專利名稱：：新的頭孢菌素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的頭孢菌素衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。2、
背景技術(shù)：
頭孢菌素類抗生素是一族廣譜半合成抗菌素，有抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、臨床療效好、毒性小，過敏反應(yīng)較青霉素少的優(yōu)點(diǎn)。頭孢菌素類抗生素對綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎雙球菌、淋病雙球菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌等有高度的抗菌活性，對P-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定、對產(chǎn)卩-內(nèi)酰胺酶的耐氨芐西林的菌株(金葡萄、流感嗜血桿菌等)仍有較強(qiáng)的殺滅作用。頭孢克洛(cefaclor,CCL，頭孢氯氨芐，商品名希刻勞、新達(dá)羅、欣可諾、史達(dá)功、可福樂、達(dá)富康)是屬第二代口服頭孢抗生素。1976年由美國開發(fā)研制，1979年獲FDA批準(zhǔn)，1982年在美國上市，1985年即替代頭孢氨芐成為當(dāng)年世界首位暢銷抗生索。1994年2月國內(nèi)將頭孢克洛以商品名"新達(dá)羅"推向中國市場。由于頭孢克洛具有抗菌譜廣，高效、口服吸收良好、組織分布廣、不良反應(yīng)輕微等突出優(yōu)點(diǎn)，成為當(dāng)前臨床上治療呼吸道、泌尿道、皮膚及軟組織等感染性疾病較理想、較可靠的一線抗生素藥物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示。頭孢克肟(cefixime，F(xiàn)R17027，F(xiàn)K027，CL284635)是口服半合成第三代頭孢菌素。具有類似注射用第三代頭孢菌素(頭孢噻肟、頭孢甲肟和頭孢唑肟)的體外抗菌活性?？梢种拼蠖鄶?shù)革蘭陰性菌包括嗜血菌屬、奈瑟球菌屬和腸桿菌科的大多數(shù)菌種，如耐氨芐西林、甲氧芐啶、磺胺甲惡唑和頭孢氨芐菌株的生長。它對肺炎鏈球菌和大多數(shù)P-溶血性鏈球菌有活性，但對金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的活性差。其結(jié)構(gòu)式如下所示-近年來，耐頭孢類抗生素的革蘭陰性菌、超廣譜e-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌呈上升趨勢。細(xì)菌基因的突變是導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的根本原因。在抗生素的選擇壓力下，突變率可成百倍增加,并極易發(fā)展為多重耐藥，給臨床治療造成嚴(yán)重困難，因此新的抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、耐藥性小的藥物的研發(fā)已成為醫(yī)藥科研領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。3、
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種新的具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)和耐藥性小的頭孢菌素衍生物。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中R'和I^可以相同或不同，分別獨(dú)立地代表氫原子、d4烷基或與鄰近的碳原子一起形成3-5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；!13代表氫原子或羧基保護(hù)基；W代表鹵素原子。優(yōu)選的化合物為R1和W可以相同或不同，分別獨(dú)立地代表氫原子或Cw垸基；RM戈表氫原子或羧基保護(hù)基，其中所述的羧基保護(hù)基選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基；W代表氟原子、氯原子或溴原子。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為5R'和R"分別獨(dú)立地代表甲基；RS代表氫原子或羧基保護(hù)基，其中所述的羧基保護(hù)基選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基節(jié)基或二苯基甲基；W代表氯原子。本發(fā)明所述的"鹵素"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本發(fā)明所述的"CM烷基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等。本發(fā)明所述的"Cw烯基"包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基等。本發(fā)明所述的"形成3-5個(gè)碳原子的環(huán)垸基"包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等。本發(fā)明所述"羧基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包括:甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基、乙基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、co-氯代垸基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、節(jié)基、2，4，6-三甲基節(jié)基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、O-酰基肟、2，4-二硝基苯硫基、2-烷基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l，3-噁唑烷、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁烷、三乙基錫烷、三正丁基錫垸；N,N，-二異丙基酰肼等。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的個(gè)別化合物為化學(xué)名稱(6R，7R)-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z^2-[(異丙氧亞氨基)-2-羧勒乙酰胺基)-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸。以下簡稱化合物A:結(jié)構(gòu)式:本發(fā)明人對最優(yōu)化合物A的衍生物進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其二鈉鹽具有良好的水溶性。其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式如下化學(xué)名稱(欣，mH-p-p-氨基斗噻唑萄ni[(異丙氧亞氨基)-2-羧銜乙酰胺萄)-3氯-3-頭孢烯-4-羧酸二鈉鹽。以下簡稱化合物B:結(jié)構(gòu)式COONa本發(fā)明還提供了制備上述化合物的制備方法，但不僅限于下述制備方法，也可以通過其他方法制得反應(yīng)方程式實(shí)驗(yàn)步驟在干燥的反應(yīng)瓶中，依次加入原料l、原料2和二氯甲烷，攪拌下，于05。C下，用三乙胺調(diào)節(jié)pH，迅速升溫至25'C，反應(yīng)，用水萃取反應(yīng)溶液，稀鹽酸調(diào)節(jié)水相pH，析出白色固體，過濾，真空干燥，即得本發(fā)明化合物。以上反應(yīng)方程式中的R1、R2、W代表的基團(tuán)如前文所述，本發(fā)明化合物頭孢母核上的羧基可以被羧基保護(hù)基保護(hù)，或者可以成易水解的酯，即通式(I)所述的化合物。本發(fā)明所述的易水解的酯可以理解為式(I)中存在的一個(gè)或者多個(gè)羧基以易水解的酯基形式存在。這類酯的實(shí)例常規(guī)形式的包括包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、異丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、異丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基垸基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、異丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酯、十二垸氧基甲酰氧-l-乙酯等；垸氧基甲酯，例如甲氧甲酯、^異丙氧甲酯等；垸酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；環(huán)烷酰氧烷基酯，例如環(huán)己烷基甲酰氧甲酯、環(huán)己烷基甲酰氧-l-乙酯、l-甲基-環(huán)己烷基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基-環(huán)己垸基甲酰氧甲酯等；環(huán)垸氧基酰氧垸基酯，例如環(huán)戊烷氧基甲酰氧-l-乙酯、環(huán)己烷氧基甲酰氧-l-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。優(yōu)選為丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧-l-乙基酯、環(huán)己烷氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯等。本發(fā)明所述的可藥用的鹽為常規(guī)的鹽，包括由無機(jī)酸衍生的鹽，如與鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等形成的鹽；由有機(jī)酸衍生的鹽，如與乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸、蘋果酸、甲磺酸或甲苯磺酸等形成的鹽；這些酸加成鹽可以根據(jù)任何通用方法制備。另外，化合物(I)也可以與堿形成無毒鹽，包括由金屬衍生的鹽、銨鹽、由有機(jī)堿衍生的鹽和氨基酸鹽。優(yōu)選的金屬鹽的實(shí)例有由堿金屬衍生的鹽，例如與鋰離子(Li+)、鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)等形成的鹽；和由堿土金屬衍生的鹽，例如與鈣離子(Ca2+)、鎂離子(Mg2+)等形成的鹽，由其它金屬陽離子衍生的鹽，如與鐵離子(F^+或Fe3。、鋁離子(Al3+)或鋅離子(Zn2+)離子等形成的鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)；由有機(jī)堿衍生的鹽，如與葡甲胺、氨基葡萄糖、三甲基胺、三乙基胺、四甲基銨，四乙基鉸、苯甲基三甲基銨或苯基三乙基銨等形成的鹽；由胺衍生的鹽，如與吡啶、嗎啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二環(huán)己基胺、普魯卡因、二芐基胺、N,N，-二節(jié)基-l，2-亞乙基二胺、烷基胺或二焼基胺形成的鹽；由氨基酸鹽，如與精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或賴氨酸等形成的鹽。本發(fā)明所述的通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制備過程中完成或者可以利用原始無水產(chǎn)物的吸濕性逐漸進(jìn)行。本發(fā)明所述的異構(gòu)體是指其所有差向立體異構(gòu)，非對映異構(gòu)及互變異構(gòu)形式。當(dāng)一個(gè)鍵用一個(gè)楔表示時(shí)，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當(dāng)一個(gè)鍵是陰影時(shí)，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化合物具有許多立體中心，如在6-位上，在7-位上。本發(fā)明包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物以及其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，如舒巴坦及其鈉鹽、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀鹽。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物以及其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物'其中含有式(I)所示的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物以及其鹽或酯的水合物0.01g10g(按式(I)所示化合物計(jì))作為必需的活性組分'可以為0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、O.lg、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等，例如對優(yōu)選化合物A及其衍生物而言，可以為O.lg、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等，優(yōu)選0.258、0.5g、lg、2g。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解的是此藥物劑量還依賴于哺乳動(dòng)物的年齡，狀況以及欲預(yù)防或/和治療疾病的種類。上述藥物組合物可以以腸胃外給藥、口服等方式施用于需要治療的患者，優(yōu)選注射劑或口服制劑。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時(shí)，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等;常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等?？诜芤簞┫抵杆幬锶芙庥谶m宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明還進(jìn)一步要求保護(hù)頭孢菌素衍生物在制備用于治療和/或預(yù)防感染疾病的藥物中的用途，本發(fā)明的頭孢菌素衍生物對革蘭陽性菌和陰性菌等細(xì)菌尤其是革蘭陰性菌具有良好的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)由病原微生物引起的各種疾病，可治療由敏感菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、耳鼻喉科及皮膚軟組織感染。本發(fā)明的頭孢菌素衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)首次提供了一種新的頭孢菌素衍生物，尤其是(6R，7R)-7-(2-(2-氨基-4-噻唑萄-Z-2-[[(異丙氧亞氨基)-2-羧酌乙酰胺基]);氯各頭孢烯斗羧酸(即上述優(yōu)選化合物A)。(2)本發(fā)明進(jìn)一步對上述優(yōu)選化合物即化合物A的衍生物進(jìn)行研究，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其二鈉鹽即化合物B具有更好水溶性，具有更好的易于制成注射劑的特性。(3)本發(fā)明進(jìn)一步對上述優(yōu)選化合物即化合物A進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明其具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、耐藥性小、改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等優(yōu)點(diǎn)。(4)本發(fā)明化合物的制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過實(shí)驗(yàn)例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明的頭孢菌素衍生物的有益效果，這些實(shí)驗(yàn)例包括本發(fā)明的新的頭孢菌素衍生物的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。本發(fā)明的新的頭孢菌素衍生物具有下列有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的新的頭孢菌素衍生物僅具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例l:化合物A的抗菌譜及抗菌活性供試菌種革蘭氏陽性菌金黃色葡萄球菌20株、表皮葡萄球菌17株、化膿性鏈球菌21株、肺炎鏈球菌13株、草綠色鏈球菌15株；革蘭氏陰性菌產(chǎn)氣腸桿菌14株、陰溝腸桿菌15株、大腸埃希菌20株、流感嗜血桿菌25株、肺炎克雷伯菌10株、銅綠假單胞菌20株；以上菌株均為臨床分離菌株。供試藥物頭孢克肟，市購；頭孢克洛，市購；本發(fā)明化合物A，制備方法參加上述描述。實(shí)驗(yàn)方法瓊脂稀釋法。_表l化合物A的抗菌譜及抗菌活性_<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見表l。從表l可以看出，化合物A對所有供試菌種均有很好的抑菌作用。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明的新的頭孢菌素衍生物具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優(yōu)點(diǎn)，為具有很好的臨床應(yīng)用潛力的新化合物。實(shí)驗(yàn)例2:化合物A的耐藥性研究實(shí)驗(yàn)菌株實(shí)驗(yàn)用菌株主要來源于痰、咽拭子、血液、分泌物、尿液、胸腔積液、腹腔積液等。共分離出二種革蘭氏陰性桿菌大腸埃希菌114株，肺炎克雷伯菌137株，其余分離的菌株未作統(tǒng)計(jì)。供試品頭孢克洛，市購；頭孢克肟，市購；本發(fā)明化合物A，自制。實(shí)驗(yàn)方法采用紙片擴(kuò)散法進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)，嚴(yán)格按照美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(NCCLS)2006年制定的規(guī)則進(jìn)行操作及判讀。表2化合物A的耐藥情況<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>注S:敏感；R:耐藥。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見表2。本發(fā)明化合物A對臨床分離的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌的耐藥性顯著低于頭孢克洛和頭孢克肟。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明化合物A在抗革蘭氏陰性菌方面有意想不到的效果。實(shí)驗(yàn)例3:化合物A的體內(nèi)抑菌試驗(yàn)供試品對照組l:頭孢克洛，市購；對照組2:頭孢克肟，市購；供試組化合物A，自制。受試動(dòng)物健康小鼠180只，體重2530g，雌雄各半，隨機(jī)分為兩大組，每一個(gè)大組分為對照組低、中、高劑量組，化合物A低、中、高劑量組，共18組，每組10只。菌液用5%胃膜素稀釋大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌混懸液，含菌量均為10W個(gè)/ml。實(shí)驗(yàn)方法每只小鼠腹腔注射菌液0.5ml感染，將對照組和化合物A低、中、高劑量組，分別用生理鹽水稀釋，注射菌液后即刻灌胃給藥。觀察動(dòng)物7天內(nèi)的生存數(shù)，判斷各藥品的保護(hù)作用。表3化合物A對2種試驗(yàn)菌感染小鼠的體內(nèi)保護(hù)作用<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果及討論結(jié)果見表3?；衔顰低、中、高劑量組對于感染大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌小鼠的保護(hù)作用明顯強(qiáng)于頭孢克洛和頭孢唑肟低、中、高劑量組；化合物A高劑量組對于感染細(xì)菌的小鼠的保護(hù)作用最強(qiáng)。說明化合物A對于感染小鼠有很好的保護(hù)作用，且劑量越高，效果越明顯。具體實(shí)施方式以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例1〖6R,7Rl-7-(2"2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-f特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基l乙酰胺基V3氯-3-頭孢烯-4-羧酸(II)的制備在100ml干燥的反應(yīng)瓶中，依次加入7-ACCA(0.01mol)2.35g，a-(2-氨基噻唑-4-基)-a-[(特-丁氧羰基)異丙氧亞氨基]乙酸巰基苯異噻唑酯(0.012mol)5.7g和二氯甲烷50ml，攪拌下，于o5。C下，用三乙胺調(diào)節(jié)pH至8，迅速升溫至25'C，反應(yīng)24小時(shí)，用水萃取反應(yīng)溶液，2moI/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)水相pH至2，析出白色固體，過濾，真空干燥，得到白色固體4.52g,收率82.9%。實(shí)施例2f6R,7Rl-7-f2-f2-氨基4-噻唑基)-^2-W異丙氧亞氨基)-2-羧酸I乙酰胺基I)-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸單硫酸鹽(m)的制備在100ml干燥的反應(yīng)瓶中，加入乙腈20ml，降溫至0。C，攪拌下加入的[6R,7R]-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-[(特-丁氧羰萄異丙氧亞氨萄乙酰胺基)-3，氯-3-頭孢烯斗羧酸(0.002moD1.09g和無水甲酸lml，在0'C攪拌反應(yīng)2小時(shí)，然后滴加98%的濃硫酸0.4ml，反應(yīng)3小時(shí)，過濾，濾餅用10ml乙腈洗滌，真空干燥，得到白色的固體化合物0.97g，收率82.6%。實(shí)施例6R,7Rl-7-(2-0-氨基-4-噻唑基)-Z-2-誤丙氧亞氨基)-2-羧酸l乙酰胺基l)-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸的制備在100ml反應(yīng)瓶中，加入水20ml，降溫至(TC，攪拌下加入[6R，7R]-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-[[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰胺基])-3'氯-3-頭孢烯-4-羧酸單硫酸鹽(0.002mo1)1.17g，在O'C攪拌下，用7.5n/。的氨水緩慢調(diào)節(jié)pH至7.0，固體全部溶解。用2mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.5，析出白色固體，過濾，濾餅用冰水洗滌，真空干燥，得到微黃色固體0.86g，收率87.9%。分子式C16H16C1N507S2元素分析結(jié)果實(shí)測值C:39.20%，H:3.33%，Cl:7.20%，N:14.32%,S:13.11%理論值C:39.23%，H:3.29%，Cl:7.24%，N:14.30%，S:13.09%實(shí)施例4化合物A(或化合物B)無菌粉針的制備1、處方處方l:化合物A(或化合物B)125g(以C16H16C1N507SJ+)共制備畫支處方2:化合物A(或化合物B)250g(以d6Hi6ClNs07S2計(jì))共制備畫支處方3:化合物A(或化合物B)500g(以CI6H16C1N507S2計(jì))共制備畫支處方4:化合物A(或化合物B)lOOOg(以C16H16C1N507SJJ0共制備畫支處方5:化合物A(或化合物B)2000g(以C16H16C1N507S2計(jì))共制備畫支2、制備工藝-(1)將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無菌處理；(2)按處方稱取原料(折算后投料)，將無菌粉末置于分裝機(jī)中分裝，隨時(shí)檢測裝量;(3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實(shí)施例5化合物A(或化合物B)顆粒劑的制備1、處方處方l:化合物A(或化合物B)250g(以C16H16C1N507S2計(jì))糖粉2000.0g20/oHPMC60。/。乙醇溶液適量_共制備1000包處方2:化合物A(或化合物B)500g(以C16H16CIN507S2計(jì))糖粉4000.0g2。/oHPMC60。/q乙醇溶液適量_共制備畫包處方3:化合物A(或化合物B)1000g(以C16H16ClN507S^t)糖粉8000.0g2。/oHPMC60y。乙醇溶液適量_共制備1000包2、制備工藝-(1)將蔗糖粉碎過100目篩備用。將化合物A(或化合物B)粉碎過100目篩備用。(2)按照處方量稱取原料和輔料。(3)將化合物A與糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2XHPMC60X乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材，(4)過20目篩制顆粒。(5)顆粒在6(TC的條件下烘干。(6)干顆粒過18目篩整粒。(7)取樣，半成品化驗(yàn)顆粒中主藥的含量，確定裝j(8)包裝，成品全檢，包裝入庫。實(shí)施例6化合物A(或化合物B)片劑的制備1、處方處方L處方2:處方3:化合物A(或化合物B)250g(以d6H!6ClNsO7S2計(jì))預(yù)膠化淀粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g羧甲淀粉鈉2.0g共制備1000片化合物A(或化合物B)500g(以d6H!6ClNs07S2計(jì))預(yù)膠化淀粉80g低取代羥丙基纖維素50g微晶纖維素50g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠8.0g硬脂酸鎂8.0g羧甲淀粉鈉4.0g共制備薩片化合物A(或化合物B)1000g(WC16H16ClN507Sjt)預(yù)膠化淀粉120低取代羥丙基纖維素70g微晶纖維素70g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠16.0g硬脂酸鎂16.0g羧甲淀粉鈉8.0g共制備畫片2、制備工藝(1)將原料粉碎過ioo目篩，其余輔料分別過ioo目篩，備用。(2)按照處方量稱取原料和輔料。(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用。(4)將化合物A(或化合物B)、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2MHPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。(5)過20目篩制顆粒。(6)顆粒在60'C的條件下烘干。(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻<(8)取樣，半成品化驗(yàn)。(9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。(10)成品全檢，包裝入庫。1、處方處方l:處方2:處方3:化合物A(或化合物B)250g(以C16H16C1N507S2計(jì))預(yù)膠化淀粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g共制備1000?；衔顰(或化合物B)500g(以<:函2計(jì))預(yù)膠化淀粉80g低取代羥丙基纖維素50g微晶纖維素50g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠8.0g硬脂酸鎂8.0g共制備1000粒化合物A(或化合物B)lOOOg(aC16H16ClN507S^t)預(yù)膠化淀粉120g低取代羥丙基纖維素70g微晶纖維素70g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠16.0g硬脂酸鎂16.0g共制備1000粒2、制備工藝(1)將原料粉碎過ioo目篩，其余輔料分別過100目篩，備用。(2)按照處方量稱取原料和輔料。(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用。(4)將化合物A(或化合物B)、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2o/nHPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。(5)過20目篩制顆粒。(6)顆粒在6(TC的條件下烘干。(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，過18目篩整粒，混合均勻。(8)取樣，半成品化驗(yàn)。(9)按照化驗(yàn)確定的裝量裝入膠囊。(10)成品全檢，包裝入庫。實(shí)施例8化合物A(或化合物B)分散片的制備1、處方處方l:<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>處方2:<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>2、制備工藝:(1)將原料粉碎過IOO目篩，其余輔料分別過IOO目篩，備用,(2)按照處方量稱取原料和輔料。(3)將化合物A(或化合物B)、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、羥丙基纖維素混合均勻，加入水適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。(4)20目篩制顆粒。(5)顆粒在6(TC的條件下烘干。(6)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、二氧化硅和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，過18目篩整粒，混合均勻。(7)取樣，半成品化驗(yàn)。(8)按照化驗(yàn)確定的片重壓片。(9)成品全檢，包裝入庫。權(quán)利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中R1和R2可以相同或不同，分別獨(dú)立地代表氫原子、C1-4烷基或與鄰近的碳原子一起形成3-5個(gè)碳原子的環(huán)烷基；R3代表氫原子或羧基保護(hù)基；R4代表鹵素原子。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，其中R1和W可以相同或不同，分別獨(dú)立地代表氫原子或Cm焼基；RS代表氫原子或羧基保護(hù)基，其中所述的羧基保護(hù)基選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基；R"代表氟原子、氯原子或溴原子。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，其中W和W分別獨(dú)立地代表甲基RMt表氫原子或羧基保護(hù)基，其中所述的羧基保護(hù)基選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基；W代表氯原子。4、如權(quán)利要求3所述的化合物為(6R，7R)-7-(2-(2-氨基-4-噻唑基)-Z-2-[[(異丙氧亞氨基)-2-羧酸]乙酰胺基])J-氯-3-頭孢烯-4-羧酸及其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物。5、權(quán)利要求1所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸鹽、無機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無機(jī)堿鹽，其中有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機(jī)堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無機(jī)堿包括鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鋰的堿性化合物。6、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其易水解的酯為式(I)中存在的一個(gè)或者多個(gè)羧基以易水解的酯基的形式存在，包括烷酰氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，垸氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，環(huán)烷酰氧垸基酯，環(huán)烷氧基酰氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-l,3、間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。7、包括權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，其它藥用活性成分包括e-內(nèi)酰胺酶抑制劑，選自舒巴坦、舒巴坦鈉、舒巴坦匹酯、他唑巴坦、他唑巴坦鈉、克拉維酸、克拉維酸鉀中的一種或幾種。8、包括權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或其鹽或酯的水合物和/或一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。9、如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或其鹽或酯的水合物0.01g10g作為必需的活性成分。10、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及一種新的頭孢菌素衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。研究發(fā)現(xiàn)新的頭孢菌素衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)及耐藥性小等優(yōu)點(diǎn)，具有良好的臨床使用價(jià)值。其中R¹、R²、R³、R⁴如說明書中所定義。文檔編號(hào)C07D501/59GK101157698SQ20071016140公開日2008年4月9日申請日期2007年9月19日優(yōu)先權(quán)日2006年9月22日發(fā)明者黃振華申請人:黃振華