專利名稱：：一種^99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種99mTc標(biāo)記的放射性配合物，尤其是99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，及其制備方法和作為5-HT,A腦受體顯像劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)受體功能顯像己成為放射性藥物研究中的重要領(lǐng)域。神經(jīng)受體密度和功能的變化與神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)紊亂密切相關(guān)(GrossC，ZhuangX，StarkK，etal.Serotonin1Areceptoractsduringdevelopmenttoestablishnormalanxiety-likebehaviourintheadult[J].Nature,2002，416(6879):396)。特別是中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)受體的亞型5-HT,A與失眠、焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥和老年性癡呆(Alzheimer病)等有關(guān)。5-HT^受體是一種G-蛋白偶聯(lián)受體，在人腦內(nèi)呈不連續(xù)分布特點，主要分布在中縫核、海馬、隔膜、扁桃體結(jié)構(gòu)以及一些腦皮層內(nèi)(PikeVW,HalldinC，WikstromH，etal.Radioligandsforthestudyofbrain5-HT1Areceptorsinvivo-developmentofsomenewanaloguesofway[J].NuclMedBiol，2000,27(5):449)。5-HT,A特異受體顯像劑可以用于觀察由這類疾病引起的受體密度的變化，有助于闡明病變機制，對這類疾病的防治十分有益。N-(2-(l-(4-(2-甲氧基苯基)哌嗪)-乙基))-N-(2-吡啶基)環(huán)己基甲酰胺(簡稱WAY-100635)已經(jīng)被證明是一個有效地具有選擇性的5-HT1A受體拮抗劑(FletcherA,BillD,CliffeI,etal.ApharmacologicalprofileofWAY-100635,apotentandselective5-HT1Areceptorantagonist[abstract][J].BrJPharmacol,1994，112:p91)，其結(jié)構(gòu)中的l-(2-甲氧基苯基)哌嗪部分是該分子的藥效團，對5-HT^受體具有很高的親和力，因此設(shè)計含有該藥效團的分子并對其進(jìn)行放射性標(biāo)記是當(dāng)前5-HT,A受體顯像劑的主要研究方向。當(dāng)前5-HT,A腦受體的顯像劑主要為UC、18F以及123I標(biāo)記的WAY類似物(1.LeBarsD，LemaireC,GinovartN，etal.High-YieldRadiosynthesisandPreliminaryInVivoEvaluationofp-[18F]MPPF,aFluoroAnalogofWAY-100635[J].NuclMedBiol,1998，25(4):343;2.GarciaR,XavierC,PauloA，etal.SynthesisandbiologicalevaluationofS-[llC]methylatedmercaptoimidazolepiperazinylderivativesaspotentialradioligandsforimaging5-HT1Areceptorsbypositronemissiontomography(PET)[J].JLabelCompdRadiopharm,2005，48(4):301;3.Sanabria-Boh6rquezSM，BiverF，DamhautP,etal.Quantificationof5-HT1Areceptorsinhumanbrainusingp畫MPPFkineticmodellingandPET[J].EurJNuclMed，2002,29:76;4.CostesN,MerletI，OstrowskyK，etal.A18F-MPPFPETNormativeDatabaseof5-HT1AReceptorBindinginMenandWomenOverAging[J].JNuclMed，2005，46(12):1980;5.VandecapelleM，DumontF，VosFD，etal.Synthesisandprelimmaryinvivoevaluationof4-[18F]fluoro-N-{2-[4-(6-trifluoromethyIpyridin-2-yI)piperazin-l-yl]ethyl}benzamide,apotentialPETradioligandforthe5-HT1Areceptor[J].JLabelCompdRadiopharm,2004，47(9):531;6.TipreDN，ZoghbiSS，LiowJ隱S,etal.PETImagingofBrain5-HT1AReceptorsinRatInVivowith18F-FCWAYandImprovementbySuccessfulInhibitionofRadioligandDefluorinationwithMiconazole[J].JNuclMed，2006，47(2):345)，但這些核素不易獲得，而且"C、18F標(biāo)記的顯像劑需要用到價格昂貴的正電子發(fā)射斷層術(shù)(PET，PositronEmissionTomography)裝置進(jìn)行顯像，不易推廣應(yīng)用。在顯像方面，由于"mTc具有半衰期短(6.02小時)、Y射線能量適中(140千電子伏特)等優(yōu)良核性質(zhì)，使其能與單光子發(fā)射計算機斷層術(shù)(SPECT，Single-PhotonEmissionComputedTomography)配合用于體內(nèi)顯像，且病人受到的輻射劑量很低。醫(yī)用99Mo/99mTc發(fā)生器的研制成功，使"m丁c核素獲取方便，價格低廉，因此99mTc成為放射性標(biāo)記藥物研究的首選核素。用99mTc標(biāo)記的WAY類似物用于5-HT1A受體的顯像已有一些報道(1.DrewsA,PietzschH-J，SyhreR,etal.Synthesisandbiologicalevaluationoftechnetium(III)mixed-ligandcomplexeswithhighaffinityforthecerebral5-HT1Areceptorandthealpha1-adrenergicreceptor[J].NuclMedBiol,2002,29(4):389;2.LeonA，ReyA,MalloL,etal.Novelmixedligandtechnetiumcomplexesas5-HT1Areceptorimagingagents[J].NuclMedBiol，2002,29(2):217;3.HeimboldI,DrewsA,SyhreR，etal.Anoveltechnetium-99mradioligandforthe5-HTiAreceptorderivedfromdesmethyl-WAY-100635(DWAY)[J].EurJNuclMed，2002,29:82;4.HeimboldI,DrewsA，KretzschmarM，etal.Synthesis,biologicalandautoradiographicevaluationofanovelTc-99mradioligandderivedfromWAY100635withhighaffinityforthe5-HT1Areceptorandthealphal-adrenergicreceptor[J].NuclMedBiol，2002,29(4):375;5.PapagiannopoulouD，PirmettisI，TsoukalasC，etal.OxotechnetiummTcO[SN(R)S][S]complexesaspotential5-HT1Areceptorimagingagents[J].NuclMedBiol,2002，29(8):825)，但主要限于采用"3+1"或"4+1"方案制備的混配配合物，這類配合物的制備和純化均比較復(fù)雜，也不利于推廣應(yīng)用。更為重要的是這類99mTc標(biāo)記配合物雖然在體外顯示了較高的受體親和力，但體內(nèi)實驗結(jié)果不盡人意，主要表現(xiàn)在腦攝取低以及特異性差，可能的原因為配合物的脂溶性太強及分子量太大等。因此研究新的99mTc標(biāo)記的具既有良好生物性能，又有較低使用成本的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物作為5-HT^腦受體顯像劑還是非常有必要的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的首要目的在于提供一種具有高腦攝取和優(yōu)良特異性，且制備方法簡單、成本低的放射性99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物；上述目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的提供一種放射性99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，它以99mTc為中心核；配體之一是2-甲氧基苯基哌嗪類化合物，結(jié)構(gòu)如式(A)所示，可以用式HYNIC-MPP代表，其中n取l6的整數(shù)，表示碳鏈長度為C1C6;其他配體為次氮基三乙酸、三(羥甲基)甲基甘氨酸、二(羥甲基)甲基甘氨酸或羥乙基乙二胺三乙酸中的一種。目前，現(xiàn)有技術(shù)還無法確定上述配合物中其他配體的確切數(shù)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>本發(fā)明優(yōu)選的配合物中，所述的n為4，即碳鏈長度為C4。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的配合物中，所述的n為4，即碳鏈長度為C4，且所述的其他配體為HEDTA。本發(fā)明的另一目的在于，提供一種所述99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物的制備方法，包括以下步驟1)配體HYNIC-MPP的合成1.1)將鄰苯二甲酰亞胺鉀和1，3-二溴烷烴(其中碳鏈長度為C1C6)按照2:5的摩爾比混合后在30mL乙腈中加熱(溫度只要能保持回流即可)回流5小時，然后過濾并將所得濾液濃縮，在濃縮濾液中加入8mL甲醇，冷卻析出晶體；該晶體即為如下合成路線中的化合物4;1.2)將步驟1.1)得到的晶體、2-甲氧基-苯基哌嗪鹽酸鹽和碳酸鉀按照等摩爾比混合后在乙腈中回流6小時，然后過濾并濃縮所得濾液，將濾液用硅膠柱純化，得到的溶液即為合成路線中的化合物5;1.3)將步驟1.2)得到的溶液和co=80%的N2H4.H20(水合肼)按照3:4的摩爾比混合后在乙醇中回流3小時，然后調(diào)節(jié)溶液pH至1，過濾并將濾液pH調(diào)至10左右，萃取并合并有機相，干燥濃縮后得到MPP，即合成路線中的化合物6;步驟l.l)-1.3)的合成路線如下:化合物6化合物51.4)將等摩爾的琥珀酰亞胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸和步驟1.3)得到的MPP溶于經(jīng)無水處理的四氫呋喃中，在室溫下反應(yīng)24小時，將反應(yīng)后的溶液濃縮、純化后，得到所述HYNIC-MPP配體；步驟1.4)的合成路線如下:所述琥珀酰亞胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸可以是任意現(xiàn)有方法制備得到的，所述現(xiàn)有方法可以是以下方法將6-氯-尼古丁酸加入0)=80%的水合肼溶液中，其中6-氯-尼古丁酸比水合肼的摩爾比為1:15.6，然后在100。C油浴中加熱4小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫，濃縮干燥后得到白色固體，將所得固體溶于水中，調(diào)節(jié)pH至5.5，過濾分離沉淀即得到6-肼基吡啶-3-羧酸；將(tBuOCO)20加入到上一步驟所得6-肼基吡啶-3-羧酸和三乙胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，其中，(tBuOCO)20、6-肼基吡啶-3-羧酸和三乙胺的摩爾比為1:1:1.2，待反應(yīng)混合液均勻后，繼續(xù)在室溫下攪拌反應(yīng)16小時，再經(jīng)過除雜和干燥處理，得到6-叔丁氧羰基肼基吡啶-3-甲酸；將等摩爾的上一步驟制備的6-叔丁氧羰基肼基吡啶-3-甲酸、N,N-二環(huán)乙基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺在N，N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)16小時后過濾、濃縮、純化后得到琥珀酰亞胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡淀-3-甲酸。2)"mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物的合成用放射性高锝酸鹽(99mTc04')與步驟1)制得的HYNIC-MPP以及其他配體在還原劑的存在下反應(yīng)制備得到所述的放射性99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，具體方法如下將還原劑、步驟l)制得的HYNIC-MPP配體和其他配體分別配置成溶液，與高锝酸根"mTc(V淋洗液一起混合均勻，在20~100°C下反應(yīng)10~50分鐘，得到產(chǎn)物"mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪配合物；其中，還原劑HYNIC-MPP:其他配體的重量比為1~5:5~10:20-300，因高锝酸根"mTcCV為放射性示蹤量，其化學(xué)量可以不考慮；所述還原劑為將高價锝(99mTcVII(V)還原為低價锝的常規(guī)化學(xué)試劑；所述其他配體為NTA、tricine、bicine或HEDTA中的一種。上述方法中，所述高锝酸根""^c(V淋洗液可從醫(yī)用99Mo/99mTc發(fā)生器獲得；所述還原劑可以是SnCl2'2H20或Na2S204等；所述反應(yīng)物反應(yīng)時間優(yōu)選30分鐘；所述還原劑HYNIC-MPP:其他配體的重量比優(yōu)選1:4:100;起始反應(yīng)物以及其他配體NTA、tricine、bicine、HEDTA等均可在市場上購得。本發(fā)明的再一目的是提供一種所述的配合物作為5-HT"腦受體顯像劑的應(yīng)用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的放射性99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物具有以下有益效果-1.與現(xiàn)有技術(shù)中的["F]MPPF，["C]WAY-100635等可作為正電子顯像劑的配合物相比，本發(fā)明配合物具有制法簡單、制備和使用的成本低等優(yōu)點。一方面，放射性核素99mTc方便易得、價格便宜；另一方面，本發(fā)明配合物用作5-HT,A腦受體顯像劑時，所用的SPECT顯像設(shè)備也要比正電子顯像劑所用的PET現(xiàn)象設(shè)備便宜且更加普及，后者使用成本大約是前者的10~20倍。2.與現(xiàn)有技術(shù)中的其他"mTc標(biāo)記的各類可以作為5-HT^受體顯像劑的配合物相比，本發(fā)明配合物具有更優(yōu)良的生物性能，主要體現(xiàn)為以下幾點2.1本發(fā)明的配合物在受體含量豐富的海馬中有較高的攝取，而在受體含量較低的小腦中攝取低，因而獲得了較高的海馬/小腦比值(靶/非靶比值)，有以下實驗為證2丄1.本發(fā)明實施例3制備的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4在小鼠腦中的區(qū)域分布實驗按實施例3制備好放射化學(xué)純度大于95%的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物溶液。正常的昆明小鼠12只(體重約為18~20克)，分3組，分別從小鼠的尾靜脈注射0.1mL所述的標(biāo)記配合物(約0.74MBq)，分別于注射后2min、60min和120min斷頭處死小白鼠。取出小腦、海馬等有關(guān)組織和器官，擦凈后稱重，并測定放射性計數(shù)，計算各組織的每克百分注射劑量(％ID/g)，百分之一注射劑量的計算是取O.lmL(注射量)配合物溶液，稀釋至100倍后再分別取0.1mL于三支小試管中，在測量組織放射性計數(shù)的同時測量其放射性計數(shù)，百分之一劑量為三支小試管中放射性計數(shù)的平均值。每次實驗每組取3只小鼠平均數(shù)據(jù)。實驗結(jié)果列于表I。表199mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4腦區(qū)域分布實驗結(jié)果(％ID/g±SD，n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表l數(shù)據(jù)可以看出，在5-HT,A受體含量最高的海馬組織區(qū)域，本發(fā)明實施例3制備的配合物攝取值也最高(注射后2min達(dá)到1.84%ID/g)。且放射性配合物在海馬組織中的清除也很慢，注射后60min，海馬攝取為1.65%ID/g，注射后120min，仍有84%的放射性留在海馬中。從局域分布實驗數(shù)據(jù)還可以看出，本發(fā)明實施例3制備的放射性配合物在5-HTiA受體分布較少的小腦區(qū)域，放射性攝取也低，注射后2min的攝取僅為0.59%ID/g。注射后2min時海馬和小腦中的放射性攝取比值為3.12，注射后60min時比值達(dá)到4.46，顯示出很高的耙/非靶比值。由此可見本發(fā)明所述的99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物在腦中的放射性分布與5-HT^受體的分布具有很高的一致性。2丄2.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的腦區(qū)域分布抑制實驗按實施例3制備好放射化學(xué)純度大于95%的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物溶液。正常的昆明小鼠12只(體重約為18-20克)，分3組，分別從小鼠的尾靜脈注射O.lmL標(biāo)記配合物(約0.74MBq)和8-OH-DPAT(8-羥基-丙胺-四氫柰，5-HT,A受體激動劑)的混合物，注入8-OH-DPAT的劑量為10毫克每千克動物體重(10mg/kg)。分別于注射后2min、60min和120min斷頭處死小白鼠。取出小腦、海馬等組織，擦凈后稱重，并測定放射性計數(shù)，計算各組織的每克百分注射劑量(％ID/g)，百分之一注射劑量的計算是取O.lmL(注射量)配合物溶液，稀釋至100倍后再分別取0.1mL于三支小試管中，在測量組織放射性計數(shù)的同時測量其放射性計數(shù)，百分之一劑量為三支小試管中放射性計數(shù)的平均值。每次實驗每組取3只小鼠的平均數(shù)據(jù)。實驗結(jié)果列于表2。表2.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4腦區(qū)域分布抑制_實驗結(jié)果(％ID/g±SD，n=3)_組織_注射后時間/min____^_120腦其余部分0.34±0.060.30±0.050.27±0.04小腦0.50土0.160.35±0.150.32±0.08海馬0,53±0.290.70±0.041.12±0.13海馬/小腦_^_;52_3.5注射5-HT,A受體激動劑(8-OH-DPAT)用于抑制受體后，受體含量豐富的海馬組織初始攝取明顯降低，由未抑制時的1.84MID/g降為0.53y。ID/g。注射后60min和120min，海馬攝取也有所降低。抑制前后，受體含量低的小腦攝取變化不大，抑制前后攝取值分別為0.59n/。ID/g和0.50MID/g。由此可見，本發(fā)明所述的99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物對5-HT,A受體具有較高的特異性親和。2.2本發(fā)明的配合物在其它臟器和組織中攝取較低或者清除很快，有以下實驗為證2.2.1.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4在小鼠體內(nèi)的生物分布按實施例3制備好放射化學(xué)純度大于95%的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物溶液。正常的昆明小鼠12只(體重約為18-20克)，分3組，分別從小鼠的尾靜脈注射0.1mL(約1.11MBq)配合物溶液，然后于注射后不同時間(2120min)將小鼠斷頭處死。取其血、心、肝、肺、腎和腦等有關(guān)組織和器官，擦凈后稱重，并在井型Y探頭中測其放射性計數(shù)，計算各組織的每克百分注射劑量(%ID/g)，百分之一注射劑量的計算是取O.lmL(注射量)配合物溶液，稀釋至100倍后再分別取0.1mL于三支小試管中，在測量組織放射性計數(shù)的同時測量其放射性計數(shù)，百分之一劑量為三支小試管中放射性計數(shù)的平均值。每次實驗每組取3只小鼠的平均數(shù)據(jù)，生物分布結(jié)果列于表3中。表3.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的生物分布結(jié)果(％ID/g±SD,n=3)注射后時間/min從表3中數(shù)據(jù)可以看出，"，c-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物在腎中的代謝很快，注射后60min約60。/。的放射性被清除。該配合物的初始血本底較高，但是清除速度也很快，注射后60min約70%的放射性己從血液中清除。而99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的初始腦攝取較高(0.60%ID/g)，且腦滯留較好(注射后60min攝取仍為0.38%ID/g)。這使得使用本顯像劑進(jìn)行顯像時可獲得較高質(zhì)量圖像?？傊鲜錾锓植紝嶒灲Y(jié)果證明，本發(fā)明所述的"mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，既具有優(yōu)良的生物性能，又具有較低的制備和使用成本，非常適合用作5-HTtA受體顯像劑。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>具體實施例方式以下通過具體的實施例可使本發(fā)明得到更清楚地說明，但本發(fā)明并不局限于以下實施例。實施例1.按照以下步驟制備配體之一是式(A)所示的n取3的化合物HYNIC-MPP3，且其他配體為HEDTA的99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物1)HYNIC-MPP3配體的合成1.1)將鄰苯二甲酰亞胺鉀(4.003g，0.022mol)和1,3-二溴丙垸(11.151g，0.055mol)加入到50mL的三頸燒瓶中，在30mL乙腈中加熱回流5小時，反應(yīng)過程中溶液為白色渾濁液。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，將濾液濃縮得淺黃綠色液體，加入8mL甲醇，在-18。C下析出晶體約2.010g,產(chǎn)率為24°/。。1.2)取步驟l.l)得到的結(jié)晶1.021g(4mmo1)，在50mL的三頸燒瓶中加入2-甲氧基-苯基哌嗪鹽酸鹽0.912g(4mmo1)和〖2<:031.108g(4mmo1)。在乙腈中回流一段時間后，溶液變?yōu)槿辄S色。反應(yīng)6小時結(jié)束，過濾，取濾液濃縮，得到黃色的黏稠的油狀液體，用200-300目的硅膠柱進(jìn)行純化，展開劑為乙酸乙酯石油醚=3:2，最后得到鮮黃色的固體，產(chǎn)率為39%。1.3)將步驟1.2)得到的鮮黃色固體0.551g(1.5mmol)和co=80%N2H4'H20(水合肼)0.1g(2mmo1)加入到25mL的三頸燒瓶中，在20mL乙醇中回流3小時。反應(yīng)中有白色的絮狀物生成，反應(yīng)結(jié)束后，用濃鹽酸調(diào)pH至l左右，除去沉淀物，將濾液用3mol/LNaOH溶液調(diào)pH至IO左右，然后用CHCl3萃取，將有機相合并，用無水Na2S04干燥過夜，濃縮得到0.19g淺黃色油狀物即MPP3(n=3)，產(chǎn)率為48%，產(chǎn)物經(jīng)過^-NMR確證。1.4)將103mg按照現(xiàn)有方法制備的琥珀酰亞胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸(0.3mmo1)和70mg步驟1.3)制備的MPP3(0.3mmol)溶于經(jīng)過無水處理的四氫呋喃中，室溫反應(yīng)約24小時。反應(yīng)結(jié)束后，液體濃縮為白色固體，并溶于少量的CH2Cl2中，用硅膠制備板進(jìn)行純化，展開劑為乙酸乙酯甲醇=1:1，最后得到約31mg產(chǎn)物HYNIC-MPP3，產(chǎn)率為18%，并經(jīng)過紅外、核磁、質(zhì)譜的確證。合成的產(chǎn)物HYNIC-MPP3的熔點為104.9-106.4。C。此夕卜，化合物還經(jīng)過紅外、核磁共振氫譜和質(zhì)譜的確認(rèn)，譜圖分析如下IR圖譜在1715cm-l有羰基特征吸收峰。'H-NMR(500MHz,CDC13):8.16(s，lH);8.06(d,lH);7.02(s,lH);6.96(s,2H);6.90(d，lH);6.88(d，lH);3.88(s，3H);3.60(s，2H);3.15(s,3H);2.78(s，3H);2.69(3H);2.19(s，lH);1.87(s，2H);1.47(s,9H)。質(zhì)譜m/z=121處有一主峰(-C6H5CONHCH2-);m/z二136處有一次峰(-NHNHC6H5CONH-)。2)配合物的制備2.1)溶液配制①稱取50mgHEDTA作為其他配體置于10mL的青霉素小瓶中，加入1mL生理鹽水溶解，配成50mg/mL的共配體溶液；②稱取8mgSnClr2H20置于青霉素小瓶中，溶于0.1mL濃鹽酸中，再稀釋至4mL，配成濃度為2mg/mL的還原劑溶液；③稱取2mg步驟1)制備的HYNIC-MPP3配體，加入0.1mL的三氟乙酸(TFA)，反應(yīng)2小時后，加入0.9mL生理鹽水，配成2mg/mL配體溶液。2.2)配合物的合成取100步驟2.1)③制備的配體溶液置于10mL青霉素小瓶中，加入25步驟2.1)②制備的還原劑(SnCl2.2H20)溶液和100^L步驟2.1)①制備的共配體(HEDTA)溶液，調(diào)節(jié)pH至67，加入約18.5-185兆貝可(MBq)從醫(yī)用"Mo/"，c發(fā)生器獲得的"mTc(V淋洗液，室溫反應(yīng)30min，即得到本發(fā)明配體之一是式(A)所示的n取3的化合物，且其他配體為HEDTA的99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，用99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP3表示。實施例2.按照以下步驟制備配體之一是式(A)所示的n取3的化合物HYNIC-MPP3，且其他配體為tricine的99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物1)HYNIC-MPP3配體的合成按照實施例1中步驟1)所述的方法合成配體HYNIC-MPP3。2)配合物的合成2.1)按照實施例1中步驟2.1)的方法配制溶液，只是其中作為其他配體的HEDTA用tricine代替；2.2)用本實施例步驟2.1)配制的反應(yīng)物溶液，按照實施例1中步驟2.2)的方法合成配合物，只是其中調(diào)節(jié)溶液pH值后的反應(yīng)條件為60。C下反應(yīng)10分鐘，得到的配合物用99mTc-tricine/HYNIC-MPP3表示。實施例3.按照以下方法制備配體之一是式(A)所示的n取4的化合物HYNIC-MPP4，且其他配體為HEDTA的99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物1)HYNIC-MPP4配體的合成按照實施例1中步驟1)所述的方法合成配體，只是將其中所用的1，3-二溴丙垸由相同摩爾數(shù)的1,3-二溴丁垸代替。2)配合物的合成2.1)按照實施例1中步驟2.1)的方法配制溶液，只是所用的配體HYNIC-MPP3用本實施例步驟1)制備的HYNIC-MPP4配體代替；2.2)用本實施例步驟2.1)配制的各種反應(yīng)物溶液，按照實施例1中步驟2.2)的方法合成配合物，只是其中調(diào)節(jié)溶液pH值后的反應(yīng)條件為40。C下反應(yīng)50分鐘，得到的配合物用99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4表示。對99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的性能測定描述如下1.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的HPLC分析高效液相分析的淋洗條件:A相為含0.1%TFA的水溶液，B相為含0.1%TFA的乙腈。淋洗梯度0—15min:100%B(0%A)—0%B(100%A);15.01—30min:0%B(100%A)—50%B(50%A);30.01—50min:50%B(50%A)—100%B(0%A)。HPLC分析結(jié)果在該淋洗體系中99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的保留時間為9.6min。以此計算產(chǎn)物的放射化學(xué)純度大于95%,滿足一般放射性藥物對放化純的要求。2.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的脂水分配系數(shù)測定配制0,025mol/LKH2P(V溶液，加入適量NaOH,調(diào)節(jié)pH值為7.4，得到PB緩沖溶液，加入與之等體積的正辛醇，充分振蕩后室溫靜置一天以上。取上層正辛醇2.0mL及下層PB緩沖液1.9mL加入離心試管中，再取0.1mL(約1.11MBq)按實施例3制備好放射化學(xué)純度大于95%的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物溶液加入這只離心試管中，然后用渦旋混合器振蕩3~5分鐘，充分混勻使體系達(dá)到平衡，離心5分鐘，使水相和有機相分開，分別取O.lmL有機相和水相，用Y計數(shù)器測量其放射性活度，每個樣品平行測定3次，計算分配系數(shù)P及LogP值。結(jié)果表明99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4為水溶性配合物(脂水分配系數(shù)P為0.02，LogP為-1.82)。3.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的體外穩(wěn)定性測定將按實施例3制備好的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物溶液在室溫下放置不同時間(l、2、3、4、5和6小時)，然后進(jìn)行HPLC分析，計算放射化學(xué)純度。實驗結(jié)果表明"mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4在室溫下可穩(wěn)定存在6小時以上，其外觀和放射化學(xué)純度均無明顯變化。4.99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4的電荷性質(zhì)測定通過紙電泳實驗測定配合物的電荷性質(zhì)。支持體新華一號濾紙；電泳液:0.025mol/LPB(pH-7.4)緩沖液。按實施例3制備好放射化學(xué)純度大于95%的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物溶液，用毛細(xì)管點樣于預(yù)處理過的新華一號濾紙中間。將PB緩沖溶液注入電泳槽內(nèi)，將已點樣的新華一號濾紙條懸空置于正負(fù)極間，打開電源，調(diào)節(jié)電壓至150V。電泳進(jìn)行3小時后取出電泳紙條，測定其放射性計數(shù)分布。實驗結(jié)果表明90%以上的99mTc-HEDTA/HYNIC-MPP4配合物滯留在原點，顯示配合物可能為電中性的。實施例4.按照以下方法制備配體之一是式(A)所示的n取1的化合物HYNIC-MPP1，且其他配體為tricine的99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物1)HYNIC-MPP1配體的合成按照實施例1中步驟1)所述的方法合成配體，只是將其中所用的1，3-二溴丙烷由相同摩爾數(shù)的1,3-二溴甲烷代替。2)配合物的合成2.1)按照實施例1中步驟2.1)的方法配制溶液，只是其中所用的配體HYNIC-MPP3用本實施例步驟1)制備的HYNIC-MPP1配體代替，且所用的其他配體HEDTA用tricine代替；2.2)用本實施例步驟2.1)配制的各種反應(yīng)物溶液，按照實施例1中步驟2.2)的方法合成配合物，得到的配合物用"，c-tricine/HYNIC-MPPl表示。實施例5.按照以下方法制備配體之一是式(A)所示的n取6的化合物HYNIC-MPP6，且其他配體為NTA的99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物1)HYNIC-MPP6配體的合成按照實施例1中步驟1)所述的方法合成配體，只是將其中所用的1，3-二溴丙垸由相同摩爾數(shù)的1,3-二溴己垸代替。2)配合物的合成2.1)按照實施例1中步驟2.1)的方法配制溶液，只是其中所用的HYNIC-MPP3配體用本實施例步驟1)制備的HYNIC-MPP6配體代替，且所用的其他配體HEDTA用NTA代替；2.2)用本實施例步驟2.1)配制的各種反應(yīng)物溶液，按照實施例1中步驟2.2)的方法合成配合物，得到的配合物用"mTc-NTA/HYNIC-MPP6表示。實施例6.按照以下方法制備配體之一是式(A)所示的n取4的化合物HYNIC-MPP4，且其他配體為bidne的99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物1)HYNIC-MPP4配體的合成按照實施例3中步驟1)所述的方法合成HYNIC-MPP4配體。2)配合物的合成2.1)按照實施例1中步驟2.1)的方法配制溶液，只是其中所用的配體HYNIC-MPP3用本實施例步驟1)制備的HYNIC-MPP4配體代替，且所用的其他配體HEDTA用bicine代替；2.2)用本實施例步驟2.1)配制的各種反應(yīng)物溶液，按照實施例1中步驟2.2)的方法合成配合物，得到的配合物用"mTc-bicine/HYNIC-MPP4表示。權(quán)利要求1.一種放射性99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，其特征在于它以99mTc為中心核；配體之一是2-甲氧基苯基哌嗪類化合物，結(jié)構(gòu)如式(A)所示，其中n取1～6的整數(shù)，表示碳鏈長度為C1～C6；其他配體為次氮基三乙酸、三(羥甲基)甲基甘氨酸、二(羥甲基)甲基甘氨酸或羥乙基乙二胺三乙酸中的一種。id="icf0001"file="S2007103040848C00011.gif"wi="123"he="28"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.權(quán)利要求1所述的99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，其特征在于所述的2-甲氧基苯基哌嗪類配體中，n取4，表示碳鏈長度為C4。3.權(quán)利要求1或2所述的任一99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，其特征在于所述其他配體是羥乙基乙二胺三乙酸。4.權(quán)利要求1所述的99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物的制備方法，包括以下步驟1)所述2-甲氧基苯基哌嗪類配體的合成1.1)將鄰苯二甲酰亞胺鉀和1，3-二溴烷烴按照2:5的摩爾比混合后在30mL乙腈中加熱回流5小時，然后過濾并將所得濾液濃縮，在濃縮濾液中加入8mL甲醇，冷卻析出晶體；其中，所述1,3-二溴垸烴的碳鏈長度為C1C6;1.2)將步驟1.1)制備的晶體、2-甲氧基-苯基哌嗪鹽酸鹽和碳酸鉀按照等摩爾比混合后在乙腈中回流6小時，然后過濾并濃縮所得濾液，再將濾液用硅膠柱純化；1.3)將步驟1.2)得到純化的濾液和co=80%的水合肼按照3:4的摩爾比混合后在乙醇中回流3小時，然后調(diào)節(jié)溶液pH至1，過濾并將濾液pH調(diào)至10左右，萃取并合并有機相，干燥濃縮后得到2-甲氧基苯基哌嗪基烷胺類化合物;1.4)將等摩爾的琥珀酰亞胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸和步驟1.3)得到的2-甲氧基苯基哌嗪基烷胺類化合物溶于經(jīng)無水處理的四氫呋喃中，在室溫下反應(yīng)24小時，將反應(yīng)后的溶液濃縮、純化后，得到所述2-甲氧基苯基哌嗪類酉己體；2)"mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物的合成將還原劑、步驟1)制得的2-甲氧基苯基哌嗪類配體和其他配體分別配置成溶液，與高锝酸根""^Tc04'淋洗液一起混合均勻，在20-100。C下反應(yīng)1050分鐘，得到產(chǎn)物即為"mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物；其中，還原劑2-甲氧基苯基哌嗪類配體其他配體的重量比為1~5:5~10:20300，因高锝酸根"mTc(V為放射性示蹤量，其化學(xué)量不考慮；所述還原劑為能將高價锝還原為低價锝的常規(guī)化學(xué)試劑；所述其他配體為次氮基三乙酸、三(羥甲基)甲基甘氨酸、二(羥甲基)甲基甘氨酸或羥乙基乙二胺三乙酸中的一種。5.權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)所述高锝酸根99mTc04'淋洗液從醫(yī)用99Mo/99mTc發(fā)生器獲得。6.權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)所述的將2-甲氧基苯基哌嗪類配體和其他配體制備成溶液是制備成水性溶液。7.權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)所述還原劑為SnCl2.2H2C^Na2S204。8.權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)所述反應(yīng)物反應(yīng)時間為30分鐘。9.權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于步驟2)所述還原劑2-甲氧基苯基哌嗪類配體其他配體的重量比為1:4:100。10.權(quán)利要求1中所述的99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物作為5-HT^腦受體顯像劑的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種放射性^99mTc標(biāo)記的2-甲氧基苯基哌嗪類配合物，它以^99mTc為中心核；配體之一是2-甲氧基苯基哌嗪類化合物，結(jié)構(gòu)如式(A)所示，其中n取1～6的整數(shù)，表示碳鏈長度為C1～C6；其他配體為次氮基三乙酸、三(羥甲基)甲基甘氨酸、二(羥甲基)甲基甘氨酸或羥乙基乙二胺三乙酸中的一種。該配合物可用作5-HT_1A腦受體顯像劑，其具有制備簡單、價格便宜以及靶/非靶比值較高等優(yōu)點。本發(fā)明還涉及所述配合物的制備方法和作為5-HT_1A腦受體顯像劑的應(yīng)用。文檔編號C07F13/00GK101182333SQ20071030408公開日2008年5月21日申請日期2007年12月25日優(yōu)先權(quán)日2007年12月25日發(fā)明者唐志剛,燕龐,張俊波,張現(xiàn)忠,艷林,王學(xué)斌,范衛(wèi)衛(wèi),潔陸申請人:北京師范大學(xué)