溶液滴加三甲基膦(135mg，1.78mmol)。在將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，加入水(0.03ml)，并且攪拌另外的20分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮，用EtOAc提取，用水和鹽水洗滌，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑，MeOH/DCM＝1/9)，得到標(biāo)題化合物(280mg，70％)。
MS[M+H]＝227(M+1) 制備例A1-5(2S，4S)-1-Boc-2-丙基-4-氨基吡咯烷 向在制備例A1-4中制備的(2S，4S)-1-Boc-2-烯丙基-4-氨基吡咯烷(450mg，1.78mmol)在二氧雜環(huán)己烷(5mL)中的溶液加入Pd/C(40mg)。反應(yīng)混合物在氫氣條件下攪拌24小時(shí)，過(guò)濾通過(guò)Celite，并將濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(390mg，98.5％)。
MS[M+H]＝229(M+1) 制備例A1-6(2R，4S)-1-Boc-2-丙基-4-氨基吡咯烷 使用(2R，4R)-1-Boc-2-烯丙基-4-羥基吡咯烷作為起始原料，根據(jù)制備例A1-5中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
MS[M+H]＝229(M+1) 中間體A2化合物可以如下制備 制備例A2-14，4-二甲基-環(huán)己酮 將4，4-二甲基-環(huán)己烯-1-酮(5g，40.3mmol)和正戊烷(15ml)置于a氫化反應(yīng)容器中，并且加入Pd/C(500mg)。將氫化反應(yīng)容器用氫氣加壓(25psi)，并且反應(yīng)30分鐘。在反應(yīng)完成之后，使反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)Celite，并將濾液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(5g，98％)。
MS[M+H]＝127(M+1) 制備例A2-24-三氟甲基環(huán)己酮 步驟A4-三氟甲基-環(huán)己醇 將4-羥基三氟甲苯(5g，30.8mmol)置于氫化反應(yīng)容器中，溶解于乙酸(15ml)中，并且加入Pt2O(500mg)。將氫化反應(yīng)容器用氫氣加壓(50psi)，并且反應(yīng)16小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，使反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)Celite，并且向?yàn)V液加入1N-NaOH，用乙醚提取，用MgSO4干燥，并且在室溫真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.5g，87％)。
MS[M+H]＝169(M+1) 步驟B4-三氟甲基環(huán)己酮 向4-三氟甲基環(huán)己醇(4.5g，26.7mmol)在DCM(100ml)中的溶液加入Dess-Martin高碘烷(13.6g，32mmol)，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，加入硫代硫酸鈉水溶液和乙醚并且在室溫?cái)嚢?0分鐘，并且用乙醚提取。有機(jī)層用MgSO4干燥，在室溫真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(4.2g，94.6％)。
MS[M+H]＝167(M+1) 制備例A2-34，4-二氟環(huán)己酮 步驟A8，8-二氟-1，4-二氧代螺[4.5]癸烷 在0℃向商購(gòu)的1，4-環(huán)環(huán)己烷二酮-單亞乙基縮酮(25g，160mmol)在DCM(500ml)中的溶液滴加DAST(52g，2.0mmol)。將反應(yīng)混合物緩慢加熱到室溫，并且攪拌直到反應(yīng)完成。在確認(rèn)所有的反應(yīng)混合物消失之后，將反應(yīng)溶液加入到飽和的NaHCO3水溶液(700ml)中以完成反應(yīng)，并且用DCM提取。有機(jī)提取液用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。得到的殘余物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一個(gè)反應(yīng)。
步驟B4，4-二氟環(huán)己酮 將步驟A的產(chǎn)物8，8-二氟-1，4-二氧代螺[4.5]癸烷溶解于丙酮(90ml)和3N HCl(900ml)，并且攪拌直到反應(yīng)完成。然后，反應(yīng)混合物用DCM提取，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。得到的殘余物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一個(gè)反應(yīng)。
制備例A2-4螺[2，5]辛烷-6-酮 步驟A4，4-亞甲基-1，1-亞乙基縮酮-4-螺[2，5]辛烷 向充有氮?dú)獾腄MSO(15mL)溶液加入NaH(60％懸浮液，在礦物油中，0.42g，10.50mmol)，并且將反應(yīng)混合物在50-60℃攪拌2小時(shí)，加入甲基三苯基鏻溴化物(MeP(Ph)3Br)(3.76g，10.50mmol)，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入環(huán)己烷二酮單亞乙基縮酮(1g，6.40mmol)，并且在40℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液冷卻到室溫，加入冰水，并且用Et2O提取。有機(jī)提取液用MgSO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑，EtOAc/Hex＝1/5)，得到標(biāo)題化合物(0.74g，74.95％)。
步驟B螺[2，5]辛烷-6-酮 將步驟A的產(chǎn)物4，4-亞甲基-1，1-亞乙基縮酮-4-螺[2，5]辛烷(0.74g，4.80mmol)和二碘甲烷(1.93mL，24.00mmol)置于Et2O(45mL)中，加入Zn-Cu(1.96g，30mmol)，并且回流12小時(shí)。反應(yīng)溶液冷卻到室溫，再次加入二碘甲烷(1.93mL，24.00mmol)和Zn-Cu(1.96g，30mmol)，并且回流20小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，過(guò)濾，并且用Et2O洗滌。向?yàn)V液加入1M HCl(100mL)，在室溫反應(yīng)1小時(shí)并且用Et2O提取四(4)次。有機(jī)提取液用MgSO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮(0.28g，46.99％)。
中間體A4化合物可以如下制備 制備例A4-12，2-二甲基-3-乙?；趸Ｂ? 步驟A2，2-二甲基-3-乙?；趸? 將2，2-二甲基-3-羥基丙酸(11.8g，100mmol)溶解于吡啶(30mL)，并且將反應(yīng)溶液冷卻到0℃。緩慢滴加乙酰氯(11.8g，15.0mmol)，使溫度升高到室溫，并將反應(yīng)將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，加入1N HCl(30mL)，將pH調(diào)節(jié)到3-4，反應(yīng)混合物用EtOAc提取。有機(jī)提取液用1N HCl洗滌4-5次，用MgSO4干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(15.2g，95.0％)。
MS[M+H]＝161(M+1) 步驟B2，2-二甲基-3-乙酰基氧基丙酰氯 將步驟A的產(chǎn)物2，2-二甲基-3-乙?；趸?11.76g，80mmol)溶解于苯(100mL)，將反應(yīng)溶液冷卻到0℃，緩慢滴加草酰氯(15.0g，120mmol)。在3小時(shí)之后，真空除去溶劑，并且真空蒸餾，得到標(biāo)題化合物。
MS[M+H]＝179(M+1) 制備例A4-22，5-二氫呋喃-3-甲酰氯 步驟A4-氧代四氫呋喃-3-甲酸叔丁酯 氫化鈉(55％懸浮液，在礦物油中，0.5g，11.46mmol)置于無(wú)水Et2O(8mL)中，并且攪拌，在室溫滴加乙醇酸乙酯(0.9mL，9.61mmol)。將反應(yīng)溶液攪拌1小時(shí)，真空濃縮，并且在0-5℃加入在無(wú)水DMSO(8mL)中的丙烯酸叔丁酯(1.68mL，11.46mmol)。將反應(yīng)溶液在0-5℃攪拌15分鐘，在室溫?cái)嚢枇硗獾?小時(shí)，并且過(guò)濾。在0-5℃，將濾液置于硫酸溶液(5％，5.6mL)中，并且用Et2O提取3次。有機(jī)提取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑，EtOAc/Hex＝1/5)，得到標(biāo)題化合物(0.95g，53.11％)。
步驟B4-羥基四氫呋喃-3-甲酸叔丁酯 在0-5℃將步驟A的產(chǎn)物4-氧代四氫呋喃-3-甲酸叔丁酯(0.95g，5.10mmol)置于異丙醇(14mL)中，加入NaBH4(77mg，2.04mmol)，并且攪拌2小時(shí)。再次加入NaBH4(77mg，2.04mmol)，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入NaBH4(39mg，1.02mmol)，并且攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用Et2O處理以便稀釋?zhuān)名}水洗滌，并且用Et2O提取兩次。收集有機(jī)層，用NaHCO3水溶液提取，用MgSO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑，EtOAc/Hex＝1/3)，得到標(biāo)題化合物(0.83g，86.56％)。
步驟C2，5-二氫呋喃-3-甲酸叔丁酯 將步驟B的產(chǎn)物4-羥基四氫呋喃-3-甲酸叔丁酯(0.83g，4.41mmol)和PPh3(1.74g，6.63mmol)置于THF(5mL)中，將溶液冷卻到0-5℃，并且滴加DIAD(1.13mL，5.74mmol)。在室溫反應(yīng)12小時(shí)之后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾，用EtOAc/Hex＝1/4溶液洗滌，并將濾液真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑，EtOAc/Hex＝1/7)，得到標(biāo)題化合物(0.39g，51.34％)。
步驟D2，5-二氫呋喃-3-甲酸 向在步驟C中制備的2，5-二氫呋喃-3-甲酸叔丁酯(0.39g，2.29mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(6mL)，并且在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。將反應(yīng)溶液真空濃縮，殘余物用正己烷處理，在室溫?cái)嚢?0分鐘，并且過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物(0.19g，72.3％)。
步驟E2，5-二氫呋喃-3-甲酰氯 將步驟D的產(chǎn)物2，5-二氫呋喃-3-甲酸(0.19.g，1.66mmol)溶解于苯(3mL)，將反應(yīng)溶液冷卻到0℃，并且緩慢滴加草酰氯(0.4g，3.32mmol)。在3小時(shí)之后，真空除去溶劑，并且真空蒸餾，得到標(biāo)題化合物。
制備例A4-32-氰基-2-甲基丙酰氯 向商購(gòu)的2-氰基-2-甲基丙酸乙酯(3.5g，24.8mmol)在甲醇(10ml)中的溶液加入LiOH(900mg，37.2mmol)和水(0.5ml)，并且在室溫反應(yīng)1小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，加入1N-HCl(50ml)，并且用EtOAc提取。提取的有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，得到2-氰基-2-甲基丙酸(2.67g，95％)。將這個(gè)化合物(2.5g，22mmol)溶解于DCM(7ml)中，并且根據(jù)制備例A4-1的步驟B中所述的方法反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(2.5g，86.3％)。
MS[M+H]＝132(M+1) 制備例A4-4-9 使用商購(gòu)的羧酸，根據(jù)制備例A4-1或A4-3中的方法制備以下酰氯。

表1 [表1]
制備例A9-1(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸 根據(jù)WO 2004/09126中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
制備例A9-2-7 使用商購(gòu)的α-鹵代酮化合物根據(jù)制備例A9-1中所述的方法制備下表中的化合物。

表2 [表2] 制備例A9-8(3S，4R)-1-Boc-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸 步驟A(4R)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲腈 在0℃向根據(jù)WO 2004/09126中所述的方法制備的(4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲腈(4g，15.15mmol)在DCE(10ml)中的溶液滴加1-氯乙基氯甲酸酯(2.45ml，22.68mmol)。將反應(yīng)溶液加熱到70℃，并且維持這個(gè)溫度，在2小時(shí)內(nèi)滴加含1，8-雙(二甲基氨基)萘(4.87g，22.72mmol)的DCE(10ml)。在反應(yīng)完成之后，加入甲醇(10ml)，并且維持這個(gè)溫度，將反應(yīng)混合物攪拌另外的1小時(shí)，真空濃縮，并且無(wú)需進(jìn)一步純化進(jìn)行下一個(gè)反應(yīng)。
MS[M+1]＝209(M+1) 步驟B(4R)-1-BOC-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲腈 在0℃向在步驟A中制備的(4R)-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲腈、DMAP(1.8g，15.15mmol)和TEA(5.56ml，15.15mmol)在DCM(10ml)中的溶液滴加二叔丁基二碳酸酯(4.9g，22.7mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空濃縮，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用1N-HCl和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/6)，得到標(biāo)題化合物(3.3g，步驟A和B合計(jì)72％)。
MS[M+H]＝309(M+1) 步驟C(3S，4R)-1-Boc-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸 向在步驟B中制備的(4R)-1-BOC-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲腈(3.3g，10.6mmol)在乙醇(10ml)中的溶液加入6N NaOH溶液(5ml)，并且在70℃攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，除去溶劑，反應(yīng)混合物用乙醚稀釋?zhuān)袡C(jī)溶液充分地用6N HCl酸化，并且洗滌。有機(jī)溶液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.43g，99.0％)。
MS[M+1]＝328(M+1) 制備例A9-9-11 使用在制備例A9-2-4中得到的苯基吡咯烷-3-甲腈中間體，根據(jù)制備例A9-8中所述的方法制備下表中的化合物。

表3 [表3] 通過(guò)反應(yīng)路線A的方法合成的實(shí)施例如下。
實(shí)施例A1(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽
步驟A(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯 在室溫向含(2S，4S)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.07g，4.38mmol)和二甲基環(huán)己酮(0.66g，5.25mmol)的DCE(20mL)滴加NaBH(OAc)3(1.39g，6.57mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入飽和的NaHCO3水溶液，并且用DCM(50mL X 2)和EtOAc提取。有機(jī)提取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。得到的殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑，EtOAc/Hex＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(1.16g，75％)。
MS[M+H]＝355(M+1) 步驟B1-BOC-2-甲基-(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-2-甲酸酯 向在步驟A中制備的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.01g，2.84mmol)在DCE(5mL)中的溶液滴加TEA(5mL)和DMAP(0.34g，2.84mmol)，并且加入商購(gòu)的特戊酰氯(1.01g，8.52mmol)。將反應(yīng)溶液加熱到90℃，并且攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，真空除去溶劑，殘余物用飽和的NaHCO3水溶液處理，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用1N HCl洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(1.02g，82％)。
MS[M+H]＝439(M+1) 步驟C(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸 向在步驟B中制備的1-BOC 2-甲基(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-2-甲酸酯(1.02g，2.32mmol)在甲醇(7ml)和水(7ml)中的溶液加入LiOH(0.15g，6.99mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空濃縮，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.93g，95％)。
MS[M+H]＝425(M+1) 步驟DBOC(2S，4S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷 向在步驟C中制備的(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸(0.93g，2.2mmol)在DMF(10ml)中的溶液滴加DIPEA(0.95ml，5.5mmol)，隨后滴加二甲基胺-HCl鹽(0.21g，2.57mmol)和HBTU(0.83g，2.2mmol)。將反應(yīng)將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)，并且真空濃縮。殘余物用EtOAc稀釋?zhuān)蔑柡偷腘aHCO3水溶液、水和1N HCl洗滌。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，真空濃縮，并且殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc:Hex＝2/1)，得到標(biāo)題化合物(0.92g，93％)。
MS[M+H]＝452(M+1) 步驟E(4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 向在步驟D中制備的BOC(2S，4S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷(0.92g，2.0mmol)在DCM(1ml)中的溶液滴加4M HCl(1ml)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，并且真空濃縮。將殘余物真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(705mg，99.9％)。
MS[M+H]＝352(M+1) 步驟F(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺TFA鹽 向在步驟E中制備的(4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺(0.70g，2.0mmol)在DMF(5ml)中的溶液滴加DIPEA(0.95ml，5.5mmol)。然后，滴加在制備例A-9-1中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸(0.57g，2.0mmol)，隨后滴加HBTU(0.76g，2.0mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，并將溶液真空濃縮。殘余物用EtOAc稀釋?zhuān)⑶矣蔑柡偷腘aHCO3水溶液和水洗滌。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，真空濃縮，并且殘余物通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(TFA鹽，1.04g，85％)。
MS[M+H]＝617(M+1) 步驟G(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽 將在步驟F中制備的化合物的TFA鹽用1N NaOH堿化，并且用EtOAc提取。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，真空濃縮，用4M HCl/二氧雜環(huán)己烷處理，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液真空濃縮，不經(jīng)進(jìn)一步純化，得到HCl鹽。
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.10-8.04(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.70(t，1H)，4.35-4.22(m，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.81-3.69(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.42-3.29(m，2H)，3.22-3.11(m，1H)，2.99(s，3H)，2.95(s，3H)，2.82-2.68(m，1H)，2.19-1.97(m，1H)，1.61-1.39(m，4H)，1.49(s，9H)，1.31-1.15(m，4H)，1.22(s，9H)，0.95(s，3H)，0.91(s，3H) 實(shí)施例A2(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-N，N-乙基甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽
步驟A1-boc-2-甲基(2S，4S)-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}吡咯烷2-甲酸酯 向在實(shí)施例A1的步驟A中制備的甲基-(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸酯(1.01g，2.84mmol)在DCE(5mL)中的溶液滴加TEA(5mL)和DMAP(0.34g，2.84mmol)。然后加入在制備例A4-5中制備的(S)-四氫呋喃-2-羰基氯(1.14g，8.52mmol)。將反應(yīng)溶液加熱到90℃，并且攪拌24小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，真空除去溶劑，并且向殘余物加入飽和的NaHCO3水溶液，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用1N HCl洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(1.05g，82％)。
MS[M+H]＝453(M+1) 步驟B(4S)-1-BOC-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-L-脯氨酸 使用在步驟A中制備的1-BOG-2-甲基(2S，4S)-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}吡咯烷2-甲酸酯(1.05g，2.32mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟C中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.96g，95％)。
MS[M+H]＝439(M+1) 步驟CBOC-(2S，4S)-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-2-{[乙基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷 使用在步驟B中制備的(4S)-1-BOC-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-L-脯氨酸(0.96g，2.2mmol)和商購(gòu)的N-甲基乙基胺，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟D中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.92g，93％)。
MS[M+H]＝480(M+1) 步驟D(4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(四氫呋喃-2-基羰基)氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 向在步驟C中制備的BOC-(2S，4S)-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-2-{[乙基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷(0.92g，2.0mmol)在DCM(1ml)中的溶液滴加4M HCl(1ml)?；磻?yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，并且真空濃縮。殘余物真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(750mg，99.9％)。
MS[M+H]＝380(M+1) 步驟E(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-N，N-乙基甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽 向在步驟D中制備的(4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(四氫呋喃-2-基羰基)氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺(0.76g，2.0mmol)在DMF(5ml)中的溶液滴加DIPEA(0.95ml，5.5mmol)。然后滴加制備例A9-2的產(chǎn)物(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸(0.56g，2.0mmol)，隨后滴加HBTU(0.76g，2.0mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，將溶液真空濃縮。殘余物用EtOAc稀釋?zhuān)⑶矣蔑柡偷腘aHCO3水溶液和水洗滌。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，真空濃縮，并且殘余物通過(guò)HPLC純化，得到化合物的TFA鹽(1.09g，85％)。將這個(gè)化合物根據(jù)實(shí)施例A1的步驟G中所述的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
MS[M+H]＝643(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，2H)，7.33(d，2H)，4.68(t，1H)，4.48(t，1H)，4.40-4.21(m，1H)，4.03-3.90(m，3H)，3.90-3.81(m，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.66-3.46(m，3H)，3.45-3.12(m，3H)，2.97(d，3H)，2.86-2.62(m，1H)，2.41-2.28(m，1H)，2.13-1.82(m，4H)，1.64-1.40(m，4H)，1.52(s，9H)，1.40-1.22(m，2H)，1.26(t，3H)，1.20-1.08(m，2H)，0.97(s，3H)，0.94(s，3H) 實(shí)施例A3(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-N-乙基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽
步驟A1-BOC-(2S，4S)-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-2-[(乙基氨基)羰基}吡咯烷 使用在實(shí)施例A2的步驟B中制備的(4S)-1-BOC-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-L-脯氨酸(0.96g，2.2mmol)和商購(gòu)的乙基胺，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟D中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.95g，93％)。
MS[M+H]＝466(M+1) 步驟B(4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(四氫呋喃-2-基羰基)氨基]-N-乙基-L-脯氨酸酰胺 向在步驟A中制備的1-BOC-(2S，4S)-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-2-[(乙基氨基)羰基}吡咯烷(0.95g，2.0mmol)在DCM(1ml)中的溶液滴加4M HCl(1ml)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，并且真空濃縮。殘余物真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(730mg，99.9％)。
MS[M+H]＝366(M+1) 步驟C(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-N-乙基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽 向在步驟B中制備的(4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(四氫呋喃-2-基羰基)氨基]-N-乙基-L-脯氨酸酰胺(0.73g，2.0mmol)在DMF(5ml)中的溶液滴加DIPEA(0.95ml，5.5mmol)。然后滴加制備例A9-2的產(chǎn)物(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-二氯苯基)吡咯烷-3-甲酸(0.56g，2.0mmol)隨后滴加HBTU(0.76g，2.0mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，并將溶液真空濃縮。殘余物用EtOAc稀釋?zhuān)⑶矣蔑柡偷腘aHCO3水溶液和水洗滌。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，真空濃縮，并且殘余物通過(guò)HPLC純化，得到化合物的TFA鹽(1.06g，85％)。將這個(gè)化合物根據(jù)實(shí)施例A1的步驟G中所述的方法處理，得到標(biāo)題化合物。
MS[M+H]＝629(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.55(d，2H)，7.33(d，2H)，4.51-4.43(m，1H)，4.26(t，1H)，4.06-3.98(m，1H)，3.97-3.56(m，7H)，3.49-3.02(m，4H)，2.83-2.74(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)，2.32-2.22(m，1H)，2.21-2.11(m，1H)，2.02-1.82(m，4H)，1.61-1.15(m，8H)，1.49(s，9H)，1.10(t，3H)，0.93(s，3H)，0.91(s，3H) 實(shí)施例A4(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽
步驟A1-boc-2-甲基-(2S，4S)-4-{[3-(乙?；趸?-2，2-二甲基丙?；鵠(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}吡咯烷-2-甲酸酯 向在實(shí)施例A1的步驟A中制備的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.01g，2.84mmol)在DCE(5mL)中的溶液滴加TEA(5mL)和DMAP(0.34g，2.84mmol)。然后加入制備例A4-1的產(chǎn)物2，2-二甲基-3-乙?；趸Ｂ?1.01g，5.68mmol)。將反應(yīng)溶液加熱到90℃，并且攪拌48小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，真空除去溶劑，向殘余物加入飽和的NaHCO3水溶液，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用1N HCl洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(0.88g，63％)。
MS[M+H]＝497(M+1) 步驟B(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸 向在步驟A中制備的1-BOC-2-甲基-(2S，4S)-4-{[3-(乙?；趸?-2，2-二甲基丙酰基](4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}吡咯烷-2-甲酸酯(1.02g，2.05mmol)在甲醇(10ml)和水(10ml)中的溶液加入NaOH(246mg，6.15mmol)，并且攪拌12小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)溶液真空濃縮，用1N HCl酸化，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用1N HCl洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.85g，95％)。
MS[M+H]＝441(M+1) 步驟CBOC-(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-{[乙基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷 使用在步驟B中制備的(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸(0.85g，1.94mmol)和商購(gòu)的N-甲基乙基胺，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟D中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.86g，93％)。
MS[M+H]＝482(M+1) 步驟D(4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 使用在步驟C中制備的BOC-(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-{[乙基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷(0.86g，1.8mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.68g，99.9％)。
MS[M+H]＝382(M+1) 步驟E(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽 使用在步驟D中制備的(4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺(0.68g，2.0mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟G中所述的方法制備化合物的TFA鹽(1g，89％)。將這個(gè)化合物根據(jù)實(shí)施例A1的步驟G中所述方法處理，得到標(biāo)題化合物。
MS[M+H]＝645(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.62(d，2H)，7.31(d，2H)，4.68(t，1H)，4.36-4.19(m，1H)，3.96-3.79(m，3H)，3.77-3.52(m，4H)，3.43-3.08(m，6H)，2.94(s，3H)，2.74-2.62(m，1H)，2.11-1.97(m，1H)，1.67-1.36(m，14H)，1.35-1.15(m，9H)，1.10(t，3H)，0.95(s，3H)，0.92(s，3H) 實(shí)施例A5(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽
步驟A2-甲基-(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)氨基]吡咯烷-甲酸酯 向在制備例A2-3中制備的4，4-二氟環(huán)己酮和在制備例A1-1中制備的(2S，4S)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯(29g，120mmol)在DCE中的溶液加入NaBH(OAc)3(37g，180mmol)，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，加入NaHCO3水溶液，用EtOAc提取，并且有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/4)，分離得到2-甲基-(2S，4S)-1-BOC-4-[(4-氟環(huán)己-3-烯-1-基)氨基]吡咯烷-甲酸酯，從而得到標(biāo)題化合物(23g，55％)。
MS[M+H]＝363(M+1) 步驟B1-BOC2-甲基(2S，4S)-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-2-甲酸酯 使用在步驟A中制備的2-甲基-(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)氨基]吡咯烷-甲酸酯(1.03g，2.84mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟B中所述的方法制備標(biāo)題化合物(1.02g，82％)。
MS[M+H]＝447(M+1) 步驟C(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-L-脯氨酸 使用在步驟B中制備的1-BOC 2-甲基(2S，4S)-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷-2-甲酸酯(1.02g，2.32mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟C中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.95g，95％)。
MS[M+H]＝433(M+1) 步驟DBOC-(2S，4S)-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷 使用在步驟C中制備的(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-L-脯氨酸(0.95g，2.2mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟D中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.93g，93％)。
MS[M+H]＝460(M+1) 步驟E(4S)-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 使用在步驟D中制備的BOC-(2S，4S)-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷(0.93g，2.0mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(710mg，99.9％)。
MS[M+H]＝360(M+1) 步驟F(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽 使用在步驟E中制備的(4S)-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺(0.70g，2.0mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-二氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F-G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(1.06g，85％)。
MS[M+H]＝623(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.60(d，2H)，7.31(d，2H)，4.69(t，1H)，4.33-4.11(m，1H)，4.00-3.51(m，6H)，3.37-3.08(m，3H)，2.99(d，6H)，2.45-1.96(m，5H)，1.90-1.56(m，5H)，1.48(s，9H)，1.21(s，9H) 實(shí)施例A6(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N-乙基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽
步驟ABOC-(2S，4S)-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-[(乙基氨基)羰基]吡咯烷 使用在實(shí)施例A5的步驟C中制備的(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸(0.95g，2.2mmol)和商購(gòu)的乙基胺，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟D中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.93g，93％)。
MS[M+H]＝460(M+1) 步驟B(4S)-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N-乙基-L-脯氨酸酰胺 使用在步驟A中制備的BOC-(2S，4S)-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-[(乙基氨基)羰基]吡咯烷(0.93g，2.0mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(710mg，99.9％)。
MS[M+H]＝360(M+1) 步驟C(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N-乙基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽 使用在步驟B中制備的(4S)-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-L-脯氨酸酰胺(0.70g，2.0mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-]-叔丁基-4-(4-二氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F-G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(1.06g，85％)。
MS[M+H]＝623(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.56(d，2H)，7.35(d，2H)，4.26(t，1H)，4.04-3.57(m，6H)，3.57-3.40(m，1H)，3.40-3.05(m，3H)，2.70-2.50(m，1H)，2.43-2.15(m，3H)，1.95-1.22(m，8H)，1.49(s，9H)，1.22(s，9H)，1.11(t，3H) 實(shí)施例A7(4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，2-二甲基丙?；?(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]-L-脯氨酸酰胺HCl鹽
步驟A1-BOC 2-甲基(2S，4S)-4-[(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸酯 在室溫向在制備例A1-1中制備的(2S，4S)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.07g，4.38mmol)和4-甲基環(huán)己酮在DCE(30ml)中的溶液滴加NaBH(OAc)3(1.39g，6.57mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入飽和的NaHCO3水溶液，并且用DCM(50mL X 2)和EtOAc提取。有機(jī)提取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑，EtOAc/Hex＝1/2)，分離得到順式和反式化合物，從而得到標(biāo)題化合物(0.84g，57％)。
MS[M+H]＝341(M+1) 步驟B1-BOC2-甲基(2S，4S)-4-[(2，2-二甲基丙?；?(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸酯 使用在步驟A中制備的1-BOC 2-甲基(2S，4S)-4-[(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸酯(0.84g，2.49mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟B中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.92g，87％)。
MS[M+H]＝425(M+1) 步驟C(4S)-1-BOC-4-[(2，2-二甲基丙?；?(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]-L-脯氨酸 使用在步驟B中制備的1-BOC 2-甲基(2S，4S)-4-[(2，2-二甲基丙酰基)(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸酯(0.92g，2.16mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟C中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.84g，95％)。
MS[M+H]＝411(M+1) 步驟DBOC-(2S，4S)-2(氨基羰基)-4-[(2，2-二甲基丙?；?(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷 向在步驟C中制備的(4S)-1-BOC-4-[(2，2-二甲基丙?；?(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]-L-脯氨酸(0.83g，2.05mmol)在THF中的溶液滴加TEA(0.32ml，2.27mmol)。然后在0℃緩慢滴加乙基氯甲酸酯(0.24g，2.27mmol)，并將反應(yīng)溶液在相同的溫度下攪拌1小時(shí)。在0℃緩慢滴加28％氨水(1當(dāng)量)，并且在相同的溫度下攪拌另外的1小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝2/1)，得到標(biāo)題化合物(0.62g，74％)。
MS[M+H]＝410(M+1) 步驟E(4S)-4-[(2，2-二甲基丙?；?(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]L-脯氨酸酰胺 使用在步驟D中制備的BOC-(2S，4S)-2(氨基羰基)-4-[(2，2-二甲基丙酰基)(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷(0.62g，1.53mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.45g，95％)。
MS[M+H]＝310(M+1) 步驟F(4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，2-二甲基丙酰基)(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]-L-脯氨酸酰胺HCl鹽 使用在步驟E中制備的(4S)-4-[(2，2-二甲基丙酰基)(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]L-脯氨酸酰胺(0.45g，1.45mmol)和在制備例A9-6中制備的(3S，4R)-1-t-甲基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F-G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.67g，88％)。
MS[M+H]＝531(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.51(d，2H)，7.33(d，2H)，4.69(t，1H)，4.35-4.22(m，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.81-3.69(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.42-3.29(m，2H)，3.22-3.11(m，1H)，2.82-2.68(m，1H)，2.68-2.56(m，3H)，2.19-1.97(m，1H)，1.61-1.39(m，5H)，1.31-1.15(m，4H)，1.22(s，9H)，0.90(d，3H) 實(shí)施例A8N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽
步驟A(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷 向4，4-二甲基環(huán)己酮(3.8g，30mmol)在DCM(200ml)中的溶液加入商購(gòu)得到的(3S)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(5.6g，30mmol)，并且加入NaBH(OAc)3(12.7g，60mmol)，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，加入NaHCO3水溶液，并且用EtOAc提取。有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝2/1)，得到標(biāo)題化合物(8.4g，94.5％)。
MS[M+H]＝297(M+1) 步驟B(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷 向在步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷(2g，6.7mmol)在無(wú)水THF中的溶液加入TEA(2.03g，20.1mmol)和DMAP(818mg，6.7mmol)。然后加入制備例A4-1的產(chǎn)物2，2-二甲基-3-乙?；趸Ｂ?3.6g，20.1mmol)，并且將溶液在80℃攪拌14小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，并且殘余物用EtOAc稀釋?zhuān)⑶矣?N-NaOH和1N-HCl洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/3)，得到(3S)-1-Boc-3-{[3-(乙?；趸?-2，2-二甲基丙?；鵠(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}吡咯烷(2.3g，78％)。將這個(gè)化合物溶解于甲醇(10ml)中，加入LiOH(187mg，7.8mmol)和水(0.3ml)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，真空除去溶劑，用水(50ml)稀釋?zhuān)⑶矣肊tOAc提取。有機(jī)層用1N-HCl洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.95g，94.5％)。
MS[M+H]＝397(M+1) 步驟CN-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙烷酰胺 使用在步驟B中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷(484mg，1.22mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(500mg，99.9％)。
步驟DN-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽 使用在步驟B中制備的N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙烷酰胺(500mg，1.21mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F-G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(672mg，91.9％)。
MS[M+H]＝560(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.55-7.48(m，2H)，7.36-7.28(m，2H)，3.95-3.20(m，12H)，3.01-2.93(m，0.5H)，2.75-2.68(m，0.5H)，2.48-2.38(m，0.5H)，2.18-2.08(m，0.5H)，1.86-1.68(m，1H)，1.67-1.53(m，6H)，1.53-1.35(m，10H)，1.32-1.14(m，8H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H) 實(shí)施例A9N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽
步驟A(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷 使用在實(shí)施例A8的步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷(2g，6.7mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟B中所述的方法制備標(biāo)題化合物(2.4g，94.5％)。
MS[M+H]＝381(M+1) 步驟BN-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙烷酰胺 使用在步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷(460mg，1.22mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.33g，97％)。
MS[M+H]＝281(M+1) 步驟CN-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽 使用在步驟B中制備的N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙烷酰胺(300mg，1.06mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F-G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(510mg，90％)。
MS[M+H]＝544(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.58-7.47(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，3.92-3.48(m，7H)，3.47-3.22(m，3H)，2.77-2.69(m，1H)，2.53-2.33(m，1H)，1.78-1.57(m，8H)，1.52-1.38(m，10H)，1.32-1.20(m，10H)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H) 實(shí)施例A10(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(甲基磺酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽
步驟A甲基(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(甲基磺?；?氨基]吡咯烷-2-甲酸酯 向在實(shí)施例A1的步驟A中制備的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.37g，6.7mmol)在DCM(10ml)中的溶液加入TEA(1.36g，13.4mmol)，在0℃緩慢滴加甲烷磺酰氯(104mg，0.91mmol)，并且在室溫?cái)嚢?0分鐘。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，殘余物用水和EtOAc提取。有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/1)，得到標(biāo)題化合物(2.08g，72％)。
MS[M+H]＝433(M+1) 步驟B(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(甲基磺酰基)氨基]-L-脯氨酸 使用在步驟A中制備的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(甲基磺?；?氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(500mg，1.19mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟C中所述的方法制備標(biāo)題化合物(470mg，95％)。
MS[M+H]＝419(M+1) 步驟C1-BOC-(2S，4S)-2-[(二甲基氨基羰基)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(甲基磺酰基)氨基]吡咯烷 使用在步驟B中制備的(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(甲基磺?；?氨基]-L-脯氨酸(470mg，1.13mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟D中所述的方法制備標(biāo)題化合物(402mg，80％)。
MS[M+H]＝446(M+1) 步驟D(4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(甲基磺酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 使用在步驟C中制備的1-BOC-(2S，4S)-2-[(二甲基氨基羰基)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(甲基磺?；?氨基]吡咯烷(402mg，0.90mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(310mg，97％)。
MS[M+H]＝346(M+1) 步驟E(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(甲基磺?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽 使用在步驟D中制備的(4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(甲基磺酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺(300mg，0.86mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F-G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(370mg，70％)。
MS[M+H]＝611(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.85-7.76(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.85-6.79(m，1H)，4.66(t，1H)，4.21-4.00(m，2H)，4.00-3.80(m，2H)，3.71-3.52(m，2H)，3.48-3.29(m，2H)，3.08(s，3H)，2.99(s，3H)，2.86(s，3H)，2.43-2.33(m，1H)，2.22-2.11(m，1H)，1.99-1.78(m，2H)，1.57-1.18(m，8H)，1.48(s，9H)，0.91(s，6H) 實(shí)施例A11N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基](4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-2，2-二甲基丙烷-1-醇HCl鹽
步驟A(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]吡咯烷 向在實(shí)施例A8的步驟B中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷(210mg，0.53mmol)在THF中的溶液滴加硼烷-甲基硫醚復(fù)合物(在THF中，2.0M，0.4ml，0.8mmol)，并且在80℃攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，加入水，用EtOAc提取。有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑DCM/MeOH＝9/1)，得到標(biāo)題化合物(140mg，75％)。
MS[M+H]＝382(M+1) 步驟BN-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基](4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-2，2-二甲基丙烷-1-醇HCl鹽 使用在步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]吡咯烷(140mg，0.36mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E-G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(156mg，78％)。
MS[M+H]＝546(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.55-7.48(m，2H)，7.36-7.28(m，2H)，3.95-3.15(m，11H)，2.85-2.78(m，1H)，2.58-2.38(m，2H)，2.28-2.08(m，2H)，1.85-1.53(m，7H)，1.53-1.35(m，10H)，1.32-1.14(m，8H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H) 實(shí)施例A12(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-N-異丁基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)吡咯烷-3-胺HCl鹽
步驟A(3S)-1-Boc-3-[異丁基(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷 使商購(gòu)得到的(3S)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(5.6g，30mmol)根據(jù)實(shí)施例A7的步驟A中所述的方法反應(yīng)，得到(3S)-1-Boc-3-順式-(4’-甲基環(huán)己基)氨基吡咯烷。然后，如實(shí)施例A1的步驟A中所述從這個(gè)化合物和異丁醛通過(guò)還原胺化制備標(biāo)題化合物。
MS[M+H]＝339(M+1) 步驟B(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-N-異丁基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)吡咯烷-3-胺HCl鹽 使用在步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-[異丁基(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷(100mg，0.30mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E，F(xiàn)，G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(115mg，78％)。
MS[M+H]＝502(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.59-7.48(m，2H)，7.35-7.28(m，2H)，3.91-3.47(m，7H)，3.47-3.22(m，3H)，2.80-2.69(m，2H)，2.53-2.33(m，1H)，1.78-1.57(m，8H)，1.52-1.38(m，11H)，1.28-1.18(m，7H)，0.95(d，3H) 實(shí)施例A13-172 使用制備例A1、A2、A4、A9中的適當(dāng)?shù)幕衔锖蜕藤?gòu)的胺，根據(jù)實(shí)施例A1-A7、A9中所述的方法制備以下實(shí)施例。

表4 [表4]








(A44)(TFA鹽) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.60-7.52(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，6.82-6.74(m，1H)，4.72(t，1H)，4.23-4.10(m，2H)，4.06-3.93(m，2H)，3.74-3.40(m，5H)，3.35-3.25(m，1H)，2.99(s，3H)，2.95(s，3H)，2.81-2.66(m，2H)，2.17-2.06(m，1H)，1.68-1.14(m，6H)，1.44(s，9H)，1.14-1.00(m，2H)，1.07(dd，6H)，0.95(s，3H)，0.92(s，3H) (A50)(TFA鹽) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.61-7.54(m，1H)，6.92-6.86(m，1H)，6.81-6.75(m，1H)，4.71(t，1H)，4.25-4.07(m，2H)，4.04-3.93(m，2H)，3.84-3.71(m，1H)，3.70-3.55(m，2H)，3.55-3.45(m，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，3.11(s，6H)，2.81-2.70(m，1H)，2.01-1.90(m，1H)，1.60-1.39(m，5H)，1.44(s，9H)，1.28-1.13(m，4H)，1.21(s，9H)，0.97(d，3H) (A52)(HCl鹽) 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.10-8.04(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.70(t，1H)，4.35-4.22(m，2H)，3.95-3.40(m，2H)，3.81-3.69(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.42-3.29(m，2H)，3.26-3.11(m，3H)，2.82-2.68(m，1H)，2.19-1.97(m，1H)，1.61-1.39(m，4H)，1.49(s，9H)，1.32-1.15(m，7H)，1.22(s，9H)，0.95(s，3H)，0.91(s，3H) (A53)(HCl鹽) 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.10-8.04(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.70(t，1H)，4.35-4.22(m，2H)，3.95-3.40(m，2H)，3.81-3.69(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.42-3.29(m，2H)，3.26-3.11(m，3H)，2.99(s，3H)，2.82-2.68(m，1H)，2.19-1.97(m，1H)，1.61-1.39(m，4H)，1.49(s，9H)，1.32-1.15(m，7H)，1.22(s，9H)，0.95(s，3H)，0.91(s，3H) (A54)(HCl鹽) 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.10-8.04(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.70(t，1H)，4.35-4.22(m，2H)，3.98-3.93(m，1H)，3.95-3.81(m，2H)，3.81-3.69(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.42-3.29(m，2H)，3.26-3.11(m，1H)，2.82-2.68(m，1H)，2.19-1.97(m，1H)，1.61-1.39(m，4H)，1.49(s，9H)，1.34-1.15(m，10H)，1.22(s，9H)，0.95(s，3H)，0.91(s，3H) (A55)(HCl鹽) 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.10-8.04(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.70(t，1H)，4.35-4.22(m，2H)，3.97-3.81(m，6H)，3.81-3.69(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.42-3.29(m，2H)，3.22-3.11(m，1H)，2.82-2.68(m，1H)，2.35-2.20(m，2H)，2.19-1.97(m，1H)，1.61-1.39(m，4H)，1.49(s，9H)，1.31-1.15(m，4H)，1.22(s，9H)，0.95(s，3H)，0.91(s，3H) (A60)(HCl鹽) 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.14-8.00(m，1H)，7.03-6.91(m，1H)，6.83-6.72(m，1H)，5.94(s，1H)，4.89-4.66(m，5H)，4.30-4.12(m，2H)，4.12-3.99(m，1H)，3.99-3.88(m，1H)，3.74-3.47(m，4H)，3.42-3.26(m，2H)，3.00(s，3H)，2.95(s，3H)，2.76-2.52(m，1H)，2.24-2.09(m，1H)，1.57-1.34(m，4H)，1.49(s，9H)，1.34-1.16(m，4H)，0.93(s，3H)，0.90(s，3H) (A62)(HCl鹽) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.62(d，2H)，7.31(d，2H)，4.70(t，1H)，4.36-4.19(m，1H)，3.97-3.80(m，3H)，3.78-3.64(m，2H)。3.63-3.52(m，2H)，3.39-3.21(m，3H)，3.19-3.10(m，1H)，2.99(s，6H)，2.74-2.62(m，1H)，2.11-1.97(m，1H)，1.67-1.36(m，14H)，1.35-1.15(m，9H)，0.95(s，3H)，0.92(s，3H) (A63)(HCl鹽) 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.08-8.02(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.78-6.73(m，1H)，4.68(t，1H)，4.48(t，1H)，4.40-4.21(m，1H)，4.04-3.81(m，5H)，3.80-3.71(m，2H)，3.66-3.46(m，3H)，3.22-3.12(m，1H)，2.97(s，6H)，2.86-2.62(m，1H)，2.41-2.28(m，1H)，2.13-1.82(m，4H)，1.64-1.39(m，4H)，1.49(s，9H)，1.39-1.22(m，2H)，1.20-1.08(m，2H)，0.97(s，3H)，0.94(s，3H) (A67)(HCl鹽) 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.10-8.04(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.69(t，1H)，4.38-4.19(m，2H)，4.03-3.80(m，2H)，3.76-3.50(m，4H)，3.43-3.08(m，6H)，2.94(s，3H)，2.74-2.62(m，1H)，2.11-1.97(m，1H)，1.67-1.36(m，14H)，1.35-1.15(m，9H)，1.10(t，3H)，0.95(s，3H)，0.92(s，3H) (A68)(HCl鹽) 1H NMR(500MHz，CDCl3)8.13-8.03(m，1H)，7.62(s，1H)，7.40(s，1H)，6.99-6.92(m，1H)，6.78-6.71(m，1H)，6.43(s，1H)，4.75-4.67(m，1H)，4.31-4.18(m，2H)，4.11-4.01(m，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.78-3.66(m，1H)，3.66-3.48(m，4H)，3.42-3.24(m，4H)，2.93(d，3H)，2.23-2.12(m，1H)，1.88-1.06(m，8H)，1.48(s，9H)，1.20(t，3H)，0.91(s，3H)，0.90(s，3H)(A72)(HCl鹽) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.64-7.56(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，4.70-4.61(m，1H)，4.32-4.16(m，1H)，3.97-3.50(m，7H)，3.41-3.14(m，5H)，2.93(s，3H)，2.76-2.56(m，1H)，2.40-2.28(m，1H)，2.23-2.12(m，1H)，1.70-1.14(m，8H)，1.48(s，9H)，1.30-1.16(m，6H)，1.10(t，3H) (A73)(HCl鹽) 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.08-8.02(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.78-6.73(m，1H)，4.68(t，1H)，4.48(t，1H)，4.40-4.21(m，1H)，4.04-3.81(m，5H)，3.80-3.71(m，2H)，3.66-3.46(m，3H)，3.45-3.12(m，3H)，2.97(d，3H)，2.86-2.62(m，1H)，2.41-2.28(m，1H)，2.13-1.82(m，4H)，1.64-1.39(m，4H)，1.49(s，9H)，1.39-1.22(m，2H)，1.26(t，3H)，1.20-1.08(m，2H)，0.97(s，3H)，0.94(s，3H) (A75)(HCl鹽) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.60(d，2H)，7.31(d，2H)，4.65(t，1H)，4.33-4.11(m，1H)，4.00-3.51(m，5H)，3.37-3.08(m，6H)，2.95(d，3H)，2.45-1.96(m，5H)，1.90-1.56(m，5H)，1.48(s，9H)，1.21(s，9H)，1.10(t，3H) (A83)(TFA鹽) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.36(d，2H)，7.29(d，2H)，4.60(t，1H)，4.38-4.25(m，1H)，4.25-4.14(m，1H)，3.92-3.78(m，1H)，3.72-3.27(m，8H)，3.19-3.12(m，1H)，2.96(d，3H)，2.85-2.68(m，1H)，2.13-1.99(m，1H)，1.62-1.11(m，11H)，1.43(s，9H)，1.39(s，3H)，1.33(s，3H)，0.90(s，3H)，0.87(s，3H) (A90)(HCl鹽) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.50(d，2H)，7.32(d，2H)，4.68(t，1H)，4.48(t，1H)，4.40-4.21(m，1H)，4.03-3.90(m，3H)，3.90-3.81(m，2H)，3.80-3.70(m，2H)，3.66-3.46(m，3H)，3.45-3.12(m，3H)，2.97(d，3H)，2.86-2.62(m，1H)，2.41-2.28(m，1H)，2.13-1.82(m，4H)，1.64-1.40(m，4H)，1.52(s，9H)，1.40-1.22(m，2H)，1.26(t，3H)，1.20-1.08(m，2H)，0.39-0.11(m，4H) (A96)(TFA鹽) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.40(d，2H)，7.29(d，2H)，4.69(t，1H)，4.12-4.00(m，2H)，3.89-3.75(m，2H)，3.74-3.53(m，9H)，3.51-3.30(m，4H)，3.28-3.18(M，1H)，2.72-2.63(m，1H)，2.07(s，3H)，1.60-1.38(m，15H)，1.32-1.21(m，3H)，0.92(s，3H)，0.90(s，3H) (A97)(TFA鹽) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.40(d，2H)，7.31(d，2H)，4.66(t，1H)，4.51(t，1H)，4.26-4.13(m，1H)，4.09-3.96(m，1H)，3.96-3.65(m，5H)，3.65-3.21(m，7H)，2.94(d，3H)，2.88-2.27(m，br，2H)，2.19-1.82(m，4H)，1.62-1.39(m，4H)，1.44(s，9H)，1.35-1.12(m，br，2H)，1.23(t，3H)，1.12-1.06(m，2H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H) (A98)(TFA鹽) 1HNMR(500MHz，CDCl3)7.37(d，2H)，7.32(d，2H)，4.34-4.21(m，1H)，4.02-3.86(m，2H)，3.85-3.12(m，11H)，2.95-2.83(m，1H)，2.53-2.40(m，1H)，2.31-2.19(m，1H)，1.60-1.14(m，8H)，1.44(s，9H)，1.21(s，6H)，1.11(t，3H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H) (A99)(TFA鹽) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.66(d，2H)，7.39-7.22(m，6H)，7.06(t，1H)，4.34(t，1H)，3.93-3.84(m，2H)，3.84-3.75(m，2H)，3.74-3.35(m，4H)，3.32-3.23(m，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.56-2.46(m，1H)，2.35-2.25(m，1H)，1.68-1.17(m，8H)，1.40(s，9H)，1.25(s，9H)，0.95(s，3H)，0.93(s，3H) (A158)(TFA鹽) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.57-7.41(m，1H)，6.95-6.86(m，1H)，6.86-6.75(m，1H)，4.17-3.72(m，9H)，3.72-3.36(m，6H)，3.36-3.26(m，1H)，3.26-3.09(m，2H)，2.55-2.41(m，1H)，2.22-1.98(m，2H)，1.94-1.77(m，1H)，1.73-1.23(m，7H)，1.44(s，9H)，0.95(s，3H)，0.92(s，3H) 實(shí)施例A173-177 使用制備例A1、A2、A4、A9中適當(dāng)?shù)幕衔锖蜕藤?gòu)的胺，根據(jù)實(shí)施例A10中所述的方法制備以下實(shí)施例。

實(shí)施例A177-188 使用制備例A1、A2、A4、A9中適當(dāng)?shù)幕衔锖蜕藤?gòu)的胺，根據(jù)實(shí)施例A11、A12中所述的方法制備以下實(shí)施例。

表6

中間體B1化合物的制備方法以及通過(guò)反應(yīng)路線B的方法合成的實(shí)施例如下。
實(shí)施例B1N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽
步驟A(2S，4S)-1-Boc-2-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-4-[二甲基丙?；?4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷 使用在實(shí)施例A1的步驟C中制備的(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸(410mg，0.9mmol)和羥基乙基胺，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟D中所述的方法制備標(biāo)題化合物(273mg，65％)。
MS[M+H]＝468(M+1) 步驟B(2S，4S)-1-Boc-2-(4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)-4-[二甲基丙?；?4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷 將步驟A的產(chǎn)物(2S，4S)-1-Boc-2-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-4-[二甲基丙?；?4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷(410mg，0.58mmol)與DMAP(70.7mg，0.58mmol)和DIPEA(0.39ml，2.32mmol)一起溶解于甲苯(3ml)，并且滴加光氣(20％，在甲苯中，0.31ml，0.87mmol)。在將反應(yīng)溶液在30-40℃攪拌48小時(shí)之后，將溶液真空濃縮。殘余物用EtOAc稀釋?zhuān)⑶矣蔑柡偷腘aHCO3水溶液、水和1N HCl洗滌。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，真空濃縮，并且殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc)，得到標(biāo)題化合物(160mg，62％)。
MS[M+H]＝450(M+1) 步驟CN-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽 使用在步驟B中制備的(2S，4S)-1-Boc-2-(4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)-4-[二甲基丙酰基(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷(100mg，0.2mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E-G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(95mg，82％)。
MS[M+H]＝613(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.36(d，2H)，7.29(d，2H)，4.35-4.22(m，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.80-3.51(m，6H)，3.42-3.29(m，2H)，3.22-3.11(m，1H)，2.82-2.68(m，1H)，2.19-1.97(m，1H)，1.61-1.39(m，6H)，1.49(s，9H)，1.31-1.15(m，4H)，1.22(s，9H)，0.95(s，3H)，0.91(s，3H) 實(shí)施例B2N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)硫羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2-甲基丙烷酰胺TFA鹽
步驟A1-BOC-2-甲基(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(異丁酰基)氨基]吡咯烷-2-甲酸酯 使用在實(shí)施例A1的步驟A中制備的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(1g，2.82mmol)和異丁酰氯，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟B中所述的方法制備標(biāo)題化合物(1.1g，93％)。
MS[M+H]＝425(M+1) 步驟B(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(異丁酰基)氨基]-L-脯氨酸 使用在步驟A中制備的1-BOC-2-甲基(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(異丁?；?氨基]吡咯烷-2-甲酸酯(1.1g，2.62mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟C中所述的方法制備標(biāo)題化合物(1.0g，93％)。
MS[M+H]＝411(M+1) 步驟CBOC-(2S，4S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(異丁?；?氨基]吡咯烷 使用在步驟B中制備的(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(異丁?；?氨基]-L-脯氨酸(1.0g，2.43mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟D中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.97g，92％)。
MS[M+H]＝438(M+1) 步驟DBOC(2S，4S)-2-[(二甲基氨基)硫羰基]-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(異丁?；?氨基]吡咯烷 向在步驟C中制備的BOC-(2S，4S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(異丁?；?氨基]吡咯烷(615mg，1.41mmol)在苯(3ml)中的溶液加入Lawson試劑(570mg，1.47mmol)。將反應(yīng)溶液加熱到80℃，并且攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶液真空濃縮。殘余物用EtOAc稀釋?zhuān)⑶矣名}水洗滌。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，真空濃縮，并且殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc:Hex＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(409mg，64％)。
MS[M+H]＝454(M+1) 步驟EN-{(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)硫羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2-甲基丙烷酰胺 使用在步驟D中制備的BOC(2S，4S)-2-[(二甲基氨基)硫羰基]-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(異丁酰基)氨基]吡咯烷(50mg，0.11mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(38mg，98％)。
MS[M+H]＝354(M+1) 步驟FN-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)硫羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2-甲基丙烷酰胺TFA鹽 使用在步驟E中制備的N-{(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)硫羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2-甲基丙烷酰胺(38mg，0.10mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F中所述的方法制備標(biāo)題化合物(55mg，89％)。
MS[M+H]＝617(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.55-7.50(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，6.82-6.75(m，1H)，5.02-4.95(t，1H)，4.20-4.08(m，1H)，4.08-3.90(m，2H)，3.68-3.26(m，5H)，3.46(s，3H)，3.31(s，3H)，3.15-2.88(m，3H)，2.79-2.68(m，1H)，2.20-2.00(m，1H)，1.75-1.60(m，1H)，1.60-1.52(m.1H)，1.52-1.38(m，4H)，1.44(s，9H)，1.38-1.25(m，2H)，1.10(dd，6H)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H) 實(shí)施例B3N-[(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽
步驟ABOC(2R，4S)-2-(氨基硫羰基)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基吡咯烷 使用在制備例A1-3中制備的(2R，4S)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯作為起始原料(880mg，2mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟A-C和實(shí)施例B2的步驟D中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
MS[M+H]＝440(M+1) 步驟BBOC(2R，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷 向在步驟A中制備的BOC(2R，4S)-2-(氨基硫羰基)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基吡咯烷(880mg，2mmol)在二甲氧基乙烷(10ml)中的溶液加入50wt％氯乙醛(0.38ml，3mmol)和NaHCO3(504mg，6mmol)，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)溶液真空濃縮，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，并且殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc:Hex＝1/1)。將這個(gè)化合物(510mg，1.24mmol)溶解于吡啶(0.9ml，11.1mmol)中，并且在0℃滴加TFAA(1.0g，4.96mmol)。將溶液在相同的溫度下攪拌1.5小時(shí)，真空濃縮，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用0.5N HCl溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝2/1)，得到標(biāo)題化合物(249mg，51.0％)。
MS[M+H]＝464(M+1) 步驟CN-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基-N-[(3S，5R)-5-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]丙烷酰胺 使用在步驟B中制備的BOC(2R，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-2-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷(80mg，0.17mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(60mg，98％)。
MS[M+H]＝364(M+1) 步驟DN-[(3S，5R)-1-{[(3S4R)-1-叔丁基-4-(24-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽 使用在步驟C中制備的N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基-N-[(3S，5R)-5-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]丙烷酰胺(60mg，0.16mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F、G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(55mg，89％)。
MS[M+H]＝629(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.10-8.04(m，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.94(t，1H)，4.35-4.22(m，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.81-3.69(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.42-3.29(m，2H)，3.22-3.11(m，1H)，2.82-2.68(m，1H)，2.19-1.97(m，1H)，1.61-1.39(m，4H)，1.49(s，9H)，1.31-1.15(m，4H)，1.22(s，9H)，0.95(s，3H)，0.91(s，3H) 實(shí)施例B4N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(羥基甲基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺TEA鹽
步驟ABOC(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-(羥基甲基)吡咯烷 向在實(shí)施例A1的步驟B中制備的1-BOC-2-甲基-(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷-2-甲酸酯(1.18g，2.71mmol)在THF(10ml)中的溶液加入LiBH4(177mg，8.13mmol)。將溶液在70℃攪拌2小時(shí)，真空濃縮，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.88g，81％)。
MS[M+H]＝411(M+1) 步驟BN-(4，4-二甲基環(huán)己基)-N-[(3S，5S)-5-(羥基甲基)吡咯烷-3-基]-2，2-二甲基丙烷酰胺 使用在步驟A中制備的BOC(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-(羥基甲基)吡咯烷(120mg，0.29mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(89mg，98％)。
MS[M+H]＝311(M+1) 步驟CN-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}4-5-(羥基甲基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺TFA鹽 使用在步驟B中制備的N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-N-[(3S，5S)-5-(羥基甲基)吡咯烷-3-基]-2，2-二甲基丙烷酰胺(60mg，0.28mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F中所述的方法制備標(biāo)題化合物(144mg，90％)。
MS[M+H]＝574(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.49-7.21(m，4H)，4.28-3.21(m，12H)，3.17-3.04(m，1H)，2.46-2.29(m，1H)，2.06-1.92(m，1H)，1.72-1.04(m，8H)，1.45(s，9H)，1.21(s，9H)，0.93(s，3H)，O.90(s，3H) 實(shí)施例B5N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺TFA鹽
步驟ABOC-(2R，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-(羥基甲基)吡咯烷 使用在制備例A1-3中制備的(2R，4S)-1-Boc-4-氨基吡咯烷-2-甲酸甲酯作為起始原料，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟A-C和實(shí)施例B4的步驟A中所述的方法制備標(biāo)題化合物(1.11g)。
MS[M+H]＝411(M+1) 步驟BBOC-(2R，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-{[(甲基磺?；?氧基]甲基}吡咯烷 使用在步驟A中制備的BOC-(2R，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-2-(羥基甲基)吡咯烷(1.11g，2.71mmol)，根據(jù)制備例A1-1A的步驟C中所述的方法制備標(biāo)題化合物(1.1g，85％)。
MS[M+H]＝489(M+1) 步驟CBOC-(2R，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-2甲基吡咯烷 在70℃向在步驟B中制備的BOC-(2R，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}吡咯烷(580mg，1.19mmol)在THF(5ml)中的溶液滴加LiBH4(77mg，3.57mmol)。將溶液在70℃攪拌5小時(shí)，真空濃縮，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc:Hex＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(258mg，53％)。
MS[M+H]＝395(M+1) 步驟DN-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基-N-[(3S，5S)-5-甲基吡咯烷-3-基]丙烷酰胺 使用在步驟C中制備的BOC-(2R，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2甲基吡咯烷(50mg，0.12mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(36mg，98％)。
MS[M+H]＝295(M+1) 步驟EN-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺TFA鹽 使用在步驟D中制備的N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基-N-[(3S，5S)-5-甲基吡咯烷-3-基]丙烷酰胺(36mg，0.12mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F中所述的方法制備標(biāo)題化合物(144mg，90％)。
MS[M+H]＝558(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.48-7.20(m，4H)，4.28-3.25(m，10H)，3.17-3.04(m，1H)，2.46-2.29(m，1H)，2.06-1.92(m，1H)，1.72-1.04(m，8H)，1.45(s，9H)，1.27(m，3H)，1.21(s，9H)，0.93(s，3H)，0.90(s，3H) 實(shí)施例B6N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(E)-(羥基亞氨基)甲基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽
步驟A(2S，4S)-1-Boc-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-甲酰基吡咯烷 在70℃向在實(shí)施例B4的步驟A中制備的BOC(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-(羥基甲基)吡咯烷(602mg，1.47mmol)在DCM(5ml)中的溶液滴加15wt％ Dess-Martin/DCM試劑(2.2mmol)。將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空濃縮，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc:Hex＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(312mg，60％)。
MS[M+H]＝423(M+1) 步驟BBOC(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-2-[(E)-(羥基亞氨基)甲基]吡咯烷 向在步驟A中制備的(2S，4S)-1-Boc-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-甲?；量┩?312mg，0.88mmol)在甲醇(5ml)和TEA(0.64ml，4.4mmol)中的溶液加入羥胺鹽酸鹽(305mg，4.4mmol)，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶液真空濃縮，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc:Hex＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(208mg，67％)。
MS[M+H]＝424(M+1) 步驟CN-(4，4-二甲基環(huán)己基)-N-{(3S，5S)-5-[(E)-(羥基亞氨基)甲基]吡咯烷-3-基}-2，2-二甲基丙烷酰胺 使用在步驟B中制備的BOC(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-[(E)-(羥基亞氨基)甲基]吡咯烷(200mg，0.47mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(150mg，98％)。
MS[M+H]＝324(M+1) 步驟DN-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(E)-(羥基亞氨基)甲基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽 使用在步驟C中制備的N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-N-{(3S，5S)-5-[(E)-(羥基亞氨基)甲基]吡咯烷-3-基}-2，2-二甲基丙烷酰胺(150mg，0.46mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F、G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(144mg，90％)。
MS[M+H]＝589(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)8.06-8.01(m，1H)，7.36-7.30(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.34-4.25(m，1H)，3.82-3.69(m，3H)，3.69-3.44(m，3H)，3.19-3.10(m，2H)，3.08-2.98(m，1H)，2.88(d，1H)，2.34-2.25(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)，1.61-1.37(m，4H)，1.45(s，9H)，1.36-1.17(m，4H)，1.23(s，9H)，0.94(s，3H)，0.90(s，3H) 實(shí)施例B7N-[(3S，5S)-5-(氨基乙基)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺TFA鹽
步驟A(2S，4S)-1-BOC-2-(氨基甲基)4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷 使用在實(shí)施例B4的步驟A中制備的BOC(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-2-(羥基甲基)吡咯烷(2g，4.87mmol)，根據(jù)制備例A1-1的步驟C-E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(1.69g，85％)。MS[M+H]＝410(M+1) 步驟B(2S，4S)-1-BOC-2-({[(芐基氧基)羰基]氨基}甲基)4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷 在0℃向在步驟A中制備的(2S，4S)-1-BOC-2-(氨基甲基)4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷(410mg，1mmol)在DCM(10ml)中的溶液緩慢滴加氯甲酸芐酯(200mg，1.2mmol)，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，殘余物用水和EtOAc提取，并且有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/1)，得到標(biāo)題化合物(310g，72％)。
MS[M+H]＝544(M+1) 步驟C({(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-2-基}甲基)氨基甲酸芐酯 使用在步驟B中制備的(2S，4S)-1-BOC-2-({[(芐基氧基)羰基]氨基}甲基)4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷(150mg，0.27mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(120mg，98％)。
MS[M+H]＝444(M+1) 步驟D芐基({(2S，4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-2-基}甲基)氨基甲酸酯 使用在步驟C中制備的({(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-2-基}甲基)氨基甲酸芐酯(120mg，0.27mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F中所述的方法制備標(biāo)題化合物(170mg，90％)。但是反應(yīng)不經(jīng)進(jìn)一步純化直接進(jìn)行下一個(gè)步驟，并且在步驟E中使用HPLC進(jìn)行純化。
MS[M+H]＝709(M+1) 步驟EN-[(3S，5S)-5-(氨基乙基)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺TFA鹽 使用在步驟D中制備的({(2S，4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-2-基}甲基)氨基甲酸芐酯(170mg，0.27mmol)，根據(jù)制備例A1-1的步驟E中所述的方法并且并且通過(guò)HPLC純化來(lái)制備標(biāo)題化合物(108mg，70％)。
MS[M+H]＝575(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.61-7.54(m，1H)，6.92-6.86(m，1H)，6.81-6.75(m，1H)，4.34-4.24(m，1H)，3.84-3.69(m，4H)，3.69-3.54(m，2H)，3.19-3.10(m，2H)，3.08-2.90(m，3H)，2.88(d，1H)，2.34-2.25(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)，1.61-1.37(m，4H)，1.45(s，9H)，1.36-1.17(m，4H)，1.23(s，9H)，0.94(s，3H)，0.90(s，3H) 實(shí)施例B8N-[(3S，5S)-5-[(乙?；被?甲基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺TFA鹽
步驟A(2S，4S)-1-BOC-2-[(乙?；被?甲基]4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷 向在實(shí)施例B7的步驟A中制備的(2S，4S)-1-BOC-2-(氨基甲基)4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷(500mg，1.21mmol)在DMF中的溶液依次滴加乙酸(80mg，1.3mmol)、HBTU(490mg，1.28mmol)和DIPEA(0.56ml，3.22mmol)。在將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，將溶液真空濃縮。殘余物用EtOAc稀釋?zhuān)⑶矣蔑柡偷腘aHCO3水溶液、水和1N HCl洗滌。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc:Hex＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(508mg，93％)。
MS[M+H]＝452(M+1) 步驟BN-{(3S，5S)-5-[(乙酰基氨基)甲基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 使用在步驟A中制備的(2S，4S)-1-BOC-2-[(乙?；被?甲基]4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷(100mg，0.22mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(75mg，98％)。
MS[M+H]＝352(M+1) 步驟CN-[(3S，5S)-5-[(乙?；被?甲基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺TFA鹽 使用在步驟B中制備的N-{(3S，5S)-5-[(乙?；被?甲基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺(75mg，0.21mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F中所述的方法制備標(biāo)題化合物(113mg，89％)。
MS[M+H]＝615(M+1) 1HNMR(500MHz，CDCl3)7.41(d，2H)，7.30(d，2H)，4.34-4.24(m，2H)，3.82-3.69(m，3H)，3.69-3.54(m，2H)，3.42-3.27(m，2H)，3.19-3.10(m，2H)，3.08-2.98(m，1H)，2.88(d，1H)，2.34-2.25(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)，2.08(s，3H)，1.61-1.37(m，4H)，1.45(s，9H)，1.36-1.17(m，4H)，1.23(s，9H)，0.94(s，3H)，0.90(s，3H) 實(shí)施例B9N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-3-基}-]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽
步驟A(2S，4S)-1-Boc—2-[(二甲基氨基)甲基]-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2，-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷 使用在實(shí)施例B7的步驟A中制備的(2S，4S)-1-BOC-2-(氨基甲基)4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷(440mg，1mmol)和甲醛通過(guò)還原胺化，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟A中所述的方法制備標(biāo)題化合物(300mg，70％)。
MS[M+H]＝438(M+1) 步驟BN-{(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 使用在步驟A中制備的(2S，4S)-1-Boc-2-[(二甲基氨基)甲基]-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2，-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷(100mg，0.22mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(75mg，98％)。
MS[M+H]＝338(M+1) 步驟CN-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-3-基}-]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽 使用在步驟B中制備的N-{(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺(75mg，0.21mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F、G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(113mg，89％)。
MS[M+H]＝603(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)8.05-7.90(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.67-4.48(m，1H)，3.84-3.69(m，4H)，3.69-3.54(m，2H)，3.19-3.10(m，2H)，3.08-2.97(m，1H)，2.88-2.58(m，3H)，2.34-2.27(m，1H)，2.25(s，3H)，2.23(s，3H)，2.13-2.03(m，1H)，1.61-1.37(m，4H)，1.45(s，9H)，1.36-1.17(m，4H)，1.23(s，9H)，0.94(s，3H)，0.90(s，3H) 實(shí)施例B10N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-氰基吡咯烷-3-基]-2，2-二甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺HCl鹽
步驟A1-BOC(2S，4S)-2-氰基-4-[(2，2-二甲基丙?；?(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷 向在實(shí)施例A7的步驟D中制備的BOC-(2S，4S)-2(氨基羰基)-4-[(2，2-二甲基丙?；?(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷(576mg，1.41mmol)在DCM(5ml)中的溶液滴加TFAA(0.2ml，1.41mmol)，并將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶液真空濃縮。殘余物用EtOAc稀釋?zhuān)⑶矣名}水洗滌。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc:Hex＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(514mg，93％)。
MS[M+H]＝392(M+1) 步驟BN-[(3S，5S)-5-氰基吡咯烷-3-基]-2，2-二甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺 使用在步驟A中制備的1-BOC(2S，4S)-2-氰基-4-[(2，2-二甲基丙?；?(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷(50mg，0.13mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(37mg，98％)。
MS[M+H]＝292(M+1) 步驟CN-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-氰基吡咯烷-3-基]-2，2-二甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺HCl鹽 使用在步驟B中制備的N-[(3S，5S)-5-氰基吡咯烷-3-基]-2，2-二甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺(37mg，0.12mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F、G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(58mg，89％)。
MS[M+H]＝557(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.10-8.04(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.76(t，1H)，4.35-4.22(m，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.81-3.69(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.42-3.29(m，2H)，3.22-3.11(m，1H)，2.82-2.68(m，1H)，2.28-2.10(m，1H)，1.61-1.39(m，5H)，1.49(s，9H)，1.31-1.15(m，4H)，1.22(s，9H)，0.86(d，3H) 實(shí)施例B11N-[(3S，5R)-5-乙?；?1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺TFA鹽
步驟A(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-D-脯氨酸 使用制備例A1-3作為起始原料，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟A-C中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
步驟BBOC(2R，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷 向在步驟A中制備的(4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-D-脯氨酸(1.08g，2.57mmol)在DMF(10ml)中的溶液滴加DIPEA(1.15ml，6.70mmol)，并且依次滴加N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(292mg，3mmol)和HBTU(1.1g，3mmol)。在反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)之后，將溶液真空濃縮。殘余物用EtOAc稀釋?zhuān)⑶矣蔑柡偷腘aHCO3水溶液，水和1N HCl洗滌。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc:Hex＝3/1)，得到標(biāo)題化合物(600mg，50％)。
MS[M+H]＝468(M+1) 步驟C1-BOC-(2R4S)-2-乙?；?4-[(44-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷 向在步驟B中制備的BOC(2R，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷(670mg，1.44mmol)在THF(5ml)中的溶液加入甲基溴化鎂的3M乙醚溶液(1.2ml，3.66mmol)，將溶液攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶液真空濃縮。殘余物用EtOAc稀釋?zhuān)⑶矣盟望}水洗滌。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc:Hex＝3/1)，得到標(biāo)題化合物(280mg，46％)。
MS[M+H]＝423(M+1) 步驟DN-[(3S，5R)-5-乙?；量┩?3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺 使用在步驟C中制備的1-BOC-(2R，4S)-2-乙?；?4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷(200mg，0.47mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(149mg，98％)。
MS[M+H]＝323(M+1) 步驟EN-[(3S，5R)-5-乙?；?1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺TFA鹽 使用在步驟D中制備的N-[(3S，5R)-5-乙?；量┩?3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺(149mg，0.46mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F中所述的方法制備標(biāo)題化合物(230mg，89％)。
MS[M+H]＝587(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.44-7.37(m，2H)，7.36-7.28(m，2H)，4.80-4.74(m，1H)，4.01-3.26(m，10H)，2.81-2.71(m，1H)，2.64(t，1H)，2.11(s，3H)，1.70-1.13(m，8H)，1.45(s，9H)，1.20(s，9H)，0.93(s，3H)，0.91(s，3H) 實(shí)施例B12N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(1-羥基甲基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺TFA鹽
步驟A1-boc-(4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-(1-羥基甲基)吡咯烷 向在實(shí)施例B11的步驟C中制備的1-BOC-(2R，4S)-2-乙?；?4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷(270mg，0.66mmol)在甲醇(5ml)中的溶液加入NaBH4(49.9mg，1.32mmol)。將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空濃縮，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(225mg，80％)。
MS[M+H]＝425(M+1) 步驟BN-(4，4-二甲基環(huán)己基)-N-[(3S)-5-(1-羥基乙基)吡咯烷-3-基]-2，2-二甲基丙烷酰胺 使用在步驟A中制備的1-boc-(4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-(1-羥基甲基)吡咯烷(100mg，0.23mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(75mg，98％)。
MS[M+H]＝325(M+1) 步驟cN-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(1-羥基甲基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺TFA鹽 使用在步驟B中制備的N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-N-[(3S)-5-(1-羥基乙基)吡咯烷-3-基]-2，2-二甲基丙烷酰胺(75mg，0.22mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F中所述的方法制備標(biāo)題化合物(113mg，88％)。
MS[M+H]＝588(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.49-7.21(m，4H)，4.30-3.24(m，11H)，3.17-3.04(m，1H)，2.46-2.29(m，1H)，2.06-1.92(m，1H)，1.72-1.04(m，8H)，1.45(s，9H)，1.21(s，9H)，1.18(d，3H)，0.93(s，3H)，0.90(s，3H) 實(shí)施例B13(4S)-4-[乙?；?4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-N-(2-氨基乙基)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-L-脯氨酸酰胺TFA鹽
步驟A1-BOC(2S，4S)-4-[乙酰基(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-2-{[(2-{[(芐基氧基)羰基]氨基}乙基)氨基]羰基}吡咯烷 使在實(shí)施例A1的步驟A中制備的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.77g，5mmol)和乙酰氯根據(jù)實(shí)施例A1的步驟B-C中所述的方法反應(yīng)，然后根據(jù)實(shí)施例A1的步驟D中所述的方法反應(yīng)。使用CBZ-乙基胺，得到標(biāo)題化合物(1.5g，55％)。
MS[M+H]＝559(M+1) 步驟B(4S)-4-[乙酰基(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-N-(2-{[(芐基氧基)羰基]氨基}乙基)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-L-脯氨酸酰胺 使用在步驟A中制備的1-BOC(2S，4S)-4-[乙?；?4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-2-{[(2-{[(芐基氧基)羰基]氨基}乙基)氨基]羰基}吡咯烷(560mg，1mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E-F中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.56g，78％)。
MS[M+H]＝724(M+1) 步驟C4S)-4-[乙酰基(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-N-(2-氨基乙基)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-L-脯氨酸酰胺TFA鹽 使用在步驟B中制備的(4S)-4-[乙酰基(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-N-(2-{[(芐基氧基)羰基]氨基}乙基)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-L-脯氨酸酰胺(100mg，0.13mmol)并且通過(guò)HPLC純化，根據(jù)制備例A1-1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(65mg，80％)。
MS[M+H]＝590(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.71-7.61(m，1H)，6.99-6.79(m，2H)，4.67-4.48(m，1H)，4.22-3.94(m，2H)，3.94-3.84(m，1H)，3.83-3.00(m，11H)，2.59-2.29(m，2H)，1.99(d，3H)，1.69-1.17(m，8H)，1.43(s，9H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H) 實(shí)施例B14甲基(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸酯HCl鹽
使用在實(shí)施例A1的步驟B中制備的1-BOC-2-甲基-(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-2-甲酸酯(200mg，0.45mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E-G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(230mg，87％)。
MS[M+H]＝602(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.57(d，2H)，7.32(d，2H)，4.45(t，1H)，4.05-3.94(m，1H)，3.89-3.54(m，6H)，3.72(s，3H)，3.39-3.21(m，2H)，3.04-2.95(m，1H)，2.74-2.62(m，1H)，2.15-2.05(m，1H)，1.54-1.35(m，4H)，1.48(s，9H)，1.27-1.12(m，4H)，1.19(s，9H)，0.93(s，3H)，0.90(s，3H) 實(shí)施例B15(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸TFA鹽
使用在實(shí)施例B14中制備的(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸甲酯TFA鹽，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟C中所述的方法制備標(biāo)題化合物(230mg，82％)。
MS[M+H]＝588(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.38(d，2H)，7.30(d，2H)，4.37(t，1H)，4.10-3.56(m，8H)，3.36-3.18(m，2H)，2.51-2.42(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，1.61-1.37(m，5H)，1.50(s，9H)，1.32-1.08(m，3H)，1.22(s，9H)，0.94(s，3H)，0.90(s，3H) 實(shí)施例B16-41 使用在實(shí)施例A的系列中制備的中間體，通過(guò)制備例A1、A2、A4、A9中的適當(dāng)化合物與適當(dāng)?shù)陌分g的反應(yīng)，根據(jù)實(shí)施例B1-15中所述的方法制備以下實(shí)施例。

表7

反應(yīng)路線C
實(shí)施例C1N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙二酰胺TFA鹽
步驟A(3S)-1-Boc-[(2-氰基-2-甲基丙?；?(4，4-7二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷 使用在實(shí)施例A8的步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷(1.5g，5mmol)和在制備例A4-3中制備的2-氰基-2-甲基丙酰氯(2g，15mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟B中所述的方法制備標(biāo)題化合物(1.5g，76.6％)。
MS[M+H]＝392(M+1) 步驟B(3S)-1-Boc-3-[(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷 向在步驟A中制備的(3S)-1-Boc-[(2-氰基-2-甲基丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷(900mg，2.3mmol)在甲醇(10ml)中的溶液加入10N-NaOH(5ml)，并將溶液在80℃攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，用水稀釋?zhuān)⑶矣肊tOAc提取。提取的有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝3/1)，得到標(biāo)題化合物(828mg，88％)。
MS[M+H]＝410(M+1) 步驟CN-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙二酰胺 使用在步驟B中制備的(3S)-1-Boc-3-[(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷(192mg，0.47mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(142mg，98％)。
MS[M+H]＝310(M+1) 步驟DN-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙二酰胺TFA鹽 使用在步驟C中制備的N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙二酰胺(142mg，0.46mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F中所述的方法制備標(biāo)題化合物(234mg，89％)。
MS[M+H]＝573(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.29-7.25(m，4H)，4.58-4.50(m，1H)，4.34-4.26(m，1H)，4.20-4.14(m，1H)，4.04-3.96(m，1H)，3.84-3.75(m，1H)，3.69-3.60(m，1H)，3.55-3.40(m，2H)，3.40-3.32(m，1H)，3.19-3.10(m，2H)，2.96-2.87(m，1H)，2.28-2.17(m，1H)，1.87-1.78(m，1H)，1.72-1.56(m，2H)，1.53-1.38(m，3H)，1.43(s，9H)，1.40(s，3H)，1.36-1.21(m，3H)，1.30(s，3H)，0.89(s，3H)，0.87(s，3H) 實(shí)施例C2N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-甲氧基-2，2-二甲基丙烷酰胺TFA鹽
步驟A(3S)-1-Boc-3-{[3-(甲氧基)-2，2-二甲基丙?；鵠(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}吡咯烷 在0℃向在實(shí)施例A8的步驟B中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷(800mg，2.02mmol)在THF中的溶液加入NaH(73mg，3.03mmol)和碘甲烷(430mg，3.03mmol)，并且將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶液真空濃縮，用1N-HCl和EtOAc提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(784mg，94.6％)。
MS[M+H]＝411(M+1) 步驟BN-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-甲氧基-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙烷酰胺 使用在步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-{[3-(甲氧基)-2，2-二甲基丙酰基](4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}吡咯烷(193mg，0.47mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(141mg，98％)。
MS[M+H]＝311(M+1) 步驟CN-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-甲氧基-2，2-二甲基丙烷酰胺TFA鹽 使用在步驟B中制備的N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-甲氧基-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙烷酰胺(141mg，0.46mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F中所述的方法制備標(biāo)題化合物(232mg，89％)。
MS[M+H]＝574(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.37-7.33(d，2H)，7.31-7.25(d，2H)，3.91-3.81(m，2H)，3.80-3.65(m，4H)，3.64-3.55(m，2H)，3.54-3.46(m，1H)，3.44-3.26(m，3H)，3.29(s，3H)，3.24-3.17(m，1H)，3.08-3.01(m，0.3H)，2.94-2.88(m，0.7H)，2.42-2.32(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，1.65-1.50(m，2H)，1.49-1.32(m，12H)，1.30-1.15(m，9H)，0.95-0.85(m，6H) 實(shí)施例C3(3E)-N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-(羥基亞氨基)-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽
步驟A(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基-3-氧代丙?；?氨基]吡咯烷 向在實(shí)施例A8的步驟B中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷(1.05g，2.7mmol)在DCM中的溶液加入Dess-Martin高碘烷(1.35g，3.17mmol)，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，加入硫代硫酸鈉水溶液和EtOAc并且在室溫?cái)嚢?0分鐘，并且用EtOAc提取。有機(jī)層用MgSO4干燥，在室溫真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/3)，得到標(biāo)題化合物(960mg，90％)。
MS[M+H]＝395(M+1) 步驟B1-Boc-(3S)-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基-3-氧代丙酰基)氨基]吡咯烷 向在步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基-3-氧代丙?；?氨基]吡咯烷(250mg，0.63mmol)在甲醇(5ml)中的溶液加入羥胺鹽酸鹽(49mg，1.27mmol)和TEA(127mg，1.26mmol)，并將溶液在80℃攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，用水(20ml)稀釋?zhuān)⑶矣肊tOAc提取。有機(jī)層用1N-HCl洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(206mg，80％)。
MS[M+H]＝410(M+1) 步驟C(3E)-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-(羥基亞氨基)-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙烷酰胺 使用在步驟B中制備的1-Boc-(3S)-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基-3-氧代丙酰基)氨基]吡咯烷(192mg，0.47mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(142mg，98％)。
MS[M+H]＝310(M+1) 步驟D(3E)-N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-(羥基亞氨基)-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽 使用在步驟C中制備的(3E)-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-(羥基亞氨基)-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙烷酰胺(142mg，0.46mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F、G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(234mg，89％)。
MS[M+H]＝573(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.45-7.39(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，6.72(s，1H)，4.12-3.52(m，7H)，3.40-3.19(m，3H)，2.77-2.69(m，1H)，2.53-2.33(m，1H)，1.78-1.57(m，8H)，1.55-1.41(m，10H)，1.35-1.22(m，7H)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H) 實(shí)施例C4N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丁烷酰胺HCl鹽
步驟A(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丁酰基)氨基]吡咯烷 在0℃向在實(shí)施例C3的步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基-3-氧代丙?；?氨基]吡咯烷(250mg，0.63mmol)在THF中的溶液緩慢滴加甲基溴化鎂(在乙醚中，3.0M，0.25ml，0.76mmol)，并且將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，在0℃向溶液加入1N-HCl，并且用EtOAc提取。有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(238mg，92％)。
MS[M+H]＝425(M+1) 步驟BN-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丁烷酰胺 使用在步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丁?；?氨基]吡咯烷(100mg，0.23mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(73mg，98％)。
MS[M+H]＝325(M+1) 步驟CN-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丁烷酰胺HCl鹽 使用在步驟B中制備的N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丁烷酰胺(73mg，0.23mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F、G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(232mg，89％)。
MS[M+H]＝574(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.58-7.48(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，3.92-3.48(m，7H)，3.47-3.22(m，4H)，2.77-2.69(m，1H)，2.53-2.33(m，1H)，1.80-1.55(m，8H)，1.52-1.38(m，10H)，1.32-1.20(m，10H)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H) 實(shí)施例C5N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基-3-氧代丁烷酰胺HCl鹽
步驟A(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基-3-氧代丁?；?氨基]吡咯烷 向在實(shí)施例C4的步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丁酰基)氨基]吡咯烷(150mg，0.36mmol)在DCM中的溶液加入Dess-Martin高碘烷(230mg，0.54mmol)，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，加入硫代硫酸鈉水溶液和EtOAc并且在室溫?cái)嚢?0分鐘，并且用EtOAc提取。有機(jī)層用MgSO4干燥，在室溫真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/3)，得到標(biāo)題化合物(132mg，90％)。
MS[M+H]＝409(M+1) 步驟BN-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基-3-氧代-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丁烷酰胺 使用在步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基-3-氧代丁?；?氨基]吡咯烷(50mg，0.12mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(36mg，98％)。
MS[M+H]＝309(M+1) 步驟CN-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基-3-氧代丁烷酰胺HCl鹽 使用在步驟B中制備的N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基-3-氧代-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丁烷酰胺(50mg，0.11mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F、G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(56mg，89％)。
MS[M+H]＝572(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.60-7.51(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，3.95-3.48(m，7H)，3.47-3.22(m，3H)，2.77-2.69(m，1H)，2.53-2.33(m，1H)，2.11(s，3H)，1.78-1.57(m，8H)，1.50-1.37(m，10H)，1.35-1.25(m，7H)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H) 實(shí)施例C6N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2，3-三甲基丁烷酰胺HCl鹽
步驟A(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2，3-三甲基丁?；?氨基]吡咯烷 在0℃向在實(shí)施例C5的步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基-3-氧代丁酰基)氨基]吡咯烷(100mg，0.25mmol)在THF中的溶液緩慢滴加甲基溴化鎂(在乙醚中，3.0M，0.1ml，0.3mmol)，并且將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，在0℃向溶液加入1N-HCl，并且用EtOAc提取。有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/3)，得到標(biāo)題化合物(97mg，92％)。
MS[M+H]＝425(M+1) 步驟BN-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丁烷酰胺 使用在步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2，3-三甲基丁?；?氨基]吡咯烷(80mg，0.19mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(60.5mg，98％)。
MS[M+H]＝325(M+1) 步驟CN-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2，3-三甲基丁烷酰胺HCl鹽 使用在步驟B中制備的N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2，3-三甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丁烷酰胺(62mg，0.19mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F、G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(99mg，89％)。
MS[M+H]＝588(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.60-7.49(m，2H)，7.39-7.30(m，2H)，3.93-3.48(m，7H)，3.47-3.21(m，3H)，2.77-2.69(m，1H)，2.53-2.33(m，1H)，1.80-1.55(m，8H)，1.52-1.38(m，10H)，1.34-1.21(m，13H)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H) 實(shí)施例C7N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-氟-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽
步驟A(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-氟-2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷 向在實(shí)施例A8的步驟B中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷(300mg，0.76mmol)在DCM中的溶液加入TEA(192mg，1.9mmol)，在0℃緩慢滴加甲烷磺酰氯(104mg，0.91mmol)，并將溶液加熱到室溫，并且攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，并且用水和EtOAc洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/2)，得到(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基){2，2-二甲基-3-[(甲基磺?；?氧基]丙?；鶀氨基]吡咯烷(250mg，75％)。向這個(gè)化合物(200mg，0.42mmol)在THF中的溶液滴加TBAF(在THF中，1.0M 0.5ml，0.5mmol)，并將溶液在80℃攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，并且用1N-HCl和EtOAc提取。有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(147mg，89％)。
MS[M+H]＝399(M+1) 步驟BN-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-氟-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙烷酰胺 使用在步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-氟-2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷(147mg，0.37mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(108mg，98％)。
MS[M+H]＝299(M+1) 步驟CN-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-氟-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽 使用在步驟B中制備的N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-氟-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙烷酰胺(100mg，0.47mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F、G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(230mg，89％)。
MS[M+H]＝562(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.58-7.47(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，4.39-4.28(m，2H)，3.92-3.48(m，7H)，3.47-3.22(m，3H)，2.77-2.69(m，1H)，2.53-2.33(m，1H)，1.78-1.57(m，8H)，1.52-1.38(m，10H)，1.35-1.23(m，7H)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H) 實(shí)施例C8N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3，3-二氟-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽
步驟A(3S)-1-Boc-[(3，3-二氟-2，2-二甲基丙酰基)(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷 向在實(shí)施例C3的步驟A中制備的(3S)-1-Boc-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基-3-氧代丙酰基)氨基]吡咯烷(1g，2.53mmol)加入DCM(20ml)，冷卻到-78℃，并且緩慢滴加DAST(0.67ml，5.06mmol)。將混合物在-78℃攪拌1小時(shí)，并且在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，并且用水和EtOAc提取。有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/1)，得到標(biāo)題化合物(630mg，60％)。
MS[M+H]＝417(M+1) 步驟BN-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3，3-二氟-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙烷酰胺 使用在步驟A中制備的(3S)-1-Boc-[(3，3-二氟-2，2-二甲基丙酰基)(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷(100mg，0.24mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(73mg，98％)。
MS[M+H]＝317(M+1) 步驟CN-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3，3-二氟-2，2-二甲基丙烷酰胺HCl鹽 使用在步驟B中制備的N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3，3-二氟-2，2-二甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]丙烷酰胺(73mg，0.23mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F、G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(118mg，89％)。
MS[M+H]＝580(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.59-7.49(m，2H)，7.38-7.31(m，2H)，5.59(s，1H)，3.92-3.48(m，7H)，3.47-3.22(m，3H)，2.77-2.69(m，1H)，2.53-2.33(m，1H)，1.78-1.57(m，8H)，1.52-1.38(m，10H)，1.34-1.23(m，7H)，0.94(s，3H)，0.92(s，3H) 實(shí)施例C9N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-甲氧基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺TFA鹽
步驟A2-甲基-(2S，4S)-1-BOC-4-{[3-(乙?；趸?-2，2-二甲基丙?；鵠(4，4-二氟環(huán)己基)氨基}吡咯烷-甲酸酯 向在實(shí)施例A5的步驟A中制備的2-甲基-(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)氨基]吡咯烷-甲酸酯(1.01g，2.84mmol)在DCE(5mL)中的溶液滴加TEA(5mL)和DMAP(0.34g，2.84mmol)，并且加入在制備例A4-1中制備的2，2-二甲基-3-乙?；趸Ｂ?1.01g，5.68mmol)。將反應(yīng)溶液加熱到90℃，并且攪拌48小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，真空除去溶劑，并且向殘余物加入飽和的NaHCO3水溶液，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用1N HCl洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(0.89g，62.9％)。
MS[M+H]＝505(M+1) 步驟B(4S)-1-BOC-4-(4，4-二氟環(huán)己基)氨基(3-羥基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]-L-脯氨酸 向在步驟A中制備的2-甲基-(2S，4S)-1-BOC-4-{[3-(乙?；趸?-2，2-二甲基丙?；鵠(4，4-二氟環(huán)己基)氨基}吡咯烷-甲酸酯(0.89g，1.78mmol)在1N NaOH(5ml)和水(5ml)中的溶液，并且攪拌直到反應(yīng)完成。將反應(yīng)溶液真空濃縮，用1N HCl酸化，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用1N HCl洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.1g，90％)。
MS[M+H]＝449(M+1) 步驟C(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-[(二甲基乙基氨基)羰基]吡咯烷 向在步驟B中制備的(4S)-1-BOC-4-(4，4-二氟環(huán)己基)氨基(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸(1.1g，2.6mmol)在DMF(5ml)中的溶液滴加DIPEA(0.08ml，0.5mmol)，并且依次滴加2M二甲基胺-THF溶液(1.8ml，3.6mmol)、HOBT(0.5g，3.6mmol)和EDC(0.7g，3.6mmol)。在反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)之后，將溶液真空濃縮。殘余物用EtOAc稀釋?zhuān)⑶矣蔑柡偷腘aHCO3水溶液、水和1N HCl洗滌。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，真空濃縮，并且殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc:Hex＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(1.1g，93％)。
MS[M+H]＝490(M+1) 步驟D(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-甲氧基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-[(二甲基乙基氨基)羰基]吡咯烷 在0℃向在步驟C中制備的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷(1.1g，2.3mmol)在THF中的溶液加入NaH(83mg，3.45mmol)和碘甲烷(490mg，3.45mmol)，并且將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶液真空濃縮，并且用1N-HCl和EtOAc提取。有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(1.06mg，94.6％)。
MS[M+H]＝504(M+1 步驟E(4S)-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-甲氧基-22-二甲基丙酰基)氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺 使用在步驟D中制備的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-甲氧基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-[(二甲基乙基氨基)羰基]吡咯烷(100mg，0.20mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(79mg，98％)。
MS[M+H]＝404(M+1) 步驟FN-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-甲氧基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺TFA鹽 使用在步驟E中制備的(4S)-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-甲氧基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺(79mg，0.19mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F中所述的方法制備標(biāo)題化合物(112mg，89％)。
MS[M+H]＝667(M+1) 1HNMR(400MHz，CDCl3)7.38(d，2H)，7.31(d，2H)，4.65-4.59(m，1H)，4.22-4.02(m，br，1H)，4.00-3.93(m，1H)，3.86-3.74(m，2H)，3.71-3.57(m，2H)，3.56-3.19(m，9H)，2.96(d，3H)，2.86-2.63(m，br，1H)，2.33-2.21(m，1H)，2.21-2.10(m，1H)，2.10-1.96(m，1H)，1.86-1.14(m，8H)，1.44(s，9H)，1.22(m，6H)，1.11(t，3H) 實(shí)施例C10(4S)-4-[(3-氨基-2，2-二甲基丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽
步驟A1-BOC-(2S，4S)-4-[(2-氰基-2-甲基丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷 使用在實(shí)施例A1的步驟A中制備的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.46g，4.14mmol)和在制備例A4-3中制備的2-氰基-2-甲基丙酰氯作為起始原料，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟B-D中所述的方法制備標(biāo)題化合物(1.07g，56％)。
MS[M+H]＝463(M+1) 步驟B1-BOC-(2S，4S)-4-[(3-氨基-2，2-二甲基丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷 向在步驟A中制備的1-BOC-(2S，4S)-4-[(2-氰基-2-甲基丙酰基)(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷(1.07g，2.31mmol)在甲醇中的溶液加入Pd/C(9mg)，并且在室溫進(jìn)行氫化10小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將使反應(yīng)混合物過(guò)濾通過(guò)Celite，并將濾液真空濃縮，并且通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(0.84g，78％)。
MS[M+H]＝467(M+1) 步驟C1-BOC-(2S，4S)-4-[(3-{[(芐基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基丙酰基)(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷 使用在步驟A中制備的1-BOC-(2S，4S)-4-[(3-氨基-2，2-二甲基丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷(200mg，0.43mmol)，根據(jù)實(shí)施例B7的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(201mg，80％)。
MS[M+H]＝601(M+1) 步驟D(4S)-4-[(3-{[(芐基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 使用在步驟C中制備的1-BOC-(2S，4S)-4-[(3-{[(芐基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷(200mg，0.33mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(162mg，98％)。
MS[M+H]＝501(M+1) 步驟E(4S)-4-[(3-{[(芐基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基丙酰基)(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 使用在步驟D中制備的(4S)-4-[(3-{[(芐基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺(162mg，0.32mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F中所述的方法制備標(biāo)題化合物(217mg，89％)。反應(yīng)不經(jīng)進(jìn)一步純化直接進(jìn)行下一個(gè)步驟，并且在步驟F中使用HPLC進(jìn)行純化。
MS[M+H]＝766(M+1) 步驟F(4S)-4-[(3-氨基-2，2-二甲基丙酰基)(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽 使用在步驟E中制備的(4S)-4-[(3-{[(芐基氧基)羰基]氨基}-2，2-二甲基丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺(217mg，0.28mmol)，根據(jù)制備例A1-1的步驟E中所述的方法并且通過(guò)HPLC純化來(lái)制備標(biāo)題化合物(160mg，91％)。
MS[M+H]＝632(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.10-8.04(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.70(t，1H)，4.35-4.22(m，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.81-3.69(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.42-3.29(m，2H)，3.22-3.11(m，1H)，2.99(s，3H)，2.95(s，3H)，2.92-2.70(m，3H)，2.19-1.97(m，1H)，1.61-1.39(m，4H)，1.49(s，9H)，1.31-1.15(m，4H)，1.27(s，6H)，0.95(s，3H)，0.91(s，3H) 實(shí)施例C11(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙?；鵠(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽
步驟A1-BOC(2S，4S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-4-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙酰基](4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}吡咯烷 使用在實(shí)施例C10的步驟B中制備的1-BOC-(2S，4S)-4-[(3-氨基-2，2-二甲基丙酰基)(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷(142mg，0.3mmol)和甲醛，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟A中所述的方法制備標(biāo)題化合物(105mg，71％)。
MS[M+H]＝495(M+1) 步驟B(4S)-4-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙?；鵠(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 使用在步驟A中制備的1-BOC(2S，4S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-4-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙?；鵠(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}吡咯烷(105mg，0.21mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(82mg，98％)。
MS[M+H]＝395(M+1) 步驟C(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙?；鵠(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽 使用在步驟B中制備的(4S)-4-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙?；鵠(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺(82mg，0.18mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F、G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(105mg，89％)。
MS[M+H]＝658(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.50(d，2H)，7.32(d，2H)，4.70(t，1H)，4.35-4.22(m，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.81-3.69(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.42-3.29(m，2H)，3.22-3.11(m，1H)，2.99(s，3H)，2.95(s，3H)，2.88-2.55(m，3H)，2.30-2.01(m，7H)，1.61-1.39(m，4H)，1.49(s，9H)，1.31-1.15(m，4H)，1.27(s，6H)，0.95(s，3H)，0.91(s，3H) 實(shí)施例C12N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙二酰胺TFA鹽
步驟A1-BOC-(2S，4S)-4-[(2-氰基-2-甲基丙酰基)(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷 使用在實(shí)施例A1的步驟A中制備的(2S，4S)-1-BOC-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.77g，5mmol)和在制備例A4-3中制備的2-氰基-2-甲基丙酰氯作為起始原料，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟B-D中所述的方法制備標(biāo)題化合物(1.3g，56％)。
MS[M+H]＝463(M+1) 步驟B1-BOC-(2S，4S)-4-[(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷 向在步驟A中制備的1-BOC-(2S，4S)-4-[(2-氰基-2-甲基丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷(1.06g，2.3mmol)在甲醇(10ml)中的溶液加入10N-NaOH(5ml)，并且在80℃攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，用水稀釋?zhuān)⑶矣肊tOAc提取。提取的有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/Hex＝3/1)，得到標(biāo)題化合物(970mg，88％)。
MS[M+H]＝481(M+1) 步驟CN-{(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙二酰胺 使用在步驟B中制備的1-BOC-(2S，4S)-4-[(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-2-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷(226mg，0.47mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述的方法制備標(biāo)題化合物(166mg，98％)。
MS[M+H]＝381(M+1) 步驟DN-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙二酰胺TFA鹽 使用在步驟C中制備的N-{(3S，5S)-5-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙二酰胺(166mg，0.53mmol)和在制備例A9-2中制備的(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F，用MgSO4干燥，濃縮，制備標(biāo)題化合物(273mg，89％)。
MS[M+H]＝644(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.36(d，2H)，7.29(d，2H)，4.60(t，1H)，4.38-4.25(m，1H)，4.25-4.14(m，1H)，3.92-3.78(m，1H)，3.72-3.27(m，6H)，3.19-3.12(m，1H)，2.98(d，3H)，2.94(d，3H)，2.85-2.68(m，1H)，2.13-1.99(m，1H)，1.62-1.11(m，8H)，1.43(s，9H)，1.39(s，3H)，1.33(s，3H)，0.90(s，3H)，0.87(s，3H) 實(shí)施例C13S-(3-{[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-{[乙基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷-3-基](4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-2，2-二甲基-3-氧代丙基)乙烷硫醇HCl鹽
步驟A1-BOC-(2S，4S)-4-{[3-(乙?；?-2，2-二甲基丙?；鵠(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-2-{[乙基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷 使實(shí)施例A4的步驟C的產(chǎn)物BOC-(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-2-{[乙基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷(1g，2.1mmol)根據(jù)制備例A1-1的步驟C中所述的方法反應(yīng)，得到1-BOC-(2S，4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基){2，2-二甲基-3-[(甲基磺?；?氧基]丙?；鶀氨基]-2-{[乙基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷(0.72g，61％)。將這個(gè)化合物(200mg，0.36mmol)和硫代乙酸鉀(411mg，3.6mmol)溶解于甲醇(3.6mL)，將溶液攪拌8小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶液真空濃縮，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.14g，76％)。
MS[M+H]＝540(M+1) 步驟BS-(3-{[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-{[乙基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷-3-基](4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-2，2-二甲基-3-氧代丙基)乙烷硫醇HCl鹽 使用在步驟A中制備的1-BOC-(2S，4S)-4-{[3-(乙?；?-2，2-二甲基丙酰基](4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-2-{[乙基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷(100mg，0.19mmol)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E-G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(60mg，44％)。
MS[M+H]＝705(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.10-8.03(m，1H)，6.96-6.93(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.70(t，1H)，4.35-4.22(m，2H)，3.95-3.40(m，2H)，3.81-3.69(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.42-3.29(m，2H)，3.26-3.10(m，3H)，2.99(s，3H)，2.82-2.63(m，3H)，2.19-1.97(m，1H)，1.61-1.39(m，4H)，1.49(s，9H)，1.32-1.15(m，7H)，1.27(s，6H)，0.95(s，3H)，0.91(s，3H) 實(shí)施例C14(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-巰基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽
向在實(shí)施例C13中制備的S-(3-{[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-{[乙基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷-3-基](4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-2，2-二甲基-3-氧代丙基)乙烷硫醇(32mg，0.045mmol)在甲醇/水(5:1，1mL)中的溶液加入碳酸鉀(38mg，0.28mmol)，將溶液攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)溶液中的甲醇真空濃縮，不經(jīng)進(jìn)一步處理通過(guò)制備性TLC純化，并且根據(jù)實(shí)施例A1的步驟G中所述的方法處理，得到化合物(7mg，23％)。
MS[M+H]＝663(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.10-8.03(m，1H)，6.96-6.93(m，1H)，6.79-6.74(m，1H)，4.70(t，1H)，4.35-4.22(m，2H)，3.95-3.40(m，2H)，3.81-3.69(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.42-3.29(m，2H)，3.26-3.07(m，5H)，2.99(s，3H)，2.82-2.30(m，4H)，2.19-1.97(m，1H)，1.61-1.39(m，4H)，1.49(s，9H)，1.32-1.15(m，7H)，1.27(s，6H)，0.95(s，3H)，0.91(s，3H) 實(shí)施例C15-25 使用在實(shí)施例A的系列中制備的中間體，通過(guò)制備例A1、A2、A4、A9中的適當(dāng)?shù)幕衔锖瓦m當(dāng)?shù)陌分g的反應(yīng)，根據(jù)實(shí)施例C1-14中所述的方法制備以下實(shí)施例。

表8 反應(yīng)路線D
中間體D1化合物的制備方法以及通過(guò)反應(yīng)路線D的方法合成的實(shí)施例如下。
實(shí)施例D1(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，4-二氟苯基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺TFA鹽
步驟A(2S，4S)-1-Boc-4-疊氮基吡咯烷-2-甲酸 向在制備例A1-1的步驟D中制備的(2S，4S)-1-Boc-4-疊氮基吡咯烷-2-甲酸甲酯(10g，37mmol)在甲醇(100ml)和水(100ml)中的溶液加入LiOH(2.5g，111mmol)。將溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)，真空濃縮，用1N HCl酸化，并且用EtOAc提取。有機(jī)提取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(9.5g，95％)。
MS[M+H]＝257(M+1) 步驟B(2S，4S)-1-Boc-4-疊氮基[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷 向在步驟A中制備的(2S，4S)-1-Boc-4-疊氮基吡咯烷-2-甲酸(9.5g，35mmol)在DMF(30ml)中的溶液滴加DIPEA(1.15ml，6.70mmol)，并且依次滴加2M二甲基胺-THF溶液(26.3ml，52.5mmol)、HOBT(7g，52.5mmol)和EDC(10.2g，52.5mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?2小時(shí)，并且真空濃縮。殘余物用EtOAc稀釋?zhuān)⑶矣蔑柡偷腘aHCO3水溶液、水和1N HCl洗滌。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，真空濃縮，并且殘余物通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc:Hex＝1/2)，得到標(biāo)題化合物(9.1g，93％)。
MS[M+H]＝284(M+1) 步驟C(2S，4S)-1-Boc-4-氨基[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷 向在步驟B中制備的(2S，4S)-1-Boc-4-疊氮基[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷(9g，32mmol)在二氧雜環(huán)己烷(30mL)中的溶液滴加Pd/C(900mg)。將反應(yīng)混合物在氫氣條件下攪拌24小時(shí)，過(guò)濾通過(guò)Celite，并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(8.1g，98.5％)。
MS[M+H]＝258(M+1) 步驟D(2S，4S)-1-Boc-4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-2[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷 向在步驟C中制備的(2S，4S)-1-Boc-4-氨基[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷(8g，31.5mmol)在甲苯(100ml)中的溶液加入叔丁醇鈉(3.46g，36mmol)、2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯(800mg，2.68mmol)、三(二芐叉基丙酮)二鈀(O)(1.6g，1.79mmol)和1-溴-2，4-二氟苯(6.94g，36mmol)，并將溶液在110℃攪拌10小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶液過(guò)濾通過(guò)Celite，并且用水和EtOAc提取。有機(jī)層用MgSO4干燥，真空濃縮，并且通過(guò)柱色譜法純化(洗脫劑，EtOAc/Hex＝1/4)，得到標(biāo)題化合物(1.5g，78％)。
MS[M+H]＝370(M+1) 步驟E(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，4-二氟苯基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺TFA鹽 使用在步驟D中制備的(2S，4S)-1-Boc-4-[(2，4-二氟苯基)氨基]-2[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷(0.5g，1.34mmol)作為起始原料，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟B、E、F、G中所述的方法制備標(biāo)題化合物(0.46g，55％)。
MS[M+H]＝617(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.57(d，2H)，7.41(d，2H)，7.35-7.14(m，1H)，7.13-7.00(m，1H)，6.99-6.89(m，1H)，4.82-4.71(m，1H)，4.61-4.53(m，1H)，3.92-3.49(m，5H)，3.29-3.20(m，1H)，3.14-2.85(m，2H)，3.04(d，3H)，2.93(d，3H)，2.59-2.42(m，1H)，2.21-2.10(m，1H)，1.40(s，9H)，0.97(s，9H) 實(shí)施例D2-39 使用在實(shí)施例A的系列中制備的中間體，通過(guò)制備例A1、A2、A4、A9中的適當(dāng)?shù)幕衔锖瓦m當(dāng)?shù)陌分g的反應(yīng)，根據(jù)實(shí)施例D1中所述的方法制備以下實(shí)施例。

表9 [表9]


反應(yīng)路線E
實(shí)施例E1-1(4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
步驟A1-BOC-(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(2S，4S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-1-基}羰基)吡咯烷 使用在實(shí)施例A1的步驟E中制備的(4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺(350mg，1.0mmol)和在制備例A9-9中制備的(3S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F中所述的方法制備標(biāo)題化合物(593mg，90％)。
MS[M+H]＝659(M+1) 步驟B(4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺 將在步驟A中制備的1-BOC-(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(2S，4S)-2-[(二甲基氨基)羰基]-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-1-基}羰基)吡咯烷(100mg，0.15mmol)根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述方法處理，并且通過(guò)HPLC純化。將這個(gè)化合物的TFA鹽用1N NaOH堿化，并且用EtOAc提取。有機(jī)層用MgSO4干燥，并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(75mg，90％)。
MS[M+H]＝559(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.30(d，2H)，7.24(d，2H)，4.71(t，1H)，4.29-4.19(m，1H)，3.78-3.60(m，br，2H)，3.45-3.19(m，4H)，3.59-3.50(m，1H)，3.06(s，3H)，2.96(s，3H)，2.96-2.74(m，2H)，2.50-2.41(m，1H)，2.09-1.95(m，1H)，1.63-1.04(m，8H)，1.18(s，9H)，0.95(s，3H)，0.92(s，3H) 實(shí)施例E1-2-58 使用在實(shí)施例A、B、C、D的系列中制備的中間體，通過(guò)制備例A1、A2、A4、A9中的適當(dāng)?shù)幕衔锖瓦m當(dāng)?shù)陌分g的反應(yīng)，根據(jù)實(shí)施例E1-1中所述的方法制備以下實(shí)施例。

表10 [表10]



實(shí)施例E2-1(4S)-1-{[(3S，4R)-1-(氨基羰基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
向在實(shí)施例E1-1中制備的(4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺(84mg，0.15mmol)在DMF中的溶液滴加KOCN(24mg，0.3mmol)和催化量的乙酸。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，用EtOAc提取，用過(guò)量的水和鹽水洗滌，并將有機(jī)溶液用MgSO4干燥。殘余物通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。
MS[M+H]＝602(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.30(d，2H)，7.24(d，2H)，4.71(t，1H)，4.29-4.19(m，1H)，4.05-3.77(m，4H)，3.76-3.60(m，2H)，3.59-3.50(m，1H)，3.06(s，3H)，2.96(s，3H)，2.99-2.71(m，2H)，2.50-2.40(m，1H)，2.09-1.95(m，1H)，1.63-1.04(m，8H)，1.18(s，9H)，0.95(s，3H)，0.94(s，3H) 實(shí)施例E2-2-25 使用在實(shí)施例A、B、C、D的系列中制備的中間體，通過(guò)制備例A1、A2、A4、A9中的適當(dāng)?shù)幕衔锖瓦m當(dāng)?shù)陌分g的反應(yīng)，根據(jù)實(shí)施例E2-1中所述的方法制備以下實(shí)施例。

表11 [表11]

實(shí)施例E3-1(4S)-1-({[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(乙基氨基)羰基]吡咯烷-3-基}羰基)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
向在實(shí)施例E1-1中制備的(4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺(84mg，0.15mmol)和TEA(0.04ml，0.3mmol)在DCM中的溶液滴加乙基異氰酸酯(16mg，0.22mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，用EtOAc提取，用過(guò)量的水和鹽水洗滌，并且有機(jī)溶液用MgSO4干燥。殘余物通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。
MS[M+H]＝630(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.28(d，2H)，7.23(d，2H)，4.71(t，1H)，4.26-4.13(m，1H)，4.08-3.98(m，1H)，3.87-3.62(m，br，3H)，3.58-3.37(m，br，3H)，3.37-3.21(m，3H)，3.10-2.96(m，1H)，3.05(s，3H)，2.94(s，3H)，2.74-2.60(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.63-1.04(m，8H)，1.18(s，9H)，1.14(t，3H)，0.95(s，3H)，0.93(s，3H) 實(shí)施例E3-2N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-[(乙基氨基)硫羰基]吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺
向在實(shí)施例E1-57中制備的N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基)-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺(93mg，0.15mmol)和TEA(0.04ml，0.3mmol)在DCM中的溶液滴加異氰酸乙酯(19mg，0.22mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，用EtOAc提取，用過(guò)量的水和鹽水洗滌，并將有機(jī)溶液用MgSO4干燥。殘余物通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(74.4mg，84％)。
MS[M+H]＝591(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.55-7.48(m，2H)，7.36-7.28(m，2H)，3.95-3.20(m，12H)，3.12-2.89(m，4H)，1.86-1.68(m，1H)，1.67-1.53(m，6H)，1.52-1.14(m，9H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H)，0.88(t，3H) 實(shí)施例E3-3-37 使用在實(shí)施例A、B、C、D的系列中制備的中間體，通過(guò)制備例A1、A2、A4、A9中的適當(dāng)?shù)幕衔锖瓦m當(dāng)?shù)陌分g的反應(yīng)，根據(jù)實(shí)施例E3-1，2中所述的方法制備以下實(shí)施例。

表12 [表12]


實(shí)施例E4-1(4S)-1-({[(3S，4R)-1-乙?；?4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
使用在實(shí)施例E1-1中制備的(4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺(84mg，0.15mmol)和AcOH，通過(guò)酰胺偶聯(lián)反應(yīng)，根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
MS[M+H]＝601(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.30(d，2H)，7.24(d，2H)，4.71(t，1H)，4.29-4.19(m，1H)，4.16-4.09(m，1H)，4.03-3.79(m，br，3H)，3.78-3.60(m，br，2H)，3.59-3.50(m，1H)，3.37-3.29(m，1H)，3.06(s，3H)，2.96(s，3H)，2.91-2.69(m，br，2H)，2.14(s，3H)，2.09-1.95(m，1H)，1.63-1.04(m，8H)，1.18(s，9H)，0.95(s，3H)，0.94(s，3H) 實(shí)施例E4-2-14 使用在實(shí)施例A、B、C、D的系列中制備的中間體，通過(guò)制備例A1、A2、A4、A9中的適當(dāng)?shù)幕衔锖瓦m當(dāng)?shù)陌分g的反應(yīng)，根據(jù)實(shí)施例E4-1中所述的方法制備以下實(shí)施例。

表13 [表13]
實(shí)施例E5-1(4S)-1-({[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽
向在實(shí)施例E1-1中制備的(4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺(100mg，0.18mmol)在DCE(5ml)中的溶液加入1-乙氧基環(huán)丙氧基三甲基硅烷(47mg，0.27mmol)和氰基硼氫化鈉(23mg，0.36mmol)，加入催化量的乙酸，并將溶液在80℃攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，并且用飽和NaHCO3水溶液和EtOAc提取。有機(jī)溶液用MgSO4干燥，真空濃縮，并且殘余物通過(guò)HPLC純化。將這個(gè)化合物的TFA鹽根據(jù)實(shí)施例A1的步驟G中所述方法處理，得到標(biāo)題化合物。
MS[M+H]＝599(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.57(d，2H)，7.32(d，2H)，4.70(t，1H)，4.35-4.22(m，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.81-3.69(m，1H)，3.67-3.54(m，2H)，3.42-3.29(m，2H)，3.22-3.11(m，1H)，2.99(s，3H)，2.95(s，3H)，2.82-2.68(m，1H)，2.15-1.79(m，2H)，1.61-1.39(m，4H)，1.31-1.15(m，4H)，1.22(s，9H)，0.95(s，3H)，0.91(s，3H)，0.82-0.65(m，4H)， 實(shí)施例E5-2(4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺HCl鹽
使在實(shí)施例A2的步驟D中制備的(4S)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(四氫呋喃-2-基羰基)氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺(100mg，0.26mmol)和在制備例A9-9中制備的(3S，4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-甲酸根據(jù)實(shí)施例A1的步驟F中所述的方法反應(yīng)，然后根據(jù)實(shí)施例A1的步驟E中所述方法反應(yīng)。使這個(gè)化合物如實(shí)施例A1的步驟A中所述與四氫-4H-吡喃-4-酮通過(guò)還原胺化進(jìn)行反應(yīng)，并且通過(guò)HPLC純化。將這個(gè)化合物的TFA鹽根據(jù)實(shí)施例A1的步驟G中所述方法處理，得到標(biāo)題化合物(139mg，80％)。
MS[M+H]＝671(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.66-7.52(m，2H)，7.37-7.27(m，2H)，4.73-4.62(m，1H)，4.52-4.39(m，1H)，4.32-4.16(m，1H)，4.15-3.69(m，br，10H)，3.59-3.12(m，br，10H)，3.00-2.88(m，3H)，2.23-2.80(m，br，8H)，1.65-1.04(m，11H)，0.98-0.86(m，6H) 實(shí)施例E5-3-21 使用在實(shí)施例A、B、C、D的系列中制備的中間體，通過(guò)制備例A1、A2、A4、A9中的適當(dāng)?shù)幕衔锖瓦m當(dāng)?shù)陌分g的反應(yīng)，根據(jù)實(shí)施例E5-1，2中所述的方法制備以下實(shí)施例。

表14 [表14] 實(shí)施例E6N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(甲基磺?；?吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-2-甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺
向在實(shí)施例E1-2中制備的N-[(3S)-1-([(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)-2-甲基丙烷酰胺TFA鹽(124mg，0.2mmol)在DCM(3ml)中的溶液加入TEA(50mg，0.5mmol)，并且在0℃加入甲烷磺酰氯(27.4mg，0.24mmol)，并且在室溫?cái)嚢?0分鐘。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，殘余物用水和EtOAc提取，并且有機(jī)層用MgSO4干燥。殘余物通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(82.8mg，77％)。
MS[M+H]＝538(M+1) 1H NMR(400MHz，CDCl3)7.40-7.10(m，4H)，3.87-3.50(m，6H)，3.47-3.21(m，3H)，2.84(s，3H)，2.80-2.69(m，2H)，2.60-2.33(m，2H)，1.78-1.57(m，8H)，1.50-1.21(m，9H)，0.95(d，3H) 實(shí)施例E7-1(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(順式-4-甲基環(huán)己基)(2-甲基丙?；?氨基]吡咯烷-1-基}羰基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
向光氣(148mg，1.5mmol)和TEA(30mg，0.3mmol)在DCM(5ml)中的溶液緩慢滴加在實(shí)施例E1-2中制備的N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基)-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)-2-甲基丙烷酰胺TFA鹽(90mg，0.15mmol)，并且在室溫?cái)嚢?0分鐘，并且真空濃縮以除去光氣。向殘余物加入DCM(5ml)和TEA(30mg，0.3mmol)，并且滴加2，2，2-三氟乙基胺(20mg，0.2mmol)，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，并且殘余物用EtOAc和水提取，并且用MgSO4干燥。殘余物通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(53.4mg，67％)。
MS[M+H]＝585(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.35-7.28(m，2H)，7.22-7.11(m，2H)，4.06-3.93(m，1H)，3.91-3.71(m，5H)，3.70-3.46(m，5H)，3.44-3.10(m，4H)，2.86-2.66(m，2H)，2.55-2.45(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.79-1.56(m，5H)，1.51-1.39(m，2H)，1.10-1.03(d，6H)，1.02-0.96(m，3H) 實(shí)施例E7-2-3 使用在實(shí)施例A、B、C、D的系列中制備的中間體，通過(guò)制備例A1、A2、A4、A9中的適當(dāng)?shù)幕衔锖瓦m當(dāng)?shù)陌分g的反應(yīng)，根據(jù)實(shí)施例E7-1中所述的方法制備以下實(shí)施例。

表15 [表15] 實(shí)施例E8-1甲基(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-1-基}羰基)吡咯烷-1-甲酸酯
向在實(shí)施例E1-57中制備的N-[(3S)-1-{[(3S，4R))-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺(93mg，0.15mmol)和TEA(0.04ml，0.3mmol)在DCM中的溶液滴加氯甲酸甲酯(20mg，0.22mmol)。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，用EtOAc提取，用過(guò)量的水和鹽水洗滌，并將有機(jī)溶液用MgSO4干燥。殘余物通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(76mg，90％)。
MS[M+H]＝562(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.30-7.15(m，4H)，4.00-3.33(m，13H)，3.32-3.22(m，1H)，3.21-3.11(m，1H)，2.78-2.68(m，0.6H)，2.61-2.51(m，0.6H)，2.51-2.40(m，0.4H)，1.98-1.89(m，0.4H)，1.86-1.68(m，1H)，1.67-1.35(m，7H)，1.32-1.14(m，8H)，0.93(s，6H) 實(shí)施例E8-2-5 使用在實(shí)施例A、B、C、D的系列中制備的中間體，通過(guò)制備例A1、A2、A4、A9中的適當(dāng)?shù)幕衔锖瓦m當(dāng)?shù)陌分g的反應(yīng)，根據(jù)實(shí)施例E8-1中所述的方法制備以下實(shí)施例。

表16 [表16] 實(shí)施例E9N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-[氨基(亞氨基)甲基]-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-2-甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺TFA鹽
向在實(shí)施例E1-2中制備的N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)-2-甲基丙烷酰胺(248mg，0.4mmol)在THF(5ml)中的溶液加入N，N’-雙-Boc-1-脒基吡唑(186mg，0.6mmol)，并且在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，殘余物用水和EtOAc提取，并且有機(jī)層用MgSO4干燥，加入DCM(3ml)，加入TFA(1ml)，并且在40℃攪拌10小時(shí)。將溶劑真空濃縮，并且殘余物通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(190mg，77％)。
MS[M+H]＝502(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.34-7.28(m，2H)，7.25-7.23(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，4.06-3.93(m，1H)，3.91-3.71(m，5H)，3.69-3.12(m，7H)，2.86-2.66(m，2H)，2.55-2.45(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.79-1.56(m，5H)，1.51-1.39(m，2H)，1.10-1.03(m，6H)，1.02-0.96(m，3H) 實(shí)施例E10N-[(3S)-1-({(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-[(乙基氨基)(亞氨基)甲基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]2-甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺TFA鹽
步驟AN-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-氰基吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]2-甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺 向在實(shí)施例E1-2中制備的N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)-2-甲基丙烷酰胺(120mg，0.21mmol)在乙醇(5ml)中的溶液加入溴化氰(33mg，0.31mmol)和NaHCO3(88mg，1.05mmol)，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液真空濃縮，用水和EtOAc提取，并且有機(jī)層用MgSO4干燥。將有機(jī)溶液濃縮，得到標(biāo)題化合物，其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一個(gè)步驟。
MS[M+H]＝485(M+1) 步驟BN-[(3S)-1-({(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-[(乙基氨基)(亞氨基)甲基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]-2-甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺TFA鹽 向步驟A的化合物在六氟異丙醇(2ml)中的溶液加入TEA(1ml)和過(guò)量的乙胺鹽酸鹽，并且加熱到70℃。將反應(yīng)溶液攪拌5小時(shí)，真空濃縮，并且通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(98.7mg，73％)。
MS[M+H]＝530(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.35-7.28(m，2H)，7.25-7.22(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，4.06-3.93(m，1H)，3.91-3.71(m，5H)，3.70-3.46(m，3H)，3.44-3.10(m，6H)，2.86-2.66(m，2H)，2.55-2.45(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.79-1.56(m，5H)，1.51-1.39(m，2H)，1.35-1.23(m，3H)，1.10-1.03(m，6H)，1.02-0.96(m，3H) 實(shí)施例E11N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-[(乙?；被?(亞氨基)甲基]-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-2-甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺
向在實(shí)施例E9中制備的N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-[氨基(亞氨基)甲基]-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-2-甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺TFA鹽(185mg，0.3mmol)在DCM(3ml)中的溶液加入乙酸酐(46mg，0.45mmol)和TEA(71mg，0.7mmol)，并且在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，用水和EtOAc提取，并且有機(jī)層用MgSO4干燥。有機(jī)溶液真空濃縮，并且通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(139mg，85％)。
MS[M+H]＝544(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.38-7.10(m，4H)，4.21-4.05(m，1H)，3.95-3.57(m，3H)，3.56-3.42(m，2H)，3.40-3.04(m，3H)，2.75-2.62(m，1H)，2.54-2.40(m，1H)，2.36-2.21(m，2H)，2.01-1.89(m，1H)，1.80-1.51(m，6H)，1.48-1.34(m，3H)，1.33-1.22(m，1H)，1.13-0.90(m，11H) 實(shí)施例E12-1N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-苯基吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-丙烷酰胺
向在實(shí)施例E1-57中制備的N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺(124mg，0.2mmol)在甲苯(5ml)中的溶液加入溴苯(31mg，2mmol)，并且進(jìn)行實(shí)施例D1的步驟D中所述的方法，得到標(biāo)題化合物(90mg，78％)。
MS[M+H]＝580(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.55-7.47(m，2H)，7.41-7.32(m，2H)，7.28-7.11(m，3H)，3.95-3.20(m，12H)，3.01-2.93(m，0.4H)，2.75-2.68(m，0.6H)，2.48-2.38(m，0.6H)，2.18-2.08(m，0.4H)，1.86-1.68(m，1H)，1.67-1.35(m，7H)，1.32-1.14(m，8H)，0.94(s，3H)，0.91(s，3H) 實(shí)施例E12-2-6 使用在實(shí)施例A、B、C、D的系列中制備的中間體，通過(guò)制備例A1、A2、A4、A9中的適當(dāng)化合物與適當(dāng)?shù)陌分g的反應(yīng)，根據(jù)實(shí)施例E12-1中所述的方法制備以下實(shí)施例。

表17 [表17]
實(shí)施例E13-1N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺TFA鹽
向在實(shí)施例E1-57中制備的N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺(124mg，0.2mmol)在乙腈中的溶液加入1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑氫溴酸鹽(73.5mg，0.3mmol)和TEA(40mg，0.4mmol)，并且在90℃攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)完成之后，將溶劑真空濃縮，用水和EtOAc提取，并且有機(jī)溶液用MgSO4干燥。殘余物通過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(114mg，83％)。
MS[M+H]＝572(M+1) 1H NMR(500MHz，CDCl3)7.33-7.15(m，4H)，4.01-3.12(m，12H)，2.85-2.78(m，2H)，2.78-2.71(m，0.6H)，2.61-2.53(m，0.6H)，2.53-2.43(m，0.4H)，2.00-1.91(m，0.4H)，1.74-1.65(m，3H)，1.58-1.32(m，7H)，1.32-1.14(m，8H)，0.94(s，6H) 實(shí)施例E13-2N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺TFA鹽
使用在實(shí)施例E1-2中制備的N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)-2-甲基丙烷酰胺，根據(jù)實(shí)施例E13-1中所述的方法制備標(biāo)題化合物。
MS[M+H]＝528(M+1) 功能性試驗(yàn) 根據(jù)以下試驗(yàn)通過(guò)測(cè)量對(duì)黑皮質(zhì)素受體的激動(dòng)活性以及結(jié)合活性來(lái)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的生理活性。
1.熒光素酶試驗(yàn) 通過(guò)用不含Ca++、Mg++的DPBS漂洗將表達(dá)人黑皮質(zhì)素受體4(MC4R)的細(xì)胞系從組織培養(yǎng)皿分離，用1X Trypsin/EDTA溶液在37℃處理1分鐘，并且用補(bǔ)充有10％ FBS的DMEM(GIBCO-BRL)再懸浮。將細(xì)胞計(jì)數(shù)并用補(bǔ)充有10％ FBS和200ug/ml遺傳霉素的DMEM稀釋到5 X 105細(xì)胞/ml。將90ul的細(xì)胞懸液在96孔黑色和透明底培養(yǎng)平板(Costar)的每個(gè)孔上鋪板。在6％ CO2的氣氛下在37℃培養(yǎng)24小時(shí)之后，向每個(gè)孔加入10ul的NDP-MSH和在DMSO中稀釋的試驗(yàn)化合物。最終的DMSO濃度是1％。在6％ CO2的氣氛中在37℃培養(yǎng)4小時(shí)之后，向每個(gè)孔加入50ul的Bright-Glo(Promega)。使用L-Max光度計(jì)(MolecularDevice)測(cè)量熒光素酶活性。將通過(guò)用NDP-MSH處理誘導(dǎo)的熒光素酶活性的量定義為100％，來(lái)得到試驗(yàn)化合物的相對(duì)效力。EC0.5MSH定義為產(chǎn)生NDP-MSH的一半最大活性的試驗(yàn)化合物濃度。EC50定義為產(chǎn)生其自己的一半最大活性的試驗(yàn)化合物濃度。
2.cAMP累積試驗(yàn) 使表達(dá)人黑皮質(zhì)素受體4(MC4R)的細(xì)胞系在F150mm培養(yǎng)皿中在6％ CO2的氣氛在37℃在補(bǔ)充有10％ FBS、200ug/ml遺傳霉素(GIBCO-BRL)、和抗生素(青霉素和鏈霉素)(GIBCO-BRL)的DMEM(GIBCO-BRL)中生長(zhǎng)。在細(xì)胞完全生長(zhǎng)時(shí)，將細(xì)胞用不含Ca++、Mg++的10ml DPBS洗滌一次。將細(xì)胞與8ml的不含Ca++、Mg++的DPBS在37℃培養(yǎng)15-30分鐘，直到可以通過(guò)用移液管研磨容易地分離細(xì)胞。將細(xì)胞收獲在50ml錐形管中，以1500rpm離心5分鐘。將上層清液拋棄并將細(xì)胞再懸浮在8ml的不含Ca++、Mg++的DPBS中，并且以1500rpm離心5分鐘。將上層清液拋棄，并將團(tuán)粒再懸浮在3ml的膜制備緩沖液(10mM Tris pH7.4；0.32M蔗糖；4ug/ml亮肽素；10uM磷酰二肽；40ug/ml桿菌肽；5ug/ml抑肽酶)中。將團(tuán)粒用杜恩斯勻漿器(Bellco，具有“B”型玻璃杵)以20沖程勻化。將勻漿在4℃以1300Xg離心10分鐘。收集上層清液并將團(tuán)粒再懸浮在膜制備緩沖液中，并且重復(fù)勻化和離心。收集所有的上層清液并且在4℃以40,000rpm(Beckman XL-100K Ultracentrifuge，Rotor 45 Ti，50ml離心管)離心15分鐘。將團(tuán)粒再懸浮在膜制備緩沖液中，并且通過(guò)BCA檢驗(yàn)試劑盒(PIERCE)測(cè)定蛋白質(zhì)。將等分試樣置于管中并且儲(chǔ)存在-80℃。
將20ul的NDP-MSH或在DMSO稀釋的試驗(yàn)化合物加入到96孔V形板的每個(gè)孔中。將20ul的在MP緩沖液中的750ug/ml膜級(jí)分加入到每個(gè)孔上。在反應(yīng)在室溫進(jìn)行15分鐘之后，使用cAMP(3H)檢驗(yàn)Kit(Amersham，目錄編號(hào)TRK 432)測(cè)量cAMP。將通過(guò)試驗(yàn)化合物處理產(chǎn)生的cAMP的量與響應(yīng)于定義為100％激動(dòng)劑的NDP-MSH所產(chǎn)生的cAMP量相比較。EC50定義為產(chǎn)生其自己的一半最大活性的試驗(yàn)化合物濃度。
從上述結(jié)果可見(jiàn)，本發(fā)明的化合物在每個(gè)MCR都表現(xiàn)出激動(dòng)活性。特別地，如下表所舉例說(shuō)明的，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的對(duì)MC4R的激動(dòng)活性。
表18 [表18]
權(quán)利要求
1.下式1的化合物、其可藥用鹽或異構(gòu)體
其中
R1表示氫、脒基、C1-C4-烷基脒基、C1-C4-烷?；呋?、C1-C10-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C6-C10-芳基、雜環(huán)、雜芳基、C1-C6-烷基羰基、C3-C7-環(huán)烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基羰基、-SO2-C1-C4-烷基、-C(O)-N(R6)(R7)或-C(S)-N(R6)(R7)，
其中，
R6和R7各自獨(dú)立地表示氫、C1-C6-烷基或C3-C7-環(huán)烷基，
烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基為未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、氨基、C1-C4-烷基、三氟甲基、羥基、C1-C4-烷氧基和氧代，
R2表示C6-C10-芳基或雜芳基，其各自為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或雙取代鹵素、羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氰基和氨基，
R3表示氫、氰基、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C2-C6-烯基、單環(huán)的雜環(huán)、單環(huán)的雜芳基、-C(O)-R8或-C(S)-R8，
其中，R8表示羥基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氧基或N(R9)(R10)，
R9和R10各自獨(dú)立地表示氫、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、C1-C4-烷基氧基、苯基或雜芳基，
R9和R10可彼此結(jié)合，形成單個(gè)環(huán)或兩個(gè)環(huán)、或另外包括氧原子或硫原子，
其中，烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、苯基或雜芳基為未被取代的或者被選自以下的取代基取代甲基、三氟甲基、羥基、羥基亞氨基、氨基、乙?；被?C1-C4-烷基)氨基和(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)氨基，
R4表示C3-C8-環(huán)烷基、C6-C10-芳基、雜芳基或雜環(huán)，
其中，C6-C10-芳基或雜芳基為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或多取代鹵素、羥基、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基和氨基，
環(huán)烷基或雜環(huán)為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或多取代鹵素、羥基、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基和氧代，
R5表示氫、C1-C6-烷基、-C(O)-R11、C1-C6-烷基磺?；?、C6-C10-芳基磺?；?(CH2)p-C6-C10-芳基、-(CH2)p-雜芳基或-(CH2)p-C3-C8-環(huán)烷基，其中，p表示1或2，
R11表示C1-C10-烷基、C2-C6-烯基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基、氨基、C1-C4-烷基氨基、(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)氨基、C6-C10-芳基、雜芳基、或雜環(huán)，
其中，烷基為未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-C4-烷氧基、C1-C3-烷基羧基、氨基、二甲基氨基、C1-C4-烷基羰基氨基、氰基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、羥基亞氨基和氧代，
芳基或雜芳基為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或二取代鹵素、羥基、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基和氨基，
環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或二取代鹵素、羥基、氨基、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基和氧代。
2.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽或異構(gòu)體，其中
R1表示氫、脒基、C1-C4-烷基脒基、C1-C4-烷?；呋?、C1-C6-烷基、C3-C7-環(huán)烷基、苯基、單環(huán)的雜環(huán)、單環(huán)的雜芳基、C1-C6-烷基羰基、三氟乙?；1-C4-烷氧基羰基、C6-C10-芳基-C1-C4-烷氧基羰基、-SO2-C1-C4-烷基、氨基甲?；?、C1-C6-烷基氨基甲酰基、(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷基)氨基甲?；?、氨基硫羰基、C1-C6-烷基氨基硫羰基或(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷基)氨基硫羰基，
其中，烷基為未被取代的或者被三氟甲基取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中
R1表示氫、脒基、甲基脒基、乙基脒基、乙?；呋?、甲基、乙基、三氟乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、噁唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、乙酰基、三氟乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；?、特戊?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、芐基氧基羰基、甲基磺?；?、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、三氟乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲?；惐被柞；?、丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲?；被螋驶?、甲基氨基硫羰基、乙基氨基硫羰基或甲基乙基氨基甲?；?br> 其藥學(xué)可接受的鹽或其異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中
R2表示苯基，其是未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或二取代的F、Cl和甲基，
其藥學(xué)可接受的鹽或其異構(gòu)體。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中
R2表示苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基或2，4-二氟苯基，
其藥學(xué)可接受的鹽或其異構(gòu)體。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中
R3表示氫、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、-CH2C(CH3)2CH2OH、噁唑基、噻唑基、噁唑啉基、噻唑啉基、羧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷基氧基羰基、氨基甲?；?、氨基硫羰基、C1-C4-烷基氨基甲?；?C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)氨基甲?；?C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基氧基)氨基甲?；1-C4-烷基氨基硫羰基或(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)氨基硫羰基、苯基氨基甲?；?、雜芳基氨基甲酰基、氮雜環(huán)丁烷羰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基或嗎啉羰基，
其中烷基為未被取代的或者被選自以下的取代基取代羥基、羥基亞氨基、氨基、(C1-C4-烷基)氨基和(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)氨基，
其藥學(xué)可接受的鹽或其異構(gòu)體。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中
R3表示氫、氰基、甲基、乙基、丙基、烯丙基、-CHNOH、羥基甲基、-CH(CH3)OH、氨基甲基、二甲基氨基甲基、噁唑基、噻唑基、噁唑啉基、噻唑啉基、羧基、乙?；⒈；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基甲?；?、氨基硫羰基、乙基氨基甲?；?、叔丁基氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；?、甲基乙基氨基甲?；?、甲基甲氧基氨基甲酰基、二甲基氨基硫羰基、苯基氨基甲?；?、雜芳基氨基甲?；?、-C(O)NH(CH2)2NH2、氮雜環(huán)丁烷羰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基或嗎啉羰基，
其藥學(xué)可接受的鹽或其異構(gòu)體。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中
R4表示C4-C7-環(huán)烷基或單環(huán)的雜環(huán)，其是未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或多取代的鹵素、羥基、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基和氧代；或苯基或單環(huán)的雜芳基，其是未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或二取代的鹵素、羥基、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基和氨基，
其藥學(xué)可接受的鹽或其異構(gòu)體。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中
R4表示環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-甲基環(huán)己基、4，4-二甲基環(huán)己基、4，4-二氟環(huán)己基、4-三氟甲基環(huán)己基、3，4-四甲基環(huán)戊基、四氫吡喃基、吡啶基、N-甲基吡啶基或苯基，
其中，苯基為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或二取代F、Cl、甲基和甲氧基，
其藥學(xué)可接受的鹽或其異構(gòu)體。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中
R5表示氫、C1-C6-烷基、-CO-R11、C1-C6-烷基磺酰基、-CH2-C6-C10-芳基、-CH2-雜芳基或-CH2-C3-C8-環(huán)烷基，
其中，R11表示C1-C6-烷基、二氟甲基、三氟甲基、C2-C6-烯基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基、氨基、C1-C4-烷基氨基或(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)氨基、苯基、單環(huán)的雜芳基、或單環(huán)的雜環(huán)，
其中，烷基為未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-C4-烷氧基、乙酰氧基、氨基、乙酰基氨基、氰基、氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；⒘u基亞氨基和氧代
苯基或雜芳基為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或二取代F、羥基、甲基、三氟甲基、甲氧基和氨基，
環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或二取代C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和氧代，
其藥學(xué)可接受的鹽或其異構(gòu)體。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中
R5表示氫、C1-C5-烷基、三氟甲基、C1-C6-烷基羰基、三氟乙?；?、丙烯酰基、甲基丙烯?；?、C3-C8-環(huán)烷基羰基、C3-C8-環(huán)烯基羰基、氨基甲?；?、C1-C4-烷基氨基甲酰基、(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基)氨基甲酰基、甲烷磺酰基、乙烷磺?；⒈榛酋；?、苯甲酰基、羥基苯甲酰基、氨基苯甲?；?、單環(huán)的雜芳基羰基、雜環(huán)羰基、芐基、-CH2-單環(huán)的雜芳基、或-CH2-C3-C8-環(huán)烷基，
其中C1-C5-烷基、或C1-C6-烷基羰基為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或二取代F、羥基、巰基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、氨基、甲基羰基氨基、氰基、氨基甲?；?、羥基亞氨基和氧代，
其藥學(xué)可接受的鹽或其異構(gòu)體。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中
R5表示氫、甲基、乙基、丙基、異丁基、羥基乙基、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2CH(CH3)OH、-CH2CH2NHC(O)CH3、氨基乙基、乙?；⑷阴；?、羥基乙?；?、甲氧基乙?；⒁已趸阴；⒈；⒁已趸；?、異丁?；?、氰基異丁酰基、羥基異丁?；?、氨基甲酰基異丁?；?、3，3-二甲基丁?；?、特戊酰基、氟特戊?；⒍匚祯；?、羥基特戊?；?、巰基特戊?；?、二羥基特戊?；?、甲氧基特戊?；?、乙氧基特戊?；被匚祯；⒍谆被匚祯；?、羥基亞氨基特戊?；⒁阴；惗□；?C(O)C(CH3)2CH(CH3)OH、-C(O)C(CH3)2C(CH3)2OH、丙烯?；?、甲基丙烯?；h(huán)戊烷羰基、環(huán)己烯基羰基、氨基甲?；⒍谆被柞；?、甲烷磺酰基羰基、苯甲酰基、噻吩羰基、呋喃甲?；?、噁唑羰基、噻唑羰基、咪唑羰基、吡唑羰基、四氫呋喃甲?；?、二氫呋喃甲?；?、四氫吡喃羰基、嗎啉羰基、甲烷磺酰基、芐基、呋喃甲基、噻唑甲基或咪唑甲基，
其藥學(xué)可接受的鹽或其異構(gòu)體。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中
R1表示氫、脒基、甲基脒基、乙基脒基、乙酰基脒基、甲基、乙基、三氟乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、噁唑啉基、咪唑啉基、噻唑啉基、哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、乙?；?、三氟乙酰基、丙酰基、丁?；?、異丁?；?、特戊酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、芐基氧基羰基、甲基磺?；被柞；⒓谆被柞；⒁一被柞；?、三氟乙基氨基甲?；⒈被柞；惐被柞；⒍』被柞；?、叔丁基氨基甲?；被螋驶?、甲基氨基硫羰基、乙基氨基硫羰基或甲基乙基氨基甲?；?，
R2表示苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基或2，4-二氟苯基，
R3表示氫、氰基、甲基、乙基、丙基、烯丙基、-CHNOH、羥基甲基、-CH(CH3)OH、氨基甲基、二甲基氨基甲基、噁唑基、噻唑基、噁唑啉基、噻唑啉基、羧基、乙?；?、丙?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基甲酰基、氨基硫羰基、乙基氨基甲?；⑹宥』被柞；?、二甲基氨基甲?；⒓谆一被柞；?、甲基甲氧基氨基甲酰基、二甲基氨基硫羰基、苯基氨基甲酰基、雜芳基氨基甲酰基、-C(O)NH(CH2)2NH2、氮雜環(huán)丁烷羰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基或嗎啉羰基，
R4表示環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、4-甲基環(huán)己基、4，4-二甲基環(huán)己基、4，4-二氟環(huán)己基、4-三氟甲基環(huán)己基、3，4-四甲基環(huán)戊基、四氫吡喃基、吡啶基、N-甲基吡啶基或苯基，
其中，苯基為未被取代的或者被選自以下的取代基單取代或二取代F、Cl、甲基和甲氧基，
R5為氫、甲基、乙基、丙基、異丁基、羥基乙基、-CH2C(CH3)2CH2OH、-CH2C(CH3)2CH(CH3)OH、-CH2CH2NHC(O)CH3、氨基乙基、乙?；⑷阴；⒘u基乙?；⒓籽趸阴；?、乙氧基乙酰基、丙?；⒁已趸；?、異丁?；?、氰基異丁?；?、羥基異丁?；?、氨基甲?；惗□；?、3，3-二甲基丁酰基、特戊?；?、氟特戊?；?、二氟特戊?；?、羥基特戊?；?、巰基特戊?；⒍u基特戊?；⒓籽趸匚祯；?、乙氧基特戊?；被匚祯；?、二甲基氨基特戊?；?、羥基亞氨基特戊?；?、乙?；惗□；?、-C(O)C(CH3)2CH(CH3)OH、-C(O)C(CH3)2C(CH3)2OH、丙烯?；⒓谆；h(huán)戊烷羰基、環(huán)己烯基羰基、氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；?、甲烷磺酰基羰基、苯甲?；⑧绶贼驶?、呋喃甲酰基、噁唑羰基、噻唑羰基、咪唑羰基、吡唑羰基、四氫呋喃甲酰基、二氫呋喃甲酰基、四氫吡喃羰基、嗎啉羰基、甲烷磺?；?、芐基、呋喃甲基、噻唑甲基或咪唑甲基，
其藥學(xué)可接受的鹽或其異構(gòu)體。
14.權(quán)利要求13的化合物，其選自
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-N，N-乙基甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-N-乙基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N-乙基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，2-二甲基丙?；?(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]-L-脯氨酸酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(甲基磺?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基](4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-2，2-二甲基丙烷-1-醇
(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-N-異丁基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)吡咯烷-3-胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(順式-4-甲基環(huán)己基)(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)氨基]-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-噻吩基羰基)氨基]-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(異丁?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，2，-二甲基丙?；?(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N-異丙基-L-脯氨酸酰胺
N-[(3S，5S)-5-(氮雜環(huán)丁烷-1-基羰基)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，5-二氫呋喃-3-基羰基)(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-羥基-2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-呋喃甲?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-呋喃甲?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-N-乙基-4-[(3-羥基-2，2，-二甲基丙?；?(順式4-甲基環(huán)己基氨基]-N-甲基-L-脯氨酸酰胺
N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-{[乙基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S，5S-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(吡咯烷-1-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-]-N-乙基-N-甲基-4-{螺[2，5]辛-6-基[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-L-脯氨酸酰胺
N-[(3S，5S-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(嗎啉-4-基羰基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)乙酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2R)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2，-二甲基丙酰基)氨基]-N-乙基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N-苯基-L-脯氨酸酰胺
(2S)-N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)四氫呋喃-2-甲酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-2-甲基-N-[順式-4-(三氟甲基)環(huán)己基]丙烷酰胺
(2S)-N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)四氫呋喃-2-甲酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)四氫呋喃-3-甲酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-環(huán)庚基-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(甲基磺?；?氨基}-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺
(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-N-3-呋喃基吡咯烷3-胺
N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(4，5-二氫-1，3-噁唑-2-基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)硫羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2-甲基丙烷酰胺
N-[(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(1，3-噻唑-2-基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氨苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(羥基甲基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-甲基吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(E)-(羥基亞氨基)甲基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S，5S)-5-(氨基乙基)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S，5S)-5-[(乙?；被?甲基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-3-基}-]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-氰基吡咯烷-3-基]-2，2-二甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺
N-[(3S，5R)-5-乙酰基-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(1-羥基甲基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
(4S)-4-[乙?；?4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-N-(2-氨基乙基)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-L-脯氨酸酰胺
甲基(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸酯
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸
N-[(3S，5R)-5-(氨基硫羰基-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-{(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)硫羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S，5R)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-丙?；量┩?3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-丙?；量┩?3-基]-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙二酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-甲氧基-2，2-二甲基丙烷酰胺
(3E)-N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-(羥基亞氨基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丁烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基-3-氧代丁烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2，3-三甲基丁烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-氟-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3，3-二氟-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-甲氧基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-4-[(3-氨基-2，2-二甲基丙?；?(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{[3-(二甲基氨基)-2，2-二甲基丙酰基](4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙二酰胺
S-(3-{[(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-{[乙基(甲基)氨基]羰基}吡咯烷-3-基](4，4-二甲基環(huán)己基)氨基}-2，2-二甲基-3-氧代丙基)乙烷硫醇
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-巰基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-甲氧基-2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二氟環(huán)己基)(3-乙氧基-2，2，-二甲基丙?；?氨基]-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，4-二氟苯基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，2，-二甲基丙?；?(4-甲氧基苯基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(2，2，-二甲基丙?；?[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，2，-二甲基丙?；?(4-甲基苯基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(2，4-二氟苯基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基]-N-N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(2S)-N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)四氫呋喃-2-甲酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)3-呋喃甲酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)-2，5-二氫呋喃-3-甲酰胺
(4S)-N-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(2，2，-二甲基丙酰基)(順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]-D-脯氨酸酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氨苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-5-(1-羥基甲基)吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-(氨基羰基)-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-1-基}羰基)吡咯烷-1-甲酰胺
(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷-1-基}羰基)吡咯烷-1-甲酰胺
(4S)-1-({[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(乙基氨基)羰基]吡咯烷-3-基}羰基)-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-[(乙基氨基)硫羰基]吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二氟環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺
(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]吡咯烷-1-基}羰基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺
(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-1-基}羰基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺
(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(2，4-二氟苯基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-1-基}羰基)-N-乙基吡咯烷-1-甲酰胺
(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-N-乙基-4-({(3S)-3-[異丁?；?順式-4-甲基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}羰基)-N-甲基吡咯烷-1-甲酰胺
(4S)-1-({[(3S，4R)-1-乙?；?4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-異丁?；量┩?3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-異丁?；量┩?3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-({[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)1-環(huán)丙基吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(四氫-2N-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-{(4，4-二甲基環(huán)己基)[(2S)-四氫呋喃-2-基羰基]氨基}-N-乙基-N-甲基-L-脯氨酸酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-異丁?；量┩?3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-環(huán)丁基吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
(4S)-1-{[(3S，4R)-1-環(huán)戊基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}-4-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-N，N-二甲基-L-脯氨酸酰胺
N-{(3S，5S)-1-{[(3S，4R)-4-(2，4-二氟苯基)-1-異丁?；量┩?3-基]羰基}-5-[(二甲基氨基)硫羰基]吡咯烷-3-基}-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(甲基磺?；?吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-2-甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺
(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(順式-4-甲基環(huán)己基)(2-甲基丙?；?氨基]吡咯烷-1-基}羰基)-N-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-1-甲酰胺
(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-1-基}羰基)-N-(2，2，2-三氟甲基)吡咯烷-1-甲酰胺
甲基(3R，4S)-3-(4-氯苯基)-4-({(3S)-3-[(4，4-二甲基環(huán)己基)(3-羥基-2，2-二甲基丙?；?氨基]吡咯烷-1-基}羰基)吡咯烷-1-甲酸酯
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-[氨基(亞氨基)甲基]-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-2-甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺
N-[(3S)-1-({(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-[(乙基氨基)(亞氨基)甲基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]2-甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-1-[(乙?；被?(亞氨基)甲基]-4-(4-氯苯基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-2-甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-苯基吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-丙烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-2，2-二甲基-N-(順式-4-甲基環(huán)己基)丙烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺
N-[(3S)-1-{[(3S，4R)-4-(4-氯苯基)-1-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)吡咯烷-3-基]羰基}吡咯烷-3-基]-N-(4，4-二甲基環(huán)己基)-3-羥基-2，2-二甲基丙烷酰胺，
其藥學(xué)可接受的鹽或其異構(gòu)體。
15.黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑組合物，其包含作為活性成分的在權(quán)利要求1中定義的式1的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽或異構(gòu)體，以及藥學(xué)可接受的載體。
16.權(quán)利要求15的組合物，用于預(yù)防和治療肥胖癥。
17.權(quán)利要求15的組合物，用于預(yù)防和治療糖尿病。
18.權(quán)利要求15的組合物，用于預(yù)防和治療炎癥。
19.權(quán)利要求15的組合物，用于預(yù)防和治療勃起功能障礙。
全文摘要
本發(fā)明涉及有效作為黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑的下式1的化合物、其藥學(xué)可接受的鹽及其異構(gòu)體，以及包含所述化合物、其藥學(xué)可接受的鹽及其異構(gòu)體作為活性成分的黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑組合物。
文檔編號(hào)C07D403/06GK101535297SQ200780026671
公開(kāi)日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2007年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月14日
發(fā)明者崔盛弼, 安仁愛(ài), 李尚協(xié), 李相大, 申美淑, 鳩 李, 崔德永, 沈東燮, 任賢珠, 尹旻卿, 鄭水龍, 李貞愛(ài), 河容和, 金永寬, 億 樸, 李賢旻, 金蓮花 申請(qǐng)人:株式會(huì)社Lg生命科學(xué)