專利名稱：凋亡啟動子的穩(wěn)定脂質制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包括細胞凋亡-促進劑的藥物組合物，并且涉及其用于治療以超量表達抗細胞凋亡Bcl-2族蛋白為特征的疾病的使用方法。更具體地說，本發(fā)明涉及這樣的組合物，其顯示出細胞凋亡-促進劑的改進的口服生物利用率和化學穩(wěn)定性并且涉及用于將這樣的組合物給予需要其的受試者的口服劑量方案。
背景技術：
細胞凋亡的規(guī)避是癌癥的標志(Hanahan& Weinberg (2000) Cell 100:57-70)。癌細胞必須克服由以下造成的連續(xù)轟擊細胞應力，如DNA損傷，致癌基因激活，異常的細胞循環(huán)進展和苛刻的微環(huán)境，這些將引起正常細胞經(jīng)歷細胞凋亡。癌細胞逃避細胞凋亡的主要方式之一是通過Bcl-2族的抗細胞凋亡蛋白的向上調節(jié)。占據(jù)Bcl-2蛋白的BH3結合溝的化合物例如已經(jīng)被Bruncko等(2007) J. Med.Chem. 50:641-662描述。這些化合物已經(jīng)包括N-(4-(4-( (4’-氯-(1，I'-聯(lián)苯)-2_基)甲基)哌嗪-I-基)苯甲酰)-4-(((lR)-3-( 二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)_3_硝基苯-磺酰胺,或者稱為ABT-737,其具有下式
權利要求
1.可口服輸送的藥物組合物，其包括(a)式I的化合物
2.權利要求I的組合物，其中，在式I的化合物中，X3是氟。
3.權利要求I或權利要求2的組合物，其中，在式I的化合物中，X4是嗎啉-4-基。
4.權利要求1-3中任一項的組合物，其中，在式I的化合物中，R0是
5.權利要求1-3中任一項的組合物，其中，在式I的化合物中，R0是 其中 X5 是 0，CH2, C (CH3) 2 或 CH2CH2 ； X6和X7兩個都是氫或兩個都是甲基；和 X8是氟，氯，溴或碘。
6.權利要求5的組合物，其中，在式I的化合物中，X5是CH2或C(CH3) 2和/或X6和X7中的每一個是甲基和/或X8是氯。
7.權利要求I的組合物，其中式I的化合物是ABT-263(N- (4- (4- ((2- (4-氯苯基)-5，5-二甲基-I-環(huán)己-I-烯-I-基)甲基)哌嗪-I-基)苯甲酰)-4-(((lR)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基-3-(( 二氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺)或其鹽，前藥，前藥的鹽或代謝產(chǎn)物。
8.權利要求7的組合物，其中該化合物是ABT-263游離堿或ABT-263雙HCl。
9.權利要求7或權利要求8的組合物，其中該化合物的存在量為約10至約500mg/ml游離堿當量。
10.權利要求1-9中任一項的組合物，其中抗氧化劑包括一種或多種式II的抗氧化劑化合物
11.權利要求1-9中任一項的組合物，其中抗氧化劑包括一種或者多種選自以下的化合物N-乙酰半胱氨酸，N-乙酰半胱氨酸丁基酯，N-乙酰半胱氨酸十二烷基酯，N-乙酰半胱氨酸乙基酯，N-乙酰半胱氨酸甲基酯，N-乙酰半胱氨酸辛基酯，N-乙酰半胱氨酸丙基酯，N-乙酰半胱氨酸十八烷基酯，N-乙酰半胱氨酸十四烷基酯，N-乙酰半胱氨酸十三烷基酯，N-乙酰蛋氨酸，N-乙酰蛋氨酸丁基酯，N-乙酰蛋氨酸十二烷基酯，N-乙酰蛋氨酸乙基酯，N-乙酰蛋氨酸甲基酯，N-乙酰蛋氨酸辛基酯，N-乙酰蛋氨酸丙基酯，N-乙酰蛋氨酸十八烷基酯，N-乙酰-蛋氨酸十四烷基酯，N-乙酰蛋氨酸十三烷基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸，N-乙酰基硒代半胱氨酸丁基酯，N-乙?；腚装彼崾榛?，N-乙酰-硒代半胱氨酸乙基酯，N-乙?；腚装彼峒谆ィ琋-乙酰基硒代半胱氨酸辛基酯，N-乙酰基硒代半胱氨酸丙基酯，N-乙?；腚装彼崾送榛?，N-乙酰基硒代半胱氨酸十四烷基酯，N-乙?；腚装彼崾榛?，N-乙酰-硒代蛋氨酸，N-乙?；鞍彼岫』ィ琋-乙?；鞍彼崾榛ィ琋-乙?；鞍彼嵋一?，N-乙?；鞍彼峒谆ィ琋-乙?；鞍彼嵝粱ィ琋-乙?；鞍彼岜ィ琋-乙?；鞍彼崾送榛?，N-乙?；鞍彼崾耐榛?，N-乙?；鞍彼崾榛?，半胱氨酸，半胱氨酸丁基酯，半胱氨酸十二烷基酯，半胱氨酸乙基酯，半胱氨酸甲基酯，半胱氨酸辛基酯，半胱氨酸丙基酯，半胱氨酸十八烷基酯，半胱氨酸十四烷基酯，半胱氨酸十三烷基酯，胱氨酸，胱氨酸二丁基酯，胱氨酸二(十二烷基)酯，胱氨酸二乙基酯，胱氨酸二甲基酯，胱氨酸二辛基酯，胱氨酸二丙基酯，胱氨酸二(十八烷基)酯，胱氨酸二(十四烷基)酯，胱氨酸二(十三烷基)酯，N，N-二乙酰胱氨酸，N，N-二乙酰胱氨酸二丁基酯，N，N- 二乙酰胱氨酸二乙基酯，N，N- 二乙酰胱氨酸二(十二烷基)酯，N，N- 二乙酰胱氨酸二甲基酯，N，N- 二乙酰胱氨酸二辛基酯，N，N- 二乙酰胱氨酸二丙基酯，N，N- 二乙酰胱氨酸二(十八烷基)酯，N，N-二乙酰胱氨酸二(十四烷基)酯，N，N-二乙酰胱氨酸二(十三燒基)酯，亞硫基二輕乙酸二丁基酯(dibutyl thiodiglycolate),亞硫基二丙酸二丁基酯(dibutyl thiodipropionate),亞硫基二輕乙酸二(十二燒基)酯(di (dodecyl)thiodiglycolate),亞硫基二丙酸二(十二燒基)酯(di (dodecyl) thiodipropionate),亞硫基二輕乙酸二乙基酯(diethyl thiodiglycolate),亞硫基二丙酸二乙基酯(diethylthiodipropionate),亞硫基二輕乙酸二甲基酯(dimethyl thiodiglycolate),亞硫基二丙酸二甲基酯(dimethyl thiodipropionate),亞硫基二輕乙酸二辛基酯(dioctylthiodiglycolate),亞硫基二丙酸二辛基酉旨(dioctyl thiodipropionate),亞硫基二輕乙酸二丙基酯(dipropyl thiodiglycolate),亞硫基二丙酸二丙基酯(dipropylthiodipropionate),亞硫基二輕乙酸二(十八燒基)酯(distearyl thiodiglycolate),亞硫基二丙酸二(十八燒基)酯(distearyl thiodipropionate),亞硫基二輕乙酸二(十四燒基)酯(di (tetradecyl) thiodiglycolate),亞硫基二丙酸二(十四燒基)酯(di (tetradecyl) thiodipropionate),高半胱氨酸，高半胱氨酸丁基酯，高半胱氨酸十二烷基酯，高半胱氨酸乙基酯，高半胱氨酸甲基酯，高半胱氨酸辛基酯，高半胱氨酸丙基酯，高半胱氨酸十八烷基酯，高半胱氨酸十四烷基酯，高半胱氨酸十三烷基酯，蛋氨酸，蛋氨酸丁基酯，蛋氨酸十二烷基酯，蛋氨酸乙基酯，蛋氨酸甲基酯，蛋氨酸辛基酯，蛋氨酸丙基酯，蛋氨酸十八烷基酯，蛋氨酸十四烷基酯，蛋氨酸十三烷基酯，S-甲基半胱氨酸，S-甲基半胱氨酸丁基酯，S-甲基半胱氨酸十二烷基酯，S-甲基半胱氨酸乙基酯，S-甲基半胱氨酸甲基酯，S-甲基半胱氨酸辛基酯，S-甲基半胱氨酸丙基酯，S-甲基半胱氨酸十八烷基酯，S-甲基半胱氨酸十四烷基酯，S-甲基半胱氨酸十三烷基酯，硒代半胱氨酸，硒代半胱氨酸丁基酯，硒代半胱氨酸十二烷基酯，硒代半胱氨酸乙基酯，硒代半胱氨酸甲基酯，硒代半胱氨酸辛基酯，硒代半胱氨酸丙基酯，硒代半胱氨酸十八烷基酯，硒代半胱氨酸十四烷基酯，硒代半胱氨酸十三烷基酯，硒代蛋氨酸，硒代蛋氨酸丁基酯，硒代蛋氨酸十二烷基酯，硒代蛋氨酸乙基酯，硒代蛋氨酸甲基酯，硒代蛋氨酸辛基酯，硒代蛋氨酸丙基酯，硒代蛋氨酸十八烷基酯，硒代蛋氨酸十四燒基酯，硒代蛋氨酸十三燒基酯，亞硫基二乙酸(thiodiglycolic acid),亞硫基二丙酸(thiodipropionic acid),硫代甘油(thioglycerol),其異構體和異構體的混合物，和其鹽。
12.權利要求1-11中任一項的組合物，其中抗氧化劑與式I的化合物的摩爾比為約1:10 至約 2:1。
13.權利要求1-11中任一項的組合物，其中抗氧化劑與式I的化合物的摩爾比為約8:10 至約 10:8。
14.權利要求1-13中任一項的組合物，其中載體包括磷脂和增溶組分。
15.權利要求14的組合物，其中磷脂包括磷脂酰膽堿。
16.權利要求14或權利要求15的組合物，其中載體的增溶組分包括一種或多種二醇，乙交酯和/或甘油酯材料。
17.權利要求14或權利要求15的組合物，其中增溶劑包括一種或多種中鏈甘油三酯。
18.權利要求17的組合物，其中增溶劑進一步包括一種或多種中鏈甘油單酯和/或中鏈甘油二酯。
19.權利要求14-18中任一項的組合物，進一步包括非磷脂表面活性劑。
20.權利要求19的組合物，其中非磷脂表面活性劑包括一種或多種聚山梨醇酯。
21.權利要求20的組合物，其中一種或多種聚山梨醇酯的過氧化值小于約5。
22.權利要求1-9中任一項的組合物，其中抗氧化劑是乏脂質-可溶性的并且組合物包括足以以水性儲備溶液的形式引入抗氧化劑的數(shù)量至多約lwt%的水。
23.權利要求22的組合物，其中乏脂質-可溶性的抗氧化劑的存在量為約0.02wt%至約0. 2wt%的組合物。
24.權利要求22或權利要求23的組合物，其中乏脂質-可溶性的抗氧化劑選自亞硫酸鹽或酯，亞硫酸氫鹽或酯，焦亞硫酸鹽或酯，硫代硫酸鹽或酯和其混合物。
25.權利要求22或權利要求23的組合物，其中乏脂質-可溶性的抗氧化劑包括焦亞硫酸鈉或鉀(sodium or potassium metabisulfite)。
26.權利要求1-25中任一項的組合物，進一步包括藥用可接受的螯合劑。
27.權利要求26的組合物，其中螯合劑包括EDTA或其鹽。
28.液體溶液形式的藥物組合物，其包括約5%至約20wt%ABT-263游離堿，約15%至約60wt%磷脂酰膽堿，約7%至約30wt%中鏈甘油三酯，約7%至約30wt%中鏈甘油單酯和中鏈甘油二酯，約7%至約30%聚山梨醇酯80表面活性劑，約0. 02wt%至約0. 2wt%焦亞硫酸鈉或鉀(sodium or potassium metabisulfite),約 0. 003% 至約 0. 0P/qEDTA 或其鹽，和約 0. 2%至約0. 8%水。
29.權利要求28的組合物，進一步包括膠囊殼，其中所述液體溶液被封裝。
30.權利要求28或權利要求29的組合物，其中液體溶液基本上由約5%至約20wt%ABT-263游離堿，約15%至約60wt%磷脂酰膽堿，約7%至約30wt%中鏈甘油三酯，約7%至約30wt%中鏈甘油單酯和中鏈甘油二酯，約7%至約30%聚山梨醇酯80表面活性劑，約0. 02wt% 至約 0. 2wt% 焦亞硫酸鈉或鉀(sodium or potassium metabisulfite),約 0. 003%至約0. 01%EDTA或其鹽，和約0. 2%至約0. 8%水組成。
31.權利要求29的組合物，其包括0號硬明膠膠囊殼，在其中封裝液體溶液，所述液體溶液包括約50mgABT-263游離堿，約150mg磷脂酰膽堿，約75mg中鏈甘油三酯，約90mg中鏈甘油單酯和中鏈甘油二酯，約90mg聚山梨醇酯80表面活性劑，約0. 25mg焦亞硫酸鈉或鉀(sodium or potassium metabisulfite),約 0. 025mgEDTA 或其鹽，和約 2. 5mg 水。
32.權利要求1-31中任一項的組合物用于治療疾病的用途，所述疾病特征為細胞凋亡功能障礙和/或超量表達抗細胞凋亡Bcl-2家族蛋白，所述治療疾病是通過口服給予具有該疾病的受試者治療有效量的組合物。
33.權利要求32的用途，其中所述疾病是腫瘤病。
34.權利要求33的用途，其中腫瘤病選自癌癥，間皮瘤，膀胱癌，胰腺癌，皮膚癌，頭或頸的癌癥，皮膚或眼內黑素瘤，卵巢癌，乳腺癌，子宮癌，輸卵管的癌瘤，子宮內膜的癌瘤，宮頸的癌瘤，陰道的癌瘤，外陰的癌瘤，骨癌，結腸癌，直腸癌，肛區(qū)的癌癥，胃癌，胃腸(胃，結腸直腸和/或十二指腸)癌，慢性淋巴細胞性白血病，急性淋巴細胞性白血病，食道癌，小腸的癌癥，內分泌系統(tǒng)的癌癥，甲狀腺的癌癥，甲狀旁腺的癌癥，腎上腺的癌癥，軟組織的肉瘤，尿道的癌癥，陰莖的癌癥，睪丸癌，肝細胞(肝和/或膽管)癌，原發(fā)性的或繼發(fā)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，原發(fā)性的或繼發(fā)性的腦腫瘤，Hodgkin病，慢性或急性白血病，慢性粒細胞性白血病，淋巴細胞性淋巴瘤，淋巴細胞性白血病，濾泡性淋巴瘤，T細胞或B細胞源的淋巴惡性腫瘤，黑素瘤，多發(fā)性骨髓瘤，口腔癌，非小細胞肺癌，前列腺癌，小細胞肺癌，腎和/或輸尿管的癌癥，腎細胞癌，腎盂的癌瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的瘤，原發(fā)性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，非Hodgkin淋巴瘤,脊椎軸腫瘤(spinal axis tumor),腦干膠質瘤,垂體腺瘤，腎上腺皮質癌，膽囊癌，脾的癌癥，膽管腺癌，纖維肉瘤，成神經(jīng)細胞瘤，視網(wǎng)膜母細胞瘤和其組合。
35.權利要求33的用途，其中所述腫瘤病是淋巴惡性腫瘤。
36.權利要求35的用途，其中所述淋巴惡性腫瘤是非Hodgkin淋巴瘤。
37.權利要求33的用途，其中腫瘤病是慢性淋巴細胞性白血病或急性淋巴細胞性白血病。
38.權利要求32-37中任一項的用途，其中所給予的組合物包括ABT-263游離堿或ABT-263 雙 HC1。
39.權利要求38的用途，其中以約50至約500mgABT-263游離堿當量/每天的劑量以約3小時至約7天的平均治療間隔給予組合物。
40.權利要求38的用途，其中以約200至約400mgABT-263游離堿當量/每天的劑量一天一次給予組合物。
全文摘要
可口服輸送的藥物組合物包括Bcl-2家族蛋白抑制化合物，例如，ABT-263，重質-硫族抗氧化劑和基本上非-水性脂質載體，其中所述化合物和所述抗氧化劑是在載體中在溶解狀態(tài)中的。該組合物適于口服給予需要其的受試者用于治療以一種或多種抗細胞凋亡Bcl-2族蛋白的超量表達為特征的疾病，例如癌癥。
文檔編號A61K47/14GK102802605SQ201080029687
公開日2012年11月28日 申請日期2010年4月30日 優(yōu)先權日2009年4月30日
發(fā)明者N.卡特倫, M.菲克斯, C.費希爾, A.R.海特, K.希姆斯特拉, Y.桑斯吉里, E.施米特, 童平, G.張, 周德亮 申請人:雅培制藥有限公司