專利名稱：一種藥物中間體1-甲基-3-苯基哌嗪的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體，尤其是涉及一種藥物中間體l-甲基-3-苯基哌嗪的 制備方法。
背景技術(shù)：
l-甲基-3-苯基哌嗪(以下簡稱MPP)是制備米氮平的關(guān)鍵中間體。米氮平 (mirtazapine)是抗抑郁藥物(U.S.4062848)，它是選擇性的5-羥色胺再攝取 抑制劑(SSRI)，該產(chǎn)品已于1994年上市，1996年獲美國FDA認(rèn)可，目前已 在全世界許多國家中臨床使用。
至今為止制備MPP的方法主要有以下幾種
1. Maeda,C. JP2001122863報道了以苯甲酰甲醛為原料，經(jīng)胺化、還原得 2-苯基哌嗪，再甲基化得到MPP，該方法合成路線如下
該路線使用的原料價格昂貴，反應(yīng)收率較低，特別是最后一步甲基化，有 幾種可能的副產(chǎn)物，收率低，不易純化。
2. Schmiesing R. U.S.4772705 (1988)和Roderick,W.R. J.Med.Chem.1966, (92) : 181-185報道了苯乙酸乙酯經(jīng)NBS溴化，進(jìn)而與乙二胺環(huán)合得到3-苯 基-2-哌嗪酮，再用NaAlH4還原得2-苯基哌嗪，再進(jìn)一步甲基化得MPP，該方 法合成路線如下為避免甲基化時發(fā)生副反應(yīng)，楊玉禮等(CN1429818 (2003))對該方法 進(jìn)行了改進(jìn)使3-苯基-2-哌嗪酮與芐基鹵反應(yīng)，在4位引入芐基，進(jìn)而還原羰 基，再將1位甲基化，最后再在鈀碳催化下脫去芐基制得MPP， Handa V.K. (U.S.2004242879)也做了類似的改進(jìn)，合成路線如下
該路線合成步驟太長，總收率很低，沒有工業(yè)化應(yīng)用價值。
3. Sebastian, WO 2002038552報道了以苯甲酰甲酸酯與N-甲基乙二胺為原
料，制得l-甲基-3-苯基-2-哌嗪酮，進(jìn)而還原制得MPP，合成路線如下
9H3 CH3
該方法原料較昂貴，產(chǎn)品成本太高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
4. Bosch. Li WO. 2003024918報道了以苯甘氨酸為原料，先制得苯甘氨酸 甲酯，進(jìn)而與甲胺制成相應(yīng)的酰胺，再與氯乙酰氯反應(yīng)成2， 5-哌嗪二酮，最 后還原制得MPP，合成路線如下<formula>formula see original document page 6</formula>
該路線反應(yīng)步驟多，總收率也不高。
5. Maeda. WO 2001023345; WO 2001025185; U.S. 6495685;王偉.精細(xì)化 工2004， 21 (9) : 711;張濤，華東理工大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)，2006, 32 (3) : 318-326報道了以環(huán)氧苯乙烷為原料，與N-甲基乙醇胺反應(yīng)制得二醇 (以下簡稱化合物I )，進(jìn)而與氯化亞砜反應(yīng)制得N- (2-氯乙基)-!^-甲基-2-
氯-2-苯基乙胺鹽酸鹽(以下簡稱化合物n)，后者在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下與氨
水反應(yīng)成環(huán)制得MPP，合成路線如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
該路線使用的原料廉價易得，反應(yīng)路線短，收率尚可，易于工業(yè)化，因此 受到廣泛關(guān)注。
為改進(jìn)最后一步成環(huán)反應(yīng)的收率，Dolitzky等(WO 63185 (2000))利用 對甲苯磺酰胺與二氯物在氫化鈉存在下的反應(yīng)，順利地進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)制得l-甲
基_4-對甲苯磺?；?3-苯基哌嗪(以下簡稱化合物in)，進(jìn)而脫去對甲苯磺?；?br> 制得產(chǎn)品MPP，路線如下QH3
① H2S04
② NaOH
③ 乙醚
該方法設(shè)計思路可借鑒，但使用易燃易爆的NaH、乙醚，且收率太低，兩 步收率僅58.1%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種成本低、 產(chǎn)品純度高的藥物中間體l-甲基-3-苯基哌嗪的制備方法。
本發(fā)明的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn) 一種藥物中間體1-甲基-3-苯基哌嗪的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟
(1) N- (2-氯乙基)-^甲基-2-氯-2-苯基乙胺鹽酸鹽的制備 將環(huán)氧苯乙烷與N-甲基乙醇胺在甲苯中于溫度L下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，
將得到的反應(yīng)液與SOCl2的甲苯溶液于溫度T2下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，減壓濃縮， 在蒸餾殘余物中加入溶劑S，攪拌，過濾，得到N- (2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺鹽酸鹽；
(2) l-甲基-4-對甲苯磺?；?3-苯基哌嗪的制備
將N- (2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺鹽酸鹽與對甲苯磺酰胺和NaOH 在DMF溶液中于溫度T3下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，過濾，濾液減壓濃縮，將蒸餾 殘余物加入到冰水中，攪拌，過濾，得到l-甲基-4-對甲苯磺酰基-3-苯基哌嗪；
(3) l-甲基-3-苯基哌嗪的制備
將l-甲基-4-對甲苯磺?；?3-苯基哌嗪與濃鹽酸回流反應(yīng)，反應(yīng)完成后，蒸 去鹽酸，用NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值至10~13，用CH2Cl2萃取，CH2Cl2相減壓 濃縮，蒸餾殘余物用正己垸重結(jié)晶，得到l-甲基-3-苯基哌嗪。
CI CH3 .、^CH2^CH2CH2CI
NaH/DMF所述的步驟(1)中N-甲基乙醇胺環(huán)氧苯乙烷SOCl2的摩爾比為 1:1 1丄2 3。
所述的步驟(1)中溫度Ti為40 10(TC，溫度T2為0 45。C。 所述的溫度L為80±5°C。
所述的步驟(1)中溶劑S選自醋酸乙酯、丙酮中的一種或兩種。
所述的步驟(2)中N- (2-氯乙基)-^甲基-2-氯-2-苯基乙胺鹽酸鹽:對甲 苯磺酰胺:氫氧化鈉的摩爾比為1:1 1.3:3 3.6，溫度T3為45 50°C 。
所述的步驟(2)中DMF的用量為500 5100ml/摩爾N- (2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺鹽酸鹽。
所述的DMF的用量為800 1200ml/摩爾N- (2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺鹽酸鹽。
所述的步驟(3)中l(wèi)-甲基-4-對甲苯磺酰基-3-苯基哌嗪:濃鹽酸的重量比為 1:4 6。
所述的l-甲基-4-對甲苯磺?；?3-苯基哌嗪鄰鹽酸的重量比為1:5。 具體地，本發(fā)明通過以下步驟制備MPP:
步驟一采用一鍋法，以環(huán)氧苯乙烯與N-甲基乙醇胺為原料，制得化合物
II，反應(yīng)式如下
CI CH3
，H2+ 。, T' ~~^O^C—CH2CH2CI.HCI
①甲苯 S2
II
將環(huán)氧苯乙垸溶于甲苯(S。中，于一定溫度下T滴加N-甲基乙醇胺，滴 加完后再于同溫度下反應(yīng)2 3小時，用TLC檢測反應(yīng)完全后降溫至0~5°C，將 此反應(yīng)液滴加到二氯亞砜的甲苯溶液中，注意反應(yīng)放熱，控制反應(yīng)液溫度在 0 10°C，滴加完畢，升至溫度20士5。C，反應(yīng)0.5 1小時，再升溫至40 45。C反 應(yīng)2 4小時，過程中有HC1和S02氣體產(chǎn)生，注意吸收以免污染環(huán)境，用TLC 跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完成后，減壓濃縮蒸去未反應(yīng)的S0C12 (注意回收)和甲苯。
在蒸餾殘余物中加入溶劑S2打漿后過濾即可得到化合物n，化合物n還可
用溶劑S2進(jìn)行重結(jié)晶，以提高化合物II的質(zhì)量。本反應(yīng)的產(chǎn)品收率為63% 74%(按N-甲基乙醇胺計)，產(chǎn)品含量(HPLC含量)為97.6%~99.2% ， m.p 126~ 130 °C 。 其中T為40 10(TC之間，最好在80±5°C。
溶劑S2為醋酸乙酯或丙酮或者醋酸乙酯與丙酮的混合物，如果要重結(jié)晶最 好用丙酮。
本反應(yīng)與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點
① 在類似制備的文獻(xiàn)中需要經(jīng)過三步反應(yīng)才能制得化合物n，而本反應(yīng) 采用一鍋法，使三步反應(yīng)并在一鍋中進(jìn)行，大大簡化了操作，提高了收率，更 便于工業(yè)化。
② 本反應(yīng)中溶劑S！為甲苯，而類似制備的文獻(xiàn)中一般都用DMF或者 DMF/甲苯混合溶劑，由于DMF沸點高且與水互溶，所以在后處理以及回收溶 劑時都帶來了很大的麻煩。
③ 文獻(xiàn)中為要制成固體的化合物II一般都要將反應(yīng)生成的化合物I先與 氯化亞砜反應(yīng)生成化合物II，再用NaOH中和成游離胺，再用大量的甲苯萃取 使游離的胺萃取至甲苯中，而溶于甲苯的DMF要用水從甲苯中萃取除去，最 后再在低溫下通入干燥的HC1氣體，這樣才可制得固體的化合物II，不僅操作 復(fù)雜，且要使用大量甲苯、干HC1氣體，大大增加了生產(chǎn)成本。
本反應(yīng)蒸去過量的SOCl2和甲苯后，采用溶劑S2使化合物II沉淀而使 副產(chǎn)品等雜質(zhì)溶解，從而大量提高了產(chǎn)品質(zhì)量，如用S2重結(jié)晶則產(chǎn)品含量 (HPLC，外標(biāo)定量)可達(dá)99%。
⑤按本反應(yīng)化合物II的收率達(dá)63°/。 69%，純度達(dá)97.6%~98.6%。
步驟二將化合物n與對甲苯磺酰胺反應(yīng)成化合物in，反應(yīng)簡單而收率很
高，反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 9</formula>
將對甲苯磺酰胺溶于一定量(Ql)的DMF中，加入固體NaOH，升溫至 45~50°C，攪拌1小時，將化合物II溶于一定量(Q2)的DMF中，在攪拌下將其滴加到對甲苯磺酰胺/NaOH溶液中，此時有大量沉淀產(chǎn)生，約1小時滴完， 再在45 5(TC攪拌3小時，過濾除去NaCl沉淀，將母液在減壓下于<60°。濃縮 約1小時，濃縮溫度過高或時間過長，則會降低收率，將含大量固體的蒸餾殘 余物加入到大量冰水中攪拌30分鐘，過濾，濾餅用少量水淋洗抽干備用，母 液可回收DMF。
為得到較好結(jié)果，物料摩爾比為化合物II :對甲苯磺酰 胺:NaOH4.0:1.0 1.30:3.0 3.60。
DMF用量為500 5100ml/摩爾化合物II ，最好800 1200ml/摩爾化合物II ; 其中Ql為200 2000ml/摩爾化合物n ， Q2為300 3100ml/摩爾化合物II 。
產(chǎn)品無需干燥即可進(jìn)行下一步反應(yīng)。烘干，則可得白色固體，m.p 104~110°C，摩爾收率高達(dá)93.9%。 本反應(yīng)與現(xiàn)有技術(shù)相比有以下優(yōu)點
① 用廉價的NaOH代替易燃易爆的NaH，操作方便、安全。
② 直接使用化合物II，而現(xiàn)有文獻(xiàn)中要使用游離的二氯化物。
③ 現(xiàn)有文獻(xiàn)中于室溫反應(yīng)過夜，時間很長，而本反應(yīng)于45 5(TC進(jìn)行只需 約3小時，便于工業(yè)化。
本反應(yīng)收率高達(dá)93。/。，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)值(77%)，而且純度高。 步驟三將化合物III用酸水解，脫磺?；频肕PP。
將一定量的化合物III加到濃鹽酸中，慢慢升溫直至回流(注意期間有HC1 氣體逸出，注意吸收不要造成污染)，回流2小時后，用TLC點板顯示反應(yīng)完 全后，蒸出鹽酸/水至20%體積時(蒸出的鹽酸濃度約為20% 25%可回收)， 加入等體積水，用20M左右的NaOH溶液調(diào)pH值至10~13，用CH2C12萃取2~3
次，棄去水層，CH2Cl2萃取相濃縮至近干，回收CH2Cl2。固體用正己烷重結(jié)晶，
活性炭脫色得到產(chǎn)品，產(chǎn)率可達(dá)92%以上，產(chǎn)品純度》99%。 本反應(yīng)具有以下優(yōu)點
① 采用鹽酸水解而不采用價格昂貴的氫溴酸或很難回收的濃硫酸。
② 水解完成后蒸出大量的鹽酸，不僅可以回收利用，而且也可大大減少了 后處理時所需中和的堿量。
③ 采用CH2Cl2萃取，而后正己烷重結(jié)晶的后處理方法，不需要高真空蒸餾。 本反應(yīng)收率達(dá)92%以上，大大高于文獻(xiàn)收率75%，純度達(dá)到99%以上。 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備l-甲基-3-苯基哌嗪的方法選用的原料價格低
廉，節(jié)約成本，合成步驟少，操作方便、安全，后處理簡單，反應(yīng)收率高，產(chǎn)
品純度高、質(zhì)量好，適合工業(yè)化應(yīng)用。
具體實施例方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。 實施例1
一種藥物中間體MPP的制備方法，該制備方法包括以下步驟
(1) 化合物n的制備
第一步在裝有機(jī)械攪拌、冷凝管的500ml三口燒瓶中，加入75克環(huán)氧苯乙 烷(0.6mol)和150ml甲苯，加熱至80±5°C，滴加43克N-甲基乙醇胺(0.57mol)， 約1.5小時滴完，再在同溫度下保溫反應(yīng)約2小時，用TLC確定反應(yīng)終點，降至 室溫待用；
第二步在另一個1000ml的三口燒瓶中加入300ml甲苯和170克氯化亞砜 (1.42mol)，用冰水浴冷至0 1(TC，攪拌下將第一步得到的反應(yīng)混合物慢慢滴加 入該1000ml三口燒瓶中，約2小時加完，控制溫度在0 10。C，滴加完后，將體系 慢慢加熱至室溫，攪拌30分鐘，再升溫至45 5(TC，保溫反應(yīng)約3小時，用TLC 點板跟蹤至原料點消失為止，注意反應(yīng)過程中有HC1和S02氣體逸出，注意用NaOH 溶液吸收，以免污染空氣。
反應(yīng)結(jié)束后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在<50"，真空度X).09MPa條件下濃縮蒸出S0C12 和甲苯至幾乎無流出物為止，此時瓶中有很多固體，乘熱加入240ml醋酸乙酯， 攪拌30分鐘，于冰箱冷卻約5小時，過濾，濾餅用少量冷醋酸乙酯淋洗得到白色 固體，于60。C烘至恒重，得到114克化合物II (收率為74%，按N-甲基乙醇胺計)， m.p 126 128°C，純度HPLC (外標(biāo)法)99.2%。
(2) 化合物m的制備
將8.6克(0.05mol)對甲苯磺酰胺和6克(0.15mol) NaOH加到118ml DMF 中，于45 5(TC攪拌1小時，然后滴加13.4克C0.05mo1)化合物II在137mlDMF 中的溶液，約30分鐘滴完，再在同溫度下保溫反應(yīng)，用TLC跟蹤至反應(yīng)原料點消失，約3小時，反應(yīng)結(jié)束，降至室溫，過濾，濾餅用少量DMF淋洗，濾餅為NaCl， 濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器〈6(TC，真空度〉0.09MPa蒸去溶劑，將蒸餾后的殘液(約30ml) 慢慢加到150克冰水中，攪拌30分鐘，過濾，得白色固體化合物III15.5克(收率 93.9%,按化合物II計)，m.p 104 110°C。 (3) MPP的制備
將19.8克(0.06mol)化合物III加到100ml濃鹽酸中，攪拌下慢慢加熱升溫， 約30分鐘達(dá)到回流(注意有HC1氣體逸出需注意吸收以免污染環(huán)境)，回流2小 時后開始取樣，用TLC跟蹤反應(yīng)至原料點消失為止，約3小時反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng) 液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，蒸出鹽酸至近干，將蒸餾后殘余物用50ml水溶解，用 25%NaOH溶液中和，調(diào)pH至13左右，用0!2<:12萃取3次，每次30ml，萃取液 合并后用無水硫酸鎂干燥過夜，除去干燥劑后蒸去溶劑得半油狀物，用25ml正己 烷重結(jié)晶，活性炭脫色得到產(chǎn)品MPP9.8克(收率92.8%，按化合物III計)，m.p 55 57°C，純度HPLC (外標(biāo)法)含量99%。
實施例2
一種藥物中間體MPP的制備方法，該制備方法包括以下步驟
(1)化合物II的制備
第一步在500立升反應(yīng)釜中投入130kg甲苯，開啟攪拌，加入80kg環(huán)氧苯 乙烷，升溫至80 85。C,滴加45.5kg N-甲基乙醇胺，約80~90分鐘滴完，保溫反 應(yīng)，用TLC點板至原料反應(yīng)完成，約反應(yīng)3小時，冷至室溫，移至下步反應(yīng)的高 位槽中；
第二步將86kg甲苯置于1000立升反應(yīng)釜中，慢慢加入氯化亞砜162kg (注 意放熱)，體系降溫至0 5'C，開始滴加第一步反應(yīng)液，溫度保持在0 10'C，約3 小時滴完，升至室溫(20±5°C)攪拌30分鐘，再升溫至45 5(TC，保溫反應(yīng)2小 時后，開始用TLC點板跟蹤至原料點消失為止，共約4小時。
開真空，減壓濃縮蒸去甲苯和氯化亞砜，外溫控制S55'C，真空度X).09MPa， 直至視鏡無流量止，乘熱加入240kg乙酸乙酯，加熱至40 50。C，攪拌30分鐘， 冷至20~30°C，出料置于小桶，于冰箱冷凍析晶(0~5°C， 4~5小時)，離心，用 少量冷醋酸乙酯淋析，得到粗品，母液回收醋酸乙酯。將粗品放入500立升結(jié)晶釜中，加入丙酮210kg，升溫至40 50。C，攪拌30 分鐘，然后在攪拌下冷至0 5"，保持2 3小時，離心，濾餅用少量丙酮淋洗，濾 液保留待套用或回收。
濾餅于4(TC烘1小時，再于6(TC烘3小時，得到化合物II 112kg (收率69.0%， 按N-甲基乙醇胺計)，m.p 127~130。C，純度HPLC (外標(biāo))98.6%。
(2) 化合物III的制備
將47克(0.275mol)對甲苯磺酰胺和32克(0.8mol) NaOH加到150ml DMF 中，于45 50。C攪拌1小時，然后滴加67克(0.25mol)化合物II在150ml DMF 中的溶液，約30分鐘滴完，再在同溫度下保溫反應(yīng)，用TLC跟蹤至反應(yīng)原料點消 失，約3小時，反應(yīng)結(jié)束，降至室溫，過濾除去白色沉淀，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器<60°。， 真空度X).09MPa蒸去溶劑，將蒸餾后的殘液(約100ml)慢慢加到750ml冰水中 打漿，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用冰水淋洗，烘干，得白色固體化合物III74.5克 (收率92.5%，以化合物II計)，m.p 106 112°C。
(3) MPP的制備
將19.8克(0.06mol)化合物III加到80ml濃鹽酸中，攪拌下慢慢加熱升溫， 約30分鐘達(dá)到回流(注意有HC1氣體逸出需注意吸收以免污染環(huán)境)，回流2小 時后開始取樣，用TLC跟蹤反應(yīng)至原料點消失為止，約3小時反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng) 液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，蒸出鹽酸至近干，將蒸餾后殘余物用50ml水溶解，用 25%NaOH溶液中和，調(diào)pH至12左右，用(3112(:12萃取3次，每次30ml，萃取液 合并后用無水硫酸鎂干燥過夜，除去干燥劑后蒸去溶劑得半油狀物，用25ml正己 烷重結(jié)晶，活性炭脫色得到產(chǎn)品MPP9.7克(收率92%，以化合物III計)，m.p 55~57°C ， 純度HPLC (外標(biāo)法)含量99%。
實施例3
一種藥物中間體MPP的制備方法，該制備方法包括以下步驟 (1)化合物II的制備
第一步在裝有機(jī)械攪拌、冷凝管的500ml三口燒瓶中，加入71.25克環(huán)氧苯 乙烷(0.57mol)和150ml甲苯，加熱至4(TC ，滴加43克N-甲基乙醇胺(0.57mol)， 滴加完畢，再在同溫度下保溫反應(yīng)約2小時，用TLC確定反應(yīng)終點，降至室溫待 用；第二步在另一個1000ml的三口燒瓶中加入300ml甲苯和136.5克氯化亞砜 U.14mo1)，用冰水浴冷至0 1(TC，攪拌下將第一步得到的反應(yīng)混合物慢慢滴加 入該1000ml三口燒瓶中，控制溫度在0~10°C，滴加完后，將體系慢慢加熱至室溫， 攪拌30分鐘，再升溫至45 5(TC，保溫反應(yīng)約3小時，用TLC點板跟蹤至原料點 消失為止。
反應(yīng)結(jié)束后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在〈5(TC，真空度X).09MPa條件下濃縮蒸出S0C12 和甲苯至幾乎無流出物為止，此時瓶中有很多固體，乘熱加入300ml丙酮，攪拌 30分鐘，于冰箱冷卻約5小時，過濾，濾餅用少量冷丙酮淋洗得到白色固體，于 6(TC烘至恒重，得到97克化合物II (收率為63%，按N-甲基乙醇胺計)，m.p 126 128°C，純度HPLC (外標(biāo)法)97.6%。
(2) 化合物III的制備
將10.3克(0.06mol)對甲苯磺酰胺和6.8克(0.17mol) NaOH加到10ml DMF 中，于45 5(TC攪拌1小時，然后滴加13.4克C0.05mo1)化合物II在15ml DMF 中的溶液，約30分鐘滴完，再在同溫度下保溫反應(yīng)，用TLC跟蹤至反應(yīng)原料點消 失，約3小時，反應(yīng)結(jié)束，降至室溫，過濾，濾餅用少量DMF淋洗，濾餅為NaCl， 濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器〈6(TC，真空度〉0.09MPa蒸去溶劑，將蒸餾后的殘液(約30ml) 慢慢加到150克冰水中，攪拌30分鐘，過濾，得白色固體化合物ni16克(收率96.9%， 以化合物II計)，m.p 104 110°C。
(3) MPP的制備
將19.8克(0.06mol)化合物III加到120ml濃鹽酸中，攪拌下慢慢加熱升溫， 約30分鐘達(dá)到回流(注意有HC1氣體逸出需注意吸收以免污染環(huán)境)，回流2小 時后開始取樣，用TLC跟蹤反應(yīng)至原料點消失為止，約3小時反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng) 液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，蒸出鹽酸至近干，將蒸餾后殘余物用50ml水溶解，用 25。/。NaOH溶液中和，調(diào)pH至10左右，用CH2Cl2萃取3次，每次30ml，萃取液 合并后用無水硫酸鎂干燥過夜，除去干燥劑后蒸去溶劑得半油狀物，用25ml正己 烷重結(jié)晶，活性炭脫色得到產(chǎn)品MPP9.8克(收率92.8%，以化合物ni計)，m.p 55~57°C，純度HPLC (外標(biāo)法)含量99°/0。
實施例4
一種藥物中間體MPP的制備方法，該制備方法包括以下步驟(1) 化合物II的制備
第一步在裝有機(jī)械攪拌、冷凝管的500ml三口燒瓶中，加入78.4克環(huán)氧苯 乙烷(0.627mol)和150ml甲苯，加熱至訓(xùn)。C，滴加43克N-甲基乙醇胺(0.57mo1)，
滴加完畢，再在同溫度下保溫反應(yīng)約2小時，用TLC確定反應(yīng)終點，降至室溫待 用；
第二步在另一個1000ml的三口燒瓶中加入300ml甲苯和205克氯化亞砜 (1.71mol)，用冰水浴冷至0 1(TC，攪拌下將第一步得到的反應(yīng)混合物慢慢滴加 入該lOOOml三口燒瓶中，控制溫度在0 1(TC，滴加完后，將體系慢慢加熱至室溫， 攪拌30分鐘，再升溫至45 5(TC，保溫反應(yīng)約3小時，用TLC點板跟蹤至原料點 消失為止。
反應(yīng)結(jié)束后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在〈5(TC，真空度〉0.09MPa條件下濃縮蒸出S0C12 和甲苯至幾乎無流出物為止，此時瓶中有很多固體，乘熱加入400ml丙酮，攪拌 30分鐘，于冰箱冷卻約5小時，過濾，濾餅用少量冷丙酮淋洗得到白色固體，于 6(TC烘至恒重，得到106克化合物II (收率為69%，按N-甲基乙醇胺計)，m.p 126~128°C，純度HPLC (外標(biāo)法)98.6%。
(2) 化合物III的制備
將56克(0.325mol)對甲苯磺酰胺和36克(0.9mol) NaOH加到100ml DMF 中，于45 50"C攪拌1小時，然后滴加67克(0.25mol)化合物II在100ml DMF 中的溶液，約30分鐘滴完，再在同溫度下保溫反應(yīng)，用TLC跟蹤至反應(yīng)原料點消 失，約3小時，反應(yīng)結(jié)束，降至室溫，過濾除去白色沉淀，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器〈6(TC， 真空度X).09MPa蒸去溶劑，將蒸餾后的殘液(約100ml)慢慢加到750ml冰水中 打漿，攪拌30分鐘，過濾，濾餅用冰水淋洗，烘干，得白色固體化合物III75克(收 率93%，以化合物II計)，m.p 106 112°C。
(3) MPP的制備
將19.8克(0.06mol)化合物III加到100ml濃鹽酸中，攪拌下慢慢加熱升溫， 約30分鐘達(dá)到回流(注意有HC1氣體逸出需注意吸收以免污染環(huán)境)，回流2小 時后開始取樣，用TLC跟蹤反應(yīng)至原料點消失為止，約3小時反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng) 液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓濃縮，蒸出鹽酸至近干，將蒸餾后殘余物用50ml水溶解，用 25%NaOH溶液中和，調(diào)pH至11左右，用012(:12萃取3次，每次30ml，萃取液合并后用無水硫酸鎂干燥過夜，除去干燥劑后蒸去溶劑得半油狀物，用25ml正己 烷重結(jié)晶，活性炭脫色得到產(chǎn)品MPP10克(收率94.5%，以化合物m計)，m.p 55 57°C，純度HPLC (外標(biāo)法)含量99%。
權(quán)利要求
1. 一種藥物中間體1-甲基-3-苯基哌嗪的制備方法，其特征在于，該制備方法包括以下步驟(1)N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺鹽酸鹽的制備將環(huán)氧苯乙烷與N-甲基乙醇胺在甲苯中于溫度T1下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，將得到的反應(yīng)液與SOCl2的甲苯溶液于溫度T2下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，減壓濃縮，在蒸餾殘余物中加入溶劑S，攪拌，過濾，得到N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺鹽酸鹽；(2)1-甲基-4-對甲苯磺?；?3-苯基哌嗪的制備將N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺鹽酸鹽與對甲苯磺酰胺和NaOH在DMF溶液中于溫度T3下反應(yīng)，反應(yīng)完成后，過濾，濾液減壓濃縮，將蒸餾殘余物加入到冰水中，攪拌，過濾，得到1-甲基-4-對甲苯磺?；?3-苯基哌嗪；(3)1-甲基-3-苯基哌嗪的制備將1-甲基-4-對甲苯磺?；?3-苯基哌嗪與濃鹽酸回流反應(yīng)，反應(yīng)完成后，蒸去鹽酸，用NaOH水溶液調(diào)節(jié)pH值至10～13，用CH2Cl2萃取，CH2Cl2相減壓濃縮，蒸餾殘余物用正己烷重結(jié)晶，得到1-甲基-3-苯基哌嗪。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物中間體l-甲基-3-苯基哌嗪的制備方法， 其特征在于，所述的步驟(1)中N-甲基乙醇胺鄰氧苯乙烷SOCl2的摩爾比為 1:1 1.1:2 3。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物中間體l-甲基-3-苯基哌嗪的制備方法， 其特征在于，所述的步驟(1)中溫度L為40~100°C，溫度T2為0 45。C。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種藥物中間體l-甲基-3-苯基哌嗪的制備方法， 其特征在于，所述的溫度L為80±5°C。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物中間體l-甲基-3-苯基哌嗪的制備方法， 其特征在于，所述的步驟(1)中溶劑S選自醋酸乙酯、丙酮中的一種或兩種。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物中間體l-甲基-3-苯基哌嗪的制備方法， 其特征在于，所述的步驟(2)中N- (2-氯乙基)-^甲基-2-氯-2-苯基乙胺鹽酸 鹽:對甲苯磺酰胺:氫氧化鈉的摩爾比為1:1 1.3:3 3.6，溫度T3為45~50°C 。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物中間體l-甲基-3-苯基哌嗪的制備方法，其特征在于，所述的步驟(2)中DMF的用量為500 5100ml/摩爾N- (2-氯乙 基)-^甲基-2-氯-2-苯基乙胺鹽酸鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種藥物中間體l-甲基-3-苯基呢嗪的制備方法， 其特征在于，所述的DMF的用量為800 1200ml/摩爾N- (2-氯乙基)-N-甲基 -2-氯-2-苯基乙胺鹽酸鹽。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物中間體l-甲基-3-苯基哌嗪的制備方法， 其特征在于，所述的步驟(3)中l(wèi)-甲基-4-對甲苯磺?；?3-苯基哌嗪:濃鹽酸的 重量比為1:4~6。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種藥物中間體l-甲基-3-苯基哌嗪的制備方 法，其特征在于，所述的l-甲基-4-對甲苯磺?；?3-苯基哌嗪:濃鹽酸的重量比 為1:5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物中間體1-甲基-3-苯基哌嗪的制備方法，將環(huán)氧苯乙烷與N-甲基乙醇胺在甲苯溶液中反應(yīng)開環(huán)，繼而與氯化亞砜反應(yīng)，制得N-(2-氯乙基)-N-甲基-2-氯-2-苯基乙胺鹽酸鹽，該鹽酸鹽在DMF溶液中與對甲苯磺酰胺和氫氧化鈉反應(yīng)得到1-甲基-4-對甲苯磺?；?3-苯基哌嗪，1-甲基-4-對甲苯磺?；?3-苯基哌嗪與濃鹽酸反應(yīng)脫磺?；?jīng)中和萃取及重結(jié)晶得到產(chǎn)品。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明制備1-甲基-3-苯基哌嗪的方法選用的原料價格低廉，節(jié)約成本，合成步驟少，操作方便、安全，后處理簡單，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品純度高、質(zhì)量好，適合工業(yè)化應(yīng)用。
文檔編號C07D241/00GK101440067SQ20071017074
公開日2009年5月27日 申請日期2007年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月21日
發(fā)明者躍 孟, 戴龍華, 楊忠愚, 克 武, 潘朝陽, 胡惟孝 申請人:上海久邦化工有限公司