專利名稱：孟魯司特的純化方法
孟魯司特的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備高純度孟魯司特的方法。具體地，涉及通過在有 機(jī)溶劑和水的混合物中選擇性提取孟魯司特或其雜質(zhì)來純化孟魯司特 的方法。
背景技術(shù)：
孟魯司特是l- [ [ [ (1R) -l- [3- [ (1E) -2- (7-氯-2-喹啉基)乙烯基] 苯基]-3- [2- (l-羥基-1-曱基乙基)苯基]丙基]硫烷基]曱基]環(huán)丙烷乙 酸的國際非專利藥名(INN) ， CAS No. 158966-92-8。孟魯司特鈉鹽(CAS No 151767-02-1)目前用于治療哮喘、炎癥、心絞痛、大腦性痙攣、腎 小球性腎炎、肝炎、內(nèi)毒素血癥、葡萄膜炎和同種異體移植排斥。
孟魯司特鈉鹽的結(jié)構(gòu)為式(I):
<formula>formula see original document page 5</formula>(I)
已知用于制備孟魯司特及其鹽的不同的合成策略。例如，EP 480717披露了包括孟魯司特鈉鹽在內(nèi)的某些取代會(huì)諾酮化合物、它們 的制備方法、和使用這些化合物的藥物組合物。在這篇文獻(xiàn)中報(bào)道了 孟魯司特鈉鹽的幾種制備方法。實(shí)施例161涉及孟魯司特鈉鹽的制備。根據(jù)該實(shí)施例，孟魯司特鈉鹽通過原地產(chǎn)生的其相應(yīng)的曱基酯來進(jìn)行 制備，所述甲基酯的制備包括使l-(巰基曱基)-環(huán)丙烷乙酸甲酯與保
護(hù)的甲磺酸酯(2- (2- (2- (3 (S) 一 (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯 基)-3-(甲烷磺?；趸?丙基)苯基)-2-丙氧基)四氫吡喃在氫化鈉或 碳酸銫的幫助下進(jìn)行偶聯(lián)。將如此得到的甲基酯水解為孟魯司特酸， 然后將其直接轉(zhuǎn)化為鈉鹽。這個(gè)方法不是特別適合于大規(guī)模生產(chǎn)，因 為其需要冗長的甲基酯中間體和/或最終產(chǎn)物的色譜純化，并且中間體 和最終產(chǎn)物的收率都低。已經(jīng)描述了用于制備孟魯司特及其鹽的其它 方法(參見例如W0 04/108679、 US 2005/107612、 W0 05/105751、 WO 05/105749、 WO 05/105750、 CN 1428335、和CN 1420113)。
通常，孟魯司特及其藥學(xué)可接受的鹽是通過復(fù)雜的合成操作得到 的，這使得由于竟?fàn)幮愿狈磻?yīng)形成了幾種副產(chǎn)物。這些方法需要冗長 的后處理來分離孟魯司特及其中間體，因此需要長的時(shí)間周期，這又 使得所述方法成本更高和經(jīng)濟(jì)上更加不利。已知孟魯司特的純化是麻 煩和復(fù)雜的，難以得到高純度的孟魯司特，這是因?yàn)槊萧斔咎丶捌淝?體對(duì)引起快速降解的氧和光不穩(wěn)定。由于上述原因，孟魯司特通常以 低的化學(xué)和光學(xué)純度得到。
本領(lǐng)域中已經(jīng)描述了以形成孟魯司特鹽為基礎(chǔ)的用于純化孟魯司 特的一些方法。由此，EP 737186涉及制備孟魯司特或其鹽的方法， 所述方法包括使l-(巰基甲基)-環(huán)丙烷-乙酸的二鋰二價(jià)陰離子與相 應(yīng)的甲磺酸酯的醇((2- (2- (2- (3 (S) - (3- (2- (7-氯-2-喹啉基)-乙烯 基)苯基)-3-(甲烷磺?；趸?-丙基)苯基)-2-丙醇)反應(yīng)來得到孟魯 司特。粗的酸通過形成其二環(huán)己基胺鹽來進(jìn)行純化。根據(jù)所用的溶劑， 可以得到所述鹽兩種晶形，所以在結(jié)晶過程中的接種起到非常關(guān)鍵的 作用。專利申請(qǐng)US 2005/234241也描述了用于制備孟魯司特的方法， 所述孟魯司特通過形成有機(jī)的孟魯司特堿鹽來存在。特別地，實(shí)施例 2描述了形成孟魯司特的叔丁基胺鹽。專利申請(qǐng)WO 06/008751也描述了用于制備孟魯司特的方法和通過形成幾種有機(jī)的孟魯司特堿鹽來純化孟魯司特的方法。
根據(jù)W0 05/074935,孟魯司特鈉可以通過得到作為固體的孟魯司特游離酸并且將孟魯司特游離酸轉(zhuǎn)化為孟魯司特鈉來進(jìn)行純化。
盡管已知某些用于純化孟魯司特或其鹽的方法，但是需要以高收率和高純度提供孟魯司特的純化方法。因此，提供用于純化孟魯司特及其鹽的新的容易工業(yè)化的方法將具有重大的工業(yè)利益，所述方法實(shí)現(xiàn)了將孟魯司特的雜質(zhì)消除或者至少大幅度減少，使其低于相應(yīng)的可接受極限。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種新的有效率的孟魯司特純化方法，所述方法以高產(chǎn)率進(jìn)行并且允許得到高化學(xué)純度的孟魯司特。所述方法是以一特定組的溶劑提取為基礎(chǔ)的，所述提取在取決于要被除去的雜質(zhì)類型的特定的pH和溫度范圍進(jìn)行。孟魯司特可以通過容易工業(yè)化的方法來純化，所述方法簡單并且有成本效率，不使用有毒的溶劑并且不涉及產(chǎn)品 的顯著浪費(fèi)。
因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了用于純化孟魯司特或其藥用鹽、或其溶劑化物，包括其立體異構(gòu)體或混合物的方法，所述方法包括在有機(jī)溶劑和水的混合物中、在特定的pH和溫度范圍內(nèi)對(duì)孟魯司特或其雜質(zhì)進(jìn)行一特定組的選擇性提取，所述組的溶劑提取包括至少一次洗滌，所述洗滌為在12. 0-13. 5的pH和在IOIC到低于混合物沸
點(diǎn)約5x:的溫度進(jìn)行的用有機(jī)溶劑洗滌包含鹽形式的孟魯司特粗品的水相。通過本發(fā)明的方法，容易地純化了由用于制備孟魯司特的合成路線衍生的特定雜質(zhì)。本發(fā)明的方法對(duì)于通過將式(II)的相應(yīng)的氰基中間體水解得到孟 魯司特時(shí)尤其有用。
CN
(II)
在這種情況下，本發(fā)明的方法允許純化一些很難通過其它已知方 法純化的由所述制備方法衍生的特定雜質(zhì)。
發(fā)明的詳細(xì)說明
本發(fā)明的純化方法可用于純化根據(jù)任何已知的現(xiàn)有技術(shù)方法制備 的孟魯司特。如上所述，用于純化式(I)的孟魯司特、或其藥學(xué)可接受 的鹽、或其溶劑化物，包括立體異構(gòu)體或混合物的方法包括對(duì)在有機(jī) 溶劑和水的混合物中的孟魯司特或其雜質(zhì)進(jìn)行一特定組的選擇性提 取?？赏ㄟ^本發(fā)明的純化方法有效除去的雜質(zhì)包括以下這些。<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>
通常存在于孟魯司特中的這些雜質(zhì)通過在i2. o-n. s的pH對(duì)包含 鹽形式的孟魯司特的水相進(jìn)行溶劑提取而被有效地除去。
可存在于孟魯司特中的其它雜質(zhì)是以下的這些
cooh
7
《
cooh這些雜質(zhì)，如果存在，可通過在8. 5-10. 0的pH對(duì)包含鹽形式的 孟魯司特的水相進(jìn)行溶劑提取而被有效地除去。
的孟魯司特尤其有用。由所述制備方法衍生的特定雜質(zhì)可通過在 12. 0-13. 5的pH對(duì)包含鹽形式的孟魯司特的水相進(jìn)行溶劑提取而有效 地除去。這其中包括用作起始原料的氰基化合物和以下的雜質(zhì)
CONH,
因此，在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述純化方法另外包括一個(gè)預(yù)
先的步驟，其中使式(Ii)的化合物在(c「c6)-醇和水的混合物中與無機(jī)(II)
在這種情況下，在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，可通過例如蒸餾將醇分離。然后， 可以向反應(yīng)的粗產(chǎn)物加入有機(jī)溶劑和水以便將包含鹽的水相與包含鹽 形式的孟魯司特的有機(jī)相分開?？梢杂盟崛∮袡C(jī)相中的鹽形式的孟 魯司特。對(duì)得到的包含鹽形式的孟魯司特的水溶液進(jìn)行本發(fā)明的純化 方法。
本發(fā)明的純化方法還可以從包含鹽形式的孟魯司特的水溶液進(jìn) 行，所述水溶液是通過向孟魯司特酸在有機(jī)溶劑中的混合物加入堿的 水溶液而預(yù)先得到的。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述純化方法包括以下步驟(a)在 12. 0-13. 5的pH和IOIC到低于混合物沸點(diǎn)約5匸的溫度用有機(jī)溶劑對(duì) 包含鹽形式的孟魯司特粗品的水相進(jìn)行至少一次洗滌，并且分離包含 鹽形式的孟魯司特的水相；(b)任選地，在8. 5-10. 0的pH和IO匸到 低于混合物沸點(diǎn)約51C的溫度用有機(jī)溶劑對(duì)步驟(a)的水相進(jìn)行一次 或多次洗滌，并且分離包含鹽形式的孟魯司特的水相；(c)在4. 5-8. 0 的pH和IO匸到低于混合物沸點(diǎn)約5X:的溫度用有機(jī)溶劑從步驟(a)或 (b)的水相提取純化的孟魯司特，并且分離包含孟魯司特酸的有機(jī)相； 秀(d) 壬選地，從步驟(c)的有機(jī)相分離酸或鹽形式的孟魯司特。優(yōu)選地，用于所述純化方法的有機(jī)溶劑選自(C廣Cs)-醚、(c6-c8)-
芳香烴、(d-C3)-含氯溶劑及其混合物。更優(yōu)選地，所述溶劑選自甲苯、
叔丁基曱基醚、四氫呋喃、及其混合物。
優(yōu)選地，在12. 0-13. 5的pH進(jìn)行兩次或三次洗滌。優(yōu)選地，步驟 (a)的所述洗滌在12. 0-13. 5的pH和20-60"C的溫度進(jìn)行。此外，優(yōu) 選地，在所述pH和溫度下進(jìn)行至少兩次洗滌。還優(yōu)選的是，步驟(b) 的所述洗滌在9. 0-9. 5的pH和20-60'C的溫度進(jìn)行。最適合的溫度條 件主要隨所使用的溶劑變化。溫度可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員在說明書中 給出的實(shí)施例的啟示下容易地確定。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，通過例如過濾從步驟(c)的有機(jī)相分離作為酸 的孟魯司特，并且任選地在適合的溶劑的存在下用堿處理，以形成相 應(yīng)的藥學(xué)可接受的孟魯司特鹽，將其通過例如過濾從反應(yīng)介質(zhì)分離。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，通過加入堿并且通過例如過濾從反應(yīng) 介質(zhì)分離相應(yīng)藥學(xué)可接受的孟魯司特鹽來從步驟(c)的有機(jī)相分離鹽 形式的孟魯司特。
通過本發(fā)明的方法制備純化的孟魯司特包括相對(duì)于已知方法的重 要的進(jìn)步。在本發(fā)明的純化方法的有利特征中，可以提及以下(i) 允許從難以通過已知方法純化的幾種雜質(zhì)純化孟魯司特；(ii)能夠純 化低純度的孟魯司特粗品并且實(shí)現(xiàn)高的產(chǎn)率；和(HU在整個(gè)方法中孟 魯司特都是在溶液中進(jìn)行操作，直到將其作為酸或鹽以固態(tài)分離，使 得避免了反復(fù)地對(duì)孟魯司特進(jìn)行重結(jié)晶。
在說明書和權(quán)利要求中，詞語"包括"及其變體，意在不排除其 它拔術(shù)特在、添加劑、組分、或步驟。本申請(qǐng)的摘要被，本文作為參考。本發(fā)明的另外的目的、優(yōu)點(diǎn)和特征對(duì)于研究了本說明書的本領(lǐng) 域技術(shù)人員來說是顯而易見的，并且可以通過本發(fā)明的實(shí)踐而得知。 提供以下實(shí)施例只是作為例證，而不是用于限制本發(fā)明。
實(shí)施例
實(shí)施例1:孟魯司特酸的制備
將143. 6 g的氫氧化鈉加入到102 g的(凡歷-2-(l-((l-(3-(2-(7-氯全啉-2-基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基丙烷-2-基)苯基)丙基硫) 甲基)環(huán)丙基)乙腈的407 ml乙醇96。/。(v/v)溶液中。將混合物在回流 溫度攪拌30小時(shí)。在這段時(shí)間之后，將溶劑真空餾出(通過HPLC純化 61.5面積％;雜質(zhì)i2 : 1. 84面積％;雜質(zhì)i5 : 3. 70面積％;雜質(zhì)i6: 1. 42面積％)。將混合物在室溫下在1000 ml甲苯和1500 ml水之間分 配。將溶解了無機(jī)鹽的水相拋棄。有機(jī)相與1500 ml水混合并將混合 物加熱到60X:并且攪拌15分鐘。這時(shí)，產(chǎn)物溶解在水層中。水層的 pH為12.5。來自于制備方法的一些雜質(zhì)溶解在有機(jī)層中。因此，將有 機(jī)層拋棄。在60。C重復(fù)甲苯洗滌。將得到的水層冷卻到室溫并且加入 1000 ml甲苯。然后，用2M乙酸溶液調(diào)節(jié)混合物的pH到5.6。將混合 物攪拌30分鐘，并且將水層拋棄。最后，有機(jī)層用1000 ml水洗滌并 且作為純化的孟魯司特酸的溶液保存(通過HPLC純化84.4面積％; 雜質(zhì)i2: 0. 81面積％;雜質(zhì)i5: 0. 70面積％;雜質(zhì)i6: 0. 07面積°/。)。 得自所得溶液的標(biāo)題化合物的收率為86%。
實(shí)施例2:孟魯司特酸的結(jié)晶
將得自前述實(shí)施例的曱苯溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。在這段時(shí)間 之后，形成了黃色的懸浮液。將得到的固體濾出，用曱苯洗滌并且在 30iC真空^i24小時(shí)?；厥盏玫?3g的孟魯司特酸(通過HPLG純牝^96面積％)。產(chǎn)率90%。
實(shí)施例3:使用甲苯作為提取溶劑純化孟魯司特酸
將45 ml的0. 5M NaOH水溶液加入到孟魯司特酸(雜質(zhì)i2: 0.05 面積％;雜質(zhì)i3: 1. 39面積°/。；雜質(zhì)i5: 0. 20面積％;雜質(zhì)i6: 0. 05面 積％)和甲苯的30 ml懸浮液中。形成了雙層溶液，其中孟魯司特作為 鈉鹽溶解在水層中。在40'C攪拌30分鐘之后，將有機(jī)層拋棄。依次 再用30 ml甲苯洗滌另外的兩次，每次調(diào)節(jié)pH為12. 2-13. 2。用2M 的乙酸水溶液將得到的水溶液酸化到pH 9. 3，并且用30 ml甲苯洗滌 兩次。兩次提取都在60匸進(jìn)行。最后，向水溶液加入另一份30 ml甲 苯并在室溫下用2M乙酸水溶液將混合物酸化到pH 6.0。將最終的有 機(jī)層分離并且作為純化的孟魯司特酸的溶液保存(通過HPLC純化 96. 8面積％;雜質(zhì)i2: 0. 02面積％;雜質(zhì)i3: 1. 23面積％;雜質(zhì)i5:未 檢測(cè)到；雜質(zhì)未檢測(cè)到％)。產(chǎn)率83%。
實(shí)施例4:使用叔丁基曱基醚作為提取溶劑純化孟魯司特酸
將45 ml的O. 5M NaOH水溶液加入到孟魯司特酸(通過HPLC的純 度97.4面積°/。；雜質(zhì)i2: 0.05面積°/。；雜質(zhì)i3: 1.39面積％;雜質(zhì) i5: 0.20面積°/。；雜質(zhì)i6: 0.05面積°/。)和叔丁基甲基醚的30 ml懸浮 液中。形成了雙層溶液，其中孟魯司特作為鈉鹽溶解在水層中。在室 溫下攪拌30分鐘之后，將有機(jī)層拋棄。依次進(jìn)行另外兩次用30 ml 叔丁基甲基醚洗滌，每次在室溫下調(diào)節(jié)PH為12.5-13.5。用2M的乙 酸水溶液將得到的水溶液酸化到pH 9. 2并且在室溫下用30 ml的叔丁 基甲基醚洗滌兩次。最后，向水溶液加入另一份30 ml曱苯并用2M 乙酸水溶液將混合物酸化到pH 7. 7。將最終的有機(jī)層分離并且作為純 化的孟魯司特酸的溶液保存(通過HPLC的純度97.7面積°/。；雜質(zhì)i2: 未檢測(cè)到；雜質(zhì)f3: 1.11面積％;雜質(zhì)i5:未檢測(cè)到；雜質(zhì)未f檢測(cè)到)。產(chǎn)率67%。
實(shí)施例5:孟魯司特鈉的制備
將2. 6 g孟魯司特酸溶解于26 ml甲苯并且在室溫下緩慢加入8. 9 ml的0. 5MNa0H甲醇溶液。將混合物攪拌1小時(shí)并且在真空下除去溶 劑，得到殘余物。然后，在30分鐘內(nèi)將庚烷(24 ml)加入到在室溫下 充分?jǐn)嚢璧臍堄辔镌?ml乙酸乙酯中的溶液中。在所述加入的2小時(shí) 之后，在氮?dú)夥障聻V出灰白色固體并且用5ml庚烷洗滌。將濕的產(chǎn)物 在70-80X:真空干燥2天，得到2. 7 g的孟魯司特鈉(通過HPLC的純 度99面積％)。產(chǎn)率100%。
實(shí)施例6:孟魯司特鈉的制備
在室溫下將34. 1 ml的0. 5M NaOH甲醇溶液緩慢加入到114. 3 ml 在實(shí)施例1中得到的溶液中。將混合物攪拌1小時(shí)并且真空除去溶劑， 得到殘余物。然后，在30分鐘內(nèi)將90ml庚烷加入到在室溫下充分?jǐn)?拌的殘余物在15ml乙酸乙酯中的溶液中。在所述加入的2小時(shí)之后， 在氮?dú)夥障聻V出灰白色固體并且用20 ml庚烷洗滌。將濕的產(chǎn)物在 70-80'C真空干燥2天，得到7. 6 g的孟魯司特鈉。產(chǎn)率73%。
1權(quán)利要求
1. 用于純化孟魯司特或其藥用鹽、或其溶劑化物，包括其任何立體異構(gòu)體或混合物的方法，所述方法包括對(duì)孟魯司特或其雜質(zhì)進(jìn)行一特定組的選擇性溶劑提取，所述組的溶劑提取包括至少一次洗滌，所述洗滌為在12.0-13.5的pH和在10℃到低于所述混合物沸點(diǎn)約5℃的溫度用有機(jī)溶劑洗滌包含鹽形式的孟魯司特粗品的水相。
2. 權(quán)利要求l的純化方法，其包括以下步驟(a) 在12. 0-13， 5的pH和在IO'C到低于混合物沸點(diǎn)約5'C的溫度 用有機(jī)溶劑對(duì)包含鹽形式的孟魯司特粗品的水相進(jìn)行至少 一次洗滌， 并且分離包含鹽形式的孟魯司特的水相；(b) 任選地，在8. 5-10. 0的pH和在IO"C到低于混合物沸點(diǎn)約5 r的溫度用有機(jī)溶劑對(duì)步驟(a)的水相進(jìn)行一次或多次洗滌，并且分離 包含鹽形式的孟魯司特的水相；(c) 在4. 5-8. 0的pH和在10r到低于混合物沸點(diǎn)約5C的溫度用 有機(jī)溶劑從步驟(a)或(b)的水相提取純化的孟魯司特，并且分離包含 孟魯司特酸的有機(jī)相；和(d) 任選地，從步驟(c)的有機(jī)相分離酸或鹽形式的孟魯司特。
3. 權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的純化方法，其中所述有機(jī)溶劑選自 (C2-Cs)-醚、(C6-C8)-芳香烴；(d-C3)-含氯溶劑、及其混合物。
4. 權(quán)利要求3的純化方法，其中所述溶劑選自甲苯、叔丁基甲基 醚、四氫呋喃、及其混合物。
5. 權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的純化方法，其中在12. 0-13. 5的pH 和20-60X:的溫度進(jìn)行至少兩次洗滌。
6. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的純化方法，其中步驟(b)的洗滌在 9. 0-9. 5的pH和20-60匸的溫度進(jìn)行。
7. 權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的純化方法，其中將孟魯司特作為酸 從步驟(c)的有機(jī)相分離，并且任選地用堿處理以形成孟魯司特的藥學(xué) 可接受的鹽。
8. 權(quán)利要求7的純化方法，其中所述孟魯司特酸是通過過濾分離的。
9. 權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)的純化方法，其中通過加入堿并且從反 應(yīng)介質(zhì)分離孟魯司特的相應(yīng)的藥學(xué)可接受的鹽來從步驟(c)的有機(jī)相 分離鹽形式的孟魯司特。
10. 權(quán)利要求9的純化方法，其中所述孟魯司特的鹽是通過過濾 分離的。
11. 權(quán)利要求9-10中任一項(xiàng)的純化方法，其中所述堿是氫氧化鈉。
12. 權(quán)利要求l-ll中任一項(xiàng)的純化方法，另外包括一個(gè)預(yù)先的步 驟，其中使式(II)的化合物在(c「c6)-醇和水的混合物中與無機(jī)堿反應(yīng)，得到孟魯司特的粗
13. 權(quán)利要求12的純化方法，另外包括(a) 任選地，將醇從反應(yīng)介質(zhì)分離；(b) 加入有機(jī)溶劑和水并且分離水相；和(c) 用水從有機(jī)相提取鹽形式的孟魯司特，以得到包含鹽形式的孟 魯司特粗品的水相。
14. 權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的純化方法，其中包含鹽形式的孟魯 司特粗品的水相是通過向孟魯司特酸和有機(jī)溶劑的混合物中加入堿的 水溶液得到的。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于純化式(I)的孟魯司特、或其藥用鹽、或其溶劑化物、包括其立體異構(gòu)體或混合物的方法，所述方法包括在取決于要被除去的雜質(zhì)類型而定的特定的pH和溫度范圍對(duì)在有機(jī)溶劑和水的混合物中的孟魯司特或其雜質(zhì)進(jìn)行一特定組的選擇性溶劑提取。特別地，所述方法包括在12.0-13.5的pH用有機(jī)溶劑洗滌包含鹽形式的孟魯司特粗品的水相至少一次；和任選地在8.5-10.0的pH用有機(jī)溶劑洗滌得到的水相一次或多次。通過在4.5-8.0的pH的酸化和溶劑提取回收孟魯司特，并且以酸或鹽的形式分離得到。
文檔編號(hào)C07D215/18GK101490005SQ200780026378
公開日2009年7月22日 申請(qǐng)日期2007年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月9日
發(fā)明者M·蒙薩爾瓦特吉拉古斯特拉, P·塔拉維拉埃斯卡薩尼, Y·加桑斯古倫 申請(qǐng)人:埃斯特維化學(xué)股份有限公司