專利名稱：：新型頭孢菌素化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型頭孢菌素化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。2、
背景技術(shù)：
頭孢菌素自20世紀(jì)40年代問(wèn)世以來(lái)，發(fā)展很快，是一族廣譜半合成抗菌素，有抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、臨床療效好、毒性小，過(guò)敏反應(yīng)較青霉素少的優(yōu)點(diǎn)。頭孢菌素類抗生素對(duì)綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、肺炎雙球菌、淋病雙球菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌等有高度的抗菌活性，對(duì)P-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定、對(duì)產(chǎn)P-內(nèi)酰胺酶的耐氨芐西林的菌株(金葡萄、流感嗜血桿菌等)仍有較強(qiáng)的殺滅作用。頭孢克洛(cefaclor,CCL，頭孢氯氨芐，商品名?？虅?、新達(dá)羅、欣可諾、史達(dá)功、可福樂(lè)、達(dá)富康)是屬第二代口服頭孢抗生素。1976年由美國(guó)開(kāi)發(fā)研制，1979年獲FDA批準(zhǔn)，1982年在美國(guó)上市，1985年即替代頭孢氨芐成為當(dāng)年世界首位暢銷抗生索。1994年2月國(guó)內(nèi)將頭孢克洛以商品名"新達(dá)羅"推向中國(guó)市場(chǎng)。由于頭孢克洛具有抗菌譜廣，高效、口服吸收良好、組織分布廣、不良反應(yīng)輕微等突出優(yōu)點(diǎn)，成為當(dāng)前臨床上治療呼吸道、泌尿道、皮膚及軟組織等感染性疾病較理想、較可靠的一線抗生素藥物。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>頭孢唑肟(Ceftizoxime)日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社中央研究所開(kāi)發(fā)的半合成的第3代頭孢菌素，具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、耐酶等特點(diǎn)，對(duì)一些G+菌有中度的抗菌作用，對(duì)G'菌的作用強(qiáng)，適用于敏感致病菌引起的呼吸道、消化道、泌尿道等部位感染的治療。除產(chǎn)生過(guò)敏、腹瀉、惡心、嘔吐、藥物熱等頭孢菌素所共有的不良反應(yīng)外，其它不良反應(yīng)較少見(jiàn)。其結(jié)構(gòu)式如下所示頭孢唑肟鈉COONa但是，近年來(lái)，耐頭孢類抗生素的革蘭陰性菌、超廣譜|3-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌呈上升趨勢(shì)。細(xì)菌基因的突變是導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的根本原因。在抗生素的選擇壓力下，突變率可成百倍增加，并極易發(fā)展為多重耐藥，給臨床治療造成嚴(yán)重困難，因此新的抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、耐藥性小的藥物的研發(fā)巳成為醫(yī)藥科研領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。3、
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物COOR3(i)其中，Ri選自下列基團(tuán):Z代表NH、O或S，Z1、Z2、Z3、Z4各自為獨(dú)立的代表N或CH，且上述的雜環(huán)可以進(jìn)一步為下述的12個(gè)取代基取代，其中所述的取代基選自鹵素原子、氨基、羧基、硝基、巰基、Cw烷基或CM烯基；f代表氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的Cu4烷基、C^烯基或CM炔基；113代表氫原子或羧基保護(hù)基；W代表鹵素原子。優(yōu)選的化合物為其中，W選自下列基團(tuán)Z代表NH、O或S，Z1、Z2、Z3、Z4各自為獨(dú)立的代表N或CH，1-zfz、成l-zN義」MN義，且上述的雜環(huán)可以進(jìn)一步為下述的12個(gè)取代基取代，其中所述的取代基選自氟原子、氯原子、氨基、甲基或乙基；W代表氫原子、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、羧基、乙酸基或異丁酸基；W代表氫原子或羧基保護(hù)基，其中所述的羧基保護(hù)基選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基；W代表氟原子、氯原子或溴原子。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物為其中，R'選自下列基團(tuán)且上述的雜環(huán)可以進(jìn)一步為下述的12個(gè)取代基取代，其中所述的取代基選自氯原子、氨基或甲基；W代表氨原子、甲基或異丁酸基；RS代表氫原子或羧基保護(hù)基，其中所述的羧基保護(hù)基選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基節(jié)基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基；W代表氯原子。本發(fā)明所述的"鹵素"包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。本發(fā)明所述的"Cw烷基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等。本發(fā)明所述的"C24烯基"包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基等。本發(fā)明所述的"C2V炔基"包括乙炔基、丙炔基、異丙炔基、丁炔基、異丁炔基等。本發(fā)明所述"羧基保護(hù)基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。此基團(tuán)的實(shí)例包括:甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、對(duì)溴苯甲酰甲基、a-甲基苯甲酰甲基、對(duì)甲氧基苯甲酰甲基、二酰基甲基、N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基、乙基、2，2，2-三氯乙基、2-鹵代乙基、co-氯代烷基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對(duì)硝基苯硫基)乙基、2-(對(duì)甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9，10-二氧代)荷基甲基、5-二苯硫基、芐基、2，4，6-三甲基芐基、對(duì)溴芐基、鄰硝基芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、異丙基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅垸基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、O-?；?、2,4-二硝基苯硫基、2-烷基-l，3-噁挫啉、4-烷基-5-氧代-l,3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-l，3-二噁垸、三乙基錫烷、三正丁基錫烷；N,N，-二異丙基酰肼等。進(jìn)一步優(yōu)選的個(gè)別化合物選自化學(xué)名稱(611，711)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-2-(甲氧亞氨基)]乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸。以下簡(jiǎn)稱化合物A:化學(xué)名稱:(6R，7R)-7-[2-(l-甲基-l/Z-四唑-5-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸。以下簡(jiǎn)稱化合物B:化學(xué)名稱(611,711)-7-[2-(2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基)-2-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸。以下簡(jiǎn)稱化合物C:化學(xué)名稱(611，711)-7-[2-(1,3，4-噻二唑-2-基)-2-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸。以下簡(jiǎn)稱化合物D:結(jié)構(gòu)式:結(jié)構(gòu)式:結(jié)構(gòu)式:結(jié)構(gòu)式:本發(fā)明人對(duì)以上最優(yōu)化合物的衍生物進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其鈉鹽均具有良好的易于制成注射劑的特性。其化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式如下-化學(xué)名稱(611，711)-7-[2-[(5-氨基-1,2，4-噻二唑-3-基)-2-2-(甲氧亞氨基)]乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物A':結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化學(xué)名稱(611，711)-7-[2-(1-甲基-1//-四唑-5-基)-2-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物B':結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>化學(xué)名稱(6R，7R)-7-[2-(2-甲基-1，3,4-噻二唑-5-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯4-羧酸鈉鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物C、結(jié)構(gòu)式化學(xué)名稱(611，711)-7-[2-(1，3，4-噻二唑-2-基)-2-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽。以下簡(jiǎn)稱化合物D':結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>本發(fā)明還提供了制備上述優(yōu)選化合物及其鈉鹽的制備方法:方法一本發(fā)明化合物鈉鹽實(shí)驗(yàn)步驟1、本發(fā)明化合物的制備在干燥的反應(yīng)瓶中，依次加入原料l、原料2和二氯甲烷，攪拌下，于05'C下，用三乙胺調(diào)節(jié)pH,迅速升溫至25'C，反應(yīng)，用水萃取反應(yīng)溶液，稀鹽酸調(diào)節(jié)水相pH，析出白色固體，過(guò)濾，真空干燥，即得本發(fā)明化合物。2、本發(fā)明化合物鈉鹽的制備在反應(yīng)瓶中，加入NaHC03和水，在冰浴下攪拌溶解，然后加入本發(fā)明化合物，攪拌過(guò)濾，旋蒸，即得本發(fā)明化合物鈉鹽。方法二反應(yīng)步驟1、中間體l的制備在干燥的反應(yīng)瓶中，加入原料1、甲苯、無(wú)水N，N—二甲基甲酰胺，室溫?cái)嚢柘?，滴加草酰氯，?030'C反應(yīng)。反應(yīng)畢，迅速降溫至0。C，加入水，攪拌，分離出甲苯層，用無(wú)水Na2S04進(jìn)行干燥，減壓回收溶劑得到黃色油狀物，溶于20ml丙酮中，即得中間體l。2、本發(fā)明化合物的制備在干燥反應(yīng)瓶中，依次加入原料2、水，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH，攪拌溶解后，于05'C下，滴加中間體l的溶液，滴畢，保溫?cái)嚢璺磻?yīng)畢，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH，有白色固體析出，過(guò)濾，真空干燥，即得本發(fā)明化合物。3、本發(fā)明化合物鈉鹽的制備在反應(yīng)瓶中，加入NaHC03和水，在冰浴下攪拌溶解，然后加入本發(fā)明化合物，攪拌，過(guò)濾，旋蒸，即得本發(fā)明化合物鈉鹽。以上反應(yīng)方程式中的R1、R2、W代表的基團(tuán)如前文所述，本發(fā)明化合物頭孢母核上的羧基可以被羧基保護(hù)基保護(hù)，或者可以成易水解的酯，即通式(I)所述的化合物。本發(fā)明所述的易水解的酯可以理解為式(I)中存在的一個(gè)或者多個(gè)羧基以易水解的酯基形式存在。這類酯的實(shí)例常規(guī)形式的包括包括烷酰氧垸基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、異丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、異丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、異丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酯、十二烷氧基甲酰氧-l-乙酯等；垸氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-異丙氧甲酯等；垸酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；環(huán)垸酰氧垸基酯，例如環(huán)己垸基甲酰氧甲酯、環(huán)己烷基甲酰氧小乙酯、l-甲基-環(huán)己垸基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基-環(huán)己垸基甲酰氧甲酯等；環(huán)烷氧基酰氧垸基酯，例如環(huán)戊烷氧基甲酰氧-l-乙酯、環(huán)己烷氧基甲酰氧-l-乙酯等；(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。優(yōu)選為丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧-l-乙基酯、環(huán)己烷氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯等。本發(fā)明所述的可藥用的鹽為常規(guī)的鹽，包括由無(wú)機(jī)酸衍生的鹽，如與鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸等形成的鹽；由有機(jī)酸衍生的鹽，如與乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、甲酸、馬來(lái)酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、酒石酸、富馬酸、扁桃酸、抗壞血酸、蘋(píng)果酸、甲磺酸或甲苯磺酸等形成的鹽；這些酸加成鹽可以根據(jù)任何通用方法制備。另外，化合物(I)也可以與堿形成無(wú)毒鹽，包括由金屬衍生的鹽、銨鹽、由有機(jī)堿衍生的鹽和氨基酸鹽。優(yōu)選的金屬鹽的實(shí)例有由堿金屬衍生的鹽，例如與鋰離子(Li+)、鈉離子(Na+)、鉀離子(K+)等形成的鹽;和由堿土金屬衍生的鹽，例如與鈣離子(Ca2+)、鎂離子(Mg2+)等形成的鹽，由其它金屬陽(yáng)離子衍生的鹽，如與鐵離子(Fe"或Fe")、鋁離子(Al3+)或鋅離子(Zn2+)離子等形成的鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)；由有機(jī)堿衍生的鹽，如與葡甲胺、氨基葡萄糖、三甲基胺、三乙基胺、四甲基銨，四乙基銨、苯甲基三甲基銨或苯基三乙基銨等形成的鹽；由胺衍生的鹽，如與吡啶、嗎啉、甲基吡啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二環(huán)己基胺、普魯卡因、二芐基胺、N,N'-二芐基-l,2-亞乙基二胺、烷基胺或二烷基胺形成的鹽；由氨基酸鹽，如與精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或賴氨酸等形成的鹽。本發(fā)明所述的通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯可以是水合物形式。水合作用可以在制備過(guò)程中完成或者可以利用原始無(wú)水產(chǎn)物的吸濕性逐漸進(jìn)行。本發(fā)明所述的異構(gòu)體是指其所有差向立體異構(gòu)，非對(duì)映異構(gòu)及互變異構(gòu)形式。當(dāng)一個(gè)鍵用一個(gè)楔表示時(shí)，這表明在三維上該鍵將從紙面出來(lái)，而當(dāng)一個(gè)鍵是陰影時(shí)，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化合物具有許多立體中心，如在6-位上，在7-位上。本發(fā)明包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物以及其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，如舒巴坦及其鈉鹽、舒巴坦匹酯、他唑巴坦及其鈉鹽、克拉維酸及其鉀鹽。本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)包括上面所述的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物以及其鹽或酯的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，其中含有式(I)所示的任一化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其水合物以及其鹽或酯的水合物0.01g10g(按式(I)所示化合物計(jì))作為必需的活性組分，可以為0.01g、0.025g、0.05g、0.075g、O.lg、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等，例如對(duì)優(yōu)選化合物AD及其衍生物而言，可以為O.lg、0.125g、0.25g、0.5g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g等，優(yōu)選0.25g、0.5g、lg、2g。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解的是此藥物劑量還依賴于哺乳動(dòng)物的年齡，狀況以及欲預(yù)防或/和治療疾病的種類。上述藥物組合物可以以腸胃外給藥、口服等方式施用于需要治療的患者，優(yōu)選注射劑或口服制劑。用于腸胃外給藥時(shí)，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無(wú)菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無(wú)菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無(wú)菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無(wú)菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無(wú)菌濃溶液。制成注射劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時(shí)，可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時(shí)，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當(dāng)方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑系指藥物溶解于適宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖槳?jiǎng)┫抵负兴幬锏臐庹崽撬芤?。制成口服制劑時(shí)，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明還提供了新型頭孢菌素化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明的頭孢菌素化合物對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌均有良好的抗菌活性，可用于治療和/或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染，對(duì)敗血癥、腦膜炎也有效。本發(fā)明的頭孢菌素化合物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)首次提供了新的頭孢菌素化合物，其廣譜、具有高效的抗菌作用及對(duì)感染的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有很好的保護(hù)作用，且其抗菌活性更強(qiáng)、耐藥性更低；(2)本發(fā)明進(jìn)一步對(duì)上述優(yōu)選化合物及其衍生物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其鈉鹽具有更好的易于制成注射劑的特性；(3)本發(fā)明對(duì)化合物對(duì)p-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性好；(4)本發(fā)明化合物具有毒性低、穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)；(5)本發(fā)明上述化合物的制備工藝簡(jiǎn)單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明的頭孢菌素化合物的有益效果，這些實(shí)驗(yàn)例包括本發(fā)明的新的頭孢菌素化合物藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)、毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)。本發(fā)明的新的頭孢菌素化合物具有下列有益效果，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明的新型頭孢菌素化合物僅具有下列有益效果。實(shí)驗(yàn)例l:本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性供試菌種金黃色葡萄球菌12株、表皮葡萄球菌15株、肺炎鏈球菌10株、肺炎克雷伯菌13株、粘質(zhì)沙雷菌8株、大腸桿菌15株、陰溝腸桿菌5株、銅綠假單胞菌10株、淋球菌7株，均為臨床分離菌株。實(shí)驗(yàn)方法瓊脂稀釋法。供試藥品頭孢克洛市購(gòu)；頭孢呋辛市購(gòu)；本發(fā)明化合物A'、B，、C'、D'按照上述方法自制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見(jiàn)表l。從表l可以看出，本發(fā)明化合物A'、B'、C'、D'對(duì)所有供試菌種均有很好的抑菌作用，抗菌活性顯著強(qiáng)于頭孢克洛和頭孢唑肟。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的新的頭孢菌素化合物具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優(yōu)點(diǎn)，為具有很好的臨床應(yīng)用潛力的新化合物。表l本發(fā)明化合物的抗菌譜及抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)驗(yàn)例2:本發(fā)明化合物的耐藥性研究實(shí)驗(yàn)菌株實(shí)驗(yàn)用菌株主要來(lái)源于包括痰、分泌物、咽拭子、血液、尿液、胸腔積液、腹腔積液等。共分離出105株大腸埃希菌，IOO株肺炎克雷伯氏菌兩種革蘭氏陰性桿菌，其余分離的菌株未作統(tǒng)計(jì)。供試品頭孢克洛市購(gòu)；頭孢唑肟市購(gòu)；本發(fā)明化合物A'、B'、C'、D'，自制。方法采用紙片擴(kuò)散法進(jìn)行藥敏實(shí)驗(yàn)，嚴(yán)格按照美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(NCCLS)2006年制定的規(guī)則進(jìn)行操作及判讀。表2本發(fā)明化合物的耐藥情況<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論結(jié)果見(jiàn)表2。與頭孢克洛、頭孢唑肟相比，本發(fā)明化合物A'、B'、C'、D，對(duì)臨床分離的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌耐藥性顯著降低，表明本發(fā)明化合物對(duì)這兩種菌株有良好的抗菌活性。表明，本發(fā)明化合物在抗革蘭氏陰性菌耐藥性方面有意想不到的優(yōu)點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)例3本發(fā)明化合物的體內(nèi)抗菌實(shí)驗(yàn)一對(duì)細(xì)菌感染的小鼠的保護(hù)作用供試品對(duì)照組l:頭孢克洛，市購(gòu)；對(duì)照組2:頭孢唑肟，市購(gòu)；供試組化合物A、B、C、D,自制。受試動(dòng)物昆明種小白鼠360只，體重1921g，雌雄兼用，隨機(jī)分為對(duì)照組低、中、高劑量組，化合物A、B、C、D低、中、高劑量組，共36組，每組10只。菌株金黃色葡萄球菌、大腸桿菌均為臨床分離菌株。菌液稀釋方法將金黃色葡萄球菌、大腸桿菌接種于斜面培養(yǎng)基上，(37il)'C培養(yǎng)20小時(shí)后，力B2.5ml生理鹽水洗脫菌苔，菌液轉(zhuǎn)移至另一無(wú)菌試管中，制成實(shí)驗(yàn)原菌液。將上述培養(yǎng)的菌懸液用5%胃膜素稀釋成使90%100%小鼠死亡的菌濃度，即最小致死濃度(MLC)作為感染菌液。實(shí)驗(yàn)確定金黃色葡萄球菌及大腸桿菌的MLC均為10—1稀釋度，金黃色葡萄球菌為3.4xl(^個(gè)/ml，大腸桿菌為1.7xl(^個(gè)/ml。藥液稀釋方法按劑量間距比l:0.5分別設(shè)3組不同劑量，使用時(shí)用生理鹽水配成所需濃度。感染保護(hù)實(shí)驗(yàn)方法取小鼠300只，雌雄各半，隨機(jī)均分成30組。每只鼠腹腔注射上述的菌液0.5ml，分別造成金黃色葡萄球菌和大腸桿菌感染模型。感染接種后，即刻以不同劑量的化合物A、B、C、D或?qū)φ战Ml、對(duì)照組2灌胃給藥。觀察記錄各組感染后7天小鼠存活數(shù)，判斷藥品保護(hù)作用。結(jié)果見(jiàn)下表。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與結(jié)論金黃色葡萄球菌感染小鼠各治療組中，化合物A、B、C、D低、中、高劑量組對(duì)感染小鼠的給藥劑量低于對(duì)照組l、對(duì)照組2的低、中、高劑量組，保護(hù)作用強(qiáng)于對(duì)照組l、對(duì)照組2的低、中、高劑量組；大腸桿菌感染小鼠各治療組的結(jié)果中，化合物A、B、C、D低、中、高劑量組對(duì)感染小鼠的給藥劑量低于對(duì)照組l、對(duì)照組2的低、中、高劑量組，保護(hù)作用強(qiáng)于對(duì)照組l、對(duì)照組2的低、中、高劑量組；表明，化合物A、B、C、D對(duì)細(xì)菌感染小鼠有更強(qiáng)的體內(nèi)保護(hù)作用。表3-l化合物對(duì)2種實(shí)驗(yàn)菌感染小鼠的體內(nèi)保護(hù)作用<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表3-2化合物對(duì)2種實(shí)驗(yàn)菌感染小鼠的體內(nèi)保護(hù)作用<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>具體實(shí)施方式以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實(shí)施例l化合物A及其鈉鹽A'的制備(1)(6R，7R)-7-[2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(化合物A)在100ml干燥的反應(yīng)瓶中，依次加入2.35g(0.01mol)7-ACCA、4.22gC0.012mo1)(Z)-2-(5-氨基-l，2,4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基硫代乙酸(S-2-苯并噻唑)酯和二氯甲烷50ml，攪拌下，于05'C下，用三乙胺調(diào)節(jié)pH至8，迅速升溫至25。C，反應(yīng)4小時(shí)，用水萃取反應(yīng)溶液，2mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)水相pH至2，析出白色固體，過(guò)濾，真空干燥，得到白色固體(eR，mH-P-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸3.58g，收率85.5%。(2)(說(shuō)，7議)-7-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-^2-(甲氧亞氨萄乙酰胺基-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸鈉的制備(化合物A')在100ml反應(yīng)瓶中，加入0.84g的NaHC03和50ml水，在冰浴下攪拌溶解，然后加入4.19g(6R,7R)-7-[2-(5-氨基-l,2，4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸，攪拌30min，過(guò)濾，旋蒸，得到白色固體(6R,7R)-7-[2-(5-氨基-l,2,4-噻二唑-3-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸鈉3.18g，收率為72.1%。分子式C12H1()ClN6Na05S2元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C:32.63%,H:2.25%，Cl:8.08%，N:19.08%,Na:5.27%，S:14.51%理論值C:32.70%,H:2.29%,Cl:8.04%，N:19.06%,Na:5.22%，S:14.55%實(shí)施例2化合物B及其鈉鹽B"的制備(1)(6!1，711)-7-12-(1-甲基-111-四唑-5-萄12-(甲氧亞氨萄乙酰胺基1-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(化合物B)在干燥的反應(yīng)瓶中，加入順-2-甲氧亞胺基-2-(l-甲基-lH-四唑-5-基)乙酸3.70g(0.02raoi)甲苯40ml，無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺lml，室溫?cái)嚢柘?，滴加草酰?.6ml(O扁mol)，于203(TC反應(yīng)60min。反應(yīng)畢，迅速降溫至0。C，加入20ml的水，撹拌5分鐘，分離出甲苯層，用無(wú)水Na2S04進(jìn)行干燥，減壓回收溶劑得到黃色油狀物2.67g，收率為65.6%，溶于20ml丙酮中，得到順-2-甲氧亞胺基-2-(l-甲基-lH-四唑-5-萄乙酰氯的丙酮溶液(備用)。在250ml的干燥反應(yīng)瓶中，依次加入2.35g(0.01mol)7-ACCA，40ml水，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7.5，攪拌溶解后，于05'C下，滴加順-2-甲氧亞胺基-2-(l-甲基-lH-四唑-5-基)乙酰氯的丙酮溶液，滴畢，保溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)畢，用2mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，有白色固體析出，過(guò)濾，真空干燥，得到白色固體(6R,7R)-7-[2-(l-甲基-lH-四哇-5-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸3.15g，收率78.4%。(2)(6議，711)-7-[2-(1-甲基-111-四唑-5-基)-^2-(甲氧亞氨基)乙酰胺萄-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸鈉的制備(化合物B')在100ml反應(yīng)瓶中，加入0.84g的NaHC03和50ml水，在冰浴下攪拌溶解，然后加入4.02g(6R，7R)-7-[2-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-Z-2-(甲氧亞氨萄乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸，攪拌30min，過(guò)濾，旋蒸，得到白色固體(6R，7R)-7-[2-(l-甲基-lH-四唑-5-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸鈉3.11g，收率為77.4%。分子式C12HClN7Na05S元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C:33.98%,H:2.58%,CI:8.39%，N:23.18%，Na:5.47，S:7.56%理論值C:34.01%,H:2.62%,CI:8.37%，N:23.14%，Na:5.43，S:7.57%實(shí)施例3化合物C及其鈉鹽C'的制備(1)(6R，7R)-7-2-(2甲基-l，3，4-噻二唑-5-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基l-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(化合物C)在干燥的反應(yīng)瓶中，加入順-2-甲氧亞胺基-2-(2-甲基-l，3,4-噻二唑-5-基)乙酸4.02g(0.02mol)甲苯40ml，無(wú)水N，N—二甲基甲酰胺1ml，室溫?cái)嚢柘?，滴加草酰?.6ml(0.013mol)，于2030'C反應(yīng)60min。反應(yīng)畢，迅速降溫至(TC，加入20ml的水，攪拌5分鐘，分離出甲苯層，用無(wú)水Na2S04進(jìn)行干燥，減壓回收溶劑得到黃色油狀物3.14g，收率為71.5%，溶于20ml丙酮中，得到順-2-甲氧亞胺基-2-(2-甲基-l，3，4-噻二唑-5-基)乙酰氯的丙酮溶液(備用)。在250ml的干燥反應(yīng)瓶中，依次加入2.35g(0.01mol)7-ACCA，40ml水，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7.5，攪拌溶解后，于05'C下，滴加順-2-甲氧亞胺基-2-(2-甲基-l,3，4-噻二唑-5-基)乙酰氯的丙酮溶液，滴畢，保溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)畢，用2mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，有白色固體析出，過(guò)濾，真空干燥，得到白色固體(611，711)-7-[2-(2-甲基-1,3,4-噻二唑-5-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸3.45g，收率82.6%。(2)(eRJRn-P-(Z-甲基-l,M-噻二唑-5-基)U-(甲氧亞氨基)乙酰胺基l-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸鈉的制備(化合物C')在100ml反應(yīng)瓶中，加入NaHCO30.84g和水50ml，在冰浴下攪拌溶解，然后加入4.18g(6R,7R)-7-[2-(2-甲基-l，3,4-噻二唑-5-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸，攪拌30min，過(guò)濾，旋蒸，得到白色固體(6R，7R)-7-[2-(2-甲基-l，3，4-噻二唑-5-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸鈉3.17g，收率為72.1%。分子式CuHuClNsNaOA元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C:35.42%，H:2.50%,C1:8.09%,N:15.94%，Na:5.21，S:14.62%理論值C:35.50%,H:2.52%，CI:8.06%，N:15.92%,Na:5.23,S:14.58%實(shí)施例4化合物D及其鈉鹽D'的制備(1)(6R，7R)-7-[2-(1^3，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基卜3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(化合物D)在干燥的反應(yīng)瓶中，加入順-2-甲氧亞胺基-2-(l，3，4-噻二唑-2-基)乙酸3.74g(0.02mol)甲苯40ml,無(wú)水N，N—二甲基甲酰胺1ml,室溫?cái)嚢柘拢渭硬蒗Ｂ?.6ml(0.013mol)，于203(TC反應(yīng)60min。反應(yīng)畢，迅速降溫至O'C，加入20ml的水，攪拌5分鐘，分離出甲苯層，用無(wú)水Na2S04進(jìn)行干燥，減壓回收溶劑得到黃色油狀物2.94g，收率為71.5%,溶于20ml丙酮中，得到順-2-甲氧亞胺基-2-(l，3，4-噻二唑-2-基)乙酰氯的丙酮溶液(備用)。在250ml的干燥反應(yīng)瓶中，依次加入2.35g(0.01mo1)7—ACCA,40ml水，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至7.5，攪拌溶解后，于05。C下，滴加順-2-甲氧亞胺基-2-(1，3,4-噻二唑-2-基)乙酰氯的丙酮溶液，滴畢，保溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)畢，用2mol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，有白色固體析出，過(guò)濾，真空干燥，得到白色固體(6R，7R)-7-[2-(l，3，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸3.31g，收率82.0%。(2)(6RJR)-7-[2-(l^，4"噻二唑-2-基)-Z"2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基l-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸鈉的制備(化合物D')在100ml反應(yīng)瓶中，加入0.84g的NaHC03和50ml水，在冰浴下攪拌溶解，然后加入4.04g(6R,7R)-7-[2-(l，3,4-噻二唑-2-基)-Z-2-(甲氧亞氨萄乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸，攪拌30min，過(guò)濾，旋蒸，得到白色固體(6R，7R)-7-[2-(l，3,4-噻二唑-2-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸鈉3.21g，收率為75.4%。分子式C12H9ClN5Na05S2元素分析結(jié)果實(shí)測(cè)值C:33.80%，H:2.09%，CI:8.35%,N:16.46%,Na:5.41%,S:15.07%理論值C:33.85%,H:2.13%，CI:8.33%,N:16.45%，Na:5.40%,S:15.06%實(shí)施例6本發(fā)明化合物無(wú)菌粉針的制備1、處方處方h處方2:處方3:處方4:2、制備工藝(1)將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進(jìn)行無(wú)菌處理；(2)按處方稱取原料(折算后投料)，將無(wú)菌粉末置于分裝機(jī)中分裝，隨時(shí)檢測(cè)裝量;(3)加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫(kù)。實(shí)施例7本發(fā)明化合物片劑的制備1、處方處方l:化合物AD(A'D')或其衍生物中的任意一種250g(以化合物計(jì))預(yù)膠化淀粉50g低取代羥丙基纖維素40g微晶纖維素40g2%HPMC水溶液適量微粉硅膠4.0g硬脂酸鎂4.0g羧甲淀粉鈉__共制備化合物A'D(A，D')或其衍生物中的任意-一種250g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物A'D(A，D')或其衍生物中的任意-一種500g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物A,D(A，D')或其衍生物中的任意-一種1000g(以化合物計(jì))共制備1000支化合物A'D(A，D')或其衍生物中的任意-一種2000g(以化合物計(jì))共制備1000支<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>2、制備工藝(1)將原料粉碎過(guò)100目篩，其余輔料分別過(guò)100目篩，備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；(4)將化合物AD(A'D')或其衍生物中的任意一種、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2y。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過(guò)20目篩制顆粒；(6)顆粒在60'C的條件下烘干；(7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過(guò)18目篩整粒，混合均勻;(8)取樣，半成品化驗(yàn)；(9)按照化驗(yàn)確定的片重壓片；(10)成品全檢，包裝入庫(kù)。實(shí)施例8本發(fā)明化合物膠窶的制備1、處方<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>共制備1000粒(1)將原料、輔料分別粉碎過(guò)100目篩，備用；(2)按照處方量稱取原料和輔料；(3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；(4)將化合物AD(A'D')或其衍生物中的任意一種、預(yù)膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2y。HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；(5)過(guò)20目篩制顆粒，顆粒在60'C的條件下烘干，干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠，過(guò)18目篩整粒，混合均勻；(6)取樣，半成品化驗(yàn)；(7)按照化驗(yàn)確定的裝量裝入膠囊；(8)成品全檢，包裝入庫(kù)。處方2:化合物AD(A'D')或其衍生物中的任意一種預(yù)膠化淀粉低取代羥丙基纖維素微晶纖維素2%HPMC水溶液微粉硅膠硬脂酸鎂量量量量量且里u適適適適適適權(quán)利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中，R1選自下列基團(tuán)或Z代表NH、O或S，Z1、Z2、Z3、Z4獨(dú)立的代表N或CH，且上述的雜環(huán)可以進(jìn)一步為下述的1～2個(gè)取代基取代，其中所述的取代基選自鹵素原子、氨基、羧基、硝基、巰基、C1-4烷基或C2-4烯基；R2代表氫原子，被鹵素原子、羥基、羧基、氨基、硝基、氰基取代或未被取代的直鏈或支鏈的C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基；R3代表氫原子或羧基保護(hù)基；R4代表鹵素原子。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物其中，R'選自下列基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>人z、人z、人z、Z代表NH、O或S，Z1、Z2、Z3、Z4獨(dú)立的代表N或CH,且上述的雜環(huán)可以進(jìn)一步為下述的12個(gè)取代基取代，其中所述的取代基選自氟原子、氯原子、氨基、甲基或乙基；RM戈表氫原子、甲基、乙基、氟代甲基、氟代乙基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基、羧基、乙酸基或異丁酸基；RM戈表氫原子或羧基保護(hù)基，其中所述的羧基保護(hù)基選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲某W代表氟原子、氯原子或溴原子。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>合物以及其鹽或酯的水合物-其中，W選自下列基團(tuán)N，z〈5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>且上述的雜環(huán)可以進(jìn)一步為下述的12個(gè)取代基取代，其中所述的取代基選自氯原子、氨基或甲基；RM戈表氫原子、甲基或異丁酸基；W代表氫原子或羧基保護(hù)基，其中所述的羧基保護(hù)基選自甲基、叔丁基、烯丙基、節(jié)基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基或二苯基甲基；RM戈表氛原子。4、如權(quán)利要求3所述的化合物選自(611，711)-7-[2-[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-2-(甲氧亞氨基)]乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯"4-羧酸，(6R，7R)-7-[2-(1-甲基-1//-四唑-5-基)-2-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸，(6R，7R)-7-[2-(2-甲基-l，3，4-噻二唑-5-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸，或(6R，7R)-7-[2-(l,3，4-噻二唑-2-基)-Z-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-氯-3-頭孢烯-4-羧酸，及其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物。5、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽為有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無(wú)機(jī)堿鹽，其中有機(jī)酸包括乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸；無(wú)機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸；有機(jī)堿包括葡甲胺、氨基葡萄糖；無(wú)機(jī)堿包括鈉、鉀、鋇、鈣、鎂、鋅、鋰的堿性化合物。6、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物，其易水解的酯為式(I)中存在的一個(gè)或者多個(gè)羧基以易水解的酯基的形式存在，包括垸酰氧烷基酯，垸氧羰氧基烷基酯，烷氧基甲酯，烷酰氨基甲酯，環(huán)烷酰氧烷基酯，環(huán)烷氧基酰氧垸基酯，(5-甲基-2-氧代-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯。7、包括權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或其鹽或酯的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，其它藥用活性成分包括e-內(nèi)酰胺酶抑制劑，選自舒巴坦、舒巴坦鈉、舒巴坦匹酯、他唑巴坦、他唑巴坦鈉、克拉維酸、克拉維酸鉀中的一種或幾種。8、包括權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或其鹽或酯的水合物和/或一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。9、如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中含有權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物或其鹽或酯的水合物0.01g10g作為必需的活性成分。10、如權(quán)利要求14任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物在用于制備治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及新型頭孢菌素化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備用于治療和/或預(yù)防感染性疾病的藥物中的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。研究發(fā)現(xiàn)新的頭孢菌素化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物以及其鹽或酯的水合物，具有廣譜、高效的抗菌作用，可保護(hù)體內(nèi)感染的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，具有良好的臨床使用價(jià)值，可廣泛用于臨床。其中R¹、R²、R³、R⁴如說(shuō)明書(shū)中所定義。文檔編號(hào)C07D501/59GK101153045SQ20071016140公開(kāi)日2008年4月2日申請(qǐng)日期2007年9月19日優(yōu)先權(quán)日2006年9月30日發(fā)明者黃振華申請(qǐng)人:黃振華