專利名稱：：作為npges-1抑制劑的2-芳基吲哚衍生物的制作方法作為NPGES-1抑制劑的2-芳基吲哚衍生物本發(fā)明涉及5位取代的2-芳基吲味化合物，包含該化合物的藥物組合物，中間體化合物及其制備方法。更特別地，本發(fā)明涉及5位取代的2-芳基丐|味化合物，該化合物對mPGEs-l具有抑制活性。眾所周知前列腺素(PG)由氧化脂肪酸合成并釋放進(jìn)入細(xì)胞外間隙中，然后進(jìn)入血漿、尿液及其它生物流體中。它們是重要的生物調(diào)節(jié)劑，而且還是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)和細(xì)胞間交流的炎癥介體。前列腺素E2(PGE2)具有調(diào)節(jié)腎功能、脈管體內(nèi)平衡、骨重構(gòu)、發(fā)熱感應(yīng)、胃腸功能和妊娠的重要生理作用。除了這些生理功能，PGE2前列腺素起急性炎癥(誘發(fā)痛覺過敏、血管擴(kuò)張和流體從脈管排放VaneJ.R.andBottingR.M.1997"Anti-inflammatorydrugsandtheirmechanismofaction"Inflamm.Res.47(2):p.78)和慢性炎癥有效介體的作用。特別地，PGE2前列腺素特別常見于關(guān)節(jié)炎病癥中。PGE2前列腺素還在疼痛中起作用并且是有效的退熱劑(AyoubS.S.等人，2004"Aceta-minophen-inducedhypothermiainmiceismediatedbyaprostaglandinendoperoxidesynthase1gene-derivedprotein",PNAS101:11165-11169;IvanovA.等人，2002"ProstaglandinE2-synthesizingenzymesinfever:differentialtranscriptionalregulation",Am.J.Physiol.Regul.In化gr.Comp.Physiol.283:R1104-R1117).負(fù)責(zé)合成PGE2前列腺素的酶是前列腺素E合酶(PGES),其將在環(huán)加氧酶作用下由花生四烯酸形成的內(nèi)過氧化物PGH2轉(zhuǎn)化成PGE2。PGES的活性存在于各種細(xì)胞的胞液部分和結(jié)合膜中。已經(jīng)確定了三種酶的形式(KudoI.等人，2005"ProstaglandinEsynthase,aterminalenzymeforprostaglandinE2biosynthesis",9JournalofBiochemistryandMolecularBiology38，633-638);這些之中，microsomialPGES-1(mPGES-l)是需要谷胱甘肽作為其活性必需輔助因素的膜結(jié)合酶。mPGES-1的表現(xiàn)由前炎性刺激如IL-ip或LPS誘發(fā)(Proc.Natl.Acad.Sci.96:7220，1999)。它與COX-2—起共局部化于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上和核膜上(LazarusM.等人，2002"BiochemicalcharacterizationofmousemicrosomalprostaglandinEsynthase-1anditscolocalizationwithcyclooxygenase-2inperitonealmacrophages"Arch.Biochem.Biophys.397:336;MurakamiM.等人，2000"RegulationofprostaglandinE2biosynthesisbyinduciblemembrane-associatedprostaglandinE2synthasethatactsinconcertwithcyclooxygenase-2"J.Biol.Chem.275:32783;YamagataK.等人,2001"Coexpressionofmicrosomal-typeprostaglandinEsynthasewithcyclooxygenase-2inbrainendothelialcellsofratsduringendotoxin國inducedfever"J.Neurosci.15;21(8):2669-77)。盡管兩種酶(COX-2和mPGES-l)具有功能聯(lián)系和共表現(xiàn)，但其誘發(fā)速率在一些細(xì)胞體系中不同，表明不同的調(diào)節(jié)誘發(fā)機(jī)制(J.Immunol.167:469，2001)。已經(jīng)證明抑制酶COX-2的藥物能有效地減輕慢性炎癥如關(guān)節(jié)炎中的發(fā)炎和疼痛，但其長期使用可引起由于細(xì)胞活素類(例如TNFa和IL-ip)超量產(chǎn)生而導(dǎo)致的組織損傷(StichtenothD.O.2001"MicrosomalprostaglandinEsynthaseisregulatedbyproinflammatorycytokinesandglucocorticoidsinprimaryrheumatoidsynovialcells"J.Immunol.167:469)。此外，長期使用這些藥物帶來心血管方面的副作用。這導(dǎo)致許多選擇的COX-2抑制劑從市場上收回，并且修正整類這些藥物的指標(biāo)。近來研究工作致力于克服COX-2抑制劑的副作用，其通過研究mPGES-1抑制劑以開發(fā)在處理炎癥和疼痛方面具有活性的藥物。此外，大量的研究證明PGE2前列腺素是在血管形成、細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移功能中包含的腫瘤促進(jìn)因素(CastelloneM.D.等人，2005"ProstaglandinE2promotescoloncancergrowththroughanovelGs-Axin國B國catenin'，，Science310,1504-1510;MehrotraS.等人，2006"MicrosomalprostaglandinE2inbreastcancer:apotentialtargetfortherapy",J.Pathol.208(3):356-63;Nakano等人，2006"InductionofmacrophagicprostaglandinE2synthesisbygliomacells"J.Neurosurgery104(4)，574-582)。還發(fā)現(xiàn)選擇的FANS和COX-2抑制劑通過抑制PGE2而抑制各種類型的腫瘤，包括結(jié)腸直腸、食道、乳房、肺和膀胱腫瘤。衍生自COX-2的PGE2前列腺素通過結(jié)合到實際受體和激活控制細(xì)胞增殖、遷移、死亡和血管形成用的信號而誘發(fā)腫瘤生長(WangD.等人，2006"Prostaglandinandcancer"Gut.55(1):115-22;HanC.等人，2006"ProstaglandinE2receptorEP1transactivatesEGFR/METreceptortyrosinekinasesandenhancesinvasivenessinhumanhepatocellularcarcinomacells',，JournalofCellularPhysiology207:261-270)。如今發(fā)現(xiàn)了5位取代的2-芳基吲哚化合物，其對mPGES-1具有選擇性的抑制活性。在第一方面，本發(fā)明涉及式(I)的5位取代的2-芳基吲哚化合物X是卣素原子或(d-C3)烷基、三氟曱基、硝基、氨基、氰基、二(d-C3)烷基氨基、羥基、(d-C3)烷氧基、苯基或(OC3)烷基苯基基團(tuán)；Y和Z可以相同或不同，為H或鹵素原子，或(d-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氨基、二(d-C3)烷基氨基、羥基、(C廣C3)烷氧基、苯基、COOH、(d畫C3)烷基-COOH、(Cr"C3)烯基-COOH、COOR、CONH2、S02CH3、S02NHCH3或NHS02CH3基團(tuán)；其中:W是O原子或CH2或NH基團(tuán)；R是氫原子或任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(Q-Q)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)；R'是H原子或任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(d-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)；A是任選由1-3個取代基取代的苯基、萘基或吡啶基，所述取代基可以相同或不同，選自鹵素、任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(d-C6)烷基、三氟甲基、硝基、氨基、二(d-C3)烷基氨基、羥基、(C廣C3)烷氧基、節(jié)氧基、COOH、COOR、S02CH3、S02NHCH3、NHS02CH3、POI^R2、OPOI^R2、(C廣C6)烷基-COOH、(CVC6)烯基誦COOH、苯基和(d-C3)烷基苯基，而其中，A和Rz可以相同或不同，為(CVC3)烷基；和其生理學(xué)上可接受的加成鹽、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、水合物、溶劑合物及多晶型物?？纱嬖谟谑?I)化合物中的各種烷基鏈可以為直鏈或支鏈。就某些取代基而言，根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物可以包含不對稱碳原子，并因此可以是立體異構(gòu)體和對映異構(gòu)體形式。這些取代基的典型實例為2-丁醇、2-甲基丁基、2-丁烯酸、2-甲基丙酸和1，2-戊二醇。優(yōu)選地，卣素為溴、氯或氟。X的優(yōu)選含義為卣素、(d-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氰基和(CVC3)烷氧基。X的特別優(yōu)選含義為C1、Br、F、三氟曱基和硝基。Y和Z的優(yōu)選含義為H、鹵素、硝基、COOH、(C廣C3)烷基、三氟甲基和(CVC3)烷氧基。Y和Z的特別優(yōu)選含義為Cl、Br、F、三氟甲基、硝基、COOH、曱基、乙基、甲氧基和乙氧基，R的優(yōu)選含義為甲基、乙基、丙基、異丙基和環(huán)己基。R'的優(yōu)選含義為H、曱基、乙基、丙基、異丙基和環(huán)己基。A的優(yōu)選含義為任選由1或2個取代基取代的苯基、萘基和吡啶，所述取代基可以相同或不同，選自面素、(CrQ)烷基、(d-C3)烷氧基和千氧基。A的第一特別優(yōu)選含義為任選由1或2個取代基取代的苯基，所述取代基可以相同或不同，選自Br、Cl、F、甲基、乙基、曱氧基、乙氧基和千氧基。A的第二特別優(yōu)選含義為任選由1或2個取代基取代的萘基，所述取代基可以相同或不同，選自Br、Cl、F、曱基、乙基、甲氧基、乙氧基和千氧基。A的笫三特別優(yōu)選含義為任選由1或2個取代基取代的吡啶，所述取代基可以相同或不同，選自Br、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和爺氧基。取決于取代基的性質(zhì)，式(I)的化合物可以與生理學(xué)上可接受的有才幾或無4幾酸或堿形成加成鹽。生理學(xué)上可接受的無機(jī)酸的典型實例為氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。合適的生理學(xué)上可接受的有機(jī)酸的典型實例為乙酸、抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、甲磺酸、草酸、對甲苯磺酸、琥珀酸、鞣酸和酒石酸。合適的生理學(xué)上可接受的無機(jī)堿的實例為氨、鈣、鎂、鈉和鉀。合適的生理學(xué)上可接受的有機(jī)堿的典型實例為精氨酸、甜菜堿、咖啡堿、膽堿、N，N-二節(jié)基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二曱氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、N-曱基葡糖胺、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、N-(2-羥乙基)哌啶、N-(2-羥乙基)吡咯烷、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺和緩血酸胺。在第二方面，本發(fā)明涉及式(I)的5位取代的2-芳基吲哚化合物的制備方法其中A、X、Y、Z、W、R和R，具有如上給出的含義，和其生理學(xué)上可接受的加成鹽、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、水合物、硫酸鹽和多晶型物，a)使式(II)的化合物其中X、Y和Z具有如上給出的含義，和Q是鹵素原子或羥基基團(tuán)，與式(III)的化合物反應(yīng)其中R和R，具有如上給出的含義，和G具有與A相同的含義或者是氫原子,從而產(chǎn)生式(IV)的化合物R'(IV)X、Y、Z、W、G、R和R'具有如上給出的含義，和(b)當(dāng)G是H時，通過使式(IV)的化合物與式(V)的化合物反應(yīng):14IA(V)其中I是碘原子，和A具有如上給出的含義，從而產(chǎn)生式(I)的化合物，和c)如果需要，形成來自步驟(a)的式(IV)化合物(其中G不為H)或者來自步驟(b)的式(I)化合物的生理學(xué)上可接受的加成鹽。明顯地，其中G不是H的式(IV)化合物正是式(I)的化合物。因此，在上述步驟(c)中，總是獲得本發(fā)明的式(I)化合物的生理學(xué)上可接受的力口成鹽o根據(jù)第一實施方式，上述步驟(a)通過使其中Q為Cl的式(II)化合物與式(III)的胺在合適酸受體存在下根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)反應(yīng)進(jìn)行。根據(jù)第二實施方式，上述步驟(a)通過使其中Q為OH的式(II)化合物與式(III)的胺在合適偶聯(lián)劑存在下根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)反應(yīng)進(jìn)行。在上述步驟(b)中，其中G是H的式(IV)化合物與式(V)芳基碘之間的反應(yīng)也根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行。式(III)的中間體化合物是新的。根據(jù)第三方面，本發(fā)明還涉及式(III)的化合物其中R是任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(d-C6)烷基或(CVC7)環(huán)烷基基團(tuán)；R'是H原子或任選由l-3個羥基基團(tuán)取代的(d-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)；G是任選由1-3個取代基取代的苯基、萘基或吡啶基，所述取代基可以相同或不同，選自鹵素、任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(d-C6)烷基、三氟甲基、硝基、氨基、二(d-C3)烷基氨基、羥基、(Q-C3)烷氧基、千氧基、COOH、COOR、S02CH3、S02NHCH3、NHS02CH3、POR!R2、OPOR!R2、(d漏C6)烷基-COOH、(C2-Q)烯基-COOH、苯基和(d-C"烷基苯基，而其中，Ri和R2可以相同或不同，為(d-C3)烷基；然而，條件是當(dāng)R是曱基和R，是H時，G不是未取代的苯基基團(tuán)。R的優(yōu)選含義為甲基、乙基、丙基、異丙基和環(huán)己基。R'的優(yōu)選含義為H、曱基、乙基、丙基、異丙基和環(huán)己基。A的第一特別優(yōu)選含義為任選由1或2個取代基取代的苯基，所述取代基可以相同或不同，選自Br、Cl、F、曱基、乙基、甲氧基、乙氧基和爺氧基。A的第二特別優(yōu)選含義為任選由1或2個取代基取代的萘基，所述取代基可以相同或不同，選自Br、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和千氧基。A的第三特別優(yōu)選含義為任選由1或2個取代基取代的吡啶，所述取代基可以相同或不同，選自Br、Cl、F、甲基、乙基、曱氧基、乙氧基和千氧基。對根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物的生物學(xué)特性進(jìn)行研究證明，它具有預(yù)料不到的選擇性抑制mPGES-l性能，和在炎性疼痛中具有顯著的抗傷害性活性。在第四方面，本發(fā)明因此涉及藥物組合物，其包含有效量式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的加成鹽、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、水合物、溶劑合物或多晶型物，和至少一種藥物學(xué)上可接受的惰性成分。在本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語"有效量"是指在至少一種癥狀或特定疾病參數(shù)方面產(chǎn)生可評價改善的量。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物將用于處理或防止與前列腺素E2(PGE2)產(chǎn)生有關(guān)的疾病，例如炎性過程、疼痛、腫瘤、神經(jīng)退行性疾病和動脈粥樣硬化。有利地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物將用于治療慢性炎癥如關(guān)節(jié)炎中的疼痛，或者治療腫瘤，特別是結(jié)腸直腸腫瘤、食道腫瘤、乳房腫瘤、肺腫瘤和膀胱肺瘤。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物以合適的劑型制備，包括有效量的至少一種式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的加成鹽、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、水合物、溶劑合物或多晶型物，和至少一種藥物學(xué)上可接受的惰性成分。合適劑型的實例為口服的片劑、膠嚢、包衣片、顆粒、溶液和糖漿；局部施用的乳青、軟骨和防腐骨；直腸施用的栓劑和注射用、氣霧劑或眼部施用的滅菌溶液。該劑型也可以包含其他常規(guī)成分，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩沖劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、乳化劑、甜味劑、色素、調(diào)味劑等。如果需要用于特殊治療時，本發(fā)明的藥物組合物可以包含同時施用有益的其他藥理活性成分。在本發(fā)明藥物組合物中的式(I)化合物、其生理學(xué)上可接受的加成鹽、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、水合物、溶劑合物或多晶型物，和至少一種藥學(xué)上可接受的惰性成分的量可以在寬范圍內(nèi)依據(jù)已知因素而改變，該因素是例如要治療疾病的類型、疾病的嚴(yán)重程度、患者的體重、劑型、所選擇的給藥途徑、每日施用的次數(shù)和所選擇的式(I)的效力。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易和常規(guī)地確定最佳地量。典型地，在本發(fā)明藥物組合物中地式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的加成鹽、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、水合物、溶劑合物或多晶型物，和至少一種藥學(xué)上可接受的惰性成分的量將可以確保施用的水平是0.0001-100mg/kg/日，并且甚至更優(yōu)選0.01-10mg/kg/日。明顯地，本發(fā)明的藥物形式不必需要包含全部數(shù)量的式(I)化合物，因為所述有效量可以通過施用本發(fā)明藥物組合物的多個劑量而添加。本發(fā)明的藥物組合物的劑型可以根據(jù)藥物化學(xué)家熟知的技術(shù)來制備，包括混合、制粒、壓片、溶解、滅菌等。下列實施例用于進(jìn)一步說明書本發(fā)明，而不是限制它。實施例1制備中間體化合物a)l-甲基-2-苯基-lH-吲哚-5-胺向2-苯基-5-硝基丐l哚(按照J(rèn).Org.Chem.(1966)，31(1)，65-9中的描述制備)(lg;4.2mmol)的DMF(10ml)溶液中添加氬化鈉(50%懸浮液)(0.20g;4.2mmol);將混合物攪拌30分鐘。然后向由此得到的混合物中逐滴添加溶于DMF(10ml)中的碘代甲烷(0.60g;4.2mmo1)，并將得到的混合物在室溫下攪拌18小時。然后將該混合物倒入水(50ml)中，并使用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。將有機(jī)相混合并通過Na2S04干燥，和使溶液在減壓下蒸發(fā)。通過快速色鐠(洗脫液7/3己烷/乙酸乙酯)純化由此得到的殘留物，從而產(chǎn)生lgl-曱基-5-硝基-2-苯基-lH-吲哚，其無需進(jìn)一步純化即可用于下列反應(yīng)。力NMR(300MHz，DMSO-d6)8ppm3.83(s，3H)6.88(d，J=0.70Hz，1H)7.47-7.68(m，5H)7.73(d，J=9.06Hz，1H)8.08(dd，J=9.06，2.34Hz，1H)8.59(d，J=2.05Hz，1H)向l-曱基-5-硝基-2-苯基-lH-吲哚(lg;4mmol)的95。乙醇(100ml)懸浮液中添加10%Pd/C(O.lg;O.lmmol)，并且使混合物在Parr氫化器(30psi)中氫化4小時。將反應(yīng)混合物過濾并使溶液減壓蒸發(fā)，從而產(chǎn)生l-甲基-2-苯基-lH-巧l咮-5-胺(0.8g)，其不需要進(jìn)一步純化即可使用。力醒R(300MHz，DMSO-d6)8ppm3.64(s，3H)4.51(br，s，2H)6.28(d，J=0.88Hz，1H)6.59(dd，J=8.62，2.19Hz，1H)6.70(d，J=1.46Hz，1H)7.17(d，J=8.48Hz，1H)7.25-7.59(m，5H)b)l-乙基-2-苯基-lH-叼l哚-5-胺使用如上迷實施例la)中描述的方法，除了使用碘乙烷代替碘甲烷。1嗎乙基-5-硝'基-2-苯基-lH--引哚力NMR(300MHz，DMSO-d6)8ppm1.21(t，J=7.16Hz，3H)4.30(q，J=7.16Hz，2H)6.83(d，J=0.58Hz，1H)7.48-7.63(m，5H)7.77(d，J=9.21Hz，1H)8.07(dd，J=9.21，2.34Hz，1H)8.58(d，J=2.34Hz，1H)l-乙基-2-苯基-lH-^味-5-胺111NMR(300MHZ,氯仿-d)5ppm1.28(t，J=6.94Hz，3H)3.59(br，s，2H)4.13(q，J=7.16Hz，2H)6.37(d!J=0.73Hz，1H)6.82(dd，J=8.48，2.19Hz，1H)7.09(d，J=1.90Hz，1H)7.23(d，J=8.62Hz，1H)7.33-7.54(m，5H)c)l-異丙基-2-笨基-lH-P引哚-5-胺使用如上述步驟a)中描述的方法，除了使用2-溴丙烷代替碘甲烷。l-異丙基-5-硝基-2-苯基-lH-吲哚單一同位素質(zhì)量=280.1;LC/MS(M+H)+=281.2d)l-乙基-2"2-氟苯基VlH-丐l咮-5-胺在惰性環(huán)境下，向包含在140。C下整夜真空干燥的乙酸銫(3.6g;19mmol)的N，N-二甲基乙酰胺(DMA，5ml)懸浮液中添加乙酸鈀(12mg;0.05mmo1)、三苯基膦(55mg;0.21mmo1)、l-乙基-5-硝基-lH-吲味(2g;lOmmol)(Bioorg.Med.Chem.13(2005)，3531-3541中所描述的制備)和l-碘腸2曙氟苯(2.53g;llmmol),將反應(yīng)混合物在惰性環(huán)境下在140。C下攪拌18小時。然后將混合物冷卻到室溫，添加二氯曱烷(50ml)并將由此得到的混合物在真空下通過C鹽過濾。將有機(jī)溶液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，使用H20(2x50ml)洗滌并通過Na2S04干燥。通過減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑并通過在硅膠上的快速色譜純化殘留物，從而產(chǎn)生l-乙基-2-(2-氟苯基)-5-硝基-lH-吲哚(0.7g)，其不需要進(jìn)一步純化即可使用。匪R(300MHz，DMSO-d6)Sppm1.15(t，J=7.16Hz，3H)4.18(q，J=7.02Hz，2H)6.87(s，1H)7.35-7.50(m，2H)7.51-7.70(m，2H)197.79(d，J=9.06Hz，1H)8.10(dd，J=9.06，2.34Hz，1H)8.62(d，J=2.34Hz，1H)向包含l-乙基-2-(2-氟苯基)-5-硝基-lH-巧l咮(0.78g;2.75mmol)的95。乙醇(100ml)懸浮液中添加10%Pd/C(O.lg;O.lmmol)，并且使混合物在Parr氫化器(30psi)中進(jìn)行氫化4小時。將混合物過濾并將溶液減壓蒸發(fā)，從而產(chǎn)生l-乙基-2-(2-氟苯基)-lH-吲哚-5-胺(0.8g)，其不需要進(jìn)一步純化即可使用。e)l-乙基-2V3-氟苯基)-lH-p引咮-5-胺使用如上述實施例ld)中描述的方法，除了使用3-氟-l-碘苯代替l-碘-2-氟苯。1-乙基-2-(3-氟苯基)-5-硝基-lH-丐l咮力NMR(300MHz，DMSO-d6)Sppm1.20(t，J=7.16Hz，3H)4.32(q，J=7.31Hz，2H)6.90(s，1H)7.31-7.51(m，3H)7.55-7.67(m，1H)7.79(d，J=9.06Hz，1H)8.09(dd，J=9.06,2.34Hz，1H)8.59(d，J=2.05Hz，1H)f)l-乙基-2"4-氟苯基)-lH-丐l咮-5-胺使用如上述實施例ld)中描述的方法，除了使用4-氟-l-碘苯代替l-碘-2-氟苯。1-乙基-2-(4-氣笨基)-5-硝基-1H-p引味&NMR(300MHz，DMSO-d6)3ppm1.19(t，J=7.16Hz，3H)4.28(q，J=7.02Hz，2H)6.83(s，1H)7.34-7.45(m，2H)7.60-7.68(m，2H)7.77(d，J=9.35Hz，1H)8.07(dd，J=9.35，2.34Hz，1H)8.58(d，J=2.34Hz，1H)l-乙基-2-(4-氟苯基)-lH-p引味-5-胺NMR(300MHz，氯仿-d)8ppm1.24(t，J=7.16Hz，3H)4.08(q，J=7.16Hz，2H)6.33(s，1H)6.94(dd，J=8.55，2.27Hz，1H)7.09-7.25(m，4H)7.41(d，J=8.77，5.41Hz，2H)g)l-乙基-3-甲基-2-苯基-lH-p引咮-5-胺使用如上述實施例la)中描述的方法，除了使用2-苯基-3-曱基-5-硝基丐l味(按照Tetrahedron1965，Vol.21，823-829中描述制備)和硪乙烷代替2-苯基-5-硝基丐|味和碘甲烷。20l-乙基-3-甲基-5-硝基-2-苯基-lH-吲哚力NMR(300MHz，DMSO-d6)3ppm1.10(t，J=7.10Hz，3H)2.23(s，3H)，4.16(q，J=7.27Hz，2H)7.44-7.63(m，5H)7.71(d，J=9.25Hz，1H)8.07(dd，J=9.25，2.31Hz，1H)8.53(d，J=2.31Hz，1H)l隱乙基-3-甲基-2-苯基-lH-丐l咪-5-胺力NMR(300MHz，氯仿-d)Sppm1.17(t，J=7.16Hz，3H)2.16(s，3H)3.35(br，s，2H)4.00(q，J=7.16Hz，2H)6.76(dd，J=8.48，2.19Hz，1H)6.96(d，J=1.75Hz，1H)7.17(d，J=8.33Hz，1H)7.31-7.53(m，5H)h)5-氨基-2-苯基-l-環(huán)己基吲哚在惰性環(huán)境下，向在14(TC下整夜真空干燥的乙酸銫(1.8g;9.5mmo1)的N，N-二曱基乙酰胺(5ml)懸浮液中添加乙酸鈀(6mg;0.05mmo1)、三苯基膦(28mg;O.lmmol)、1-環(huán)己基吲咮(按照Synthesis1977，5，335-336中的描述制備)(lg;5mmol)和1-碘-4-曱苯(1.26g;6mmo1)。將反應(yīng)混合物在惰性環(huán)境下在140。C下攪拌18小時。然后將其冷卻到室溫并添加二氯甲烷(50ml)。將反應(yīng)混合物在真空下通過C鹽過濾。將濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，使用H2O(2x50ml)洗滌有機(jī)相并通過NazS04干燥。通過減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑并通過在硅膠上的快速色譜(97/3己烷/乙酸乙酯)純化殘留物，從而產(chǎn)生l-環(huán)己基-2-(4-甲基苯基)-lH-吲哚(200mg)，其不需要進(jìn)一步純化即可使用。NMR(300MHz，氯仿-&)8ppm1.13-1.98(m，8H)2.25-2.41(m，2H)2.43(s，3H)4.21(tt，J=12.42，3.80Hz，1H)6.42(br.s.，1H)7.05-7.11(m,1H)7.15(ddd，J=7.90，7.20，1.30Hz，1H)7.22-7.35(m，4H)7.57-7.67(m，2H)在5。C下，向l-環(huán)己基-2-(4-甲基苯基)-lH-吲哚(100mg，0.3mmo1)的2ml濃縮H2S04溶液中逐滴添加NaN03(34mg;0.4mmol)的H2S04(lml)溶液。一旦完成添加，將混合物在5'C下攪拌10分鐘。然后將其倒入水21水(10ml)中，將由此形成的固體濾出并通過在硅膠上的快速色謙(99/1己烷/乙酸乙酉旨)純化，從而產(chǎn)生1-環(huán)己基-2-(4-曱基苯基)-5-硝基-111-吲咮(45mg)，其不需要進(jìn)一步純化即可使用。力NMR(300MHz，氯仿-d)6ppm1.15-1.42(m，4H)1.64-2.01(m，4H)2.16-2.41(m,2H)2.45(s，3H)4.24(tt，J=12.42，3.80Hz，1H)6.59(s，1H)7.28-7.35(m，4H)7.64(d，J=9.35Hz，1H)8.06(dd，J=9.35，2.34Hz，1H)8.54(d，J=2.34Hz，1H)向l-環(huán)己基-2-(4-甲基苯基)-5-硝基-lH-丐l咮(45mg;0.13mmol)的無水乙醇(5ml)懸浮液中添加氯化亞錫二水合物(152mg;0.67mmo1),并將混合物在70。C下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后倒入冰水(20ml)中，添加NaHC03(飽和溶液)直到pH為8，并將混合物攪拌20分鐘。然后將該混合物倒入分液漏斗中并使用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。將有機(jī)相混合并通過Na2S04干燥，通過減壓蒸發(fā)除去溶劑，從而產(chǎn)生5-氨基-2-(4-曱基苯基)-l-環(huán)己基吲哚(30mg)，其不需要進(jìn)一步純化即可使用。*HNMR(300MHz，氯仿國(16)8ppm1.12-1.42(m，4H)1.62-1.94(m，4H)，2.17-2.38(m，2H)2.41(s，3H)4.05-4.20(m，1H)4.23(br.s.，2H)6.25(s，1H)6.69(dd，J=8.62，2.19Hz，1H)6.98(d，J=2.34Hz，1H)7.19-7.33(m，4H)7.45(d，J=8.77Hz，1H)i)2-氯-N-f1-乙基-lH-巧l哚-5-基)苯甲酰胺向1-乙基-1H-p引味-5-腰(按照Bioorg.MedChem.13(2005)，3531-3541中描述制備)(27g;170mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液添加N，N-二異丙基乙二胺(26.1g;202mmo1)，接著逐滴添加溶于二氯曱烷(50ml)的2-氯苯曱酰氯(35.4g;202mmo1)。一旦完成添加，將混合物在室溫下攪拌2小時。然后添加水(400升)，分離出有機(jī)相并通過Na2S04干燥。使有機(jī)溶液減壓蒸發(fā)。通過使用乙酸乙酯結(jié)晶來純化得到的粗制品，從而產(chǎn)生所需的產(chǎn)品(37g)。)8ppm1.35(t，J=7.27Hz，3H)4.19(q，J=7.05Hz，2H)6.41(dd，J=2.97，0.66Hz，1H)7.34-7.60(m，7H)8.00(d，J=1.32Hz，1H)10.26(s，1H)實施例2制備本發(fā)明的化合物a)制備方法的第一變體的實例向5-氨基吲哚(III)(2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中添加三乙胺(2.2mmo1)，接著逐滴添加溶于二氯甲烷(lOml)的酰氯(II)(2.2mmo1)。一旦完成添加，將混合物在室溫下攪拌20小時。然后添加水(50ml),分離出有機(jī)相并通過Na2S04干燥。將有機(jī)溶液減壓蒸發(fā)。純化得到的粗制品從而產(chǎn)生化合物(I)，其中X、Y、Z、R、R'和A具有如上給出的含義。b)制備方法的第二變體的實例向5-氨基吲哚(in)(0.9mmol)的懸浮液中添加在二氯甲烷(3ml)中AmberlystA21樹脂(0.9g)和在二氯甲烷(3ml)中的酰氯(II)(0.28mmol)。將混合物攪拌20小時。然后通過過濾除去AmberlystA21樹脂并使用二氯曱烷(5ml)洗滌。將有機(jī)相混合，使用二甲基甲酰胺(lml)稀釋并將其與Amberlyst15樹脂(0.9g)攪拌5小時。該處理重復(fù)兩次。通過過濾除去Amberlyst15樹脂并使溶液在離心作用下蒸發(fā)，從而產(chǎn)生化合物(I),其中X、Y、Z、R、R'和A具有如上所述含義。c)制備方法的第三變體的實例在惰性環(huán)境下，將苯甲酸(H)(0.67mmo1)和5-氨基吲哚(111)(0.45mmol)溶于二氯甲烷(8ml)和二曱基甲酰胺(0.8ml)中。在將混合物在室溫下攪拌10分鐘后，添加PS-碳二亞胺樹脂(0.73g)在將反應(yīng)混合物攪拌20小時后，通過過濾除去該樹脂并使用二氯曱烷(2x5ml)洗滌。將溶液在離心作用下蒸發(fā)從而產(chǎn)生化合物(I)，其中X、Y、Z、R、R'和A具有如上給出的含義。d)制備方法的第四變體的實例(hi)(i)在O'C攪拌下，向苯甲酸(II)(10mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中添加l-羥基苯并三唑(HOBt)(10mmol)和二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(lOmmol)。將混合物在0。C下攪拌30分鐘，并添加溶于二甲基甲酰胺(20ml)的5-氨基吲哚(III)(9mmo1)。將混合物在0。C下攪拌另外30分鐘，然后在室溫下攪拌18小時。過濾混合物，添加2N氫氯酸直到pH為2，將由此形成的沉淀濾出并純化，從而產(chǎn)生化合物(I)，其中X、Y、Z、R、R'和A具有如上給出的含義。e)制備方法的第五變體的實例:(iv)(v)(I)在惰性環(huán)境下，向在140。C下整夜真空干燥的乙酸銫(6.02mmo1)的N，N-二甲基乙酰胺(DMA)(3ml)懸浮液中添加乙酸鈀(0.017mmo1)、三苯基膦(0.067mmo1)、P引咮(V)(3.35mmol)和芳基碘(V)(3.68mmo1)。將反應(yīng)混合物在惰性環(huán)境下在14(TC下攪拌18小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，添加二氯曱烷(50ml)并將由此得到的反應(yīng)混合物在真空下通過C鹽過濾。將過濾的有機(jī)溶液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。將有機(jī)相使用H2O(2x50ml)洗滌、通過Na2S04干燥和減壓蒸發(fā)。純化殘留物從而產(chǎn)生化合物(I)，其中X、Y、Z、R、R'和A具有如上給出的含義。由此制備下面表l中所示的式(I)化合物，其中純化A=結(jié)晶純化B=在硅膠上的快速色鐠i誦PrOH=異丙醇(i-Pr)20=二異丙醜EtOAc=乙酸乙酯Hex=己烷EtOH=乙醇CHC13=氯仿MeOH=曱醇AcOH=乙酸表l<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實施例3體外生物活性該試驗使得可以評價試驗化合物對PGE2產(chǎn)生的抑制能力和相對于PGFh產(chǎn)生的選擇性。使用人肺腺癌細(xì)胞林A549,它對于促炎細(xì)胞因子例如IL-lp的刺激是特別敏感的，當(dāng)對該刺激應(yīng)答時，它對于兩種前列腺素類PGE2和PGF2a的產(chǎn)生和釋放是特別有效的(ThorenS.JakobssonP-J，2000)。用IL-lp(10ng/ml)刺激該細(xì)胞，同時在37。C和5。/oC02濃度下，在溫育器中用試驗化合物在適當(dāng)?shù)呐囵B(yǎng)基(DMEM-Dulbecco'sModifiedEagles培養(yǎng)基)中處理22小時，其中該培養(yǎng)基補(bǔ)充有5%胎牛血清和L-谷氨酰胺(最終4mM)。在培養(yǎng)后，用EIA試劑盒(由CaymanChemicals,AnnArbor,MI，USA生產(chǎn)和銷售)分析產(chǎn)生和釋放到上清液中的PGE2和PGF2a量。所使用的比較化合物是濃度為10nM的消炎痛(Sigma-Aldrich)，其是等效抑制PGE2和PGF2a的非甾體抗炎藥。結(jié)果顯示在表2中，其表示為抑制PGE2和PGF^產(chǎn)生的百分比(在10pm濃度下)，其中"ia"(非活性)表示小于20%的抑制活性。表2化<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>1674ia1866ia1987432075ia2166ia2279ia2479ia2589ia2865ia2991ia3075ia消炎痛(10nM)100100出于解釋目的，表3顯示了本發(fā)明的一些化合物的pICso值，其中pICso表示ICso的負(fù)對數(shù)，而ICso是相對于已經(jīng)刺激但沒用相同化合物處理的細(xì)胞，抑制PGE2或PGF2a50。/o產(chǎn)生的化合物的濃度。在表3中，"nd"是指不可測。表3化合物Pl(:50PGE2PGF2a25.7nd65.8nd95.94.3105.7<4136.1Dd185.6nd196.04205.5<4消炎痛8.38,6實施例4體內(nèi)生物活性在用乙酸誘導(dǎo)導(dǎo)致小鼠伸展的實驗?zāi)Ｐ椭性u價該試驗化合物(StockJ.L.etal"JClinInv2001，107:325-331)。該試驗使得可以在炎癥性疼痛實驗?zāi)Ｐ椭性u價評價本發(fā)明化合物的抗傷害性活性。該試驗使用重量為25-30g的雌性CD-I小鼠。給動物口服懸浮在甲基纖維素(MTC)中的試驗化合物(0.1-10mg/kg)來治療。給對照動物僅口服載體(MTC)經(jīng)由相同方法來治療。在治療后30分鐘，給動物腹腔內(nèi)注射乙酸(0.7v/v，生理鹽水溶液，16pl/g/體重)來誘導(dǎo)炎癥性疼痛，并檢查試驗化合物對傷害性應(yīng)答的效果。在施用乙酸后立即和在其后20分鐘測定伸展的次數(shù)，其表示為評價傷害性應(yīng)答的參數(shù)。如表4所記載，與僅用MTC治療的動物相比，在施用乙酸20分鐘后本發(fā)明化合物以劑量依賴性方式誘導(dǎo)的伸展減少。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實施例5PGES異構(gòu)形式(isoforms)之間的選擇性該試驗使得可能評價本發(fā)明化合物抑制PGE2在人體淋巴瘤細(xì)胞林U-937中產(chǎn)生的能力，該細(xì)胞林優(yōu)選地表示為酶的異構(gòu)形式(cPGES)，在沒有促炎刺激的情況下，其決定著基本條件下PGE2的產(chǎn)生。這中酶形體在促炎刺激后與主要用A549細(xì)胞(mPGES-l)表示的形式不同。在有炎癥性刺激的情況下，與決定著PGE2產(chǎn)生的酶形式相比，在該細(xì)胞模型中對PGE2沒有抑制活性確保了該化合物的選擇性。該結(jié)果顯示在表5中，表示為抑制PGE2產(chǎn)生的百分比，其中"ia"(非活性)表示小于20%的抑制活性。使用的參考化合物是濃度為10nM的消炎痛。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物不顯著地抑制PGE2的產(chǎn)生，主要?dú)w因于cPGES的作用。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>權(quán)利要求1、式(I)的5位取代的2-芳基吲哚化合物其中X是鹵素原子或(C1-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、二(C1-C3)烷基氨基、羥基、(C1-C3)烷氧基、苯基或(C1-C3)烷基苯基基團(tuán)；Y和Z可以相同或不同，為H或鹵素原子，或(C1-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羥基、(C1-C3)烷氧基、苯基、COOH、(C1-C3)烷基-COOH、(C2-C3)烯基-COOH、COOR、CONH2、SO2CH3、SO2NHCH3或NHSO2CH3基團(tuán)；W是O原子或CH2或NH基團(tuán)；R是氫原子或任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)；R′是H原子或任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)；A是任選由1-3個取代基取代的苯基、萘基或吡啶基，所述取代基可以相同或不同，選自鹵素、任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(C1-C6)烷基、三氟甲基、硝基、氨基、二(C1-C3)烷基氨基、羥基、(C1-C3)烷氧基、芐氧基、COOH、COOR、SO2CH3、SO2NHCH3、NHSO2CH3、POR1R2、OPOR1R2、(C1-C6)烷基-COOH、(C2-C6)烯基-COOH、苯基和(C1-C3)烷基苯基，而其中，R1和R2可以相同或不同，為(C1-C3)烷基；和其生理學(xué)上可接受的加成鹽、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、水合物、溶劑合物及多晶型物。2、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其特征在于X是卣素、(d-C3)烷基、三氟曱基、硝基或(d-C3)烷氧基。3、根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其特征在于X是C1、Br、F、三氟甲基或硝基。4、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其特征在于Y和Z彼此獨(dú)立地為H、鹵素、硝基、COOH、(C廣C3)烷基、三氟甲基或(C廣C3)烷氧基。5、根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其特征在于Y和Z彼此獨(dú)立地為Cl、Br、F、三氟甲基、硝基、COOH、曱基、乙基、曱氧基或乙氧基。6、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其特征在于R是曱基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)己基。7、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其特征在于R，是H、甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)己基。8、根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于A是任選由1或2個取代基取代的苯基、萘基或吡啶，所述取代基可以相同或不同，選自鹵素、(C廣C3)烷基、(C廣C3)烷氧基和芐氧基。9、根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其特征在于A是任選由1或2個取代基取代的苯基，所述取代基可以相同或不同，選自Br、Cl、F、曱基、乙基、甲氧基、乙氧基和芐氧基。10、根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其特征在于A是任選由1或2個取代基取代的萘基，所述取代基可以相同或不同，選自Br、Cl、F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和節(jié)氧基。11、根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其特征在于A是任選由1或2個取代基取代的吡啶，所述取代基可以相同或不同，選自Br、Cl、F、曱基、乙基、甲氧基、乙氧基和芐氧基。12、制備式(I)的5位取代的2-芳基吲味化合物的方法X是卣素原子或(CVC3)烷基、三氟曱基、硝基、氨基、氰基、二(d-C3)烷基氨基、羥基、(d-C3)烷氧基、苯基或(CrC3)烷基苯基基團(tuán)；Y和Z可以相同或不同，為H或離素原子，或(C廣C3)烷基、三氟曱基、硝基、氨基、二(d-C3)烷基氨基、羥基、(d-C3)烷氧基、苯基、COOH、(d-C3)烷基-COOH、(C2國C3)烯基-COOH、COOR、CONH2、S02CH3、S02NHCH3或NHS02CH3基團(tuán)；W是O原子或CH2或NH基團(tuán)；R是氫原子或任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(CrC6)烷基或(CVC7)環(huán)烷基基團(tuán)；R'是H原子或任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(d-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)；A是任選由1-3個取代基取代的苯基、萘基或吡啶基，所述取代基可以相同或不同，選自卣素、任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(Q-C6)烷基、三氟甲基、硝基、氨基、二(d-C3)烷基氨基、羥基、(CH^)烷其中:氧基、千氧基、COOH、COOR、S02CH3、S02NHCH3、NHS02CH3、PO&RpOPORiR2、(d-C6)烷基-COOH,(C2-C6)烯基-COOH、苯基和(d-Q)烷基苯基，而其中，A和R2可以相同或不同，為(d-C3)烷基；其特征在于a)使式(II)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中X、Y和Z具有如上給出的含義，和Q是卣素原子或羥基基團(tuán)，與式(III)的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R和R'具有如上給出的含義，和G具有與A相同的含義或者是氬原子，從而產(chǎn)生式(IV)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中X、Y、Z、W、G、R和R'具有如上給出的含義，和b)當(dāng)G是H時，使式(IV)的化合物與式(V)的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(V)其中I是碘原子，和A具有如上給出的含義，從而產(chǎn)生式(I)的化合物，和c)如果需要，形成來自步驟(a)的其中G不是H的式(IV)化合物或者來自步驟(b)的式(I)化合物的生理學(xué)上可接受的加成鹽。13、根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于步驟(a)通過使其中Q為Cl的式(II)化合物與式(III)的胺在合適酸受體存在下根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行。14、根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于步驟(a)通過使其中Q為OH的式(II)化合物與式(III)的胺在合適偶聯(lián)劑存在下根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行。15、式(III)的中間體化合物其中R是任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(d-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)；R'是H原子或任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(d-Qi)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)；G是任選由1-3個取代基取代的苯基、萘基或吡啶基，所述取代基可以相同或不同，選自鹵素、任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(d-C6)烷基、三氟甲基、硝基、氨基、二(C廣C3)烷基氨基、羥基、(CVC3)烷氧基、節(jié)氧基、COOH、COOR、S02CH3、S02NHCH3、NHS02CH3、PORiR2、OPORiR2、(d畫C6)烷基畫COOH、(C2-C6)烯基畫COOH、苯基和(d-C3)烷基苯基，而其中，Ri和R2可以相同或不同，為(d-C3)烷基；然而，條件是當(dāng)R是甲基和R'是H時，G不是未取代的苯基基團(tuán)。16、根據(jù)權(quán)利要求15的中間體化合物，其特征在于R是甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)己基。17、根據(jù)權(quán)利要求15的中間體化合物，其特征在于R'是H、甲基、乙基、丙基、異丙基或環(huán)己基。18、藥物組合物，其包含有效量的式(I)化合物X是面素原子或(d-C3)烷基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基、二(d-C3)烷基氨基、羥基、(d-C3)烷氧基、苯基或(d-C;O烷基苯基基團(tuán)；Y和Z可以相同或不同，為H或卣素原子，或(C廣C3)烷基、三氟甲基、硝基、氨基、二(d-C3)烷基氨基、羥基、(Q-C3)烷氧基、苯基、COOH、(d-C3)烷基-COOH、(C2國C3)烯基-COOH、COOR、CONH2、S02CH3、S02NHCH3或NHS02CH3基團(tuán)；其中,.W是O原子或CH2或NH基團(tuán)；R是氫原子或任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(d-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)；R'是H原子或任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(d-C6)坑基或(C3-C7)環(huán)烷基基團(tuán)；A是任選由1-3個取代基取代的苯基、萘基或吡啶基，所述取代基可以相同或不同，選自鹵素、任選由1-3個羥基基團(tuán)取代的(d-C6)烷基、三氟曱基、硝基、氨基、二(d-Q)烷基氨基、羥基、(Q-C3)烷氧基、芐氧基、COOH、COOR、S02CH3、S02NHCH3、NHS02CH3、POI^R2、OPORtR2、(d-C6)坑基-COOH、(CVC6)烯基-COOH、苯基和(d-C3)烷基苯基，而其中，Ri和R2可以相同或不同，為(d-C3)烷基；或其生理學(xué)上可接受的加成鹽、立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、水合物、溶劑合物或多晶型物，和至少一種藥學(xué)上可接受的惰性成分。全文摘要式(I)的5位取代的2-芳基吲哚化合物其中X、Y、Z、W、A、R和R′具有說明書中給出的含義，包括該化合物的藥物組合物，以及中間體化合物和其制備方法。文檔編號C07D209/08GK101490000SQ200780026647公開日2009年7月22日申請日期2007年6月14日優(yōu)先權(quán)日2006年7月14日發(fā)明者A·古列爾莫蒂,B·加洛法羅,B·加羅內(nèi),C·毛杰里,G·富洛蒂,G·曼加諾,I·科萊塔,L·波倫扎尼,M·A·阿里希,N·卡佐拉,R·奧姆布拉托申請人:方濟(jì)各安吉利克化學(xué)聯(lián)合股份有限公司