專利名稱：作為A_2A受體激動(dòng)劑的烷氧基羰基氨基炔基腺苷化合物及其衍生物的制作方法
作為A2a受體激動(dòng)劑的烷氧基羰基氨基炔基腺苷化合物及其衍生物相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求享有于2009年6月30日提交的序列號(hào)為61/221，692的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，并將其公開(kāi)的全部?jī)?nèi)容通過(guò)弓I用方式并入本申請(qǐng)。政府權(quán)利的聲明本發(fā)明是在由國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)獲得的美國(guó)基金No. IR 41 AI071496-01的美國(guó)政府支持的資助下而完成的。美國(guó)政府會(huì)有本發(fā)明的某些權(quán)利。
背景技術(shù)：
腺苷A2a受體(也被稱為AD0RA2A)是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)家族的成員，其具有七個(gè)跨膜α-螺旋。所述受體通過(guò)G蛋白介導(dǎo)，所述G蛋白激活腺苷酸環(huán)化酶，并在基底神經(jīng)節(jié)、血管和血小板中含量豐富，且它是咖啡因的主要靶標(biāo)。所述A2a受體負(fù)責(zé)通過(guò)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈而調(diào)節(jié)心肌血管流，這增加了向心肌的血流量，但可能會(huì)導(dǎo)致低血壓。A2a受體還在大腦中表達(dá)，在這里其在調(diào)節(jié)谷氨酸和多巴胺的釋放中具有重要作用。隨著將激動(dòng)劑探究作為抗炎藥和將拮抗劑用于神經(jīng)變性疾病(如帕金森病)，A2a受體在外圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都發(fā)出信號(hào)?；诜派渑潴w結(jié)合實(shí)驗(yàn)和生理反應(yīng)，作為A2a腺苷受體(AR)的更有效的和/或更具選擇性的化合物已經(jīng)取得了進(jìn)ー步的發(fā)展。例如，美國(guó)專利第6，232，297和7，214，665號(hào)以及美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)第 2006/004088、2006/0217343、2006/0040889 和 2007/0270373 都
公開(kāi)了具有如下通式的化合物
權(quán)利要求
1.一種通式Ia所示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，R1和R2各自為氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中，R3為C1烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，所述烷基為亞甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中，X為-C(0) NlTRd。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中，Re為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，Rd為(卜8烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中，所述烷基為C2烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中，所述烷基為乙基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中，R4為(卜1(|烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中，所述烷基為C1烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，所述烷基為甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，其中，R5為(卜8烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，所述烷基為C1烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中，所述C1烷基為甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中，Rd為C3^8環(huán)烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，所述環(huán)烷基為C3環(huán)烷基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中，所述環(huán)烷基為環(huán)丙基。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，R5為(卜8烷基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中，所述烷基為C1烷基。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中，所述烷基為甲基。
22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中，R4為C3^8環(huán)烷基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中，所述環(huán)烷基為C3、C4或C5環(huán)烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中，所述C3環(huán)烷基為環(huán)丙基。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中，所述C4環(huán)烷基為環(huán)丁基。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中，所述C5環(huán)烷基為環(huán)戊基。
27.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中，R4為C卜1(|烷基。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中，所述烷基為Q、C2、C3或C4烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中，所述C1烷基為甲基。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中，所述甲基為未取代的或被芳基或環(huán)烷基取代的甲基。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中，所述環(huán)烷基為環(huán)丙基。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中，所述芳基為苯基。
33.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中，所述C2烷基為乙基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中，所述乙基為未取代的或被烷氧基取代的乙基。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中，所述烷氧基為甲氧基。
36.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中，所述C3烷基為正丙基或異丙基。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中，所述正丙基為未取代的或被烷氧基取代的正丙基。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中，所述烷氧基為甲氧基或乙氧基。
39.根據(jù)權(quán)利要求28所述的化合物，其中，所述C4烷基為異丁基。
40.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中，R4為(C3^8環(huán)烷基)(卜8烷基_。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中，所述環(huán)烷基為C3環(huán)烷基且所述烷基為C1烷基。
42.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物，其中，所述環(huán)烷基為環(huán)丙基且所述烷基為甲基。
43.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中，R4為(C6 1(l芳基)(卜8烷基_。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中，所述芳基為C6芳基且所述烷基為C1烷基。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中，所述芳基為苯基且所述烷基為甲基。
46.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，其中，R4為(卜1(|烷基。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中，所述烷基為C1烷基。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中，所述C1烷基為甲基。
49.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中，R5為C6 10芳基。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中，所述芳基為苯基。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中，所述苯基為未取代的或被鹵素取代的苯基。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中，所述鹵素取代的苯基為4-氟苯基。
53.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中，R5為-C2^6烷基-ORa。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中，所述烷基為C2烷基。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中，所述烷基為乙基。
56.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中，RaS(C6 1(l芳基)(卜8烷基_。
57.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中，所述芳基為C6芳基且所述烷基為C1烷基。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中，所述C6芳基為苯基且所述烷基為甲基。
59.根據(jù)權(quán)利要求I 58中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述化合物選自以下化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
60.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中，所述通式Ia的化合物為通式I的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的化合物，其中，R6為環(huán)烷基。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中，所述環(huán)烷基為環(huán)丙基。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的化合物，其中，R7為烷基。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中，所述烷基為甲基。
65.根據(jù)權(quán)利要求63所述的化合物，其中，R8為烷基。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的化合物，其中，所述烷基為甲基。
67.一種通式Ib所示的化合物以及其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽
68.根據(jù)權(quán)利要求67所述的化合物,其中，R1和R2各自為氫。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的化合物，其中，X’為C3^8環(huán)烷基。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物，其中，所述環(huán)烷基為環(huán)丙基。
71.根據(jù)權(quán)利要求69所述的化合物，其中，R3’為C1烷基。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的化合物，其中，R4”為氫。
73.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物，其中，R4’為(卜1(|烷基。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的化合物，其中，所述烷基為C1或C2烷基。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中，所述C1烷基為甲基。
76.根據(jù)權(quán)利要求74所述的化合物，其中，所述C2烷基為乙基。
77.根據(jù)權(quán)利要求73所述的化合物，其中，R5’為Cu烷基。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的化合物，其中，所述烷基為C1烷基。
79.根據(jù)權(quán)利要求78所述的化合物，其中，所述烷基為甲基。
80.根據(jù)權(quán)利要求78所述的化合物，其中，所述烷基為C2烷基。
81.根據(jù)權(quán)利要求80所述的化合物，其中，所述烷基為非必須地被烷氧基取代的乙基。
82.根據(jù)權(quán)利要求81所述的化合物，其中，所述烷氧基為芐氧基。
83.根據(jù)權(quán)利要求73所述的化合物，其中，R5’為C6 1(l芳基。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的化合物，其中，所述芳基為苯基。
85.根據(jù)權(quán)利要求73所述的化合物，其中，R5’為_(kāi)C2 6烷基-0Ra’。
86.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物，其中，所述烷基為C2。
87.根據(jù)權(quán)利要求86所述的化合物，其中，所述C2烷基為乙基。
88.根據(jù)權(quán)利要求85所述的化合物，其中，Ra’為(C6 1(l芳基)(卜8烷基_。
89.根據(jù)權(quán)利要求86所述的化合物，其中，所述芳基為苯基。
90.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中，所述烷基為C1烷基。
91.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物，其中，R4’為(C3^8環(huán)烷基)(卜8烷基_。
92.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中，所述烷基為C1烷基。
93.根據(jù)權(quán)利要求92所述的化合物，其中，所述環(huán)烷基為C3環(huán)烷基。
94.根據(jù)權(quán)利要求91所述的化合物，其中，R5’為C卜1(|烷基。
95.根據(jù)權(quán)利要求94所述的化合物，其中，所述烷基為C1烷基。
96.根據(jù)權(quán)利要求72所述的化合物，其中，R4’為C3^8環(huán)烷基。
97.根據(jù)權(quán)利要求96所述的化合物，其中，所述環(huán)烷基為C3、C4或C5環(huán)烷基。
98.根據(jù)權(quán)利要求96所述的化合物，其中，R5’為(卜1(|烷基。
99.根據(jù)權(quán)利要求98所述的化合物，其中，所述烷基為C1烷基。
100.根據(jù)權(quán)利要求68 99中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述化合物選自以下化合物或其藥學(xué)上可接受的載體
101.一種藥物組合物，其包括治療有效量的權(quán)利要求I 100中任一項(xiàng)所述的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
102.根據(jù)權(quán)利要求101所述的藥物組合物，其中，所述的治療有效量有效治療患者的腺苷A2a受體相關(guān)狀態(tài)。
103.根據(jù)權(quán)利要求101或102所述的組合物，其中，所述藥物組合物被配制為用于輸送到眼部的制劑。
104.一種治療患者的腺苷A2a受體相關(guān)狀態(tài)的方法,該方法包括向患者施用治療有效量的通式Ia所示的化合物以及其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，以此治療所述腺苷A2a受:體相關(guān)狀態(tài)
105.一種治療患者的腺苷A2a受體相關(guān)狀態(tài)的方法,該方法包括向患者施用治療有效量的通式Ib所示的化合物以及其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽，以此治療所述腺苷A2a受:體相關(guān)狀態(tài)
106.根據(jù)權(quán)利要求104或105所述的方法，其中，所述腺苷A2a受體相關(guān)狀態(tài)選自自身免疫性刺激，炎癥，過(guò)敏性疾病，皮膚病，傳染病，消耗性疾病，器官移植，組織或細(xì)胞移植，開(kāi)放性創(chuàng)傷，藥物治療的副作用，心血管疾病， 缺血再灌注損傷，透析，痛風(fēng)，化學(xué)創(chuàng)傷，熱創(chuàng)傷，糖尿病性腎病，鐮狀細(xì)胞病，蹄葉炎，青光眼和高眼壓。
107.根據(jù)權(quán)利要求106所述的方法，其中，所述腺苷A2a受體相關(guān)狀態(tài)為青光眼或高眼壓。
108.一種治療患者青光眼的方法，其包括向患者施用治療有效量的通式la、通式lb、通式I的化合物或表I中的一種或多種化合物或表2中的一種或多種化合物，以此治療青光眼。
109.一種治療患者高眼壓的方法，其包括向患者施用治療有效量的通式la、通式lb、通式I的化合物或表I中的一種或多種化合物或表2中的一種或多種化合物，以此治療高眼壓。
110.一種降低患者眼壓的方法，其包括向患者施用治療有效量的通式la、通式lb、通式I的化合物或表I中的一種或多種化合物或表2中的一種或多種化合物，以此降低眼壓。
全文摘要
本發(fā)明提供了作為A2A腺苷受體(ARs)的選擇性激動(dòng)劑的烷氧基羰基氨基炔基腺苷化合物及其衍生物，以及包含所述化合物及其衍生物的藥物組合物。這些化合物和組合物可用作藥劑。
文檔編號(hào)A61K31/7076GK102666563SQ201080029842
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月30日
發(fā)明者安東尼·R·比格爾霍爾, 弗蘭克·W·施米特曼, 杰森·M·里格爾, 羅伯特·D·湯普森 申請(qǐng)人:里克特格德翁公司