專利名稱：：芳烷基哌啶衍生物及其在制備鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種芳垸基哌啶衍生物以及在制備鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物中的應(yīng)用。技術(shù)背景嚴(yán)重的急慢性疼痛是指各種損傷性刺激引起傷害性感受器興奮，通過傷害性信息傳遞信使的沖動，傳入到中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起傷害性感受和痛覺。嚴(yán)重的急慢性疼痛包括腫瘤疼痛、術(shù)后疼痛、各種反復(fù)發(fā)作的急慢性疼痛等，困擾著數(shù)以千萬計的患者，是目前臨床一大難題?，F(xiàn)有阿片類鎮(zhèn)痛劑的藥物成癮性及呼吸抑制，胃蠕動減少等副作用，限制了它的廣泛使用，因此尋找既能保持強鎮(zhèn)痛效應(yīng)，又能克服上述弊端，安全用于臨床的中樞鎮(zhèn)痛類藥物不僅是鎮(zhèn)痛領(lǐng)域的主要研究目標(biāo)，也是創(chuàng)新藥研究的重要領(lǐng)域。近十年來盡管在化學(xué)及生物學(xué)方面作了相當(dāng)大努力，但進展甚微。因此研究新型中樞鎮(zhèn)痛劑成為該領(lǐng)域的熱點。國外一些大制藥公司，如美國輝瑞公司，默克公司等紛紛投巨資開發(fā)新型非成癮性中樞鎮(zhèn)痛劑。目前非阿片類鎮(zhèn)痛藥物按作用機制劃分主要包括NMDA受體拮抗劑(如氯氨酮)，五羥色氨再攝取抑制劑(如曲馬多)，鉀離子通道開放劑(如氟吡汀)，環(huán)氧化酶二抑制劑(如塞來昔布)，鈣離子通道拮抗劑(如Ziconotide)等。這些藥物雖然較先前的藥物在成癮性和副作用方面有了一定的改善，如專利US6339105、US4481205、US5760068、US5189020中進行了詳細的介紹，但仍存在各種不同程度的成癮性或較大毒副作用，如氯氨酮、曲馬多以及氟吡汀仍具有成癮性；塞來昔布有潛在的心血管副作用；Ziconotide易引起體位性低血壓等。同時，由于現(xiàn)有的藥物還遠遠不能滿足不同臨床患者疼痛控制的要求，尤其是對于某些癌癥疼痛、嚴(yán)重的慢性疼痛以及一些神經(jīng)性疼痛，目前還沒有合適的，安全有效的鎮(zhèn)痛藥物，因此需要不斷地開發(fā)化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎的，毒副作用小，治療范圍廣，安全用于臨床的非成癮性鎮(zhèn)痛類藥物，以滿足不同疼痛患者的需要。此外，非阿片類鎮(zhèn)痛藥物具有日益發(fā)展的巨大市場，如有新穎的鎮(zhèn)痛藥物問世，亦將產(chǎn)生很大的社會效益和經(jīng)濟效益。本發(fā)明人在2002年申請的中國發(fā)明專利CN1381449中，公開了一種芳垸酮哌嗪衍生物以及該衍生物作為新型鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜劑的應(yīng)用，該類化合物具有非成癮性的中樞鎮(zhèn)痛作用。本發(fā)明所述的芳烷基哌啶衍生物是一種未見報道的全新化合物，與上述專利比較，不僅具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，而且具有更小的毒副作用和更高的安全指數(shù)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一是公開一類具有醫(yī)用價值的芳烷基哌啶醇衍生物化合物，以克服現(xiàn)有藥物具有成癮性及呼吸抑制、胃蠕動減少等副作用的缺陷，以解決臨床難題，滿足人們鎮(zhèn)痛需要；本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之二是公開上述化合物作為新型鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜劑藥物的應(yīng)用；本發(fā)明所述的芳垸基哌啶衍生物為具有以下結(jié)構(gòu)通式化合物的游離堿或鹽，鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽或甲磺酸鹽等，優(yōu)選的鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽，其鹽可含0.5-3分子的結(jié)晶水BAr廣(CH)tf,一N(CH)ra~C—Ar2其中A代表OH，F(xiàn),Cl,Br，(Q-C4)烷氧基，其中(Q《4)烷氧基的垸基部分可以任選被1-3個氟原子取代且還可以任選被氨基或羥基取代基取代；當(dāng)B與相鄰的碳以單鍵連接時，B代表OH;當(dāng)B與相鄰的碳以雙鍵連接時，B代表O或S;Arj代表Ar2代表:X，Y分別獨立代表C，CH，N;Z代表含有N、0、S雜原子的五元或六元飽和或不飽和的脂肪雜環(huán)或芳香雜環(huán)，其中雜原子總數(shù)小于或等于3;R!，R2分別獨立代表氫、d—Q的垸基、Cs或C6的脂肪環(huán)、苯及取代苯基、羥基、(d-Q)烷氧基、氨基及取代氨基、鹵素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈等中的一種，其中d—C4的烷基、(d-co垸氧基和<:5或C6的脂肪環(huán)上的垸基部分可以任選被1-3個氟原子取代且還可以任選被氨基或羥基取代基取代；R3，R4，Rs分別獨立代表氫、d—C4的烷基、C5或Cs的脂肪環(huán)、五元或六元含一或二個N，O，S雜原子的飽和或不飽和的脂肪環(huán)，苯及取代苯基、羥基、(d-C4)烷氧基、氨基及取代氨基、鹵素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈等中的一種，其中d—Q的垸基、(C,-0)垸氧基和C5或C6的脂肪環(huán)上的垸基部分可以任選被1-3個氟原子取代且還可以任選被氨基或羥基取代基取代；R6，R7,Rs分別獨立代表氫、d—C4的烷基、C5或Q的脂肪環(huán)、五元或六元含一或二個N，O，S雜原子的飽和或不飽和的脂肪環(huán)，苯及取代苯基、羥基、(Q-CO烷氧基、鹵素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈等中的一種，其中d—Q的烷基、(Q《4)烷氧基和Cs或C6的脂肪環(huán)上的垸基部分可以任選被1-3個氟原子取代且還可以任選被氨基或羥基取代基取代；n=0，l，2，3;m=l,2，3;當(dāng)n,m-2，3時，取代基&和R2可以與碳鏈上任意一個或一個以上的碳直接相連；優(yōu)選的A為OH，F(xiàn)或C1中的一種；優(yōu)選的Ri，R2為氫、d—C4的烷基或苯及取代苯基中的一種；優(yōu)選的R3，R4，R5為氫、C,一C4的烷基、羥基、甲、乙氧基、氨基及取代氨基、嗎啉，吡咯垸，哌啶，鹵素或硝基中的一種；優(yōu)選的R6，R7，Rs為氫、d—C4的烷基、羥基、甲、乙氧基、鹵素，嗎啉，吡咯烷或哌啶中的一種；優(yōu)選的化合物包括III-lN-節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-2N-對氯節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌徒醇III-3N-對氟節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-4N-對硝基芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-5N-對氨基節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌淀醇III-6N-對乙酰氨基節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-7N-二苯甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-8N-(2-吡啶基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-9N-(2-嘧啶基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇111-10N-(2-嘧啶基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-llN-(2-喹啉基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇111-12N-(2'-甲氧基苯基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇8m-13ni-14in-isni-16III-17III-18m-i9m-2om-21m-22in-23ni-24in-25m-26m-27ni-28ni-29m-30in-31ni-32ni-33m-34m-35m-36m-37m-38m-39v-iV-2V-3V-4V-5V-6V-7N-(3'，4，-亞甲二氧基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(3，，4，，5，-三甲氧基節(jié)基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-對甲氧基芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌錠醇N-苯乙基-4-苯甲酰甲基-4-哌咬醇N-(lR-苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(lS-苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(對甲氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(對氟苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(對氨基苯基乙萄-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(3，，4'-亞甲二氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(a-萘甲基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(4'-吡咯烷基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-((4，-吡咯烷基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(4'-嗎啉基節(jié)基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-"4'-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(4'-哌啶基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(5-(2-氧代二氫吲哚基))甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(5-二氫吲哚基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-節(jié)基-4《對氟苯甲酰甲基)-4-哌啶醇N-節(jié)基-4-(對甲氧基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇N-芐基-4-(對氯苯甲酰甲基)-4-哌啶醇N-節(jié)基-4-(2-吡啶甲酰甲基)-4-哌咬醇N-節(jié)基-4-(4-吡咯烷基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇N一節(jié)基-4-(4'-嗎啉基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇N-節(jié)基-4-((5-二氫H引哚基)甲酰甲基)-4-哌啶醇N-節(jié)基-4-(3，，4，-亞甲二氧基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇N-芐基-4-(l，-苯甲酰乙基)-4-哌啶醇N-對甲氧基芐基-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇N-對乙酰氨基芐基-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇N-二苯甲基-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇N-(3，，4'-亞甲二氧基芐基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇N-(2，-甲氧基苯基)-4-(2-羥基-2-苯基乙萄-4-哌啶醇N-(5-二氫H引哚基)甲基-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇N-((4，-吡咯烷基)苯基乙基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇V-8N-((4，-嗎啉基)苯基乙基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇Vffl-lN-對乙酰氨基節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶VI-2N-對甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶\i-3N-((4，-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶K-lN-對甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶K-2N-(3，,4，-亞甲二氧基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶K_3N-((4，-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶K-4N-((4，-吡咯烷基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶K-5N-對甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶K-6N-(3'，4'-亞甲二氧基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶K-7N-((4，-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶具體化學(xué)結(jié)構(gòu)式如表1所示表l<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>其中，進一步優(yōu)選的化合物包括III-5N-對氨基芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-7N-二苯甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-15N-對甲氧基節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇V-3N-二苯甲基-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇K-lN-對甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶本發(fā)明的化合物可采用如下的方法進行合成合成路線一<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(III)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>所述及的化合物以叔丁氧羰基保護的4-哌啶酮為起始原料，首先與相應(yīng)的芳酮鹵代物進行親核加成反應(yīng)，再經(jīng)酸性水解除去保護基，與相應(yīng)的鹵代物進行N-烴基化反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(III)。采用氯化鈰-碘化鈉體系介導(dǎo)a-鹵代酮和環(huán)酮的碳-碳鍵形成的反應(yīng)，在相關(guān)文獻中(J.CHEM.SOC.PERKINTRANS.I，1473，1987)進行了詳細的闡述。本專利將該方法應(yīng)用于芳酮鹵代物和4-哌啶酮類衍生物之間的碳碳鍵形成反應(yīng)中，合成具有獨特的新結(jié)構(gòu)類型的系列化合物。該合成方法反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，操作簡單，收率30-50%。N-烴基化反應(yīng)一般可采用氯仿為溶劑，三乙胺為去酸劑，亦可采用對親核試劑很少溶劑化的極性非質(zhì)子溶劑丙酮、二氧六環(huán)、DMF、DMSO等為反應(yīng)溶媒，K2CCb為去酸劑，反應(yīng)可在50-100度下進行，收率達50-80%左右。若反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時間較長，將影響產(chǎn)物的質(zhì)量和收率。合成路線二<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>所述及的化合物以4-哌啶酮為起始原料，首先與相應(yīng)的鹵代物進行N-烴基化反應(yīng)，再與相應(yīng)的芳酮鹵代物發(fā)生親核反應(yīng)得到目標(biāo)化合物(m)。N的烴基化反應(yīng)一般采用二氯甲烷或氯仿為溶劑，三乙胺為去酸劑進行反應(yīng)。當(dāng)取代基團位阻較大時，也可采用極性非質(zhì)子溶劑丙酮、DMF、二氧六環(huán)等為反應(yīng)溶媒，K2C03為去酸劑，反應(yīng)可在20-100度下進行，收率達50-90%。當(dāng)反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)時間較長，去酸劑堿性較強時，副反應(yīng)較多，影響產(chǎn)物的質(zhì)量和收率。a中的鹵代芳甲酰烷基化合物可以通過商業(yè)渠道購買，亦可采用文獻報道的常規(guī)方法，以溴素或溴化銅與相應(yīng)芳烷酮進行鹵代反應(yīng)制備。c中的鹵代芳烷基化合物可以通過商業(yè)渠道購買，亦可采用文獻報道的常規(guī)方法，以溴素與相應(yīng)芳烷基化合物進行鹵代反應(yīng)或用氯化亞砜、鹽酸、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、氫溴酸等與相應(yīng)的芳烷醇化合物進行鹵代反應(yīng)制備。采用合成路線一和合成路線二中的步驟，可獲得目標(biāo)化合物III-1至III-39。d:NaBH4orKBH4;CH3OHorC2H5OH所述及的化合物先采用合成路線一中的方法制備其中間體化合物(in),再經(jīng)硼氫化鈉或硼氫化鉀還原制備目標(biāo)化合物(v)。采用上述步驟獲得目標(biāo)化合物V-l至V-8。合成路線四<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>所述及的化合物先采用合成路線一中的方法制備其中間體化合物(III)，再經(jīng)乙二醇保護酮羰基，烷基化反應(yīng)，脫保護反應(yīng)來制備目標(biāo)化合物(VI)。采用上述步驟可獲得目標(biāo)化合物V11I-1至VI-3。合成路線五X(III)(DOX:F，CI,Brh:DASTorS0C12orPBr3，CH2C12;所述及的化合物先采用合成路線一中的方法制備其中間體化合物(m)，再采用鹵化試劑(氟化試劑DAST，氯化試劑SOCl2,溴化試劑PBr3，等)經(jīng)鹵化反應(yīng)制備目標(biāo)化合物(DO。采用上述步驟可獲得目標(biāo)化合物僅-1至僅-7。本發(fā)明在制備新型結(jié)構(gòu)的化合物(III)的過程中，以N-取代的哌啶酮為原料和相應(yīng)的a-卣代酮在氯化鈰-碘化鈉體系中發(fā)生碳-碳鍵形成的反應(yīng)，本專利將該方法首次應(yīng)用于含氮原子的呢啶酮類化合物作為原料進行的上述碳碳鍵形成的反應(yīng)，并且應(yīng)用于化合物(III)及其重要中間體化合物(II)的合成。通過上述新合成方法的應(yīng)用合成了化合物m-i至m-39。該反應(yīng)采用N-取代的哌啶酮和a-鹵代酮為原料，其摩爾比在0.5:12:l之間，采用等摩爾比l:l反應(yīng)時，收率最高。該方法采用氯化鈰-碘化鈉體系，CeCl3/Nal的摩爾比在1:11:5的范圍之內(nèi)，其中采用1:3，收率好。該方法所采用的溶劑包括THF，乙醚，二氧六環(huán)等醚類溶劑。該方法的反應(yīng)溫度在0-100'C之間，反應(yīng)時間在0.5-10小時之間。動物試驗證明，本發(fā)明所述芳烷基哌啶衍生物可用于制備鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜劑。本發(fā)明涉及所述芳烷基哌啶衍生物還可能用于制備其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂性疾病的藥物。例如用于治療神經(jīng)性疼痛、躁狂癥、焦慮癥、各種抑郁癥、精神分裂癥、帕金森病(PD)、亨廷頓舞蹈病(HD)、阿爾茨海默氏病、老年性癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、記憶障礙、執(zhí)行功能喪失、血管性癡呆和其它癡呆，以及與智力、學(xué)習(xí)或記憶相關(guān)的功能障礙性疾病等藥物。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)芳烷基哌啶類系列新化合物在小鼠化學(xué)品致痛藥理模型上，多數(shù)化合物顯示較強的抗疼痛扭體反應(yīng)作用，具有鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜活性。小鼠的熱板藥理模型試驗也表明化合物具有鎮(zhèn)痛作用。動物模型研究結(jié)果表明，ni-i5具有明顯鎮(zhèn)痛作用，口服吸收較好。m-i5多次用藥后不顯耐藥性，藥物依賴性潛力很低，Ames試驗陰性，治療指數(shù)較大，具備作為新型非成癮性鎮(zhèn)痛劑開發(fā)的潛在價值。本發(fā)明的衍生物可以組合物的形式通過口服、注射等方式施用于需要這種治療的患者。給藥劑量一般為0.510mg/天.公斤體重，具體可根據(jù)患者的病情、年齡等由醫(yī)師決定。所述組合物以含有治療有效量的本發(fā)明的衍生物為活性成分，并含有一種或多種醫(yī)學(xué)上可接受的常規(guī)載體。所述及的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的載體，例如稀釋劑、賦形劑如水等；粘合劑如纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯垸酮等；填充劑如淀粉等；崩裂劑如碳酸鈣、碳酸氫鈉；潤滑劑如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等。另外，還可以在組合物中加入其他輔助劑如香味劑和甜味劑。用于口服時，可將其制備成常規(guī)的固體制劑如片劑、粉劑或膠囊等；用于注射時，可將其制備成注射液。本發(fā)明的組合物的各種劑型可以采用醫(yī)學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的方法進行制備，其中活性成分的含量為0.1%99.5%(重量比)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的衍生物毒性較低，神經(jīng)副反應(yīng)小。具體實施例方式通法一4-芳烷甲酰垸基-4-哌啶醇(II)鹽酸鹽的制備將無水氯化鈰(0.99g,4.0mmol)和碘化鈉(1.8g,12.0mmol)加入到10ml無水四氫呋喃溶劑中，形成懸濁液。鹵代芳垸甲酰垸基(4.0mmol)和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(0.80g，4.0mmol)溶解于10ml無水四氫呋喃中，將該溶液滴加到上述懸濁液中，室溫反應(yīng)2小時。用飽和硫代硫酸鈉水溶液20ml終止反應(yīng)，減壓蒸除四氫呋喃，氯仿萃取(3x20ml)，合并有機相，用水(lxlOml)洗滌，飽和食鹽水水(lxlOml)洗滌，干燥，過濾，蒸除溶劑得紅棕色油狀物。將上述油狀物溶解于5ml二氯甲烷中，冰水浴降溫，控溫10度以下，滴加三氟乙酸(40mmol)，滴加完畢后，升溫至室溫攪拌反應(yīng)0.5小時。冰水浴降溫，控溫10度以下，滴加飽和的碳酸鈉水溶液，調(diào)PH〉10。用乙酸乙酯萃取(6x20ml)，合并有機相，再用飽和食鹽水水(lx20ml)洗滌，乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮至20ml，用HC1/C2H50H(5N)調(diào)PIK3，固體析出，過濾固體，得目標(biāo)化合物(II)，收率30-42%。通法二N、芳烷基-4-芳垸甲酰烷基-4-哌啶醇(III)鹽酸鹽的制備將4-芳垸甲酰烷基-4-哌啶醇(II)鹽酸鹽(lOmmol)，鹵代芳烷基(llmmol)，碘化鉀(lmmol)和無水K2C03(35mrno1)置于DMF(50ml)或無水丙酮(80ml)中，25°C-80°C攪拌反應(yīng)8-12小時，過濾，減壓蒸干溶劑，加水50ml，用AcOEt(100ml^3)提取，合并酯層，依次用水20ml，飽和NaCl溶液30ml洗，MgS04干燥。過濾，蒸去溶劑，加乙酸乙酯30ml溶解，用HC1/C2H50H(5N)調(diào)pH=2,過濾析出的固體，乙醇/水或乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得目標(biāo)化合物(III)，收率60-85%。通法三N-芳烷基-4-芳垸甲酰垸基-4-哌啶醇(m)鹽酸鹽的制備將無水氯化鈰(0.99g,4.0mmol)和碘化鈉(1.8g,12.0mmol)加入到10ml無水四氫呋喃溶劑中，形成懸濁液。鹵代芳垸甲酰烷基(4.0mmol)和N-芳垸基-4-哌啶酮(4.0mmol)溶解于10ml無水四氫呋喃中，將該溶液滴加到上述懸濁液中，室溫反應(yīng)2小時。用飽和硫代硫酸鈉水溶液20ml終止反應(yīng)，減壓蒸除四氫呋喃，氯仿萃取(3x20ml)，合并有機相，用水(lxlOml)洗漆，飽和食鹽水水(lxlOml)洗滌，干燥，過濾，蒸去溶劑，加乙酸乙酯20ml溶解，用HCl/C2H50H(5N)調(diào)p1^2，過濾析出的固體，乙醇/水或乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得N-芳垸基-4-芳烷甲酰烷基-4-哌啶醇鹽酸鹽，收率30-40%。通法四N-芳烷基-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇(V)鹽酸鹽的制備將N-芳垸基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(ni)(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(4.4mmo1)，混合后室溫攪拌至反應(yīng)完全。冰水冷卻，控溫〈20'C條件下滴加3N鹽酸調(diào)至PH=4，攪拌0.5小時。再用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)至中性，加入水10ml，旋蒸去除乙醇，用10%NaOH水溶液調(diào)PH-IO，用乙酸乙酯萃取(2x20ml)，合并有機相，用飽和食鹽水20ml洗滌，加入無水硫酸鎂干燥有機相，過濾，蒸除乙酸乙酯至剩余20ml左右，用HCl/C2H50H(5N)調(diào)pH二2，過濾析出的固體，乙醇/水或乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得N-芳烷基-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇(V)鹽酸鹽，收率60-80%。通法五N-芳烷基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶(VDI)鹽酸鹽的制備將N-芳垸基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(m)(4.0mmo1),乙二醇(8.0mmo1)，溶解于30ml苯中，加入對甲苯磺酸(0.20mmo1)，升溫至回流，苯代水反應(yīng)至反應(yīng)完全。冷卻反應(yīng)液至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x20ml)洗滌，水洗滌(lx20ml)，飽和食鹽水洗滌(lx20ml)，蒸干溶劑。將剩余物溶解于20ml苯中，緩慢加入60%的NaH((4.0mmo1),攪拌0.5小時，向反應(yīng)液中滴加碘甲烷的苯溶液(5.0mmol，5ml)，室溫攪拌至反應(yīng)完全。水洗滌(lx20ml)，飽和食鹽水洗滌(lx20ml)，蒸干溶劑。將剩余物溶解用1Oml鹽酸(lmol/L》處理脫去乙二醇保護，堿化，用乙酸乙酯萃取，再用HCl/C2H50H(5N)調(diào)p1^2,蒸干溶劑得固體物，乙醇冰或乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得N-芳垸基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶(VDI)鹽酸鹽，總收率40-50%。17通法六N-芳烷基-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶(DO鹽酸鹽的制備將N-芳垸基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III)(4.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲垸中，干冰-丙酮降溫，控溫《7(TC，氮氣保護下向反應(yīng)液中滴加DAST的二氯甲烷溶液(8mo1，25ml)。滴加完成后，保持-75'C反應(yīng)l小時，緩慢升溫，保持-l(TC反應(yīng)2小時。滴加水30ml,飽和碳酸鉀水溶液10ml，用Et20萃取(4x30ml),合并有機相，用飽和食鹽水洗滌(lx30ml)，干燥，濃縮，柱層析分離，石油醚/乙酸乙酯洗脫，得油狀物。經(jīng)HC1/C2H50H酸化成鹽，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得N-芳垸基-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶(DO鹽酸鹽，收率35-50%。通法七N-芳烷基-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶(K)鹽酸鹽的制備將N-芳烷基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(in)(4.0mmol)溶解于千燥的20ml二氯甲垸中，冰水降溫，控溫0。C，向反應(yīng)液中滴加SOCl2的二氯甲垸溶液(8mol,25ml)。滴加完成后，緩慢升溫至室溫反應(yīng)1小時。滴加水30ml，飽和碳酸鉀水溶液10ml，攪拌30分鐘，靜置分液，水相用CH2Cl2萃取(4x30ml)，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌(lx30ml)，干燥，濃縮至干，剩余物經(jīng)HCl/C2H5OH酸化成鹽，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得N-芳垸基_4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶(K)鹽酸鹽，收率30-45%。實施例1III-lN-節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽和N-芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇氫溴酸鹽的制備將無水氯化鈰(1.98g，8.0mmol)和碘化鈉(3.6g,24.0mmol)加入到20ml無水四氫呋喃溶劑中，形成懸濁液。溴代苯乙酮1.60(8.0mmol)和N-芐基-4-哌啶酮1.51g(8.0mmol)溶解于10ml無水四氫呋喃中，將該溶液滴加到上述懸濁液中，按通法三的合成及后處理方法操作，得到白色晶體1.05g，收率36%。經(jīng)上述方法制備N-芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇，后處理過程中采用氫溴酸/乙醇溶液酸化成鹽，經(jīng)乙酸乙酯/乙醇重結(jié)晶得白色晶體，收率32%。元素分析C20H23NO2I^HCll^H2O(理論值％:C66.01，H7.20，N3.85，Cl9.74實驗值％:C65.83,H7.07,N3.96,Cl9.82)C20H23NO2LHBrl^H2O(理論值％:C58.83，H6.42,N3.43，Br19.57實驗值％:C58.63，H6.57，N3.65,Br19.82)'HNMR(DMSO-d6):-1.80-2.10(m，4H,哌啶曙H)，3.00-3.20(m，4H,哌啶-H),3.13(s，2H,CH2CO),4.25(s，2H，PhCH2),5.01(s,1H,哌啶-N.HCl)，7.20-8.10(m,IOH，ArH)，9.5-12.0(2B，1H,哌啶-OH)。MS:m/z310(M+l)實施例2III-2N-對氯節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(11)，再將對氯溴芐1.76(8.8mmol)和4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmol)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)8小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2,25g，收率70.5%。元素分析C2()H22C1N02I^HC11^H20(理論值％:C60.31,H6.33,N3.52,Cl17.80實驗值％:C60.42，H6.15,N3.30,Cl17.96)!HNMR(DMSO-d^):-1.80-2.10(m,4H,哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H,哌啶-H)，3.15(s,2H，CH2CO),4.25-4.40(m，2H，PhCH2)，4.98(s,1H，哌啶-NHCl)，7.20-8.10(m,9H,ArH),10.5-11.5(2B，1H,哌啶-OH)。MS:m/z344(M+)實施例3III-3N-對氟芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(n)，再將對氟溴芐1.66(8.8mmol)和4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmol)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)8小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.06g，收率67.5%。元素分析C20H22FNO2LHClLH2O(理論值％:C62.90，H6.60,N3.67,Cl9.28實驗值％:C60.87，H6.45,N3.39,Cl9.56)1HNMR(DMSO-d6):-1.80-2.10(m,4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H,哌啶-H),3.13(s，2H,CH2CO),4.25-4.40(m,2H,PhCH2),5.02(s,1H，哌啶-NHCl),7.20-8.10(m,9H，ArH)，10.6-11.2(2B,1H,哌啶-OH)。MS:m/z328(M+)實施例4III-4N-對硝基芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(n)，再將對硝基溴芐1.90(8.8mmol)和4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmol)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)8小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.68g，收率81.9%。元素分析C20H22N2O4LHC1I^H20(理論值％:C58.75，H6.16，N6.85,Cl8.67;實驗值％:C58.52,H6.28,N7.04，Cl8.95)iHNMR(DMSO陽de):-1.80-2.10(m,4H,哌啶-H),3.00-3.20(m，4H,哌啶-H),3.13(s,2H,CH2CO),4.25(s，2H，PhCH2)，7.20-8.10(m,9H,ArH)，10.5-11.5(2B,1H,哌啶-OH)。MS:355(M+1)實施例5m-5N-對氨基節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按實施例4的合成及后處理方法制備N-對硝基芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(m-4)鹽酸鹽，取L23g(3.0mmol)(m-4)鹽酸鹽，二水氯化亞錫3.05g(13.5mmol),置于80ml的甲醇水溶液(50%)中，40-5(TC反應(yīng)20小時。用NaOH水溶液(5N)調(diào)反應(yīng)液至中性，蒸除甲醇，再用NaOH水溶液(5N)將反應(yīng)液調(diào)PH42，乙酸乙酯萃取(4x20ml)，合并有機相，飽和食鹽水洗滌(lx20ml)，無水MgS04干燥，合并有機相，飽和食鹽水洗滌(lx20ml)，無水MgS04干燥，過濾，蒸溶劑至30ml左右，用HC1/C2H50H(5N)調(diào)pH=2，過濾得粗品，經(jīng)乙醇冰重結(jié)晶得到白色晶體0.75g，收率57.7%。元素分析C2oH22N2042HC1LH20(理論值％:C55.43,H6.98,N6.46，Cl16.36;實驗值％:C55.56,H6.72,N6.18,Cl16.69)!HNMR(DMSO-de):-1.80-2.10(m,4H,哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H),3.16(s，2H,CH2CO),4.03-4.10(m,2H,PhCH2),4.96(s,H,哌啶-NHCl)，5.29(s,2H,Ar廣NH2)，7.20-8.10(m，9H,ArH)，9.6-10.2(2B,1H,哌啶-OH)。MS:325(M+l)。實施例6III-6N-對乙酰氨基節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按實施例5的合成及后處理方法制備N-對氨基芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(m-5)鹽酸鹽，取1.34g(3.0mmol)(III-5)鹽酸鹽溶解于10ml水中，加入碳酸鉀調(diào)PH>12,用乙酸乙酯萃取(4x20ml)，合并有機相，飽和食鹽水洗滌(lx20ml)，無水MgS04干燥，過濾，蒸溶劑至30ml左右，滴加乙酸酐0.31g(3.0mmo1)，室溫攪拌反應(yīng)1小時，蒸干溶劑得固體粗品，經(jīng)乙醇/水重結(jié)晶得到白色晶體1.12g，收率88.7%。元素分析C22H26N203!^HC1匕1120(理論值％:C62.77,H6.94，N6.66,Cl8.42;實驗值％:C62.56，H7.08,N6.92，Cl8.84)'HNMR(DMSO-de):-1.80-2.10(m,4H,哌啶-H),2.04(s，3H),3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.16(s,2H，CH2CO),4.03-4.10(m，2H，PhCH2),4.95(s,H，哌啶-NHCl),8.09(s,lH，Ar廣NH)，7.20-8.10(m，9H,ArH)，9.6-10.2(2B,1H,哌啶-OH)。20MS:267(M+1)實施例7III-7N-二苯甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(11)，再將二苯甲基溴1.98g(8.8mmol)和4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmol)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.53g，收率74.9%。元素分析C26H27N02匕HCl(理論值。/o:C74.01，H6.69，N3.32，Cl8.40;實驗值％:C74.12,H6.89，N3,51，Cl8.80)iHNMR(DMSO-d6):-1.80-2.10(m,4H,哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H,哌啶-H),3.16(s,2H，CH2CO),4.03-4.10(m,H,Ph2CH),4.95(s，H,哌啶-NHCl)，5.29(s,2H,Ar廣NH2)，7.20-8.10(m,15H，ArH)，9.6-10.2(2B，1H，哌啶-OH)。MS:m/z286(M+l)。實施例8III-8N-(2-吡啶基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再將2-溴甲基吡錠1.51g(8.8mmol)和4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmo1)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.16g，收率67.3%。元素分析Ci9H22N202"2HCl匕1120(理論值％:C56.86，H6.53，N6.98，Cl17.67;實驗值％:C56.68,H6.77，N6.83,Cl17.84)!HNMR(DMSO-d6):-1.80-2.10(m，4H,哌啶-H)，3.00-3.20(m,4H，哌啶-H),3.16(s，2H，CH2CO)，4.06-4.13(m，2H),4.97(s，H，哌啶-NHCl)，7.20-8.60(m，9H)，9.6-10.2(2B,1H，哌啶-OH)。MS:m/z311(M+l)實施例9III-9N-(2-嘧啶基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(n)，再將2-溴嘧啶1.40g(8.8mmol)和4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.75g(8.0mmol)，碘化鉀0.03g(0.2mmol)和無水K2C033.53g(25.6mmol)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體1.67g，收率59.4%。元素分析(:181121^[3021^1<:11120(理論值％:C58.03,H6.30，N11.94,Cl10.08;實驗值％:C58.27,H6.49,N11.78，Cl10.22)(DMSO-de):。1.80-2.10(m,4H，哌啶-H),3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.16(s，2H,CH2CO)，4.97(s，H，哌啶-NHCl)，7.20-8.70(m，8H),9.6-10.2(2B,1H，哌啶-OH)。MS:m/z312(M+l)實施例10111-10N-(2-嘧啶基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再將2-溴甲基嘧啶1.52g(8.8mmol)和4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.75g(8.0mmol)，碘化鉀0.03g(0.2mmol)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.25§，收率76.8%。元素分析Ci8H21N302匕HC11120(理論值％:C59.09，H6.61,N11.49，Cl9.69;實驗值％:C59,27,H6.89，N11.68，Cl10.02)iHNMR(DMSO-de):-1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H,哌啶-H)，3.16(s,2H，CH2CO)，4.03-4.10(m，2H，PhCH2)，4.97(s，H，哌啶-NHCl)，7.20-8.70(m,8H)，9.6-10.2(2B，1H,哌錠-OH)。MS:m/z324(M+l)實施例11III-11N-(2-喹啉基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(11)，再將2-溴喹啉1.83g(8.8mmol)禾n4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.75g(8.0mmo1),以及無水K2C033.53g(25.6mmol)置于DMF(60ml)中，120。C反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體1.58g，收率45.1%。元素分析C22H22N202Z2HC1I^H20(理論值％:C60.42,H5.99,N6.41,Cl16.21;實驗值％:C60.65,H6.12，N6.24，Cl16.01)iHNMR(DMSO-de):^1.80-2.10(m，4H，哌啶-H),3.00-3,20(m，4H，哌啶-H),3.16(s，2H，CH2CO)，5.01(s,H，哌啶-NHCl)，7.20-8.50(m,IIH)，9.6-10.2(2B,1H,哌啶-OH)。MS:m/z347(M+l)。實施例12m-12N-(2'-甲氧基苯基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽將無水氯化鈰(0.99g,4.0mmol)和碘化鈉(1.8g，12.0mmol)加入到10ml無水四氫呋喃溶劑中，形成懸濁液。溴代苯乙酮0.80g(4.0mmol)和N-(2，-甲氧基苯基)-4-哌啶酮0.82g(4.0mmol)溶解于10ml無水四氫呋喃中，將該溶液滴加到上述懸濁液中，按通法三的后處理操作，得到白色晶體0.5g，收率38.5%。元素分析C20H23NO3l^HCl(理論值％:C66.38,H6.69,N3.87，Cl9.80;實驗值％:C66.16，H6.81,N4.18,Cl10.02)'HNMR(DMSO-de):-1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m,4H，哌啶-H),3.15(s,2H，CH2CO),3.75(s，3H,-OCH3),4.98(s,1H,哌啶-NHCl),6.60-8.20(m,9H,ArH),9.5-12.0(2B,1H,哌啶-OH)。MS:m/z326(M+l)實施例13111-13N-(3，，4，-亞甲二氧基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(11)，再將3，，4'-亞甲二氧基溴芐1.89g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(n)1.75g(8.0mmo1)，和無水K2C033.53g(25.6mmo1)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)8小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.13g，收率65.3%。元素分析C21H23N04HaH20(理論值％:C61.84,H6.42，N3.43，Cl8.69;實驗值%:C61.62，H6.27，N3.73，Cl8.86)!HNMR(DMSO-dt):-1.80-2.10(m,4H,哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H),3.13(s,2H，CH2CO)，4.25(s,2H)，5.03(s，1H，哌啶-NHCl)，5.92(s，2H)，6.90-8.10(m,8H,ArH):9.5-11.6(2B,1H,哌啶-OH)。MS:m/z354(M+l)。實施例14111-14N-(3，,4'，5'-三甲氧基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(11)，再將3，，4'，5'-三甲氧基溴芐2.30g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，和無水K2C033.53g(25.6mmo1)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)8小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.05g，收率56.5%。元素分析C23H29N05LHC1I^H20(理論值％:C60.85,H7.11，N3.09，Cl7.81;實驗值％:C61.03,H7.40,N3.21，Cl8.04)'HNMR(DMSO-de):-1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.13(s，2H，CH2CO)，3.75(s,9H,-OCH3)，4.87(s，2H),5.01(s，1H，哌啶-N'HCl)，6.10-8.05(m，7H,ArH),9.5-12.0(2B，1H,哌咬-OH)。實施例15III-15N-對甲氧基節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌淀醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再將對甲氧基溴節(jié)1.77g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(11)1.75g(8.0mmo1)，和無水K2C033.53g(25.6mmo1)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)8小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體1.93g，收率61.3%。元素分析C2iH25N03HCrH20(理論值％:C64.03,H7.16，N3.56,Cl9.00;實驗值%:C64.32,H7.33，N3.80,Cl9.27)'HNMR(DMSO-de):。1.80-2.10(m，4H,哌啶-H)，3.00-3.20(m,4H，哌啶-H),3.13(s，2H,CH2CO)，3.81(s，3H,-OCH3)，4.25(s，2H),5.01(s,1H,哌啶-N.HCl),7.20-8.10(m，9H,ArH),9.5-12.0(2B，1H，哌啶-OH)。MS:m/z340(M+l)。實施例16111-16N-苯乙基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再將l-溴乙基苯1.63g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmol)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.18g，收率72.1%。元素分析C21H25N021^HC1LH20(理論值％:C66.74，H7.47，N3.71,Cl9.38;實驗值％:C66.98，H7.67,N3.83，C19.52)丄HNMR(DMSO-de):^1.35(d，3H,CH3)，1.80-2.10(m,4H,哌啶-H),3.00-3.20(m，4H,哌啶-H)，3.16(s，2H，CH2CO),4.03-4.10(m，1H,PhCH),4.95(s，1H,哌啶-NHCl)，7.20-8.10(m，10H，ArH)，9.6-10.2(2B，1H，哌啶-OH)。MS:m/z324(M+l)實施例17111-17N-(lR-苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再將R-l-溴乙基苯1.63g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2nuno1)和無水K2C033.53g(25.6mmol)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.2&,收率73.1%。元素分析C21H25N021^HC1LH20(理論值％:C66.74,H7.47,N3.71,Cl9.38;實驗24值％:C66.98，H7.67，N3.83，Cl9.52)MS:m/z324(M+1)實施例18111-18N-(lS-苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)，再將S-l-溴乙基苯1.63g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmo1)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.08g，收率68.8%。元素分析C21H25N02I^HC1^H20(理論值％:C66.74,H7.47,N3.71，Cl9.38;實驗值％:C66.98，H7.67，N3.83，C19.52)MS:m/z324(M+l)實施例19111-19N-(對甲氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(n)，再將l-(溴乙基)-4-甲氧基苯1.89g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(n)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmol)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.33g，收率71.5%。元素分析C22H27N031^HC1LH20(理論值％:C64.77,H7.41，N3.43，Cl8.69;實驗值％:C64.99,H7.52，N3.31，Cl8.92)iHNMR(DMSO-d6):々1.35(d，3H,CH3)，1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m,4H，哌啶-H),3.17(s，2H,CH2CO)，3.82(s，3H),4.03-4.10(m，1H),4.99(s,1H，哌啶-NHCl)，7.00-8.10(m,9H，ArH)，9.6-11.2(2B，1H,哌啶-OH)。MS:m/z354(M+l)實施例20111-20N-(對氟苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(n),再將l-(l-溴乙基)-4-氟苯1.79g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmol)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.39g，收率75.5%。元素分析C21H24FN021^HC1I^H20(理論值％:C63.71，H6.87，N3.54，Cl8.96;實驗值％:C63.96，H6.65，N3.32，C19.12)!HNMR(DMSO-d^):<^1.35(d,3H,CH3)，1.80-2.10(m，4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H,哌啶陽H),3.16(s，2H，CH2CO),4.03-4.10(m,lH,PhCH)，5.01(s,1H,哌啶-NHCl)，7.20-8.10(m，9H，ArH)，9.6-10.2(2B，1H，哌啶-OH)。MS:m/z342(M+l)實施例21111-21N-(對氨基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(11),再將1-溴乙基-4-硝基苯2.02g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmol)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.64g，收率78.1%。取2.64g(6.2tnmol)N-(對硝基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽，二水氯化亞錫5.62g(25.0mmol),置于80ml的甲醇水溶液(50%)中，40-50°C反應(yīng)20小時。用NaOH水溶液(5N)調(diào)反應(yīng)液至中性，蒸除甲醇，再用NaOH水溶液(5N)將反應(yīng)液調(diào)PH=12，乙酸乙酯萃取(4x20ml)，合并有機相，飽和食鹽水洗滌(lx20ml)，無水MgS04干燥，合并有機相，飽和食鹽水洗滌(lx20ml)，無水MgS04干燥，過濾，蒸溶劑至30ml左右，用HCl/C2H50H(5N)調(diào)pH-2，過濾得粗品，經(jīng)乙醇/水重結(jié)晶得到白色晶體1.34g，收率50.3%。元素分析C21H26N202Z2HC1"H20(理論值％:C58.74，H7.04，N6.52,Cl16.51;實驗值％:C58.91,H6.86,N6.50,Cl16.83)1HNMR(DMSO-de):々1.35(d，3H,CH3)，1.80-2.10(m,4H，哌啶-H),3.00-3.20(m,4H，哌啶-H)，3.17(s,2H，CH2CO),4.03-4.10(m,1H,PhCH),4.99(s，1H,哌啶-NHCl)，5.30(s,2H，Ar廣NH2),7.20-8.10(m，9H，ArH)，9.6-11.2(2B，1H，哌啶-OH)。MS:m/z339(M+l)實施例22111-22N-(3，，4，-亞甲二氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(n)，再將1-溴乙基-3，,4，-亞甲二氧基苯2.02g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmol)和無水K2CO33.53g(25.6mmo1)，置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.23g，收率66.2%。元素分析C2iH26N202L2HClLH20(理論值％:C62.63，H6.69，N3.32,Cl8.40;實驗值％:C62.74，H6.85,N3.52,Cl8.69)!HNMR(DMSO-d6):<^1.36(d,3H,CH3)，1.80-2.10(m,4H,哌啶-H)，3.00-3.20(m,4H,哌啶-H),3.17(s,2H,CH2CO)，4.03-4.10(m,1H，PhCH),4.97(s,1H,哌啶-NHCl)，5.92(s，2H),6.80-8.10(m,8H，ArH)，9.6-11.2(2B,1H，哌啶-OH)。MS:m/z368(M+l)實施例23111-23N-(a-萘甲基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(11),再將2-(溴甲基)-萘2.07g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmo1)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)，置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.15g，收率64.0%。元素分析C25H27N02I^Hazi/2H20(理論值％:C71.67,H6.98,N3.34，Cl8.46;實驗值％:C71.28,H7.06,N3.12，Cl8.59)1HNMR(DMSO-de):-1.80-2.10(m，4H,哌啶-H),3.00-3.20(m,4H,哌啶-H)，3.14(s,2H，CH2CO),4.24(s,2H,PhCH2),5.01(s,1H,哌啶-NHCl)，7.10-8.20(m，12H，ArH)，9.9-11.5(2B，1H，哌啶-OH)。MS:m/z374(M+l)實施例24111-24N-(4'-吡咯烷基節(jié)基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(11),再將4-吡咯烷基溴節(jié)2.11g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(n)1.75g(8.0mmol)，碘化鉀0.03g(0.2mmo1)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)，置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.67g，收率71.0%。元素分析C24H30N2O2I^2HC1LH20(理論值％:C61.40,H7.30，N5.97，Cl15.10;實驗值％:C61.28，H7.45，N6.07,Cl15.34)iHNMR(DMSO-ds):々1.75-2.10(m，8H),2.88-3.20(m，8H),3.15(s,2H，CH2CO),4,03-4.10(m，2H，PhCH2)，4.98(s，1H)，6.80-8.10(m，9H,ArH)，9.6-11.0(2B，1H,哌啶-OH)。MS:m/z379(M+l)實施例25111-25N-((4'-吡咯烷基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶斷11)，再將1-溴乙基-4-吡咯烷基苯2.24g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmol)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)，置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.72g,收率70.3%。元素分析C25H32N202L2HC1I^H20(理論值％:C62.11,H7.51，N5.79，Cl14.67;實驗值％:C61.34,H7.24,N6.03,Cl15.01)iHNMR(DMSO陽de):01.37(d，3H,CH3)，1.75-2.10(m，8H),2.88-3.20(m,8H)，3.15(s,2H，CH2CO),4.02-4.09(m，1H),4.98(s,1H)，6.80-8.10(m，9H,ArH)，9.6-11.0(2B,1H,哌啶-OH)。MS:m/z393(M+l)實施例26111-26N-(4'-嗎啉基節(jié)基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(n)，再將4'-嗎啉基溴節(jié)2.25g(8.8mmol)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)，碘化鉀0.03g(0.2mmo1)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)，置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.59g，收率64.3%。元素分析C24H30N2O3L2HClZ2H2O(理論值％:C57.26，H7.21,N5.56,Cl14.08;實驗值％:C57.57，H7.32,N5.81,Cl14.35)1HNMR(DMSO-de):-1.75-2.10(m,4H),2.80-3.80(m,12H)，3.16(s,2H,CH2CO),4.01-4.10(m,2H，PhCH2),4.98(s,1H)，6.80-8.10(m,9H,ArH)，9.6-11.0(2B,1H,哌啶-OH)。MS:m/z395(M+l)實施例27111-27N-((4，-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(11)，再將1-溴乙基-4-嗎啉基苯2.38g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmol)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)，置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.50g，收率60.4%。元素分析C25H32N203L2HC11^2H20(理論值％:C58.02,H7.40,N5.41,Cl13.70;實驗值％:C59.27，H7.55，N5.67，Cl14.01)!HNMR(DMSO-de):々1.37(d,3H，CH3),1.76-2.10(m，4H),2.80-3.90(m,12H),3.15(s，2H,CH2CO)，4.02-4.09(m，1H),5.02(s，1H)，6.80-8.10(m，9H,ArH)，9.6-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。MS:m/z409(M+l)實施例28111-28N-(4'-哌啶基卡基)-4-苯甲酰甲基-4-哌淀醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(11)，再將4，-吡咯烷基溴芐2.24g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(n)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmol)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)，置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.86g，收率73.9%。元素分析C25H32N20^2HCll^H20(理論值。/。C62.11，H7.51，N5.79,Cl14.67;實驗值％:C62.28，H7.76,N6.07,Cl14.84)iHNMR(DMSO-de):-1.55-2.10(m，10H),2.90-3.20(m，8H),3.15(s,2H,CH2CO),4.03-4.10(m,2H,PhCH2)，5.01(1B，1H)，6.80-8.10(m，9H,ArH)，9.6-11.0(2B，1H，哌啶陽OH)。MS:m/z393(M+l)實施例29111-29N-(5-(2-氧代二氫吲哚基))甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(^)，再將5-溴甲基-2-氧代二氫吲哚2.00g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmo1)，碘化鉀0.03g(0.2mmol)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)，置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體2.86g，收率73.9%。元素分析C22H24N203LHC11^H20(理論值％:C63.08,H6.50,N6.69,Cl8.46;實驗值％:C63.25，H6.86，N6.47，Cl8.77)1HNMR(DMSO陽de):-1.80-2.10(m,4H，哌啶-H),3.00-3.20(m,4H)，3.13(s,2H,CH2CO),3.49(s，2H)，4.02-4.08(m，2H)，5.01(s，1H,哌啶-NHCl)，6.90-8.10(m,8H，ArH),9.5-11.8(3B，2H)。MS:m/z365(M+l)實施例30111-30N-(5-二氣U引哚基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇鹽酸鹽先按通法一的合成及后處理方法制備4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(11)，再將5-溴甲基-二氫吲哚1.87g(8.8mmo1)，4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(II)1.75g(8.0mmol)和無水K2C033.53g(25.6mmo1)，置于無水丙酮(60ml)中，回流反應(yīng)12小時，按通法二的后處理操作，得到白色晶體l,29g，收率36.5%。元素分析C22H26N202L2HC1LH20(理論值％:C59.86，H6.85，N6.35,Cl16.06;;實29驗值％:C59.55，H6.96，N6.45，Cl16.03)iHNMR(DMSO-4):-1.80-2.10(m，4H，哌啶-H),2.80-3.20(m，6H),3.15(s，2H，CH2CO),3.40-3.50(m，2H)，4.02-4.15(m,3H),5.03(s，1H，哌啶-NHCl),6.90-8.10(m，8H,ArH)，9.5-11.0(2B,1H，哌啶-OH)。MS:m/z351(M+l)實施例31III-31N-芐基-4-(對氟苯甲酰甲基)-4-哌啶醇氫溴酸鹽將無水氯化鈰(0.99g，4.0mmol)和碘化鈉(1.8g,12.0mmol)加入到10ml無水四氫呋喃溶劑中，形成懸濁液。2-溴-l-(4-氟苯基)-乙酮0.87g(4.0mmol)和N-芐基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml無水四氫呋喃中，將該溶液滴加到上述懸濁液中，室溫反應(yīng)2小時。按通法三的后處理操作，經(jīng)氫溴酸/乙醇溶液酸化成鹽，乙酸乙酯/乙醇重結(jié)晶得白色晶體0.58g，收率34.0%。元素分析C20H22FNO2LHBrl^H2O(理論值％:C56.35,H5.91，N3.29,Br18.74實驗值％:C56.62，H5.83，N3.46,Br18.57)iHNMR(DMSO-dc):-1.80-2.10(m,4H,哌啶-H),3.00-3.20(m,4H,哌啶-H)，3.14(s，2H，CH2CO),4.10(s,2H，PhCH力，4.92(s,1H,哌啶-NHBr),7.20-8.10(m,9H，ArH)，9.6-11.2(2B，1H,哌啶-OH)。MS:m/z328(M+l)實施例32111-32N-芐基-4-(對甲氧基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇氫溴酸鹽將無水氯化鈰(0.99g，4.0mmol)和碘化鈉(1.8g，12.0mmol)加入到10ml無水四氫呋喃溶劑中，形成懸濁液。2-溴-l-(4-甲氧基苯基)-乙酮0.92g(4.0mmol)和N-芐基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml無水四氫呋喃中，將該溶液滴加到上述懸濁液中，室溫反應(yīng)2小時。按通法三的后處理操作，經(jīng)氫溴酸/乙醇溶液酸化成鹽，乙酸乙酯/乙醇重結(jié)晶得白色晶體0.61g，收率34.9%。元素分析C21H25N03HBrH20(理論值％:C57.54，H6.44,N3.20，Br18.23;實驗值％:C57.33，H6.53，N3.39，Cl18.41)!HNMR(DMSO-de):-1.80-2.10(m,4H，哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H,哌啶-H),3.14(s，2H,CH2CO),3.94(s，3H),4.05(s，2H，PhCH2),4.92(s,1H,哌啶-NHBr)，7.20-8.10(m,9H,ArH),9.6-11.0(2B，1H，哌淀-OH)。MS:m/z340(M+l)實施例33III-33N-節(jié)基-4-(對氯苯甲酰甲基)-4-哌啶醇氫溴酸鹽將無水氯化鈰(0.99g，4.0mmol)和碘化鈉(1.8g,12.0mmol)加入到10ml無水四氫呋喃溶劑中，形成懸濁液。2-溴-l-(4-氯代苯基)乙酮0.98g(4.0mmol)和N-芐基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml無水四氫呋喃中，將該溶液滴加到上述懸濁液中，室溫反應(yīng)2小時。按通法三的后處理操作，經(jīng)氫溴酸/乙醇溶液酸化成鹽，乙醇重結(jié)晶得白色晶體0.65g,收率36.7%。元素分析C20H22ClNO2LHBrLH2O(理論值％:C54.25,H5.69,N6.18,Cl8.01，Br18.05;實驗值％:C54.27,H5.77,N6.37，C18.13,Br18.26)1HNMR(DMSO-de):々1.80-2.10(m，4H，哌啶-H),3.00-3.20(m,4H，哌啶-H),3.15(s，2H，CH2CO)，4.08(s，2H,PhCH2),4.92(s，1H，哌啶-NHBr)，7.20-8.10(m,9H,ArH)，9.8-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。MS:m/z344(M+l)實施例34111-34N-芐基-4-(2-吡啶甲酰甲基)-4-哌啶醇氫溴酸鹽將無水氯化鈰(0.99g，4.0mmol)和碘化鈉(1.8g，12.0mmol)加入到10ml無水四氫呋喃溶劑中，形成懸濁液。2-溴-l-(2-吡啶基)乙酮0.80g(4.0mmol)和N-芐基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml無水四氫呋喃中，將該溶液滴加到上述懸濁液中，室溫反應(yīng)2小時。按通法三的后處理操作，得到白色晶體0.53g，收率36.3%。元素分析C19H22N202"HBr"H20(理論值％:C55.75,H6.16,N6.84,Br19.52;實驗值％:C55.81，H6.32，N6.57，Br19.801)1HNMR(DMSO-de):-1.80-2.10(m,4H,哌啶-H),3.00-3.20(m，4H,哌啶-H),3.17(s,2H,CH2CO)，4.01(s，2H)，4.91(s，H,哌啶-NHBr)，7.20-8.60(m,9H)，9.6-11.0(2B，1H,哌啶-OH)。MS:m/z311(M+l)實施例35III-35N-節(jié)基-4-(4'-吡咯烷基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇鹽酸鹽將無水氯化鈰(0.99g，4.0mmol)和碘化鈉(1.8g，12.0mmol)加入到10ml無水四氫呋喃溶劑中，形成懸濁液。2-溴-l-(4，-吡咯垸基苯基)-乙酮1.07g(4.0mmol)和N-芐基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml無水四氫呋喃中，將該溶液滴加到上述懸濁液中，室溫反應(yīng)2小時。按通法三的后處理操作，得到白色晶體0.65g，收率34.6%。元素分析C24H30N2O2k2HClZH20(理論值％:C61.40,H7.30，N5.97,CI15.10;實驗值％:C61.56，H7.51，N6.17,CI15.32)iHNMR(DMSO-de):-1.65-2.10(m,8H),2.85-3.20(m,8H)，3.15(s，2H,CH2CO),4.03(s，2H,PhCH2),4.98(s,IH)，6.80-8.10(m,9H,ArH),9.6-11.0(2B,1H,哌晚-OH)。MS:m/z379(M+1)實施例36111-36N-節(jié)基-4-(4'-嗎啉基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇鹽酸鹽將無水氯化鈰(0.99g，4.0mmol)和碘化鈉(1.8g，12.0mmol)加入到10ml無水四氫呋喃溶劑中，形成懸濁液。2-溴-l-(4，-吡咯烷基苯基)-乙酮1.07g(4.0mmol)和N-芐基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml無水四氫呋喃中，將該溶液滴加到上述懸濁液中，室溫反應(yīng)2小時。按通法三的后處理操作，得到白色晶體0.69g，收率34.3%。元素分析C24H30N2O3l^2HClL2H2O(理論值％:C57.26，H7.21，N5.56，Cl14.08;實驗值％:C57.46，H7.38,N5.77,Cl14.26)1HNMR(DMSO-d6):-1.70-2.10(m，4H)，2.80-3.80(m,12H),3.16(s，2H，CH2CO),4.02(s,2H,PhCH2)，4.99(s，1H)，6.80-8.10(m，9H,ArH)，9.6-11.0(2B，1H，哌啶-OH)。MS:m/z395(M+l)實施例37111-37N-節(jié)基-4-((5-二氫U引哚基)甲酰甲基)-4-哌啶醇鹽酸鹽將無水氯化鈰(0.99g，4.0mmol)和碘化鈉(1.8g,12.0mmol)加入到10ml無水四氫呋喃溶劑中，形成懸濁液。2-溴-l-(5-二氫B引哚基)-乙酮0.96g(4.0mmol)和N-芐基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml無水四氫呋喃中，將該溶液滴加到上述懸濁液中，室溫反應(yīng)2小時。按通法三的后處理操作，得到白色晶體0.64g，收率36.2%。元素分析C22H26N202I^2HC1ZH20(理論值％:C59.86,H6.85,N6.35,Cl16.06;實驗值％:C59.67，H6.57，N6.19，Cl16.33)1HNMR(DMSO-d6):-1.80-2.10(m,4H，哌啶-H),2.80-3.20(m,6H)，3.16(s,2H,CH2CO),3.40-3.50(m,2H),4.03(s，2H)，4.98(s,1H,哌啶-N.HCl),6.90-8.10(m，8H，ArH),9.6-11.0(2B,1H,哌啶-OH)。MS:m/z351(M+l)實施例38111-38N-芐基-4-(3，,4，-亞甲二氧基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇鹽酸鹽將無水氯化鈰(0.99g,4.0mmol)和碘化鈉(1.8g,12.0mmol)加入到10ml無水四氫呋32喃溶劑中，形成懸濁液。2-溴-l-(3，，4'-亞甲二氧基苯基)-乙酮0.97g(4.0mmol)和N-芐基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmol)溶解于10ml無水四氫呋喃中，將該溶液滴加到上述懸濁液中，室溫反應(yīng)2小時。按通法三的后處理操作，得到白色晶體0.70g,收率42.9%。元素分析C22H26N202"HCll^H20(理論值。/。C61.84，H6.42，N3.43,Cl8.69;實驗值％:C61.57,H6.71,N3.52,Cl8.87)iHNMR(DMSO-de):-1.80-2.10(m,4H,哌啶-H)，3.00-3.20(m，4H，哌啶-H)，3.13(s,2H，CH2CO)，4.25(s,2H),5.02(s，1H，哌啶-NHCl),5.92(s，2H),6.90-8.10(m，8H，ArH)，9.6-11.0(2B,1H,哌啶-OH)。MS:m/z354(M+l)實施例39111-39N-芐基-4-(l-苯甲酰乙基)-4-哌啶醇鹽酸鹽將無水氯化鈰(0.99g,4.0mmol)和碘化鈉(1.8g,12.0mmol)加入到10ml無水四氫呋喃溶劑中，形成懸濁液。2-溴-l-苯丙酮0.85g(4.0mmol)和N-芐基-4-哌啶酮0.76g(4.0mmo1)溶解于10ml無水四氫呋喃中，將該溶液滴加到上述懸濁液中，室溫反應(yīng)2小時。按通法三的后處理操作，得到白色晶體0.46g，收率30.5%。元素分析C21H25N02LHC1LH20(理論值％:C66.74,H7.47,N3.71，Cl9.38;實驗值％:C66.54,H7.61,N3.94，Cl9.55)1HNMR(DMSO-d6):。1.37(d,3H),1.80-2.10(m，4H，哌啶-H),3.00-3.20(m，4H,哌啶-H)，3.12(m,1H,-CHCO),4.11(s，2H),5.01(s,1H,哌啶-NHCl),7.10-8.10(m，IOH，ArH)，9.6-11.0(2B,1H,哌啶-OH)。MS:m/z324(M+l)實施例40V-lN-對甲氧基芐基-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇鹽酸鹽先按實施例12中的合成及后處理方法制備N-對甲氧基芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-15)，取N-對甲氧基芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.36g(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氫化鈉0.17g(4.4mmo1)，混合后室溫攪拌至反應(yīng)完全。按通法四的后處理操作，得到白色晶體1.07g,收率78.4%。元素分析C21H27N03I^HCUOi20(理論值％:C63.71，H7.64，N3.54，Cl,8.95;實驗值％:C63.54，H7.87,N3.76，Cl，9.06)'HNMR(DMSO-d6):-1.70-2.10(m,6H),3.00-3.30(m，5H)，3.79(s，3H)，4.01-4.10(m，2H,PhCH2),4.85-4.90(m,1H),5.01(s，1H，哌啶陽NHC1)，7.00-8.20(m,9H,ArH)，11.5-12.5(B,1H,哌啶-OH)。MS:m/z342(M+l)。實施例41V-2N-對乙酰氨基芐基-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇鹽酸鹽先按實施例6中的合成及后處理方法制備N-對乙酰胺基芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-6)，取N-對乙酰胺基芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.47g(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氫化鈉0.17g(4.4mmo1)，混合后室溫攪拌至反應(yīng)完全。按通法四的后處理操作，得到白色晶體1.08g,收率63.9%。元素分析。2211281^2031^11(:110120(理論值％:C62.48,H7.39,N6.62，Cl,8.38;實驗值％:C62.71,H7.15,N6.94，Cl，8.63)'HNMR(DMSO-de):^1.70-2.10(m，6H)，2.02(s，3H)，3.00-3.30(m，5H)，4.01-4.10(m,2H，PhCH2),4.85-4.90(m,1H),5.02(s,1H,哌啶-N.HC1),7.00-8.20(m,9H，ArH),9.80-10.2(B，1H)，11.5-12.5(B,1H,哌啶-OH)。MS:m/z369(M+l)。實施例42V隱3N-二苯甲基-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇鹽酸鹽先按實施例7中的合成及后處理方法制備N-二苯甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(m-7)，取N-二苯甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.54g(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氫化鈉0.17g(4.4mmo1)，混合后室溫攪拌至反應(yīng)完全。按通法四的后處理操作，得到白色晶體1.28§，收率75.5%。元素分析C26H29N02LHC1(理論值％:C73.65,H7.13,N3.30，Cl,8.36;實驗值％:C73.51，H7.03,N3.17，Cl,8.27)iHNMR(DMSO-ds):-1.70-2.10(m,6H)，3.00-3.30(m,5H)，4.76(s，H,Ph2CH)，4.85-4.90(m,1H),5.01(s，1H，哌錠-NHCl)，7.00-8.20(m,15H,ArH),10.5-12.0(B,1H，哌啶-OH)。MS:m/z388(M+l)。實施例43V-4N-(3，,4，-亞甲二氧基芐基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇鹽酸鹽先按實施例13中的合成及后處理方法制備N-(3'，4'-亞甲二氧基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(111-13)，取N-(3'，4'-亞甲二氧基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.41g(4.0mmo1)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氫化鈉0.17g(4.4mmo1)，混合后室溫攪拌至反應(yīng)完全。按通法四的后處理操作，得到白色晶體1.12g，收率68.3%。元素分析QuH25N04匕HClLH20(理論值o/o:C61.53,H6.89,N3.42,Cl8.65;實驗值％:C61.14,H7.07,N3.73，Cl,8.46)iHNMR(DMSO-de):-1.70-2.10(m，6H)，3.00-3.30(m，5H)，4.02-4.10(m,2H,PhCH2),4.85-4.90(m,1H)，5.01(s,1H,哌啶隱NHC1)，5.93(s,2H),6.90-8.10(m，8H,ArH)，10.5-12.0(B,1H,哌啶-OH)。MS:m/z356(M+l)。實施例44V-5N-(2，-甲氧基苯基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇鹽酸鹽先按實施例15中的合成及后處理方法制備N-(2-甲氧基苯基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-15)，取N-(2-甲氧基苯基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.30g(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氫化鈉0.17g(4.4mmo1)，混合后室溫攪拌至反應(yīng)完全。按通法四的后處理操作，得到白色晶體1.06g，收率69.3%。元素分析C2oH25N03kHCll^H20(理論值％:C62.卯，H7.39,N3.67，Cl，9.28;實驗值％:C63.04,H7.57,N3.96，Cl,9.60)1HNMR(DMSO-de):<^1.70陽2.10(m，6H),3.00-3.30(m，5H),4.76(s,3H)，4.85-4.90(m,1H),5.01(s，1H，哌啶-NHCl),6.90-8.10(m,9H,ArH)，10.5-12.0(B，1H，哌啶-OH)。MS:m/z328(M+l)。實施例45V-6N-(5-二氫B引哚基)甲基-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇鹽酸鹽先按實施例30中的合成及后處理方法制備N-(5-二氫吲哚基)甲基-4-苯甲酰甲基_4-哌咬醇(111-30)，取N-(5-二氫B引哚基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇0.85g(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氫化鈉0.17g(4.4mmo1)，混合后室溫攪拌至反應(yīng)完全。按通法四的后處理操作，得到白色晶體1.37g，收率71.8%。元素分析C22H26N202L2HC1I^3H20(理論值％:C55.35，H7.18，N5.87，Cl,14.85;實驗值％:C55.74，H7.03，N5.56，Cl，15竭1HNMR(DMSO-d6):々1.70-2.10(m,6H)，2.80-3.30(m,7H),3.40-3.50(m,2H),4.02-4.15(m，3H),4.85-4.90(m，lH),5.01(s,1H，哌啶-NHCl),6.90-8.10(m,8H,ArH),10.5-12.0(B，1H,哌啶-OH)。MS:m/z353(M+l)。實施例46V-7N-((U比咯垸基)苯基乙基)-4-(2-羥基-2-苯基乙萄-4-哌啶醇鹽酸鹽先按實施例24中的合成及后處理方法制備N-(4'-吡咯烷基節(jié)基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-24)，取N-(4'-吡咯烷基節(jié)基)-4-苯甲酰甲基-4-哌錠醇1.51g(4.0mmol)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氫化鈉0.17g(4.4mmo1)，混合后室溫攪拌至反應(yīng)完全。按通法四的后處理操作，得到白色晶體1.31g，收率69.3%。元素分析C24H32N202I^2HC1"H20(理論值％:C61.14，H7.70,N5.94，Cl,15.04;實驗值％:C61.55,H7.97,N5.76，Cl,15.20)iHNMR(DMSO-d6):<^1.37(d,3H,CH3)，1.70-2.10(m,IOH)，2.80-3.30(m，9H),4.02-4.09(m，1H)，4.85隱4.90(m，1H),5.01(s，1H，哌啶-NHCl),6.80-8.10(m，9H,ArH),10.5-12.0(B，1H，哌啶-OH)。MS:m/z381(M+l)。實施例47V-8N-((4，-嗎啉基)苯基乙基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇鹽酸鹽先按實施例12中的合成及后處理方法制備N-((4，-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(III-27)，取N-((4，-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.63g(4.0mmo1)溶解于30ml乙醇溶液中，分批加入硼氫化鈉(4.4mmo1)，混合后室溫攪拌至反應(yīng)完全。按通法四的后處理操作，得到白色晶體L24g，收率62.0%。元素分析C25H34N203I^2HC1I^H20(理論值％:C59.88,H7.64,N5.59，Cl,14.14;實驗值％:C59.74,H7.37,N5.77，Cl14.62)1HNMR(DMS0-d6):。1.37(d,3H,CH3)，1.70-2.10(m,6H),2.80-3.30(m，13H),4.01-4.10(m,1H),4.85-4.90(m，1H),5.01(s，1H，哌啶-NHCl)，6.80-8.10(m，9H，ArH),10.5-12.0(B,1H，哌錠-OH)。MS:m/z411(M+l)。實施例48VI-1N-對乙酰氨基芐基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽先按實施例6中的合成及后處理方法制備N-對乙酰氨基芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(m-6)，取N-對乙酰氨基節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇L47g(4.0mmol)按通法五中的方法保護酮羰基，然后將其溶解于20ml苯中，緩慢加入60%的NaH0.16g(4.0mmol)，攪拌0.5小時，向反應(yīng)液中滴加碘甲烷的苯溶液(5.0mmo1，5ml)，室溫攪拌至反應(yīng)完全。按通法五中的后處理及脫保護方法操作，得白色晶體0.71g，總收率40.8%。元素分析C23H28N2031^HC1LH20(理論值％:C63.51,H7.18，N6.44，Cl，8.15;實驗值％:C63.44,H7.43,N6.67，Cl8.47)'HNMR(DMSO-de):-1.80-2.10(m，4H，哌啶-H),2.02(s,3H)，3.00-3.20(m,4H，哌啶-H)，3.13(s，2H，CH2CO)，3.49(s，3H),4.03-4.10(m,2H，PhCH2)，5.01(s，1H，哌啶-NHC1),7.20-8.10(m，9H,ArH),9.80-10.20(s，寬峰，1H)。36MS:m/z381(M+l)。實施例49VI-2N-對甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽先按實施例19中的合成及后處理方法制備N-(對甲氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(111-19)，取N-(對甲氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.41g(4.0mmol)按通法五中的方法保護酮羰基，然后將其溶解于20ml苯中，緩慢加入60%的NaH0.16g(4.0mmol)，攪拌0.5小時，向反應(yīng)液中滴加碘甲烷的苯溶液(5.0mmo1，5ml)，室溫攪拌至反應(yīng)完全。按通法五中的后處理及脫保護方法操作，得白色晶體0.72g，總收率42.7%。元素分析C23H29N03"HC11^H20(理論值％:C65.47，H7.64,N3.32，Cl，8.40;實驗值％:C65.54,H7.41，N3.47，Cl8.66)iHNMR(DMSO陽de):々1.34(d,3H,CH3)，1.80-2.10(m,4H,哌啶-H),3.00-3.20(m,4H，哌啶-H),3.17(s，2H，CH2CO)，3.45(s,3H)，3.82(s,3H)，4.03-4.10(m,1H)，5.01(s,1H,哌淀國NHC1)，7.00-8.10(m,9H,ArH)。MS:m/z368(M+l)。實施例50VHI-3N-((4，-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽先按實施例19中的合成及后處理方法制備N-((4'-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(111-27)，取N-((4，-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.63g(4.0mmo1)按通法五中的方法保護酮羰基，然后將其溶解于20ml苯中，緩慢加入60%的NaH0.16g(4.0mmol)，攪拌0.5小時，向反應(yīng)液中滴加碘甲烷的苯溶液(5.0mmo1，5ml)，室溫攪拌至反應(yīng)完全。按通法五中的后處理及脫保護方法操作，得白色晶體0.91g，總收率44.4%。元素分析C26H34N203I^2HC1LH20(理論值％:C60.81，H7.46，N5.46，Cl，13.81;實驗值％:C60.67,H7.63,N5.57,Cl14.06)1HNMR(DMSO-de):々L34(d，3H,CH3)，1.75-2.10(m，4H),2.80-3.80(m,12H),3.17(s，2H，CH2CO),3.45(s，3H)，4.03-4.10(m,1H)，5.02(s,1H,哌啶-NHCl)，6.90-8.20(m,9H，ArH)。MS:m/z423(M+l)。實施例51IX-1N-對甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶鹽酸鹽先按實施例19中的合成及后處理方法制備1^-對甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(111-19)，取N-對甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.41g(4.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，干冰-丙酮降溫，控溫《7(TC，氮氣保護下向反應(yīng)液中滴加DAST的二氯甲烷溶液(8mol,25ml)。滴加完成后，保持-75'C反應(yīng)1小時，緩慢升溫，保持-l(TC反應(yīng)2小時。然后，按通法六中的后處理方法操作，得白色結(jié)晶0.57g,收率34.8%。元素分析C22H26FN02LHC固2。(理論值％:C64.46，H7.13，N3.42，Cl,8.65;實驗值％:C64.74,H7.44，N3.57，Cl8.86)!HNMR(DMSO-de):^1.35(d,3H,CH3)，1.80-2.10(m,4H,哌腔-H),3.00-3.20(m，4H,哌啶-H),3.16(s，2H,CH2CO)，3.78(s,3H,-OCH3)，4.03-4.10(m，1H,PhCH)，4.99(s，1H,哌啶-NHCl)，7.00-8.10(m，9H,ArH)。MS:m/z356(M+l)。實施例52K-2N-(3',4'-亞甲二氧基節(jié)基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶鹽酸鹽先按實施例13中的合成及后處理方法制備N-(3'，4'-亞甲二氧基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(111-13)，取N-(3，,4，-亞甲二氧基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.41g(4.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲垸中，干冰-丙酮降溫，控溫<-70°〇，氮氣保護下向反應(yīng)液中滴加DAST的二氯甲垸溶液(8mo1,25ml)。滴加完成后，保持-75'C反應(yīng)1小時，緩慢升溫，保持-l(TC反應(yīng)2小時。然后，按通法六中的后處理方法操作，得白色結(jié)晶0.61g，收率37.2%。元素分析C2iH22FN03LHC1I^H20(理論值％:C64.54，H6.15，N3.42，Cl，8.65;實驗值％:C64.69,H6.43,N3.60，Cl8.75)'HNMR(DMSO陽d6):々1.80-2.10(m，4H，哌啶-H),3.00-3.20(m，4H，哌啶-H),3.15(s,2H,CH2CO)，4.02-4.10(m,2H，PhCH2),5.01(s,1H,哌啶-NHCl)，5.93(s，2H),7.00-8.10(m,8H，ArH)。MS:m/z356(M+l)。實施例53K_3N-((4，-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶鹽酸鹽先按實施例27中的合成及后處理方法制備N-((4，-嗎啉基傳基乙萄-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(111-27)，取N-((4，-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.63g(4.0mmo1)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，干冰-丙酮降溫，控溫《7(TC,氮氣保護下向反應(yīng)液中滴加DAST的二氯甲垸溶液(8mo1,25ml)。滴加完成后，保持-75。C反應(yīng)1小時，緩慢升溫，保持-10'C反應(yīng)2小時。然后，按通法六中的后處理方法操作，得白色結(jié)晶0.81g，收率40.5%。元素分析C25H31FN202Z2HC1LH20(理論值％:C59.88，H7.04,N5.59，CI,14.14;實驗值％:C59.67，H7.33，N5.67，CI14.45)iHNMR(DMSO-de):々1.34(d,3H,CH3)，1.75-2.10(m，4H)，2.80-3.80(m，12H)，3.17(s，2H，CH2CO)，4.03-4.10(m,IH)，5.02(s，1H,哌啶-N.HCl)，6.90-8.20(m,9H,ArH)。MS:m/z411(M十l)。實施例54K_4N-((4'-吡咯垸基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶鹽酸鹽先按實施例25中的合成及后處理方法制備N-((4，-吡咯垸萄苯基乙萄-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(111-25)，取N-((4，-吡咯烷基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.57g(4.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，干冰-丙酮降溫，控溫《7(TC，氮氣保護下向反應(yīng)液中滴加DAST的二氯甲垸溶液(8mo1，25ml)。滴加完成后，保持-75'C反應(yīng)1小時，緩慢升溫，保持-10'C反應(yīng)2小時。然后，按通法六中的后處理方法操作，得白色結(jié)晶0.78g，收率40.2%。元素分析C25H31FN20Z2HC1LH20(理論值％:C61.85,H7.27，N5.77，Cl，14.61;實驗值％:C61.77，H7.43,N5.89，Cl14.91)1HNMR(DMSO-d6):々1.37(d，3H，CH3)，1.75-2.20(m，8H)，2.88-3.20(m，8H),3.15(s，2H，CH2CO),4.02-4.10(m,1H)，5.00(s，1H)，6.80-8.10(m,9H,ArH)。MS:m/z395(M+l)。實施例55K-5N-對甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶鹽酸鹽先按實施例19中的合成及后處理方法制備>^-對甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(111-19)，取N-對甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇L41g(4.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲烷中，冰水降溫，控溫0'C，向反應(yīng)液中滴加SOCl2的二氯甲烷溶液(8mol，25ml)。滴加完成后，緩慢升溫至室溫反應(yīng)1小時。然后，按通法七中的后處理方法操作，得白色結(jié)晶0.68g，收率39.9%。元素分析C22H26C1N02LHC1LH20(理論值％:C61.97,H6.86,N3.29，Cl，16.63;實驗值％:C62.05，H7.03，N3.58，Cl16.86)iHNMR(DMSO-de):^1.35(d,3H,CH3)，1.80-2.10(m，4H，哌啶-H),3.00-3.20(m，4H，哌啶-H),3.17(s，2H,CH2CO)，3.79(s,3H，-OCH3)，4.03-4.10(m,1H，PhCH)，4.99(s，1H，哌啶-NHCl)，7.00-8.10(m,9H,ArH)。MS:m/z372(M+l)。K-6N-(3',4'-亞甲二氧基節(jié)基)-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶鹽酸鹽先按實施例13中的合成及后處理方法制備N-(3',4，-亞甲二氧基節(jié)基)-4-苯甲酰甲基_4-哌啶醇(111-13)，取N-(3，,4，-亞甲二氧基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.41g(4.0mmol)溶解于干燥的20ml二氯甲垸中，冰水降溫，控溫(TC，向反應(yīng)液中滴加S0C12的二氯甲烷溶液(8mol，25ml)。滴加完成后，緩慢升溫至室溫反應(yīng)1小時。然后，按通法七中的后處理方法操作，得白色結(jié)晶0.65g，收率38.1%。元素分析C21H22C1N03I^HC1LH20(理論值％:C59.16,H5.91，N3.29，Cl,16.63;實驗值％:C59.35，H6.10，N3.55，Cl16.92)!HNMR(DMSO-de):。1.80-2.10(m，4H,哌咬-H),3.00-3.20(m，4H,哌啶-H),3.15(s，2H,CH2CO)，4.02-4.10(m,2H，PhCH2),5.01(s,1H,哌錠-NHCl)，5.93(s，2H),7.00-8.10(m,8H，ArH)。MS:m/z372(M+l)。實施例57僅-7N-((4'-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶鹽酸鹽先按實施例27中的合成及后處理方法制備N-((4，-嗎啉基傳基乙萄-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇(111-27)，取N-((4，-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇1.63g(4.0mmo1)溶解于干燥的20ml二氯甲垸中，冰水降溫，控溫0'C，向反應(yīng)液中滴加S0Cl2的二氯甲垸溶液(8mol，25ml)。滴加完成后，緩慢升溫至室溫反應(yīng)1小時。然后，按通法七中的后處理方法操作，得白色結(jié)晶0.76g，收率36.8%。元素分析C25H31C1N202"2HC1LH20(理論值％:C57.98,H6.81,N5.41，Cl，20.54;實驗值％:C57.75，H6.69，N5.54，Cl20.82)iHNMR(DMSO-d6):々1.34(d,3H,CH3)，1.75-2.10(m,4H)，2.80-3.80(m，12H),3.17(s,2H,CH2CO)，4.03-4.10(m，1H),5.01(s，1H,哌啶-NHCl)，6.90-8.20(m,9H,ArH)。MS:m/z427(M+l)。片劑本發(fā)明的衍生物蔗糖玉米淀粉硬脂酸鎂制備方法將活性成分與蔗糖實施例5825mg155mg65mg5mg、玉米淀粉混合，加水濕潤，攪拌均勻，干燥，粉碎過篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。每片重250mg，活性成分含量為25mg。制備方法將活性成分溶解于注射用水，混合均勻，過濾，將所獲得的溶液在無菌條件下分裝于安瓿瓶中，每瓶10mg，活性成分含量為lmg/瓶?；衔矬w內(nèi)鎮(zhèn)痛及鎮(zhèn)靜作用1、實驗動物昆明種小鼠，清潔級KM小鼠購自上海斯萊克實驗動物公司，普通環(huán)境內(nèi)飼養(yǎng)。2、實驗給藥方式將化合物用注射用水配制成4mg/ml、2mg/ml、lmg/ml溶液，對照組及給藥組均采用動物經(jīng)頸部皮下注射給藥。3、實驗給藥劑量給藥組采用三種不同劑量給藥，分別為10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg。4、實驗方法以阿斯匹林為陽性對照藥物，采用醋酸扭體法進行實驗。5、具體實驗操作-取小鼠30只，雌雄各半，體重在18-23克之間。將其分為五組，分別為陰性對照組、陽性對照組、低劑量組、中劑量組和高劑量組，具體如下陰性對照組生理鹽水0.2ml陽性對照組阿斯匹林0.2mg低劑量組受試藥物lmg/ml0.2ml中劑量組受試藥物2mg/ml0.2ml高劑量組受試藥物4mg/ml0.2ml小鼠先經(jīng)頸部皮下注射測試樣品溶液(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg),陰性對照組口服生理鹽水(20ml/kg)，陽性對照組口服阿斯匹林(20ml/kg)，1小時后各組小鼠分別ip0.7%乙酸10ml/kg，間隔5min后記錄各組小鼠在15min內(nèi)出現(xiàn)的扭體反應(yīng)次數(shù)，按下列公式計算各給藥組的扭體反應(yīng)抑制率。針劑本發(fā)明的衍生物注射用水實施例5910mg90mg實施例60抑制率-陰性對照組平均扭體次數(shù)-經(jīng)處理組平均扭體次數(shù)P月性對照組平均扭本次數(shù)6、鎮(zhèn)靜作用采用交電管記錄小鼠自發(fā)活動。7、單劑量(20mg/kg)給藥測試化合物的鎮(zhèn)痛作用和鎮(zhèn)靜作用，詳見表2表2<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>8、部分化合物多劑量給藥實驗結(jié)果詳見表3表3<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>注*表示P值<0.05,**表示P值O.Ol實施例61小鼠熱板法測定化合物體內(nèi)鎮(zhèn)痛作用1、實驗動物昆明種小鼠，清潔級KM小鼠購自上海斯萊克實驗動物公司，普通環(huán)境內(nèi)詞養(yǎng)。2、實驗給藥方式將化合物用注射用水配制成4mg/ml、2mg/ml、lmg/ml溶液，對照組及給藥組均采用動物經(jīng)頸部皮下注射給藥。3、實驗給藥劑量-給藥組采用三種不同劑量給藥，分別為10mg/kg、20mg/kg、40mg/kg。4、實驗方法以嗎啡為陽性對照藥物，采用熱板法進行實驗。5、具體實驗操作-取小鼠3040只，雌雄各半，體重在18-23克之間。首先，分別將小鼠置于55.5'C的熱板上測試23次基礎(chǔ)痛閾值，基礎(chǔ)痛閾值530s為合格，淘汰不合格的小鼠。取30只合格小鼠將其分為五組，分別為陰性對照組、陽性對照組、低劑量組、中劑量組和高劑量組，具體如下陰性對照組直接測試基礎(chǔ)痛閾值陽性對照組嗎啡0.2mg/ml0.2ml低劑量組受試藥物lmg/ml0.2ml中劑量組受試藥物2mg/ml0.2ml高劑量組受試藥物4mg/ml0.2ml小鼠經(jīng)頸部皮下注射測試樣品溶液(10mg/kg，20mg/kg，40mg/kg),陽性對照組皮下注射嗎啡(2mg/kg)，l小時后各組小鼠分別測痛閾值作為給藥后痛閾值。按下面的公式計算痛閾提高率.一一,處理后痛閾-平均基礎(chǔ)痛閾漁0/痛閾提高率％=~"~平均基礎(chǔ)痛閾""""Xl00%°6、部分化合物實驗結(jié)果詳見表443表4化合物名稱痛閾提高率(％)備注10mg/kg20mg/kg40mg/kg嗎啡—202.5**—2mg/kgIII-l99.65*88.95147.5*m-311.9118.4829.45in-419.826.4715.95ni-558.2975.62190.5*m國782.80126.1*—灌胃給藥m-i577.69117.8*260.0**V-364.0986.80*135.8*灌胃給藥VII1-161.0476.63*105.20*K-l86.42108.6*156.3K-779.47101.3*130.2*注*表示P值<0.05,**表示P值<0.01實施例62化合物m-i5的藥物依賴性實驗1、初步耐藥性研究用熱板法測試，小鼠灌服III-15(60mg/kg)產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用不為納洛酮(lmg/kg，ip)翻轉(zhuǎn)。但嗎啡及強痛定(鹽酸布桂嗪，F(xiàn)ortanodyn)產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用均被納洛酮翻轉(zhuǎn)。小鼠連續(xù)8天，每天灌服in-15(60mg/kg)，每次給藥后15min用熱板法測小鼠痛閥變化。III-15在連續(xù)用藥條件下痛閥未見減弱。陽性對照藥嗎啡(10mg/kg,P0)在給藥第二天后，鎮(zhèn)痛作用逐漸減弱，呈現(xiàn)明顯耐藥性。提示III-15多次用藥后不顯耐藥性。2、初步成癮性試驗(納洛酮翻轉(zhuǎn)試驗)用小鼠跳躍及條件性位置偏愛試驗，分別測試ni-i5的身體依賴及精神依賴作用。小鼠于2天內(nèi)按遞增劑量(20-120mg/kg，P0)給予III-15七次劑量，在最后一次劑量后3小時，再靜脈注射納洛酮2mg/kg，未觀察到小鼠出現(xiàn)跳躍反應(yīng)，而嗎啡組小鼠則出現(xiàn)明顯跳躍反應(yīng)。小鼠每天灌服III-1560mg/kg，連續(xù)給藥6天后測試，小鼠未出現(xiàn)條件性位置偏愛，而嗎啡小鼠則出現(xiàn)明顯條件位置偏愛。結(jié)果提示，111-15不同于嗎啡，在多次用藥后不產(chǎn)生成癮性。實施例63111-15的急性毒性初步實驗用Bliss法統(tǒng)計，小鼠單次灌服111-15的LD5。為452mg/kg。大鼠單次灌服III-15的LDs。為524mg/kg。44111-15的細菌回復(fù)突變試驗菌種鼠沙門氏菌組氨酸營養(yǎng)缺陷突變株TA97，TA明，TA訓(xùn)和TA則。結(jié)果實驗包括-S9和+S9兩個部分，在無S9測試系統(tǒng)中TA98和加S9測試系統(tǒng)中TA975000、g/皿有抑菌作用。其它劑量對所有菌株均無抑菌作用，生長背景良好。所有測試劑量無論在無S9或加S9實驗系統(tǒng)中，均未引起任何菌落回變數(shù)明顯增加，Ames試驗陰性。上述結(jié)果表明，ni-15具有明顯鎮(zhèn)痛作用，口服吸收較好。111-15多次用藥后不顯耐藥性，藥物依賴性潛力很低，Ames試驗陰性，治療指數(shù)較大，具備作為一類新型非成癮性鎮(zhèn)痛劑研究開發(fā)的潛在價值。權(quán)利要求1.一種芳烷基哌啶衍生物，其特征在于，為具有以下結(jié)構(gòu)通式化合物的游離堿或鹽id="icf0001"file="A2007100378740002C1.gif"wi="78"he="23"top="45"left="65"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中A代表OH，F(xiàn)，Cl，Br，(C1-C4)烷氧基，其中(C1-C4)烷氧基的烷基部分可以任選被1-3個氟原子取代且還可以任選被氨基或羥基取代基取代；當(dāng)B與相鄰的碳以單鍵連接時，B代表OH；當(dāng)B與相鄰的碳以雙鍵連接時，B代表O或S；Ar1代表id="icf0002"file="A2007100378740002C2.gif"wi="19"he="25"top="111"left="47"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或id="icf0003"file="A2007100378740002C3.gif"wi="26"he="24"top="111"left="77"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>Ar2代表id="icf0004"file="A2007100378740002C4.gif"wi="19"he="25"top="142"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或id="icf0005"file="A2007100378740002C5.gif"wi="26"he="24"top="142"left="80"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>X，Y分別獨立代表C，CH，N；Z代表含有N、O、S雜原子的五元或六元飽和或不飽和的脂肪雜環(huán)或芳香雜環(huán)，其中雜原子總數(shù)小于或等于3；R1，R2分別獨立代表氫、C1-C4的烷基、C5或C6的脂肪環(huán)、苯及取代苯基、羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基及取代氨基、鹵素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈中的一種，其中C1-C4的烷基、(C1-C4)烷氧基和C5或C6的脂肪環(huán)上的烷基部分可以任選被1-3個氟原子取代且還可以任選被氨基或羥基取代基取代；R3，R4，R5分別獨立代表氫、C1-C4的烷基、C5或C6的脂肪環(huán)、五元或六元含一或二個N，O，S雜原子的飽和或不飽和的脂肪環(huán)，苯及取代苯基、羥基、(C1-C4)烷氧基、氨基及取代氨基、鹵素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈中的一種，其中C1-C4的烷基、(C1-C4)烷氧基和C5或C6的脂肪環(huán)上的烷基部分可以任選被1-3個氟原子取代且還可以任選被氨基或羥基取代基取代；R6，R7，R8分別獨立代表氫、C1-C4的烷基、C5或C6的脂肪環(huán)、五元或六元含一或二個N，O，S雜原子的飽和或不飽和的脂肪環(huán)，苯及取代苯基、羥基、(C1-C4)烷氧基、鹵素、羧酸及羧酸酯、硝基或乙腈等中的一種，其中C1-C4的烷基、(C1-C4)烷氧基和C5或C6的脂肪環(huán)上的烷基部分可以任選被1-3個氟原子取代且還可以任選被氨基或羥基取代基取代；n＝0，1，2，3；m＝1，2，3；當(dāng)n，m＝2，3時，取代基R1和R2可以與碳鏈上任意一個或一個以上的碳直接相連。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳垸基哌啶衍生物，其特征在于，A為OH，F(xiàn)或Cl中的一種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳烷基哌啶衍生物，其特征在于，F(xiàn)4,R2為氫、d_C4的垸基或苯及取代苯基中的一種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳烷基哌啶衍生物，其特征在于，R3,R4，&為氫、d—Ct的垸基、羥基、甲、乙氧基、氨基及取代氨基、嗎啉，吡咯垸，哌啶，鹵素或硝基中的一種。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳垸基哌啶衍生物，其特征在于，R6，R7，Rg為氫、d—Ct的垸基、羥基、甲、乙氧基、鹵素，嗎啉，吡咯烷或哌啶中的一種。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳垸基哌啶衍生物，其特征在于，所說的鹽為鹽酸鹽、溴氫酸鹽、硫酸鹽、三氟醋酸鹽或甲磺酸鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的芳烷基哌啶衍生物，其特征在于，鹽為鹽酸鹽、溴氫酸8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的芳垸基哌啶衍生物，其特征在于，所說的鹽含0.5-3分子的結(jié)晶水。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的芳垸基哌啶衍生物，其特征在于，所說的化合物包括III-lN-節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-2N-對氯節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-3N-對氟芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-4N-對硝基節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-5N-對氨基芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-6N-對乙酰氨基芐基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-7N-二苯甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-8N-(2-吡啶基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-9N-(2-嘧啶萄-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇111-10N-(2-嘧啶基)甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇III-llN-(2-喹啉基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇m-i2in-i3in-i4ni-15m-16in-"III-18ni-19m-20111-21ni-22ni-23in-24111-25m-26m-27ni-28m-29m-3om-31ni-32ni-33m-34in-35in-36111-37m-38in-39V-lV-2V-3V-4V-5V-6N-(2'-甲氧基苯基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(3，,4，-亞甲二氧基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(3，，4，,5，-三甲氧基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-對甲氧基節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-哌咬醇N-苯乙基-4-苯甲酰甲基-4-哌咬醇N-(lR-苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(lS-苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(對甲氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(對氟苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(對氨基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(3',4，-亞甲二氧基苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(a-萘甲基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(4'-吡咯垸基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-((4，-吡咯垸基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(4'-嗎啉基節(jié)基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-((4，-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(4'-哌啶基節(jié)基)-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(5-(2-氧代二氫d引哚基))甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N-(5二氫U引哚萄甲基-4-苯甲酰甲基-4-哌啶醇N一節(jié)基-4-(對氟苯甲酰甲基)-4-哌啶醇N-節(jié)基-4-(對甲氧基苯甲酰甲萄-4-哌啶醇N-節(jié)基-4-(對氯苯甲酰甲基)-4-哌啶醇N-節(jié)基-4-(2-吡淀甲酰甲基)-4-哌錠醇N-芐基-4-(4-吡咯烷基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇N-節(jié)基-4-(4'-嗎啉基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇N-芐基-4-((5-二氫fl引哚基)甲酰甲基)-4-哌啶醇N-芐基-4-(3',4'-亞甲二氧基苯甲酰甲基)-4-哌啶醇N-芐基-4-(l，-苯甲酰乙基)-4-哌啶醇N-對甲氧基節(jié)基-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇N-對乙酰氨基芐基-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇N-二苯甲基-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇N-(3，，4，-亞甲二氧基芐基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇N-(2'-甲氧基苯基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇N-(5-二氫吲哚基)甲基-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇4V-7N-((4，-吡咯垸基)苯基乙基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇V-8N-((4，-嗎啉基)苯基乙基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-4-哌啶醇VID-1N-對乙酰氨基節(jié)基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶VIII-2N-對甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌驗VI-3N-((4'-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-甲氧基哌啶IX-1N-對甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-氟哌淀K-2N-(3',4'-亞甲二氧基節(jié)基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶K_3N-((4'-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氟哌啶K_4N-((4，-吡咯烷基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基4-氟哌啶K-5N-對甲氧基苯基乙基-4-苯甲酰甲基-4-氯哌淀IX-6N-(3'，4'-亞甲二氧基芐基)-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶或僅_7N-((4'-嗎啉基)苯基乙基)-4-苯甲酰甲基-4-氯哌啶。10.—種藥物組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求19任一項所述的芳垸基哌啶衍生物和醫(yī)學(xué)上可接受的載體。11.權(quán)利要求19任一項所述的芳烷基哌啶衍生物在制備鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及芳烷基哌啶衍生物，其組合物以及在制備新型鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的衍生物為上述通式化合物的游離堿或鹽。藥理試驗表明本發(fā)明化合物具有良好的鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜活性及很小的副作用。文檔編號C07D211/48GK101260075SQ20071003787公開日2008年9月10日申請日期2007年3月7日優(yōu)先權(quán)日2007年3月7日發(fā)明者季文華,媛張,張桂森,李建其,冠王,琳郭,馬彥琴申請人:江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司;上海醫(yī)藥工業(yè)研究院