專利名稱：雜環(huán)GABA-α亞型選擇性受體調節(jié)劑的制作方法
專利說明雜環(huán)GABA-α亞型選擇性受體調節(jié)劑 本發(fā)明涉及式I的新的取代的7-芳基吲唑及其可藥用鹽、所述化合物用于調節(jié)α2亞型GABAA受體的用途以及包含所述式I化合物的藥物組合物，
其中 Y是(CH2)n、亞鏈烯基、CH(OR3)或C＝O； R1是包含至少一個環(huán)氮原子的五元雜環(huán)或五元雜芳基，其中所述五元雜芳基環(huán)或所述五元雜環(huán)任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6雜烷基、-(CH2)mCOX1、-(CH2)mSO2X2和氧代； X1是-OR3或-NR4R5； X2是C1-6烷基或-NR4R5； R2是氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基； Ar是芳基或雜芳基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自下述的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、-SO2NR4R5、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NR6R7； R6和R7各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基； R3、R4和R5各自獨立地是氫或C1-6烷基； m是0-4的整數；且 n是0-3的整數。
4-氨基丁酸(γ-氨基丁酸或GABA)，是腦中的重要抑制性遞質，維持神經元興奮和抑制之間的平衡。已經鑒別出三種主要類型的GABA受體GABAA、GABAB和GABAC受體。GABAA和GABAC受體是配體門控的離子通道(LGIC)，而GABAB受體是G-蛋白偶聯受體。LGIC受體是包括α1-6、β1-3、γ1-3、ρ1-3、δ、ε、π和θ亞基的雜五聚體。每個亞基包括四個跨膜結構域。N-末端結構域和C-結構域是胞外的，激動劑/拮抗劑結合位點位于N-末端。在第3和第4跨膜區(qū)域之間有細胞內的環(huán)結構(M.Chabib和G.A.R.Johnston，J.Med.Chem.2000 43(8)1427-1447)。
雖然在繼續(xù)研究以定義GABA LGIC受體的組成和解剖分布，然而已知主要的模體是具有不同α亞型的2α2βγ。含有α1亞基的亞型裝配體存在于腦的大部分區(qū)域，被認為占大鼠中GABAA受體的40％。含有α2β2/3γ2和α3βnγ2/3寡聚物的亞型裝配體被認為分別占大鼠中GABAA受體的約18％和17％(R.M.McKernan等人Trend Neurosci 1996 19139-143)。含有α5亞基的亞型裝配體主要在海馬區(qū)和皮質區(qū)表達，被認為占大鼠中GABAA受體的4％。最常見的受體亞型裝配體是α1β2γ2、α2β3γ2、α3β3γ2和α5β3γ2裝配體(H.Mohler等人Neuroch.Res.1995 20(5)631-636)。
所有已知的GABAA受體含有大量不同的調節(jié)位點，其中一種是苯并二氮

(BZ)結合位點。其它調節(jié)位點包括印防己毒素、巴比妥類、神經活性類固醇和乙醇的別構位點。BZ結合位點是最常研究的GABAA受體調節(jié)位點，并且是抗焦慮藥物如地西泮通過其發(fā)揮作用的位點。早期的放射性配體結合研究表明存在兩種不同的苯并二氮

結合位點BZ1和BZ2。BZ1亞型已經被證明與包含α1亞基與β亞基和γ2的GABAA受體在藥理學上等同。這是含量最多的GABAA受體亞型。兩種其它的主要種群是α2βγ2和α3β2/3γ2亞型。它們一起組成了另外約35％的總GABAA受體所有組成成分。在藥理學上，α2βγ2和α3β2/3γ2亞型表現出與BZ2亞型等同。這些亞型的生理作用迄今仍不清楚，因為還未發(fā)現具有充分選擇性的激動劑或拮抗劑。
巴比妥類和苯并二氮

類是臨床上首先可用的GABA受體調節(jié)劑之一，并且是用于焦慮、抑郁和其它精神病以及抗驚厥的最常見處方藥。苯并二氮

類具有相對較輕的副作用，提供了對于具有較強副作用的巴比妥類的替代選擇。不幸的是，大多數早期的苯并二氮

類具有相對有限的亞型選擇性，導致鎮(zhèn)靜、依賴性、認知受損、共濟失調、增強乙醇作用、耐受和戒斷。
遺傳學和分子生物學的進步提供了更精確的受體亞型選擇性的探針，有希望獲得選擇性更高的藥物。含有α1、α2、α3或α5亞基的受體已經被劃分為地西泮敏感型受體，而α4或α6被劃分為地西泮不敏感型受體。具體而言，α1亞型與鎮(zhèn)靜有關，并且α1選擇性配體具有作為鎮(zhèn)靜劑的潛能(R.M.McKernan等人Nature Neurosci.2000 3(6)587-592)。已經鑒別出能結合α1亞型的催眠/鎮(zhèn)靜化合物(D.J.Sanger和H.Depoortere，CNS DrugReviews，1998 47(5)323-340)。然而，鎮(zhèn)靜在抗焦慮藥中是不期望的。
與苯并二氮

位點或其它別構位點選擇性結合并增強GABA開放GABAA受體通道的能力的化合物是GABA受體的激動劑(或正向別構調節(jié)劑)。與別構位點相互作用但負向調節(jié)GABA作用的化合物稱為反激動劑(負向別構調節(jié)劑)。反激動劑降低GABA開放受體通道的能力。與苯并二氮

位點選擇性結合且對GABA活性沒有作用或作用極小、但阻斷作用于此位點的GABAA受體激動劑或反激動劑作用的第三類化合物稱為拮抗劑。作用于苯并二氮

位點的激動劑具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜和催眠作用，而在該位點充當反激動劑的化合物產生致焦慮(anxiogenic)、認知增強和促驚厥(proconvulsant)作用。
α1選擇性GABAA受體激動劑阿吡坦和唑吡坦在臨床上是催眠處方藥，這進一步表明，至少一些與已知抗焦慮藥物有關的鎮(zhèn)靜作用是通過含有α1亞基的GABAA受體介導。因此，相對于α1亞基而言，與α2和/或α3亞基的相互作用更具選擇性的GABAA受體激動劑應當是引起鎮(zhèn)靜作用減少的有效抗焦慮藥。同樣，在α1亞型上為拮抗劑或反激動劑的藥物也可能拮抗由α1調節(jié)劑引起的鎮(zhèn)靜或催眠作用。
選擇性α2和α3配體更難以識別，這些受體之間的交叉活性是普遍的。已經報道了對α2/3的選擇性是α1的十至一百倍的化合物(參見例如W.R.Carling等人，WO 0044752)。用點突變的小鼠品系進行的實驗表明，α2而非α3亞型引起抗焦慮活性(U.Rudolph等人Trends Pharmacol.Sci.200122(4)188-194；K.L

w等人Science 2000 290131-134)；然而，α3-選擇性反激動劑是致焦慮的和促驚厥的(I.J.Collins等人WO 9855480)。因為α2以及還可能有α3和α5的選擇性配體能調節(jié)(BZ2)位點而不激活催眠鎮(zhèn)靜位點(BZ1)，所以它們能夠充當一類新的非鎮(zhèn)靜的抗焦慮藥。其它非-BZ選擇性α2GABA調節(jié)劑也可表現出抗焦慮性質而沒有多種所不希望的作用。
α5亞型主要位于海馬，被認為與學習和認知相關。大約20％的海馬GABA受體包含α5亞型。海馬是與學習和記憶相關的腦區(qū)域。α5亞型反激動劑改善動物行為模型的記憶和認知；但是，其用途受到無選擇性的化合物的促焦慮作用和驚厥作用的限制。選擇性的α5亞型反激動劑可有效用于治療阿爾茨海默病和相關的癡呆癥(M.S.Chambers等人，J.Med.Chem.2003 46(11)2227-40)。
因此，需要GABAA受體的選擇性配體。
本發(fā)明還提供了藥物組合物、使用方法以及制備上述化合物的方法。
本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療和/或預防焦慮癥，例如有或無廣場恐怖癥的驚恐性障礙、無驚恐發(fā)作史的廣場恐怖癥、包括社交恐怖在內的恐怖癥、強迫癥、包括創(chuàng)傷后和急性應激紊亂在內的應激紊亂，以及泛化性焦慮癥或物質誘導的焦慮癥；抑郁或雙相情感障礙，例如單次發(fā)作或復發(fā)性嚴重抑郁障礙、情緒惡劣、雙相I型和雙相II型躁狂癥；精神分裂癥；學習和認知紊亂，如阿爾茨海默病和注意力缺陷多動癥；睡眠紊亂和生理節(jié)律紊亂，例如在受累于時差或倒班工作的個體中；驚厥或癲癇發(fā)作如癲癇癥，以及疼痛。
除非另有說明，否則在本申請(包括說明書和權利要求書)中所用的下述術語具有下面所給出的定義。必需注意的是，除非清楚地進行了說明，否則在用于本說明書和所附權利要求中時，單數形式“一個”、“一種”和“該”等包括復數指示物。
“烷基”指的是僅由碳和氫原子組成的具有1至12個碳原子的一價直鏈或支鏈飽和烴部分。“低級烷基”指的是1至6個碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的實例非限制性地包括甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。“支鏈烷基”指的是異丙基、異丁基、叔-丁基。
“亞烷基”指的是1至6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或3至6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如，亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“芳基”指的是由單-、二-或三環(huán)芳環(huán)組成的一價環(huán)狀芳族烴部分。芳基可以如本文所定義的那樣任選地被取代。芳基部分的實例非限制性地包括任選地被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并環(huán)戊二烯基、薁基、苯氧基苯基、聯苯基、亞甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺?；⒍交悂啽?、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并嗎啉基、亞甲二氧基苯基、亞乙二氧基苯基等，包括其部分氫化的衍生物。
“環(huán)烷基”指的是由單-或二環(huán)組成的一價飽和碳環(huán)部分。除非特別說明，否則環(huán)烷基可以任選地被一個或多個取代基所取代，其中各取代基獨立地選自羥基、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。環(huán)烷基部分的實例非限制性地包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等，包括其部分不飽和的衍生物。
“雜烷基”指的是本文所定義的烷基，包括支鏈C4-C7-烷基，其中一、二或三個氫原子被獨立地選自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整數)的取代基所代替，應當理解的是，該雜烷基的連接點是通過碳原子來進行連接的，其中Ra是氫、?；?、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨立地是氫、?；⑼榛?、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當n是0時，Rd是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，并且當n是1或2時，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被瓮榛被蚨榛被?。典型的實例非限制性地包括2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2，3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺?；一?、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺?；⒓谆被酋；谆?、甲基氨基磺?；一⒓谆被酋；?。
“雜芳基”指的是5至12個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)基團，其具有至少一個包含一、二或三個選自N、O或S的環(huán)雜原子而剩余環(huán)原子是C的芳環(huán)，應當清楚地是，該雜芳基的連接點應當位于芳環(huán)上。該雜芳基環(huán)可以如本文所定義的那樣任選地被取代。雜芳基部分的實例非限制性地包括任選地被取代的咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮雜

基、二氮雜

基、吖啶基等，包括其部分氫化的衍生物。
術語“鹵代”和“鹵素”在本文中可互換使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
“鹵代烷基”是指其中一個或多個氫被相同或不同的鹵素代替的本文所定義的烷基。鹵代烷基的實例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟代烷基(例如，-CF3)等。
“雜環(huán)基”指的是由一至三個環(huán)組成的包含一、二、三或四個選自氮、氧或硫的雜原子的一價飽和部分。所述的雜環(huán)基可以如本文所定義的那樣任選地被取代。雜環(huán)基部分的實例非限制性地包括任選地被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮雜

基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、奎寧環(huán)基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并噁唑烷基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。
當與“芳基”、“苯基”、“雜芳基”或“雜環(huán)基”聯用時，“任選地被取代的”指的是芳基、苯基、雜芳基或雜環(huán)基，其任選地被一個或多個、優(yōu)選1-4個并且更優(yōu)選1-3個獨立的選自下述的取代基所取代C1-6烷基、C1-6雜烷基、-(CH2)mCOX1、-(CH2)mSO2X2、氧代(即＝O)、鹵代烷基、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、-SO2NR4R5、氰基、硝基和-NR6R7，其中m、X1、X2、R4和R5如本文所定義。
“離去基團”指的是具有合成有機化學中與其有關的常規(guī)含義的基團，即，在取代反應條件下可以被置換的原子或基團。離去基團的實例非限制性地包括鹵素、鏈烷烴-或亞芳基磺酰氧基，如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基、二鹵代膦酰氧基、任選地被取代的芐氧基、異丙氧基、酰氧基等。
“任選的”或“任選地”指的是隨后所描述的事件或情形可能發(fā)生但不一定發(fā)生，并且該描述包括所述事件或情形發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。
“疾病”和“疾病狀態(tài)”指的是任何疾病、情況、癥狀、病癥或適應征。
“惰性有機溶劑”或“惰性溶劑”是指在所述的與其相關的反應條件下為惰性的溶劑，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、叔-丁醇、二噁烷、吡啶等。除非進行了相反的說明，否則在本發(fā)明的反應中所用的溶劑均為惰性溶劑。
“可藥用的”指的是可用于制備藥物組合物的物質，其通常是安全、無毒的并且在生物學或其它方面沒有不利影響，并且包括對于獸醫(yī)以及人藥用而言是可接受的物質。
化合物的“可藥用鹽”是指如本文所定義的可藥用的并且具有母體化合物的所需藥理學活性的化合物。這類鹽包括 與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽，或者與有機酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羥乙酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成鹽；或 當所述的母體化合物中存在酸性質子時，酸性質子被金屬離子，例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子代替所形成的鹽或者與有機堿或無機堿配位形成的鹽?？山邮艿挠袡C堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等?？山邮艿臒o機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。
優(yōu)選的可藥用鹽是與乙酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、馬來酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽。
應當清楚的是，在提及可藥用鹽時還包括本文所定義的該酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑化物)或結晶形式(多晶型)。
在這里可以互換使用的術語“前藥”和“前體藥物”指的是當該類前體藥物施用于哺乳動物個體時能在體內釋放式I的活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前體藥物是通過以可以在體內被裂解從而釋放所述的母體化合物的方式，對式I化合物中所存在的一個或多個官能團進行修飾來制備的。前體藥物包括其中式I化合物中的羥基、氨基或巰基結合了可以在體內被裂解從而分別產生游離羥基、氨基或巰基的任何基團的式I化合物。前體藥物的實例非限制性地包括式I化合物中羥基官能團的酯類(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯類(例如，N，N-二甲基氨基羰基)；氨基官能團的N-?；苌?例如N-乙酰基)、N-曼尼希堿、希夫堿和烯胺酮類；式I化合物中酮和醛官能團的肟類、縮醛類和烯醇酯類等，見Bundegaard，H.“前體藥物的設計(Design of Prodrugs)”1-92頁，Elsevier，紐約-牛津(1985)等。
“保護基團”或“保護基”指的是在與合成化學有關的常規(guī)含義中，可以選擇性阻斷多官能團化合物的反應部位之一從而使得可以在另一個未被保護的反應部位上選擇性進行化學反應的基團。本發(fā)明的某些方法依賴于保護基團來阻斷反應物中存在的反應性氮和/或氧原子。例如，術語“氨基保護基團”和“氮保護基”在這里可以互換使用并且指的是那些在合成過程中用于保護氮原子免于發(fā)生不希望的反應的有機基團。氮保護基的實例非限制性地包括三氟乙?；?、乙酰氨基、芐基(Bn)、芐氧基羰基(芐酯基，CBZ)、對-甲氧基芐氧基羰基、對-硝基芐氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本領域技術人員知道怎樣選擇易于除去并且能經受住后續(xù)反應的基團。
“溶劑化物”指的是包含化學計量量或非化學計量量溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有在結晶固態(tài)中捕獲固定摩爾比溶劑分子從而形成溶劑化物的傾向。如果所述的溶劑是水，則所形成的溶劑化物是水合物，當所述的溶劑是醇時，所形成的溶劑化物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水與一分子所述物質組合形成的，其中所述的水保留其H2O的分子狀態(tài)，該類組合能形成一種或多種水合物。
“個體”指的是哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物指的是哺乳動物類的任何成員，非限制性地包括人；非人類靈長目動物如黑猩猩和其它猿類以及猴類；農場動物如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家養(yǎng)動物如兔、狗和貓；實驗室動物，包括嚙齒類動物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例非限制性地包括鳥類等。術語“個體”不表示特定的年齡或性別。
“治療有效量”指的是當施用于個體來治療疾病狀態(tài)時足以對所述的疾病狀態(tài)發(fā)揮該類治療作用的化合物的量。所述的“治療有效量”將隨著所用的化合物、被治療的疾病狀態(tài)、所治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、給藥途徑和形式、主治醫(yī)師或獸醫(yī)從業(yè)者的判斷以及其它因素而變化。
在提及變量時所用的術語“如上文所定義”以及“如本文所定義”包括該變量的廣義定義以及優(yōu)選的定義、更優(yōu)選的定義及最優(yōu)選的定義，如果有的話。
疾病狀態(tài)的“治療”包括 (i)預防該疾病狀態(tài)，即，使得個體的疾病狀態(tài)的臨床癥狀不出現，所述的個體可能會患上所述疾病狀態(tài)或者傾向于出現所述疾病狀態(tài)但還沒有經歷或表現出所述疾病狀態(tài)的癥狀， (ii)抑制該疾病狀態(tài)，即，阻止所述疾病狀態(tài)或其臨床癥狀的形成，或 (iii)緩解該疾病狀態(tài)，即，使得所述疾病狀態(tài)或其臨床癥狀臨時或永久性消退。
當涉及化學反應時，術語“處理”、“接觸”和“反應”指的是在適宜的條件下加入或混合兩種或多種試劑以制得所示和/或所需的產物。應當意識到產生所示和/或所需產物的反應不一定是由開始所加入的兩種試劑的組合直接產生的，即，可在該混合物中產生一種或多種最終可形成所示和/或所需產物的中間體。
命名法和結構 一般而言，在本申請中所用的命名法是基于AUTONOMTM，第4.0版，一種用于產生IUPAC系統命名的Beilstein Institute計算機系統。本文所示的化學結構是用ISIS

2.2版制備的。出現于文中的結構式中的碳、氧或氮原子上的任何開放價鍵表示存在氫原子。
在化學結構中存在手性碳時，該結構包括與該手性碳有關的所有立體異構體。
這里所提到的所有專利和公開物被全部引入本文作為參考。
本發(fā)明一方面提供了式I化合物或其可藥用鹽
其中 Y是(CH2)n、亞鏈烯基、CH(OR3)或C＝O； R1是包含至少一個環(huán)氮原子的五元雜環(huán)或五元雜芳基，其中所述五元雜芳基環(huán)或所述五元雜環(huán)任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6雜烷基、-(CH2)mCOX1、-(CH2)mSO2X2和氧代； X1是-OR3或-NR4R5； X2是C1-6烷基或-NR4R5； R2是氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基； Ar是芳基或雜芳基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自下述的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、-SO2NR4R5、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NR6R7； R6和R7各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基； R3、R4和R5各自獨立地是氫或C1-6烷基； m是0-4的整數；且 n是0-3的整數。
應當理解，本發(fā)明的范圍不僅包含可能存在的多種異構體，而且還包含可能形成的多種異構體的混合物。此外，本發(fā)明的范圍還包含式I化合物的溶劑化物和鹽。
在某些實施方案中，R1是三唑基、咪唑基、吡咯烷基、四唑基、噁唑烷基、二氫咪唑基、吡唑基、噁二唑基、二氫噁唑基或噁二唑基，其各自任選地被取代。
在其它實施方案中，R1是[1，2，4]三唑-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、四唑-2-基、四唑-1-基、噁唑烷-1-基、四唑-5-基、[1，2，4]三唑-3-基、[1，2，3，]三唑-1-基、[1，2，3，]三唑-2-基、咪唑-2-基、[1，2，4]三唑-4-基、咪唑-4-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、吡唑-1-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、吡咯烷-1-基、4，5-二氫噁唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、噁唑-5-基或[1，2，4]三唑-2-基，其各自任選地被取代。
在其它實施方案中，R1是5-氨甲?；?2H-[1，2，4]三唑-1-基；5-氨甲?；?1H-咪唑-1-基；3-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；5-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；2-氧代吡咯烷-1-基；5-乙氧基羰基甲基-2H-四唑-2-基；5-乙氧基羰基甲基-1H-四唑-1-基；2-氧代噁唑烷-1-基；1-甲磺?；谆?1H-四唑-5-基；1-(2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基；2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基；2-甲磺酰基甲基-2H-四唑-5-基；5-甲氧基羰基-1H-咪唑-1-基；5-乙氧基羰基-1H-咪唑-1-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1H-[1，2，3]三唑-1-基；2H-[1，2，3]三唑-2-基；1H-四唑-5-基；2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；1H-咪唑-2-基；1H-咪唑-1-基；4H-[1，2，4]三唑-4-基；1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基；3H-咪唑-4-基；4，5-二氫-1H-咪唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；2-甲基-2H-四唑-5-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-(N，N-二甲基氨基磺?；?-1H-咪唑-2-基；1H-吡唑-1-基；[1，3，4]-噁二唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-1-基；1H-四唑-1-基；2，5-二氧代吡咯烷-1-基；1H-四唑-5-基；4，5-二氫噁唑-2-基；2H-四唑-2-基；3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基；噁唑-5-基；5-氨甲?；谆?1H-四唑-1-基；3-氨甲?；?1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-羥基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；3-乙氧基羰基甲基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-乙氧基羰基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；或5-(2-羥基乙基)-1H-四唑-1-基。
在另一項實施方案中，Y是(CH2)n。在該實施方案中，n優(yōu)選是0、1或2。
在某些實施方案中，Y是C＝O。
在其它實施方案中，Y是CH(OR3)。在這些實施方案中，R3優(yōu)選H、甲基或乙基。
在某些實施方案中，Y是亞鏈烯基。在這些實施方案中，Y優(yōu)選亞乙烯基。
在另一項實施方案中，R2是C1-6烷基。R2優(yōu)選是甲基。
在其它實施方案中，Ar是二取代芳基或二取代雜芳基。在這些實施方案中，Ar優(yōu)選二取代的芳基，更加優(yōu)選二取代的苯基，且更優(yōu)選二鹵代苯基，其中各鹵代基是獨立選擇的。式I化合物中Ar的一個特別的實例是2，4-二氯苯基。
在其它實施方案中，Ar是2，4-二氯苯基且R2是甲基。
在式I的某些實施方案中，其中R2是甲基且Ar是二取代苯基，該化合物可以用式II表示
其中 Z1和Z2各自獨立地是選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?、-SO2NR4R5、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NR6R7的取代基；且 Y、R1、R4、R5、R6和R7如本文所定義。
在式II的某些實施方案中，R1是三唑基、咪唑基、吡咯烷基、四唑基、噁唑烷基、二氫咪唑基、吡唑基、噁二唑基、二氫噁唑基或噁二唑基，其各自任選地被取代。在這些實施方案中，優(yōu)選R1是[1，2，4]三唑-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、四唑-2-基、四唑-1-基、噁唑烷-1-基、四唑-5-基、[1，2，4]三唑-3-基、[1，2，3，]三唑-1-基、[1，2，3，]三唑-2-基、咪唑-2-基、[1，2，4]三唑-4-基、咪唑-4-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、吡唑-1-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、吡咯烷-1-基、4，5-二氫噁唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、噁唑-5-基或[1，2，4]三唑-2-基，其各自任選地被取代。更優(yōu)選地，R1是5-氨甲?；?2H-[1，2，4]三唑-1-基；5-氨甲?；?1H-咪唑-1-基；3-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；5-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；2-氧代吡咯烷-1-基；5-乙氧基羰基甲基-2H-四唑-2-基；5-乙氧基羰基甲基-1H-四唑-1-基；2-氧代噁唑烷-1-基；1-甲磺酰基甲基-1H-四唑-5-基；1-(2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基；2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基；2-甲磺?；谆?2H-四唑-5-基；5-甲氧基羰基-1H-咪唑-1-基；5-乙氧基羰基-1H-咪唑-1-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1H-[1，2，3]三唑-1-基；2H-[1，2，3]三唑-2-基；1H-四唑-5-基；2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；1H-咪唑-2-基；1H-咪唑-1-基；4H-[1，2，4]三唑-4-基；1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基；3H-咪唑-4-基；4，5-二氫-1H-咪唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；2-甲基-2H-四唑-5-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-1H-咪唑-2-基；1H-吡唑-1-基；[1，3，4]-噁二唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-1-基；1H-四唑-1-基；2，5-二氧代吡咯烷-1-基；1H-四唑-5-基；4，5-二氫噁唑-2-基；2H-四唑-2-基；3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基；噁唑-5-基；5-氨甲?；谆?1H-四唑-1-基；3-氨甲?；?1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-羥基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；3-乙氧基羰基甲基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-乙氧基羰基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；或5-(2-羥基乙基)-1H-四唑-1-基。
在式II的其它實施方案中，Y是(CH2)n。在這些實施方案中，優(yōu)選n是0、1或2。
在式II的某些實施方案中，Y是C＝O。
在式II的其它實施方案中，Y是CH(OR3)。在這些實施方案中，R3優(yōu)選H、甲基或乙基。
在式II的某些實施方案中，Y是亞鏈烯基。在這些實施方案中，Y優(yōu)選亞乙烯基。
在式II的其它實施方案中，Z1和Z2各自獨立地是鹵素。在這些實施方案中，Z1和Z2優(yōu)選為氯。
在式I的某些實施方案中，其中R2是甲基且Ar是二取代苯基，該化合物可以用式III表示
其中Y和R1如本文所定義。
在式III的某些實施方案中，R1是三唑基、咪唑基、吡咯烷基、四唑基、噁唑烷基、二氫咪唑基、吡唑基、噁二唑基、二氫噁唑基或噁二唑基，其各自任選地被取代。在這些實施方案中，優(yōu)選R1是[1，2，4]三唑-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、四唑-2-基、四唑-1-基、噁唑烷-1-基、四唑-5-基、[1，2，4]三唑-3-基、[1，2，3，]三唑-1-基、[1，2，3，]三唑-2-基、咪唑-2-基、[1，2，4]三唑-4-基、咪唑-4-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、吡唑-1-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、吡咯烷-1-基、4，5-二氫噁唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、噁唑-5-基，或[1，2，4]三唑-2-基，其各自任選地被取代。更優(yōu)選地，R1是5-氨甲?；?2H-[1，2，4]三唑-1-基；5-氨甲?；?1H-咪唑-1-基；3-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；5-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；2-氧代吡咯烷-1-基；5-乙氧基羰基甲基-2H-四唑-2-基；5-乙氧基羰基甲基-1H-四唑-1-基；2-氧代噁唑烷-1-基；1-甲磺?；谆?1H-四唑-5-基；1-(2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基；2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基；2-甲磺酰基甲基-2H-四唑-5-基；5-甲氧基羰基-1H-咪唑-1-基；5-乙氧基羰基-1H-咪唑-1-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1H-[1，2，3]三唑-1-基；2H-[1，2，3]三唑-2-基；1H-四唑-5-基；2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；1H-咪唑-2-基；1H-咪唑-1-基；4H-[1，2，4]三唑-4-基；1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基；3H-咪唑-4-基；4，5-二氫-1H-咪唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；2-甲基-2H-四唑-5-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-(N，N-二甲基氨基磺?；?-1H-咪唑-2-基；1H-吡唑-1-基；[1，3，4]-噁二唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-1-基；1H-四唑-1-基；2，5-二氧代吡咯烷-1-基；1H-四唑-5-基；4，5-二氫噁唑-2-基；2H-四唑-2-基；3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基；噁唑-5-基；5-氨甲?；谆?1H-四唑-1-基；3-氨甲?；?1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-羥基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；3-乙氧基羰基甲基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-乙氧基羰基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；或5-(2-羥基乙基)-1H-四唑-1-基。
在式III的其他實施方案中，Y是(CH2)n。在這些實施方案中，優(yōu)選n是0、1或2。
在式III的某些實施方案中，Y是C＝O。
在式III的其他實施方案中，Y是CH(OR3)。在這些實施方案中，R3優(yōu)選H、甲基或乙基。
在式III的某些實施方案中，Y是亞鏈烯基。在這些實施方案中，Y優(yōu)選亞乙烯基。
表1顯示了本發(fā)明的代表性化合物，其中Ar是2，4-二氯苯基。











合成 本發(fā)明的化合物可以用下面所示和所描述的說明性合成反應流程圖中所述的各種方法來進行制備。除非另有具體說明或者本文另有要求，在下面所舉例的合成流程中所示變量與本文所定義的相同。
在制備這些化合物時所用的起始材料和試劑可得自商品供應商，如Aldrich Chemical公司，或者通過本領域技術人員已知的方法按照參考文獻如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons紐約，1991，第1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds，ElsevierScience Publishers，1989，第1-5卷和增刊；以及Organic Reactions，Wiley&Sons紐約，1991，第1-40卷中所述的操作來進行制備。下面的合成反應流程圖僅僅是為了對可以合成本發(fā)明化合物的一些方法進行說明，可以對這些合成反應流程圖進行許多改變，并且本領域技術人員在參考本申請所包含的公開內容時，這些改變對于本領域技術人員而言是顯而易見的。
如果需要的話，可以用常規(guī)技術對這些合成反應流程圖的起始材料和中間體進行分離和純化，所述的技術非限制性地包括過濾、蒸餾、結晶、色譜法等?？梢杂贸Ｒ?guī)方法對這些材料進行定性，所述的常規(guī)方法包括物理常數和波譜數據。
除非有相反說明，否則這里所述的反應優(yōu)選地在惰性氣氛下于大氣壓下在約-78℃至約150℃，更優(yōu)選約0℃至約125℃，并且最優(yōu)選和方便地在約室溫(或環(huán)境溫度)，例如約20℃的溫度下進行。
下面的流程A說明了一種可用于制備本發(fā)明化合物的起始材料的合成流程。
流程A
如流程A中所示，醛類化合物A-1被還原為醇類化合物A-2。將醛還原為醇對于本領域技術人員而言是眾所周知的。該還原反應可以使用基于硼氫化物的還原劑如硼氫化鈉來進行。通常在基于硼氫化物的還原反應中使用醇溶劑，例如甲醇。然后，例如通過用亞硫酰氯來處理該醇，將醇類化合物A-2轉化為氯化物即化合物A-3。應該理解，通過用其它芳基或雜芳基基團代替7位的2，4-二氯苯基基團，可以使用流程A的方法來制備多種不同的起始化合物。
如下文流程B所示，所述氯化物A-3可以接著用來制備式I、II和III化合物的多種不同的R1基團。
流程B
用堿例如NaH、三乙胺、DBU等將R1-H化合物(即B-1)去質子化。用氯化物A-3(見流程A)處理去質子化的R1-H，得到多種式I、II和III的化合物。該方法特別適用于這類式I、II和III的化合物，即其中R1是三唑基、咪唑基、吡咯烷基、噁唑烷基、二氫咪唑基、吡唑基、噁二唑基、二氫噁唑基或噁二唑基并且R1的氮原子與流程B所示的質子相連的化合物。任選地，如果需要制備其他的式I、II或III的化合物，任何存在于R1中的官能團都可以進一步轉化。
下文的流程C闡述了一種制備式I、II和III化合物的方法，其中R1是四唑基團。
流程C
例如，通過在氧化錳和硫酸鎂的存在下用氨處理化合物C-1，將化合物C-1(與上文流程A中的A-1相同)的醛基團(即C＝O基團)轉化為氰基基團。通常該反應是在室溫下、在異丙醇-四氫呋喃溶劑混合物中進行。然后通過用三烷基錫疊氮化物(例如Bu3SnN3)在甲苯溶劑中在升高溫度下、例如100℃下處理化合物C-2，將化合物C-2的氰基基團轉化為四唑基團。如果需要，可以將化合物C-3的四唑基團烷基化，以提供不同烷基取代的四唑基團。
流程D闡述了另一種制備式I、II和III的化合物的方法。
流程D
在流程D中，例如用氰化鈉在二甲基亞砜中處理化合物D-1(與流程A中的化合物A-3相同)來制備氰基化合物D-2。然后如上文流程C所述將化合物D-2轉化為四唑化合物D-3。
下文中流程E闡述了另一種制備本發(fā)明化合物的方法。
流程E
用堿(例如丁基鋰)處理氮被保護的化合物E-1，然后用化合物A-1(見流程A)處理，得到醇E-2。例如，通過用硫酸處理來去除氮的保護基團，然后獲得去保護的化合物E-3。通過用三烷基硅烷(例如三乙基硅烷)在三氟乙酸的存在下處理E-3，可以去除(即還原)化合物E-3的醇基團。將醇基團還原為飽和烷基基團是本領域技術人員眾所周知的?？梢杂萌魏魏线m的醇還原反應將化合物E-3轉化為E-4?；蛘撸缬醚趸i將化合物E-2的醇基團氧化，并除去氮的保護基團，得到酮化合物E-5。可以使用本領域技術人員已知的多種反應中的任何一種反應將化合物E-5的氮原子進一步衍生化來制備化合物E-6。
如上文中流程E所示，用化合物E-1來提供咪唑-2-基基團。應該理解，通過使用1，2-二保護的咪唑化合物，可以制備如下文流程F所示的咪唑-4-基基團。
流程F
類似地，可以通過保護R1基團的適宜位置來引入多種R1基團。
下文流程G闡述了一種引入4，5-二氫-2H-咪唑-2-基基團的方法。
流程G
在P2S5的存在下用1，2-二氨基乙烷處理化合物G-1(與流程D的D-2相同)，得到化合物G-2，其可以進一步被修飾，例如二氫咪唑基的氮原子可以用任何本領域技術人員已知的標準烷基化或?；瘲l件將其烷基化或酰化。
制備本發(fā)明的某些化合物的另一種方法如下文中流程H所示。
流程H
化合物H-1(與流程A的A-1相同)用甲苯磺?；谆惽杌镌谔妓徕浀拇嬖谙绿幚?，從醛官能團制備噁唑烷基基團。用甲酰胺處理化合物H-2來制備咪唑基取代的化合物H-3。
制備本發(fā)明的某些化合物的另一種方法在下文流程I中闡述。
流程I
用原甲酸三甲酯處理化合物I-1，得到亞胺化合物I-2。將亞胺化合物I-2與2-氨基乙醛縮二甲醇反應，得到化合物I-3，然后用四氯化鈦將其環(huán)化以提供化合物I-4。
或者，用1，2-二甲?；略谌谆杌然锖蛪A的存在下處理化合物I-1以提供三唑取代的化合物I-5，如下所述。

制備本發(fā)明的某些化合物的另一種方法在下文流程J中闡述。
流程J
在流程J中，首先用丁基鋰處理化合物Ph3PCH2OCH3。然后，所得的陰離子用醛化合物J-1處理來制備同系的醛化合物J-2。然后將醛J-2與甲苯磺?；谆惽杌锓磻?，得到二氫噁唑烷基取代的化合物J-3。化合物J-3可以通過用氨在異丙醇溶劑中處理來將其轉化為咪唑基取代的化合物J-4。
制備本發(fā)明的某些化合物的另一種方法在下文流程K中闡述。
流程K
用堿(例如氫化鈉)將(EtO)2POCH2CN去質子化，并將所得陰離子與醛化合物K-1(與流程A中的A-1相同)反應來制備氰基丙烯酸酯化合物K-2。然后例如用硼氫化鈉還原雙鍵，得到氰基化合物K-3。無論氰基化合物是通過亞甲基還是亞乙基與吲唑核部分相連，其都可以按照流程K的后半部分所闡述的方法轉化為三唑基團。因此，用鹽酸處理氰基化合物K-4來制備亞胺化合物K-5。然后通過用甲酰肼處理化合物K-5來將所述亞胺基轉化為三唑基基團。
本發(fā)明的某些二氫噁唑基或噁二唑基取代的化合物可以按照下文流程L中所闡述的方法來制備。
流程L
酯化合物L-1可以通過將其轉化為酰鹵并將該活化的?；衔锱c肼反應從而轉化為酰肼化合物L-2。然后將酰肼化合物L-2與原甲酸三甲酯反應以提供[1，3，4]-噁二唑基化合物L-3。或者，化合物L-1與乙醇胺的?；D移反應提供了酰胺化合物L-4。然后酰胺L-4的分子內環(huán)化反應提供了4，5-二氫噁唑化合物L-5。所述的分子內環(huán)化反應通常是通過用甲磺酰氯在堿例如三乙胺的存在下處理酰胺L-4來進行。
下文的流程M闡述了一種制備本發(fā)明的[1，3，4]-噁二唑基取代的吲唑化合物的方法。
流程M
用堿如氫化鈉處理乙酰胺肟，然后加入酯化合物M-1制備[1，3，4]-噁二唑基基團。
下文的流程N顯示了一種合成2，5-二氧代吡咯烷基(即吡咯烷-2，5-二酮)取代的式I、II和III化合物的方法。
流程N
將氨基基團與琥珀酸酐反應，然后用醋酸酐進行分子內環(huán)化來制備2，5-二氧代吡咯烷基取代的吲唑N-2。
流程A至N的方法可能有許多變通方法，其對于本領域技術人員而言是顯而易見的。例如，吲唑環(huán)系統上的2，4-二氯苯基基團可以被其它芳基或雜芳基基團所代替。盡管在上述流程中通常表示為甲酯或乙酯，但是顯而易見也可以用其它酯，例如丙酯、異丙酯、丁酯或其它烷基酯代替。
制備本發(fā)明化合物的具體細節(jié)在下文的實施例部分描述。
用途 本發(fā)明的化合物是GABAA受體的正向別構調節(jié)劑，其在α1亞型存在下能選擇性地調節(jié)α2亞型，因此預期在治療多種應激相關的疾病、情緒障礙中有效，例如治療和/或預防焦慮癥，例如有或無廣場恐怖癥的驚恐性障礙、無驚恐發(fā)作史的廣場恐怖癥、包括社交恐怖在內的恐怖癥、強迫癥、包括創(chuàng)傷后和急性應激紊亂在內的應激紊亂，以及泛化性焦慮癥或物質誘導的焦慮癥；抑郁或雙相情感障礙，例如單次發(fā)作或復發(fā)性嚴重抑郁障礙、情緒惡劣、雙相I型和雙相II型躁狂癥；精神分裂癥；學習和認知紊亂，如阿爾茨海默病和注意力缺陷多動癥；睡眠紊亂和生理節(jié)律紊亂，例如在受累于時差或倒班工作的個體中；驚厥或癲癇發(fā)作如癲癇癥，以及疼痛。
例如，在Goodman & Gilman’s，The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第10版，McGraw-Hill，紐約，2001，19章447-483中描述了這類以及其它治療用途。
給藥與藥物組合物 本發(fā)明包括藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明化合物或其單個異構體、異構體的外消旋或非外消旋混合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及至少一種可藥用的載體，并且該藥物組合物還任選地包含其它治療和/或預防性的成分。
一般而言，本發(fā)明的化合物是通過具有相似用途的物質的任何可接受的給藥方式以治療有效量進行給藥。適宜的劑量范圍通常為每天1-500mg，優(yōu)選地為每天1-100mg，并且最優(yōu)選地為每天1-30mg，其取決于許多因素，例如被治療疾病的嚴重程度、個體的年齡和相對健康狀況、所用化合物的效力、給藥途徑和形式、給藥所針對的適應癥、以及主治醫(yī)生的偏好和經驗。治療該類疾病的本領域普通技術人員在不必進行過度實驗的情況下根據其自身的常識和本申請所公開的內容就可確定對于給定疾病而言本發(fā)明化合物的治療有效量。
本發(fā)明的化合物可以以藥物制劑的形式給藥，所述的藥物制劑包括適合于口服(包括含服和舌下)、直腸、鼻、局部、肺、陰道或胃腸外(包括肌內、動脈內、鞘內、皮下和靜脈內)給藥的制劑或者是適合于通過吸入或吹入給藥的形式。優(yōu)選的給藥方式通常為使用常規(guī)日劑量方案的口服給藥，所述方案可以根據疾病的程度對其進行調整。
可以將本發(fā)明的化合物與一種或多種常規(guī)助劑、載體或稀釋劑制備成藥物組合物和單位劑量的形式。所述的藥物組合物和單位劑量形式可以含有或不含有其它活性化合物或成分并且由常規(guī)比例的常規(guī)成分所組成，所述的單位劑量形式可包含與所用的所需日劑量范圍相稱的任何適宜有效量的活性成分。所述的藥物組合物可以以固體如片劑或填充膠囊、半固體、粉末、緩釋制劑，或液體如溶液、混懸液、乳劑、酏劑或填充的口服用膠囊的形式使用；或者是用于直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者是用于胃腸外應用的無菌注射液的形式。因此，每片包含約一(1)毫克活性成分，或者更廣泛地說，包含約0.01至約一百(100)毫克活性成分的制劑是適宜的代表性的單位劑量形式。
本發(fā)明的化合物可以被制備成各種口服給藥的劑型。所述的藥物組合物和劑型可以包含本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。可藥用的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑以及可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質，其也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。就粉劑而言，所述的載體通常為精細粉碎的固體，其是與精細粉碎的活性成分的混合物。就片劑而言，通常將活性成分與具有必要結合力的載體以適宜比例進行混合并將其壓制成所需的形狀和大小。所述的粉劑和片劑優(yōu)選地包含約百分之一(1)至約百分之七十(70)的活性化合物。適宜的載體非限制性地包括碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。術語“制劑”包括用包封材料作為載體配制的活性化合物的制劑，其提供了一種其中含或不含載體的活性成分被與之相關的載體所包圍的膠囊。同樣，也包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以是適合于口服給藥的固體形式。
適合于口服給藥的其它形式包括液體形式的制劑(包括乳劑、糖漿、酏劑、水溶液、水性混懸液)、或在臨用前被轉化成液體形式制劑的固體形式的制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中進行制備或者可以包含乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可以通過將活性成分溶解于水中并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來進行制備。水性混懸液可以通過將精細粉碎的活性成分用粘性材料如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的助懸劑分散于水中來進行制備。固體形式的制劑包括溶液、混懸液和乳劑，并且除活性成分外還可以包含著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可以被制備為用于胃腸外給藥(例如，通過注射，例如推注或連續(xù)輸注)的形式并且可以被制備為在安瓿、預裝注射器、小容量輸液中的單位劑型或制備為在含有添加的防腐劑的多劑量容器中的劑型。所述的組合物可以采取諸如在油性或水性溶媒中的混懸劑、溶液劑或乳劑的形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液劑。油性或水性的載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯類(例如油酸乙酯)，并且其可以包含制劑成分如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以為粉末形式，其是通過對無菌固體進行無菌分離獲得的或者通過對溶液進行冷凍干燥獲得的，用于在使用前以適宜的溶媒例如無菌無熱原的水進行構建。
本發(fā)明的化合物可以被配制為以軟膏劑、乳膏劑或洗劑或經皮貼劑用于對表皮局部給藥的形式。例如，軟膏劑和乳膏劑可以用添加有適宜增稠劑和/或膠凝劑的水性或油性基質來進行配制。洗劑可以用水性或油性基質來進行配制并且通常還包含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適合于在口腔中局部給藥的制劑包括包含在進行了矯味的基質(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃耆膠)中的活性劑的錠劑；包含在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的軟錠劑；和包含在適宜液體載體中的活性成分的漱口劑。
本發(fā)明的化合物還可制備成以栓劑給藥的形式。首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并將活性組分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔化的均勻混合物傾至適宜大小的模具中，使之冷卻并固化。
本發(fā)明的化合物也可以制備成用于陰道給藥的形式。除活性成分以外還含有本領域內已知載體的陰道栓劑、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑是適宜的。
本發(fā)明的化合物可制備成經鼻給藥的形式。通過常規(guī)方法如采用滴管、吸管或噴霧器將溶液或懸浮液直接應用于鼻腔。制劑可以以單或多劑量的形式提供。當為滴管或吸管的多劑量形式時，可以對患者施用預定體積的溶液或懸浮液。當采用噴霧器時，可以例如通過計量的霧化噴霧泵來施用。
本發(fā)明的化合物可制備成氣霧劑給藥，特別是對呼吸道和包括鼻內給藥的時候?；衔锿ǔ＞哂休^小的粒徑，例如5微米級或更小。該粒徑可以通過本領域已知的方法例如微粉化來獲得?；钚猿煞忠院羞m宜拋射劑的加壓包裝形式提供，所述的拋射劑例如為氯氟化碳類(CFC)(如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑也可以方便地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物的劑量可以通過計量閥控制?；蛘?，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物與適宜的粉末基質如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷(PVP)的粉末混合物。粉末載體會在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式存在于例如明膠或凸泡包裝的膠囊或藥筒中，粉末可借助吸入器從其中給藥。
如果需要，制劑可以用適合于將活性成分緩釋或控釋給藥的腸溶包衣制備。例如，本發(fā)明的化合物可以制備成經皮或皮下藥物傳遞裝置。當有必要使化合物緩釋和當患者對治療方案的順應性非常關鍵時，這些傳遞系統是有利的。透皮傳遞系統中的化合物通常附著在皮膚粘著性的固態(tài)支撐物上。所感興趣的化合物也可與滲透促進劑如氮酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮)結合。緩釋傳遞系統可通過手術或注射經皮下植入皮下層中。皮下植入物將化合物包封在脂溶性膜如硅橡膠或生物可降解聚合物如聚乳酸中。
所述的藥物制劑優(yōu)選地為單位劑量形式。在該類形式中，制劑被細分為包含適宜數量活性組分的單位劑量。所述的單位劑量形式可以是進行了包裝的制劑，所述的包裝包含離散數量的制劑，例如進行了包裝的片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的粉末。所述的單位劑量形式還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是適宜數量的任何一種所述制劑的包裝形式。
在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin編輯，Mack Publishing Company，第19版，Easton，賓西法尼亞中對其它適宜的藥用載體及其制劑進行了描述。在下面對包含本發(fā)明化合物的代表性藥物制劑進行了描述。
通過瀏覽下述的實施例，本發(fā)明的其它目的、優(yōu)點和新特點對本領域技術人員來說是顯而易見的，這些實施例并不意味著對本發(fā)明范圍有任何限制。
實施例 實施例1(方法A) 合成7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛
將攪拌下的7-溴-2-甲基-2H-吲唑(8.1g，38mmol)在無水THF(75mL)中的溶液冷卻到-78℃，加入2M二異丙基酰胺鋰(即，LDA)(34.5mL，1.8當量)。反應在-78℃攪拌90分鐘，在0℃攪拌25分鐘，再冷卻到-78℃，滴加二甲基甲酰胺(即，DMF)(9mL)，并將反應加溫到室溫過夜。反應用NH4Cl(水溶液)猝滅，有機物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，過濾，除去溶劑。產物從乙酸乙酯析出，殘余部分在硅膠柱上使用己烷/乙酸乙酯純化，得到合并的總產物量為6.52g(71％產率)。
合成7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛
將乙二醇二甲醚(180mL)、0.5M Na2CO3(165mL)、7-溴-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛(6.52g，27mmol)、2，4-二氯苯硼酸(6.77g，1.3當量)和四(三苯基膦)鈀(947mg，3mol％)合并，在85℃下攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻，并分配在乙酸乙酯和水/鹽水中，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，過濾，除去溶劑。產物從乙酸乙酯中析出，殘余部分在硅膠柱上使用己烷/乙酸乙酯純化，得到合并的總產物量為7.87g(95％產率)。
合成3-氯甲基-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑
向7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛(1g，3.3mmol)的漿體中歷經3分鐘分批加入NaBH4(151mg，1.2當量)。將溶液攪拌1小時，分配在1M HCl和乙酸乙酯中，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，過濾，除去溶劑。將粗的物質懸浮于CHCl3(40mL)中，加入SOCl2(1.2g)，反應在60℃下攪拌2小時。將反應物冷卻，除去溶劑，產物在硅膠柱上使用己烷/乙酸乙酯純化，得到701mg(66％產率)。
合成7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-3-[1，2，4]三唑-1-基甲基-2H-吲唑
向1，2，4-三唑(92mg，1.1當量)在無水DMF(5mL)的溶液中加入NaH(60mg，60％在礦物油中的分散液)，攪拌10分鐘，加入3-氯甲基-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑(392mg，1.2mmol)在無水DMF(3mL)中的溶液，并將該反應在80℃下攪拌1小時。將該反應物倒入3M的NH4Cl水溶液中并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，除去溶劑。產物在硅膠柱上使用乙酸乙酯純化，得到361mg(84％產率)。
實施例2(方法B) 2-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-2H-[1，2，4]三唑-3-甲酸甲酯(I-4)和1-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-1H-[1，2，4]三唑-3-甲酸甲酯(I-3)的合成
向1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯(54mg，1.15當量)在無水DMF(3mL)的溶液中加入NaH(19mg，60％在礦物油中的分散液)并攪拌該混合物10分鐘。將3-氯甲基-7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑(120mg，0.4mmol)在無水DMF(3mL)中的溶液加入該混合物并在80℃下攪拌反應45分鐘。將該反應混合物倒入3M的NH4Cl中并用乙酸乙酯萃取。萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，除去溶劑。產物在硅膠柱上使用己烷/乙酸乙酯純化，得到各59mg的標題異構體(79％產率)。
2-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-2H-[1，2，4]三唑-3-甲酰胺(I-1)的合成
將2-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-2H-[1，2，4]三唑-3-甲酸甲酯(87mg，0.2mmol)、NaCN(10mg)和7M NH3的甲醇(30mL)溶液的混合物在封口的燒瓶中合并，在50℃下攪拌過夜。除去溶劑并將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷純化，得到71mg產物(85％產率)。
2-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-2H-[1，2，4]三唑-3-基-甲醇(I-57)的合成
將2-[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基甲基]-2H-[1，2，4]三唑-3-甲酸甲酯(87mg，0.2mmol)和LiBH4(10mg)的混合物在甲醇(20mL)中攪拌過夜。將該反應物倒入水中并用10％的丁醇在二氯甲烷中的溶液萃取。除去溶劑并將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇純化，得到41mg產物(51％產率)。
實施例3(方法C) 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲腈的合成
向醛化合物(548mg，1.79mmol)的THF(7mL)溶液中加入NH3/IPA(2M，3.6mL，7.2mmol)。然后加入MnO2(1.56g，17.94mmol)和MgSO4(3.22g，26.7mmol)。將該混合物在室溫下攪拌過夜并用CH2Cl2稀釋。反應混合物經硅藻土過濾，固體用CH2Cl2洗滌兩次。濃縮濾液并將殘余物在SiO2上純化，用10-18％ EtOAc的己烷溶液洗脫25分鐘，得到白色固體產物(403mg，74％)。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(2H-四唑-5-基)-2H-吲唑(I-54)的合成
向腈化合物(403mg，1.33mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入Bu3SnN3(0.55mL，2mmol)。將該混合物在100℃下攪拌過夜并冷卻至室溫。將混合物在水和CHCl3之間分配。用CHCl3萃取水層。合并的有機層干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物在SiO2上純化，用含有0.5％ HOAc的4％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到產物(250mg，54％)。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-2H-吲唑(I-52)的合成
向上述四唑(250mg，0.726mmol)的DMF(2mL)溶液中加入MeI(0.23mL，3.69mmol)和K2CO3(1.13g，8.18mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2天，分配在EtOAc和水之間。將有機層干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物在SiO2上純化，用10-18％EtOAc的己烷溶液洗脫25分鐘，得到產物(116mg，44％)。
實施例4(方法D) [7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-乙腈的合成
向氯化物(2.27g，7.0mmol)的DMSO(50mL)溶液中加入NaCN(1.2g，24.5mmol)。在65℃下攪拌該混合物1小時并將其在EtOAc和水之間分配。干燥(MgSO4)并濃縮有機層。將殘余物在SiO2上純化，用35-50％EtOAc的己烷溶液洗脫30分鐘，得到產物(1.22g，55％)。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(2H-四唑-5-基甲基)-2H-吲唑(I-53)的合成
向腈(1.22g，3.86mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入Bu3SnN3(1.80mL，6.57mmol)。將該混合物在110℃下攪拌過夜并冷卻至室溫。將該混合物在水和CHCl3之間分配。用CHCl3萃取水層。將合并的有機層干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物在SiO2上純化，用含有0.5％HOAc的10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脫，得到產物(1.25g，90％)。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(2-甲基-2H-四唑-5-基甲基)-2H-吲唑(A，I-33)和[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-甲醇(B，I-32)的合成
向四唑(154mg，0.430mmol)的DMF(3mL)溶液中加入MeI(0.20mL，3.20mmol)和K2CO3(0.66g，4.77mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜并將其在EtOAc和水之間分配。有機層干燥(MgSO4)并濃縮。殘余物固化。用10％EtOAc的己烷溶液研磨并過濾，得到產物A(47mg，29％)。濾液經制備型TLC(厚度0.5mm，20×20cm2，50％EtOAc/己烷)純化，得到產物B(42mg，25％)。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(2-甲硫基甲基-2H-四唑-5-基甲基)-2H-吲唑(A)和7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(1-甲硫基甲基-1H-四唑-5-基甲基)-2H-吲唑(B)的合成
在100℃下將四唑(349mg，0.97mmol)在氯甲基甲基硫醚(3mL)中攪拌2.5小時并冷卻至室溫。將該混合物在EtOAc和水之間分配。有機層干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物在SiO2上純化，用35-60％的EtOAc/己烷洗脫，得到產物A(243mg，58％)。產物B在其他流份中，將其保留并濃縮。然后將殘余物經制備型TLC(厚度0.5mm，20 x 20cm2，60％EtOAc/己烷)純化，得到產物B(46mg，11％)。
7-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲磺?；谆?2H-四唑-5-基甲基)-2-甲基-2H-吲唑(I-12)的合成
向所述硫醚(243mg，0.579mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入mCPBA(<77％，365mg，<2.1mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2小時并將其在EtOAc和NaHCO3溶液之間分配。用鹽水洗滌有機層并干燥(MgSO4)。除去溶劑并將殘余物在SiO2上純化，用50-60％ EtOAc/己烷洗脫30分鐘，得到砜(160mg，61％)。
實施例5(方法E) 2-{[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-羥基甲基}-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(I-35)的合成
向1-(二甲基氨磺酰基)咪唑在無水THF(20mL)的冷卻(-78℃)溶液中加入2M的BuLi(0.6mL，1.2當量)并攪拌45分鐘。將該溶液加溫至0℃持續(xù)10分鐘，冷卻至-78℃，并將7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛在無水THF(10mL)中的溶液加入該反應混合物，將其加溫至室溫過夜。將該反應混合物分配在水/鹽水和乙酸乙酯之間，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，過濾并除去溶劑。將殘余物在硅膠柱上純化，得到400mg產物(82％產率)。
[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(1H-咪唑-2-基)-甲醇(I-28)的合成
將2-{[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-羥基甲基}-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(191mg，0.4mmol)溶于乙醇(14mL)、H2O(12mL)和H2SO4(3mL)中。將該溶液在80℃下攪拌2.5小時后，將其倒入水中，用NaHCO3部分地中和，并用乙酸乙酯萃取。將萃取物干燥(Na2SO4)，過濾，除去溶劑，并將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇純化，得到88mg產物(60％產率)。
7-(2，4-二氯苯基)-3-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-2H-吲唑(I-21)的合成
將2-{[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-羥基甲基}-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(80mg，0.2mmol)溶于最少量的TFA中，并加入幾滴三乙基硅烷。將該混合物加熱至70℃并攪拌過夜。用NaOH堿化該反應物，用乙酸乙酯萃取，并通過HPLC純化。
[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(1H-咪唑-2-基)-甲酮(I-30)的合成
將2-{[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-羥基甲基}-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(100mg，0.2mmol)加入乙醇(30mL)和10％的NaOH(20mL)的溶液中，回流3小時。冷卻該反應混合物，將其倒入水中并用二氯甲烷萃取。將該萃取物干燥(Na2SO4)，過濾，除去溶劑，并將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷純化，得到57mg產物(74％產率)。
[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-[1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基]-甲酮(I-24)的合成
將碳酸乙烯酯(800mg，9mmol)攪拌并加熱至100℃，加入[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(1H-咪唑-2-基)-甲酮(80mg，0.2mmol)并攪拌該反應物4小時。將該反應混合物冷卻，吸附在硅膠上，洗脫得到59mg的產物(66％產率)。
實施例6(方法F) [7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(3H-咪唑-4-基)-甲醇(I-27)和7-(2，4-二氯苯基)-3-[乙氧基-(3H-咪唑-4-基)-甲基]-2-甲基-2H-吲唑(I-26)的合成
將2-(叔丁基二甲基硅基)-5-{[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-羥基甲基}-咪唑-1-磺酸二甲基酰胺(287mg，0.5mmol)溶于乙醇(10mL)和3M HCl(12mL)的溶液中并回流1小時。冷卻該反應物，用NH4OH中和，倒入水中，并用二氯甲烷萃取有機物。將萃取物干燥(Na2SO4)，過濾，除去溶劑。殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇純化，得到35mg的醇(19％產率)和60mg的乙基醚(31％產率)。
實施例7(方法G) [7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇的合成
在氮氣氛下將1-甲氧基甲基-1，2，4-三唑(82mg，0.72mmol)(按照E.Regel，Liebigs Ann.Chem.，1977，159制備)在17mL無水THF中的溶液在干冰-丙酮浴中冷卻至-78℃，并加入0.46mL的1.6M正丁基鋰的己烷溶液。攪拌該溶液1.5小時后加入0.34mL的HMPA，然后加入7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛(150mg，0.49mmol)在2mL無水THF中的溶液。將該溶液在-78℃下攪拌1小時，然后加溫至室溫過夜。將該反應混合物倒入50mL飽和氯化銨溶液中，用3×30mL的乙酸乙酯萃取，合并，用50mL鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干，得到302mg殘余物。經快速色譜法在硅膠上用丙酮/二氯甲烷(1:4)純化，得到62mg(30％產率)的[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇，為無色油狀物，(M+H)+＝418。
[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲酮(I-19)的合成
用二氧化錳(65mg，0.75mmol)處理[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇(62mg，0.15mmol)在4mL二氯甲烷中的溶液，并將該混合物在室溫下攪拌14小時。過濾該混合物并蒸發(fā)溶劑。殘余物經快速色譜法在硅膠上用乙酸乙酯/己烷(1:4)洗脫純化，得到49mg(80％產率)的[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲酮，為黃色固體，(M+H)+＝416。
[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲酮(I-15)的合成
將[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲酮(40mg，0.096mmol)、2mL甲醇和2mL的6M鹽酸的混合物在氮氣下加熱至90℃持續(xù)1小時。冷卻后該混合物用25mL飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，過濾，用水洗滌并干燥。經快速色譜柱在硅膠上用甲醇/二氯甲烷(3:97)純化，得到22mg的[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲酮，為黃色固體，mp284-285℃。
實施例8(方法H) 7-(2，4-二氯苯基)-3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基)-2-甲基-2H-吲唑(I-29)的合成
將五硫化磷(16mg，3.5mol％)和[7-(2，4-二氯苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-乙腈合并在乙二胺(5mL)中，并在95℃下攪拌4小時。冷卻該反應物，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將萃取物干燥(Na2SO4)，過濾，除去溶劑。將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇純化，得到291mg的產物(81％產率)。
實施例9(方法I) 7-(2，4-二氯-苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-2H-吲唑(I-36)的合成 將7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛(120mg，0.393mmol)、甲苯磺酰基甲基異氰酸酯(76.77mg，0.393mmol)和碳酸鉀(54.35mg，3.393mmol)在1.5mL甲醇中的混合物在N2下加熱回流1小時。將該反應混合物冷卻至室溫，在減壓條件下除去溶劑。殘余物用水稀釋并用乙酸乙酯萃取(2次)。合并的乙酸乙酯萃取物用MgSO4干燥。蒸干后得到134.0mg(99％)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-噁唑-5-基-2H-吲唑(I-51)，為黃色固體，其不經進一步純化直接使用。
在N2下將7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-噁唑-5-基-2H-吲唑(134.0mg，0.389mmol)在2.0mL甲酰胺中的溶液在油浴中于160℃下加熱過夜。將該反應混合物冷卻至室溫并濾出沉淀。將沉淀溶于乙酸乙酯中，用水洗滌后經MgSO4干燥，過濾并濃縮。柱色譜(0-80％EtOAc/己烷)純化，得到不純的固體。
將該固體溶于溫熱的THF(1.0mL)中并用1.0M HCl的乙醚溶液處理。濾出所得沉淀，通過并行合成法進一步純化，得到7.49mg的7-(2，4-二氯-苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-2H-吲唑。
實施例10(方法J) 7-(2，4-二氯-苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-2H-吲唑(I-45)的合成 向7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛(80.0mg，0.262mmol)在2.0mL的7.0M氨的MeOH溶液中的溶液中逐滴加入乙二醛(40％水溶液，57.0μl，0.393mmol)。將該黃色混懸液在室溫下攪拌6天。在減壓條件下除去溶劑并將殘余物溶于水中，然后用二氯甲烷(3次)萃取。將合并的二氯甲烷萃取物經MgSO4干燥，過濾并濃縮。柱色譜(0-60％AcOEt/庚烷)純化，得到8.0mg褐色油，其略有不純。將該油通過并行合成法進一步純化，得到4.9mg(5.45％)的7-(2，4-二氯-苯基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基-2H-吲唑。
實施例11(方法K) N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-甲亞氨酸甲酯的合成
將7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基胺(75mg，0.26mmol)、5mL甲苯和90微升原甲酸三甲酯的混合物加熱至100℃持續(xù)5小時。蒸發(fā)溶劑，得到95mg粗的N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-甲亞氨酸甲酯，(M+H)+＝334。
N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-N′-(2，2-二甲氧基-乙基)-甲脒的合成
將N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-甲亞氨酸甲酯(85mg，0.25mmol)溶于8mL甲醇和0.19mL(1.74mmol)的2-氨基乙醛縮二甲醇中，混合物在氮氣下在85℃加熱3小時。蒸干溶劑，得到125mg粗的N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-N′-(2，2-二甲氧基-乙基)-甲脒，(M＝H)+＝407。
7-(2，4-二氯-苯基)-3-咪唑-1-基-2-甲基-2H-吲唑(I-22)的合成
向N-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-N′-(2，2-二甲氧基-乙基)-甲脒(100mg，0.25mmol)在2mL二甲氧基乙烷的溶液中加入0.34mL(0.34mmol)的1M四氯化鈦的二氯甲烷溶液，并將該褐色混合物在氮氣下加熱至100℃持續(xù)2小時。冷卻至室溫后，用50mL水稀釋，用2.5M氫氧鈉堿化，以3×30mL二氯甲烷萃取，合并，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)至干。殘余物經快速柱色譜在硅膠上用甲醇/二氯甲烷(3:97)純化，得到53mg(57％產率)的7-(2，4-二氯-苯基)-3-咪唑-1-基-2-甲基-2H-吲唑，mp63-89℃。
實施例12(方法L) 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[1，2，4]三唑-4-基-2H-吲唑(I-23)的合成
將7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基胺(75mg，0.26mmol)在2mL無水吡啶中的混合物用1，2-二甲?；?68mg，0.77mmol)、0.49mL(3.9mmol)的氯-三甲基硅烷和隨后用0.25mL(1.8mmol)三乙胺處理。將該混合物在微波反應器中在150℃下照射30分鐘。蒸干溶劑，殘余物用30mL水處理，用2×25mL的乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮。殘余物通過快速色譜純化，用丙酮/二氯甲烷(1:4)洗脫，得到50mg(56％產率)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[1，2，4]三唑-4-基-2H-吲唑，mp118-121℃。
實施例13(方法M) [7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-乙醛的合成
將(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(494mg，1.44mmol)在10mL無水THF中的混懸液在氮氣氛下冷卻至-78℃，并用0.98mL(1.57mmol)的1.6M正丁基鋰的己烷溶液處理，攪拌該褐色溶液10分鐘。將7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛(0.40g，1.31mmol)在4mL無水THF中的溶液加入，并將所得的淺褐色溶液加溫至室溫過夜。14小時后，將該混合物倒入60mL飽和氯化銨溶液中并用2×50mL的乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮。殘余物通過快速色譜法在硅膠上純化，用乙酸乙酯/己烷(1:4)洗脫，得到203mg(46％產率)的7-(2，4-二氯-苯基)-3-(2-甲氧基-乙烯基)-2-甲基-2H-吲唑，為黃色油，(M+H)+＝333。將該中間體(200mg，0.60mmol)溶于4mL THF中的溶液在氮氣下用0.5mL(1.0mmol)的2M鹽酸處理，在80℃下攪拌14小時。蒸干溶劑，殘余物用10g冰、30mL飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，并用2×25mL的乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮得到190mg粗的[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-乙醛，為黃色油，(M+H)+＝319。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[4-(甲苯-4-磺?；?-4，5-二氫-噁唑-5-基甲基]-2H-吲唑的合成
在氮氣下向在冰浴中冷卻的[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-乙醛(180mg，0.56mmol)在4mL乙醇的溶液中加入110mg(0.56mmol)甲苯磺?；谆惽杌锖?mg氰化鈉。攪拌該不均勻的黃色混合物并加溫至室溫過夜。在減壓條件下除去溶劑。殘余物用10g冰和40mL飽和碳酸氫鈉溶液處理，并用2×25mL的乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮。殘余物經快速柱色譜在硅膠上用乙酸乙酯/己烷(1:3)純化，得到87mg(30％產率)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[4-(甲苯-4-磺酰基)-4，5-二氫-噁唑-5-基甲基]-2H-吲唑，為黃褐色固體，(M+H)+＝514。
7-(2，4-二氯-苯基)-3-(3H-咪唑-4-基甲基)-2-甲基-2H-吲唑(I-25)的合成
在一個15mL厚壁試管中放入溶于5mL 2M氨的異丙醇溶液中的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[4-(甲苯-4-磺?；?-4，5-二氫-噁唑-5-基甲基]-2H-吲唑(77mg，0.15mmol)，在冰浴中冷卻并通入氨氣直至飽和。將該試管封口并加熱至100℃持續(xù)6小時。蒸干溶劑，并將殘余物通過快速色譜在硅膠上純化，用甲醇/二氯甲烷(5:95)洗脫，得到6mg(10％產率)的7-(2，4-二氯-苯基)-3-(3H-咪唑-4-基甲基)-2-甲基-2H-吲唑，為深色固體，(M+H)+＝357。
實施例14(方法N) 3-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙烯腈的合成
將氫化鈉(126mg，60％，在礦物油中，3.15mmol)用己烷洗滌并懸浮于20mL無水THF中。將該混懸液在氮氣下在冰浴中冷卻。向該混懸液中逐滴加入0.51mL(0.557g，3.15mmol)的(氰基甲基)膦酸二乙酯。移去冰浴，將所得溶液在室溫下攪拌30分鐘，隨后加入800mg(2.62mmol)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醛在20mL無水THF中的溶液，并將所得混合物攪拌14小時。將該反應混合物倒入50mL飽和氯化銨溶液中，用100mL水稀釋，并先后用150mL乙酸乙酯和75mL二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮得到866mg(90％產率)的3-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙烯腈，為黃色固體，mp258-259℃(乙酸乙酯)。
3-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙腈的合成
將100mg(0.305mmol)的3-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙烯腈在4mL的THF和4mL異丙醇中的混懸液用46mg(1.22mmol)硼氫化鈉處理，并將所得混懸液加熱至100℃持續(xù)4小時。除去溶劑。殘余物用50mL水稀釋并用1M鹽酸將pH調至pH6。將該混合物先后用50mL乙酸乙酯和25mL二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮。殘余物通過快速色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(3:7)洗脫，得到40mg(40％產率)的3-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙腈，為白色固體，mp192-193℃。
實施例15(方法O) 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-2H-吲唑(I-34)的合成
將200mg(0.605mmol)的3-[7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-基]-丙腈在6mL二氯甲烷和74微升(58mg，1.26mmol)無水乙醇中的溶液在氮氣下在冰浴內冷卻。通入氯化氫氣體約5分鐘或直至該溶液飽和。將該燒瓶緊密封口并在5℃下貯存4天?？焖龠^濾晶體并簡單干燥，得到240mg的乙基亞氨酸鹽。
將36mg(0.6mmol)甲酰肼在4mL無水吡啶中的混合物用0.2g粉末狀的分子4A篩處理，并在室溫下攪拌30分鐘。將該混合物轉移至裝有240mg(0.6mmol)上述亞氨酸鹽的燒瓶中，并將該不均勻的混合物在氮氣下于室溫攪拌14小時并隨后加熱至90℃持續(xù)16小時。蒸干溶劑并用40mL乙酸乙酯和25mL飽和碳酸氫鈉溶液處理殘余物，過濾該混合物以除去分子篩。分離濾液并用鹽水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥，并濃縮。殘余物通過快速色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(5:95)洗脫，得到69mg(30％產率)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[2-(2H-[1，2，4]三唑-3-基)-乙基]-2H-吲唑，為白色固體，mp92-116℃。
實施例16(方法P) 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰肼的合成
將85mg(0.25mmol)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯的3mL甲醇溶液和16mg(0.38mmol)氫氧化鋰單水合物的1mL水溶液的混合物在氮氣下加熱至90℃持續(xù)3小時，然后冷卻至室溫并酸化至產物沉淀。過濾該混合物，用水洗滌，并在減壓條件下干燥，得到77mg(90％產率)酸產物，(M+H)+＝321。
將該酸(75mg，0.23mmol)懸浮于3mL氯仿中，加入0.050mL(83mg，0.70mmol)亞硫酰氯、一滴DMF，并置于氮氣氛下，加熱至70℃持續(xù)16小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物進一步與甲苯共沸蒸餾，在真空中干燥，得到79mg酰氯產物。
在0℃下向該酰氯(75mg，0.23mmol)在3mL二氯甲烷的溶液中加入0.098mL(0.7mmol)三乙胺和0.037mL(37mg，1.2mmol)無水肼。移去冰浴并將反應混合物在室溫下攪拌20小時，用40mL二氯甲烷稀釋。將所得混合物用40mL水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，并濃縮。殘余物通過快速色譜用甲醇/二氯甲烷(5:95)純化，得到61mg(78％產率)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰肼，為白色固體，(M+H)+＝335。
7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[1，3，4]噁二唑-2-基-2H-吲唑(I-39)的合成
將84mg(0.25mmol)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酰肼、1mL(0.97g，9.1mmol)原甲酸三甲酯和48mg(0.25mmol)對甲苯磺酸單水合物的混合物置于氮氣下并加熱至115℃持續(xù)10小時。蒸干溶劑，將殘余物溶于50mL乙酸乙酯中，用30mL飽和碳酸氫鈉溶液和30mL鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，并濃縮。殘余物通過快速色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(5:95)洗脫，得到34mg(39％產率)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-[1，3，4]噁二唑-2-基-2H-吲唑，為白色固體，mp199-201℃。
實施例17(方法Q) 7-(2，4-二氯-苯基)-3-(4，5-二氫-噁唑-2-基)-2-甲基-2H-吲唑(I-48)的合成
將150mg(0.448mmol)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯在3mL甲苯中的溶液用6mg氰化鉀和35微升(36mg，0.58mmol)乙醇胺處理。將該混合物加熱至130℃持續(xù)90分鐘。蒸干溶劑，殘余物用40mL水處理，充分混合，過濾，并真空干燥，得到161mg的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺，為白色固體，mp188-190℃。將該中間體(140mg，0.38mmol)溶于5mL二氯甲烷和0.54mL(388mg，3.84mmol)三乙胺中，置于氮氣氛下，在冰浴內冷卻，用37微升(55mg，0.48mmol)甲磺酰氯處理。將該混合物緩慢加溫至室溫過夜。14小時后，將該混合物加熱至60℃持續(xù)16小時，然后冷卻至室溫，并用30mL飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。分離水層并用2×30mL二氯甲烷萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮。殘余物通過快速色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1:4)洗脫，得到59mg(39％產率)的7-(2，4-二氯-苯基)-3-(4，5-二氫-噁唑-2-基)-2-甲基-2H-吲唑，為白色固體，mp162-167℃。
實施例18(方法R) 7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2H-吲唑(I-50)的合成
向14mg(0.36mmol)的60％氫化鈉在礦物油中的溶液、27mg(0.36mmol)乙酰胺肟和100mg粉末狀4

分子篩的混合物中加入4mL無水THF。將該混合物置于氮氣下，加熱至60℃持續(xù)1小時。然后向所得混合物中加入100mg(0.30mmol)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯在2mL無水THF中的溶液。然后將所得混合物在85℃下加熱回流3小時，冷卻至室溫，過濾，并用30mL乙酸乙酯洗滌該固體。濾液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并濃縮。殘余物通過快速色譜純化，用乙酸乙酯/己烷(1:9)洗脫，得到74mg(69％產率)的7-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-3-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-2H-吲唑，為白色固體，mp178-178.5℃。
實施例19 如下表所示的那樣制備用于通過各種途徑進行給藥的藥物組合物。在這些表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指的是一種或多種式I化合物。
用于口服給藥的組合物 將這些成分混合并分裝到膠囊中，每粒膠囊含有約100mg；一粒膠囊近似于總日劑量。
用于口服給藥的組合物 將上述成分合并，并采用溶劑如甲醇制粒。然后，將顆粒干燥，用適宜的壓片機將其制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
用于口服給藥的組合物 將這些成分混合，從而形成一種用于口服給藥的混懸液。
胃腸外制劑 將活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在攪拌下向其中加入足夠量的氯化鈉以使該溶液等滲。用剩余的注射用水將該溶液加至所需體積，通過0.2微米的膜濾器過濾并在無菌條件下對其進行包裝。
栓劑制劑 將這些成分一起在蒸氣浴上熔化并進行混合，倒入模具中，每?？傊亓?.5g。
局部制劑 將水以外的所有成分合并到一起并在攪拌下將其加熱至約60℃。然后，在強烈攪拌下，在約60℃下向其中加入足夠量的水以使得這些成分乳化，然后向其中加入適量的水至約100g。
鼻噴霧制劑 制備一些包含約0.025-0.5％的活性化合物的水性混懸液作為鼻噴霧制劑。這些制劑任選地包含無活性的成分如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖等?？梢韵蚱渲屑尤臌}酸來調節(jié)其pH。該鼻噴霧制劑可以通過每次啟動通常傳遞約50-100微升制劑的鼻噴霧計量泵來進行傳遞。典型的給藥方案為每4-12小時噴2-4次。
實施例20 35S-TBPS結合試驗 該結合試驗是基于K.Gee等人，Eur.J.Pharmacol.1987 136419-423所報道的試驗。
勻漿物制備按照Gee等人(出處同上)以前描述的改良方法進行含有GABAA α1β2γ2或GABAA α2β3γ2構建體的HEK293細胞的膜制備。將在D-PBS(無鈣/鎂)緩沖液(調節(jié)至pH7.4)中的全部HEK293細胞于7,280×g離心20分鐘。棄去上清液后，將沉淀物重新混懸在緩沖液中并于1,820×g離心10分鐘。然后，棄去上清液，沉淀物重新混懸在冰冷的制備緩沖液(50mM Tris HCl，pH7.4，4℃和150mM KCl)，用Brinkmann PolytronPT3000(設置6)勻漿30秒，在4℃于48,000×g離心30分鐘。再重復兩次離心和勻漿步驟，達到總共3次，然后將膜以0.5mg/mL的蛋白質終濃度重新混懸。將最終的膜制備物等分試樣(30mL)，然后于48,000×g離心30分鐘，將所得沉淀于-80℃儲存?zhèn)溆谩?br> 35S-TBPS結合分析將含有GABAA α1β2γ2或GABAA α2β3γ2構建體的膜沉淀在冰上融化，重新混懸在10mL的50mM Tris-HCl、pH7.4、4℃和150mM KCl中，在4℃于48,000×g離心30分鐘。棄去上清液后，將沉淀重新混懸在30mL溫育緩沖液(50mM Tris-HCl、pH7.4、25℃和150mMKCl)中，蛋白質濃度為約0.5mg/mL。在35S-TBPS競爭性研究中，HEK293膜與35S-TBPS(終濃度5nM)和GABA(1μM)在競爭劑存在或不存在下、在125μL溫育緩沖液中濃度范圍為0.01nM至10μM、于室溫(～22℃)溫育2小時。用印防己毒素(100μM終濃度)分析非特異性結合。結合反應通過經GF/B濾器的真空抽濾來終止，所述濾器預先用0.1％聚乙烯亞胺浸泡、然后用3×1mL冰冷的洗滌緩沖液(50mM Tris HCl、pH7.4、4℃和150mM KCl)洗滌。所結合的放射活性采用Packard Microplate 96 well topcount閃爍計數器進行測定。采用軟件程序ActivityBase和/或Prism(3.0版)來分析競爭曲線和估計測試化合物的pIC50值。一些代表性的35S-TBPS結合試驗的結果顯示在下表2中。

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權利要求
1.式I的化合物或其可藥用鹽
其中
Y是(CH2)n、亞鏈烯基、CH(OR3)或C＝O；
R1是包含至少一個環(huán)氮原子的五元雜環(huán)或五元雜芳基，其中所述五元雜芳基環(huán)或所述五元雜環(huán)任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6雜烷基、-(CH2)mCOX1、-(CH2)mSO2X2和氧代；
X1是-OR3或-NR4R5；
X2是C1-6烷基或-NR4R5；
R2是氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基；
Ar是芳基或雜芳基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自下述的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺?；?SO2NR4R5、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NR6R7；
R6和R7各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；
R3、R4和R5各自獨立地是氫或C1-6烷基；
m是0-4的整數；且
n是0-3的整數。
2.如權利要求1所述的化合物，其中R1是三唑基、咪唑基、吡咯烷基、四唑基、噁唑烷基、二氫咪唑基、吡唑基、噁二唑基、二氫噁唑基或噁二唑基，其各自任選地被取代。
3.如權利要求2所述的化合物，其中R1是[1，2，4]三唑-1-基、咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、四唑-2-基、四唑-1-基、噁唑烷-1-基、四唑-5-基、[1，2，4]三唑-3-基、[1，2，3，]三唑-1-基、[1，2，3，]三唑-2-基、咪唑-2-基、[1，2，4]三唑-4-基、咪唑-4-基、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、吡唑-1-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、4，5-二氫噁唑-2-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、噁唑-5-基或[1，2，4]三唑-2-基，其各自任選地被取代。
4.如權利要求3所述的化合物，其中R1是5-氨甲酰基-2H-[1，2，4]三唑-1-基；5-氨甲酰基-1H-咪唑-1-基；3-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；5-甲氧基羰基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；2-氧代吡咯烷-1-基；5-乙氧基羰基甲基-2H-四唑-2-基；5-乙氧基羰基甲基-1H-四唑-1-基；2-氧代噁唑烷-1-基；1-甲磺?；谆?1H-四唑-5-基；1-(2-羥基乙基)-1H-四唑-5-基；2-(2-羥基乙基)-2H-四唑-5-基；2-甲磺?；谆?2H-四唑-5-基；5-甲氧基羰基-1H-咪唑-1-基；5-乙氧基羰基-1H-咪唑-1-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1H-[1，2，3]三唑-1-基；2H-[1，2，3]三唑-2-基；1H-四唑-5-基；2-甲氧基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；1H-咪唑-2-基；1H-咪唑-1-基；4H-[1，2，4]三唑-4-基；1-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-2-基；3H-咪唑-4-基；4，5-二氫-1H-咪唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-3-基；1-甲基-1H-四唑-5-基；2-甲基-2H-四唑-5-基；2H-[1，2，4]三唑-3-基；1-(N，N-二甲基氨基磺?；?-1H-咪唑-2-基；1H-吡唑-1-基；[1，3，4]-噁二唑-2-基；1H-[1，2，4]三唑-1-基；1H-四唑-1-基；2，5-二氧代吡咯烷-1-基；1H-四唑-5-基；4，5-二氫噁唑-2-基；2H-四唑-2-基；3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基；噁唑-5-基；5-氨甲?；谆?1H-四唑-1-基；3-氨甲?；?1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-羥基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；3-乙氧基羰基甲基-1H-[1，2，4]三唑-1-基；3-乙氧基羰基甲基-2H-[1，2，4]三唑-2-基；或5-(2-羥基乙基)-1H-四唑-1-基。
5.如權利要求1所述的化合物，其中Y是(CH2)n。
6.如權利要求5所述的化合物，其中n是0。
7.如權利要求5所述的化合物，其中n是1。
8.如權利要求5所述的化合物，其中n是2。
9.如權利要求1所述的化合物，其中Y是C＝O。
10.如權利要求1所述的化合物，其中Y是CH(OR3)。
11.如權利要求10所述的化合物，其中R3是氫、甲基或乙基。
12.如權利要求1所述的化合物，其中Y是亞鏈烯基。
13.如權利要求12所述的化合物，其中Y是亞乙烯基。
14.如權利要求1所述的化合物，其中R2是C1-6烷基。
15.如權利要求14所述的化合物，其中R2是甲基。
16.如權利要求1所述的化合物，其中Ar是二取代的芳基或二取代的雜芳基。
17.如權利要求16所述的化合物，其中Ar是二取代的芳基。
18.如權利要求17所述的化合物，其中Ar是二取代的苯基。
19.如權利要求18所述的化合物，其中Ar是二鹵代的苯基并且其中各鹵素是獨立選擇的。
20.如權利要求19所述的化合物，其中Ar是2，4-二氯苯基。
21.式I的化合物或其可藥用鹽在制備預防或治療由GABAA受體正向別構調節(jié)劑所緩解的病癥的藥物中的用途，
其中
Y是(CH2)n、亞鏈烯基、CH(OR3)或C＝O；
R1是包含至少一個環(huán)氮原子的五元雜環(huán)或五元雜芳基，其中所述五元雜芳基環(huán)或所述五元雜環(huán)任選地被一個或多個取代基所取代，所述取代基各自獨立地選自C1-6烷基、C1-6雜烷基、-(CH2)mCOX1、-(CH2)mSO2X2和氧代；
X1是-OR3或-NR4R5；
X2是C1-6烷基或-NR4R5；
R2是氫、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C3-6環(huán)烷基；
Ar是芳基或雜芳基，其各自任選地被一個或多個獨立地選自下述的取代基所取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、-SO2NR4R5、鹵素、C1-6鹵代烷基、氰基、硝基和-NR6R7；
R6和R7各自獨立地選自氫、C1-9烷基和C1-9烷基羰基；
R3、R4和R5各自獨立地是氫或C1-6烷基；
m是0-4的整數；且
n是0-3的整數。
22.如權利要求21所述的用途，其中所述病癥為抑郁、焦慮癥、精神異常、學習或認知障礙、睡眠障礙、驚厥或癲癇發(fā)作或疼痛。
23.如權利要求22所述的用途，其中所述化合物與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、促皮質素釋放因子拮抗劑或磷酸二酯酶IV抑制劑聯合給藥。
24.如權利要求21所述的用途，其中所述GABAA受體正向別構調節(jié)劑是相對于α1亞型的α2亞型選擇性調節(jié)劑。
25.一種用于預防或治療由GABAA受體正向別構調節(jié)劑所緩解的病癥的藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的如權利要求1所述的化合物以及至少一種稀釋劑、賦形劑或載體。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物或前體藥物，其中Y、Ar、R1和R2如本文所定義。還提供了藥物組合物、其用途以及制備所述化合物的方法。
文檔編號C07D403/06GK101466703SQ200780021593
公開日2009年6月24日 申請日期2007年4月2日 優(yōu)先權日2006年4月11日
發(fā)明者X-F·林, D·G·拉菲德, J·曼卡, C·奧揚, M·索思, D·M·亞蘇達 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司