專利名稱：黑皮質(zhì)素受體特異性肽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及黑皮質(zhì)素受體特異性環(huán)肽，其可以用于治療黑皮質(zhì)素受體介導(dǎo)的疾病、適應(yīng)癥、病癥和綜合癥，尤其與能量穩(wěn)態(tài)和代謝相關(guān)(例如糖尿病)、與食物攝取相關(guān)和 /或與能量平衡和體重相關(guān)的疾病、障礙和/或病癥，包括肥胖癥、過(guò)重和與肥胖癥和/或過(guò)重有關(guān)的疾病、障礙和/或病癥，例如II型糖尿病和代謝綜合癥。以下論述用作者和出版年份提及了大量出版物，由于最近的出版日期，某些出版物不被認(rèn)為是關(guān)于本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。本文中這種出版物的論述是為得到更全面的背景知識(shí)而給出的，不應(yīng)解釋為認(rèn)可這種出版物對(duì)于能取得專利的決定來(lái)說(shuō)是現(xiàn)有技術(shù)。已識(shí)別了黑皮質(zhì)素受體類型和亞型的家族，包括黑皮質(zhì)素-1受體(MCl-R)，其在正常人類黑素細(xì)胞和黑素瘤細(xì)胞上表達(dá)；ACTH(促皮質(zhì)素)的黑皮質(zhì)素-2受體(MC2-R)， 其在腎上腺的細(xì)胞中表達(dá)；黑皮質(zhì)素-3和黑皮質(zhì)素-4受體(MC3-R和MC4-R)，其主要在丘腦下部、中腦和腦干的細(xì)胞中表達(dá)；以及黑皮質(zhì)素-5受體(MC5-R)，其在廣泛分布的外周組織中表達(dá)。MCl-R已表明與頭發(fā)和皮膚色素沉著以及炎癥有關(guān)，認(rèn)為MC2-R介導(dǎo)甾體生成， MC3-R已表明與能量穩(wěn)態(tài)、食物攝取和炎癥有關(guān)，認(rèn)為MC4-R控制攝食行為、能量穩(wěn)態(tài)和性功能(例如勃起功能)，并且MC5-R已表明涉及外分泌腺系統(tǒng)。已在黑皮質(zhì)素受體的結(jié)構(gòu)的測(cè)定方面進(jìn)行了大量工作，包括測(cè)定編碼受體的核苷酸序列和組成受體的氨基酸序列。MC4-R是G蛋白偶聯(lián)的7-跨膜受體，認(rèn)為其主要表達(dá)在腦中。MC4-R鈍化已表明導(dǎo)致肥胖癥(Hadley，1999, Ann N Y Acad Sci.，885 :1_21)。刺鼠相關(guān)蛋白(AgRP)是內(nèi)源性化合物，其已表明為MC4-R上的MC對(duì)抗劑或反激動(dòng)劑。認(rèn)為 α -黑素細(xì)胞刺激激素(α -MSH)是主要內(nèi)源性MC4-R激動(dòng)劑。位于周圍的MC4-R受體也已表明涉及能量穩(wěn)態(tài)的控制，并且MC4-R信號(hào)在迷走神經(jīng)中的作用和其對(duì)于治療肥胖癥和糖尿病的相關(guān)性由Gautron等人在The Journal of Comparative Neurology, 518 :6-24(2010)中論述。認(rèn)為MC4-R特異性肽和MC3-R特異性二級(jí)肽可用于調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物能量穩(wěn)態(tài)，包括用作減少食物攝取和體重增加的制劑。認(rèn)為MC4-R激動(dòng)劑肽可用于治療性機(jī)能障礙，包括雄性勃起機(jī)能障礙，以及用于降低食物攝取和體重增加，例如用于治療肥胖癥。這種肽還可用于降低自主性乙醇消耗、治療藥物成癮等等。MC4-R激動(dòng)劑肽和MC3-R激動(dòng)劑肽還可以用于治療循環(huán)性休克、缺血、失血性休克、炎性疾病以及相關(guān)的疾病、適應(yīng)癥、病癥和綜合癥。相反，認(rèn)為MC4-R對(duì)抗劑肽可用于體重增加助劑，例如用于治療惡病質(zhì)、老年性肌肉萎縮、消瘦綜合癥或疾病以及厭食癥。這種肽還可用于治療抑郁癥和相關(guān)病癥。(Wilcberg等人，Nature Reviews, Drug Discovery, 7, 307, (2008) ；Adan 等人，British J. Pharm. , 149, 815-827(2006) ；Nogueiras 等人，J. Clin.，Invest.，117(11) :3475-3488(2007) ；Maaser 等人，Ann. N. Y. Acad. Sci.，1072，123-134 (2006) ；Giuliani 等人，British J. Pharm.，150， 595-603 (2007) ；Balbani，Expert Opin. Ther. Patents,17(3)，287—297 (2007)；禾口 Navarro等人，Alcohol. Clin. Exp. Res. , 29 (6), 949-957 (2005)) 0黑皮質(zhì)素受體特異性肽包括環(huán)狀 α-MSH類似肽，例如 Ac-Nle-環(huán)(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-NH2 (SEQ ID NO :1)(參見美國(guó)專利號(hào) 5，674，839 和 5，576，290)和 Ac-Nle-環(huán)(-Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys)-OH ( SEQ ID NO 2)(參見美國(guó)專利號(hào)6，579，968和6，794，489)。這些和其它黑皮質(zhì)素受體特異性肽一般含有天然α-MSH的中心四肽序列His6-Phe7-Arg8-Trp9(SEQ ID NO 3)或其模擬物或變體，包括用D-Phe替換Wre7。被認(rèn)為對(duì)于一種或多種黑皮質(zhì)素受體呈特異性的其它肽或肽樣化合物公開在美國(guó)專利號(hào) 5，731，408,6, 054, 556,6, 350，430,6, 476，187,6, 600，015、 6，613，874,6, 693，165,6, 699，873,6, 887，846,6, 951，916,7, 008，925 和 7，176，279 ；美國(guó)公開專利申請(qǐng)公布號(hào) 2001/0056179、2002/0143141、2003/0064921、2003/0105024、 2003/0212002,2004/0023859,2005/0130901,2005/0187164,2005/0239711, 2006/0105951,2006/0111281,2006/0293223,2007/0027091,2007/0105759, 2007/0123453,2007/0244054 和 2008/0039387 ；和國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)?WO 98/27113、 WO 99/21571、WO 00/05263、WO 99/54358、WO 00/35952、WO 00/58361、WO 01/30808、 WO 01/52880、WO 01/74844、WO 01/85930、WO 01/90140、WO 02/18437、WO 02/26774、 WO 03/006604、WO 2004/099246、WO 2004/046166、WO 2005/000338、WO 2005/000339、 WO 2005/000877、WO 2005/030797、WO 2005/060985、W02006/048449, WO 2006/048450、 WO 2006/048451、WO 2006/048452、WO 2006/097526、WO 2007/008684、WO 2007/008704 和WO 2007/009894。盡管科學(xué)文獻(xiàn)中的許多文章和許多專利申請(qǐng)和已頒發(fā)專利((Nozawa 等人，Expert Opin. Ther. Patents 18(4) :403-427(2008) ；Bednarek 等人，Expert Opin. Ther. Patents 14(3) :327-336(2004) Jodorovic 等人，P印tides，26，2026-2036 0005)； 和 Ujjainwalla 等人，Current Topics in Med. Chem. , 7,1068-1084(2007))證明了對(duì)黑皮質(zhì)素受體特異性肽的強(qiáng)烈的科學(xué)關(guān)注和藥學(xué)關(guān)注，但尚未將黑皮質(zhì)素受體特異性肽批準(zhǔn)為用于任何治療適應(yīng)癥的藥物。事實(shí)上，還沒有任何治療適應(yīng)癥的任何黑皮質(zhì)素受體特異性肽已發(fā)展通過(guò)II期臨床試驗(yàn)的報(bào)道。仍存在對(duì)用于藥學(xué)應(yīng)用的黑皮質(zhì)素受體特異性肽的顯著和大量的需要。本發(fā)明是在這種背景下進(jìn)行的。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供可用于治療響應(yīng)MC4-R和/或MC3-R的調(diào)節(jié)(包括激活)的疾病、障礙和/或病癥，尤其治療與能量穩(wěn)態(tài)和代謝相關(guān)(例如糖尿病)、與食物攝取相關(guān)和/或與能量平衡和體重相關(guān)的疾病、障礙和/或病癥，包括肥胖癥、過(guò)重和與肥胖癥和/或過(guò)重有關(guān)的疾病、障礙和/或病癥，例如II型糖尿病和代謝綜合癥。在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)的環(huán)肽
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的環(huán)肽或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述環(huán)肽為式(II)的環(huán)肽
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的環(huán)肽，其中隊(duì)為-C(= 0)-ΝΗ-, X為2且y為3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的環(huán)肽，其中隊(duì)為-NH-C(= 0)-，χ為3且y為2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的環(huán)肽，其中&為H或-CH2-,并且如果&為-CH2-,則其與R3形成吡咯烷環(huán)，所述吡咯烷環(huán)任選由-OH取代；并且如果&為-CH2-,則R3為-(CH2) 2_，且在其它情況下R3選自
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的環(huán)肽，其中&為H或-CH2-,并且如果&為-CH2-, 則其與R3形成吡咯烷環(huán)，所述吡咯烷環(huán)任選由-OH取代；并且如果&為-CH2-,則R3為-(CH2) 2_，且在其它情況下R3選自 _ .CH3
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的環(huán)肽，其中&為H，R3選自
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的環(huán)肽，其中&為-CH2-且R3為-(CH2)2-,R2和R3 一起形成未取代的吡咯烷環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的環(huán)肽，其中R4a，、R4b和R4。中至少一個(gè)獨(dú)立選自
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的環(huán)肽，其中&a、R4b和R4。中至少一個(gè)獨(dú)立選自氫、 鹵素、鹵代(C1-C4)烷基、二鹵代(C1-C4)烷基、三鹵代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(c「c4)烷氧基、硝基、腈基、氨基或羥基，前提條件是R4a、R4b和R4。中至少一個(gè)不是氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的環(huán)肽，其中R4a位于4位并為-Cε N,并且R4b和 R4。各自為H。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的環(huán)肽，其中R4a位于4位并為-F，并且R4b和R4。 各自為H。
13.選自以下的環(huán)肽Ac-Arg-環(huán)(Glu-Asn-D-Phe 0-CN)-Arg-iTrp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO 48)； Ac-Arg-環(huán)(Glu-Gln-D-Phe 0-CN)-Arg-iTrp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO 51)； Ac-Arg-環(huán)(Glu-Asn-D-Phe 0-F)-Arg-iTrp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO 74)； Ac-Arg-環(huán)(Glu-Asn-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH(SEQ ID NO 90)； Ac-Arg-環(huán)(Glu-Gln-D-Phe(4-CN)-Arg-Trp-Orn)-OH(SEQ ID NO 91)； Ac-Arg-環(huán)(Glu-Gln-D-Phe 0-F)-Arg-iTrp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO 97)； Ac-Arg-環(huán)(Glu-Pro-D-Phe (4-CN) -Arg-Trp-Orn) -NH2 (SEQ ID NO :44)；Ac-Arg-環(huán)(Glu-Pro-D-Phe(4-F)-Arg-Trp-Orn)-NH2 (SEQ ID NO 72)；Ac-Arg-環(huán)(Glu-Pro-D-Phe (4-F)-Arg-Trp-Orn)-OH (SEQ ID NO :107)；或上述任何一種的藥學(xué)上可接受的鹽。
14.一種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的環(huán)肽或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的肽，其用作藥物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的肽，其用于治療響應(yīng)MC4受體的激活的疾病、障礙和/或病癥。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的肽，其用于治療糖尿??；肥胖癥；過(guò)重；和/或與肥胖癥和/或過(guò)重有關(guān)的疾病、障礙和/或病癥，包括胰島素抗性；糖耐量減低；II型糖尿病；代謝綜合癥；異常脂肪血癥；高脂血癥；高血壓；心臟??；心血管?。环蔷凭灾靖尾。魂P(guān)節(jié)??；繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎；胃食管反流；睡眠呼吸暫停；動(dòng)脈粥樣硬化；中風(fēng)；大血管和微血管??；脂肪變性；膽結(jié)石；以及膽囊病。
18.一種治療響應(yīng)MC4受體的激活的疾病、障礙和/或病癥的方法，其包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的肽給予需要其的患者。
19.一種治療如下疾病、障礙和/或病癥的方法糖尿??；肥胖癥；過(guò)重；和/或與肥胖癥和/或過(guò)重有關(guān)的疾病、障礙和/或病癥，包括胰島素抗性；糖耐量減低；II型糖尿?。淮x綜合癥；異常脂肪血癥；高脂血癥；高血壓；心臟??；心血管??；非酒精性脂肪肝?。魂P(guān)節(jié)?。焕^發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎；胃食管反流；睡眠呼吸暫停；動(dòng)脈粥樣硬化；中風(fēng)；大血管和微血管病；脂肪變性；膽結(jié)石；以及膽囊病，所述方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的肽給予需要其的患者。
20.一種減少食物攝取、體重和/或體重增加的方法，其包括將藥理學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的肽給予需要其的個(gè)體。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的黑皮質(zhì)素受體特異性環(huán)肽或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、x和y如說(shuō)明書中所定義。這些化合物尤其可用于治療與能量穩(wěn)態(tài)和代謝相關(guān)(例如糖尿病)、與食物攝取相關(guān)和/或與能量平衡和體重相關(guān)的疾病、障礙和/或病癥，包括肥胖癥、過(guò)重和與肥胖癥和/或過(guò)重有關(guān)的疾病、障礙和/或病癥，例如II型糖尿病和代謝綜合癥。
文檔編號(hào)A61P3/04GK102459312SQ201080030181
公開日2012年5月16日 申請(qǐng)日期2010年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月8日
發(fā)明者J·H·多德, W·楊, Y-Q·石 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司