專利名稱：3,9-二氮雜-2,4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及螺環(huán)化合物的制備方法,特別是涉及3，9-二氮雜-2，4-二氧代-螺[5.5]十一垸模板化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
含有3,9-二氮雜-2,小二氧代-螺[5.5]十一烷結(jié)構(gòu)的螺環(huán)化合物已被證明具 有較好的生理活性，文獻丄Med. Chem. 2004, 47， 1900-1918曾報道過以結(jié)構(gòu)1化 合物作為A腎上腺素受體的a化子型拮抗劑，可用來治療或預防動脈硬化癥，尿頻， 骨骼肌細動脈收縮引起的心血管問題等相關(guān)疾病；文獻US6291469中曾報道過結(jié)構(gòu) 2作為糖蛋白llb/ma的拮抗劑，可用來預防血栓癥。
關(guān)于3，9-二氮雜-2，4-二氧代-螺[5.5]十一垸模板化合物的合成方法，文獻報道見 于US6291469。其反應式如下
該方法以N-芐基哌啶-小酮和氰乙酸乙酯為起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰 基碳二酰亞胺3，然后酸性水解得到二酸4，在高溫下和尿素關(guān)環(huán)得目標化合物。該合成方法存在如下不足關(guān)環(huán)一步收率較低，需用高溫，大規(guī)模操作時較為危險。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種高效、條件溫和、具備大規(guī)模制備價值的3，9-二氮雜 -2，4-二氧代-螺[5，5]十一烷模板化合物合成方法,主要解決現(xiàn)有3，9-二氮雜-2，4-二氧 代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法存在的收率低、反應溫度高、大規(guī)模操作危 險的技術(shù)問題。
本發(fā)明的技術(shù)方案
本發(fā)明的3，9-二氮雜-2，4-二氧代-螺[5.5]十一垸模板化合物合成方法，合成工藝
反應式如下<formula>formula see original document page 4</formula>
本發(fā)明同樣以N-芐基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯為起始原料，在氨乙醇溶液中生成 二氰基碳二酰亞胺B，然后酸性水解選擇性脫羧得到碳二酰亞胺C，經(jīng)氫化脫芐基， 換成不同保護基得目標模板化合物。
上述工藝中，酸性水解的酸為硫酸、鹽酸或磷酸中的一種或兩種。PG為芐基、 叔丁氧羰基，荷氧羰基、烯丙氧羰基、節(jié)氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中 的一種。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明涉及一類3，9-二氮雜-2，小二氧代-螺[5.5]十一烷模
板化合物的合成方法改進，提供了一種反應路線短，可放大規(guī)模生產(chǎn)，成本低廉的合成方法。本發(fā)明直接選擇性水解二氰基碳二酰亞胺，省去了對比文獻所述的工藝的高溫關(guān)環(huán)一步，避免使用高溫反應，有利于規(guī)模生產(chǎn)。3,9-二氮雜-2,小二氧代-螺 [5.5]十一垸模板化合物可結(jié)合"組合化學"技術(shù)平臺，在短時間內(nèi)合成出大量針對已 知3，9-二氮雜-2，4-二氧代-螺[5.5]十一垸模板化合物結(jié)構(gòu)改性的化合物庫，進一步篩 選有助于得到生物活性更好的藥物前體化合物。
具體實施例方式以下實例有助于了解本發(fā)明內(nèi)容，但本發(fā)明包括但不局限于下列有關(guān)內(nèi)容。實施例11 、 9-節(jié)-3,9-二氮雜-2,4-二氧代-螺『5.51十一烷的合成<formula>formula see original document page 5</formula>第一步9-節(jié)基-3,9-二氮雜-2,小二氧代-1,5-二氰基蟪『5.51十一垸合成將159.7 g (0.844 mol) N-節(jié)基哌啶酮和191 g (1.689 mol)氰基乙酸乙酯的混 合物溶于12%的氨乙醇溶液中，攪拌均勻后在零度冰箱中靜置八天。將產(chǎn)生的固體 過濾，依次用乙醇和乙醚洗滌，然后懸浮在910mL水中，用2M鹽酸調(diào)pH值至6， 攪拌一小時后，重新過濾，用水洗滌，真空干燥得177.2 g (65%)淡黃色固體。第二步9-節(jié)基-3,9-二氮雜-2,4-二氧代-螺『5.51十一烷的合成取32.2 g 9-芐基-3，9-二氮雜-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一垸懸浮于300 mL硫酸水溶液(30%)中。油浴加熱至100'C，并在此溫度下保持18小時。HPLC 監(jiān)控反應。反應完畢，化合物降至室溫，用濃氨水調(diào)至pH 8。將析出的固體過濾， 用水洗滌，干燥得粗品。粗品用甲醇重結(jié)晶得18.6g(6856)白色固體。實施例29-芐基-3,9-二氮雜-2,4-二氧代，螺『5.51十一烷的合成fOOEt CNNH3,EtOH,0°CNC' 、CN H3PCX)+ r 、 -一A B C第一步9-芐基-3,9-二氮雜-2,4-二氧代-1,5-二氰基螺『5.51十一烷合成將159.7 g (0.844 mol) N-芐基哌啶酮和191 g (1.689 mol)氰基乙酸乙酯的混 合物溶于12%的氨乙醇溶液中，攪拌均勻后在零度冰箱中靜置八天。將產(chǎn)生的固體 過濾，依次用乙醇和乙醚洗滌，然后懸浮在910mL水中，用2M鹽酸調(diào)pH值至6， 攪拌一小時后，重新過濾，用水洗滌，真空干燥得177.2 g (65%)淡黃色固體。第二步9-節(jié)基-3,9-二氮雜-2，4-二氧代-螺f5.51十一垸的合成取32.2 g 9-芐基-3,9-二氮雜-2，4-二氧代-1,5-二氰基螺[5.5]十一垸懸浮于300 mL磷酸水溶液(50%)中。油浴加熱至110'C，并在此溫度下保持30小時。HPLC 監(jiān)控反應。反應完畢，化合物降至室溫，用濃氨水調(diào)至pH 8。將析出的固體過濾， 用水洗滌，干燥得粗品。粗品用甲醇重結(jié)晶得17.4g(64劣)白色固體。實施例33、 9-叔丁氧羰基-3,9-二氮雜-2，4-二氧代-螺『5.51十一烷的合成coNIBEDcp第一步3,9-二氮雜-2>二氧代-嫘『5.51十一烷的合成6取13.6 g 9-芐基-3，9-二氮雜-2,小二氧代-螺[5.5]十一垸溶于250 mL無水乙醇 中，加入1.36g1(F。鈀碳。在50PSI氫氣壓力，5(TC油浴途度下，攪拌16小時。 TLC監(jiān)控反應。反應完畢，濾除催化劑，并用乙醇洗滌。濾液合并，直接用于下一 步反應無需處理。第二步9-叔丁氧羰基-3,9-二氮雜-2,小二氧代-螺『5.51十一烷的合成往上一步得到的濾液滴加12gBoc2O溶于30mL乙醇的溶液，室溫攪拌3小 時。TLC監(jiān)控反應。反應完畢，減壓濃縮，粗品用乙醇/乙醚重結(jié)晶得13g白色晶體。實施例44、 9-節(jié)氧羰基-3,9-二氮雜-2,小二氧代-螺『5.51十一烷的合成C D第一步3,9-二氮雜-2,小二氧代-螺『5.51+—烷的合成取13.6 g 9-芐基-3，9-二氮雜-2,小二氧代-螺[5.5]十一垸溶于250 mL無水乙醇 中，加入1.36g10y。鈀碳。在50PSI氫氣壓力，50'C油浴溫度下，攪拌16小時。 TLC監(jiān)控反應。反應完畢，濾除催化劑，并用乙醇洗滌。濾液合并，減壓濃縮，粗 品直接用于下一步反應無需處理。第二步9-節(jié)氧羰基-3,9-二氮雜-2,4-二氧代-螺『5.51十一垸的合成往上一步得到的粗品溶于200 mL 二氧六環(huán)和120 mL氫氧化鈉溶液(0.5 M) 中。冰浴冷卻，滴加10.2 g Cbz-Cl溶于30 mL 二氧六環(huán)的溶液，室溫攪拌3小時。TLC監(jiān)控反應。反應完畢，減壓濃縮去除二氧六環(huán)，析出的固體用水洗滌，干燥。 粗品用乙醇/乙醚重結(jié)晶得13.3g(84X)白色晶體。實施例55、 9-乙酰基-3,9-二氮雜-2,小二氧代-螺『5.51十一烷的合成C D G第一步3,9-二氮雜-2,小二氧代-嫘5.51十一烷的合成取13.6 g 9-芐基-3，9-二氮雜-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷溶于250 mL無水乙醇 中，加入1.36g1(F。鈀碳。在50PSI氫氣壓力，50'C油浴溫度下，攪拌16小時。 TLC監(jiān)控反應。反應完畢，濾除催化劑，并用乙醇洗漆。濾液合并，減壓濃縮，粗 品直接用于下一步反應無需處理。第二步9-芐氧羰基-3，9-二氮雜-2，4-二氧代-螺『5.51十一烷的合成上一步得到的粗品溶于250 mL 二氯甲垸中，加入7.6 g三乙胺和0.15 g 4-N，N-二甲胺基吡啶。冰浴冷卻下，滴加6.1g乙酸酐溶于20mL二氯甲垸的溶液，室溫 攪拌3小時。TLC監(jiān)控反應。反應完畢。反應液依次用水，0.5MHCl，飽和NaHC03 洗滌，干燥，減壓濃縮得粗品，用乙醇/乙醚重結(jié)晶得9.2g(8250白色晶體。
權(quán)利要求
1. 3，9-二氮雜-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，以N-芐基哌啶-4-酮A和氰乙酸乙酯為起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亞胺B，其特征是二氰基碳二酰亞胺B酸性水解選擇性脫羧得到碳二酰亞胺C，經(jīng)氫化脫芐基，換成不同的保護基得到目標模板化合物，反應式如下id="icf0001" file="A2007100377290002C1.gif" wi="151" he="62" top= "59" left = "22" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>PG為芐基、叔丁氧羰基，芴氧羰基、烯丙氧羰基、芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙?；械囊环N。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3,9-二氮雜-2,4-二氧代-螺5.5十一烷模板化合物的合 成方法，其特征是所述的酸性水解選擇性脫羧步驟為二氰基碳二酰亞胺依次用 乙醇和乙醚洗滌，然后懸浮在水中，用酸調(diào)pH值至酸性，攪拌后，重新過濾，用水 洗滌，真空干燥后反應物懸浮于酸水溶液中，油浴加熱保溫15—35小時，化合物降 至室溫，用濃氨水調(diào)pH值至堿性。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的3，9-二氮雜-2-氧代-螺5.5]十一烷模板化合物的合成 方法，其特征是酸為硫酸、鹽酸或磷酸中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及螺環(huán)化合物的制備方法，特別是涉及3，9-二氮雜-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。主要解決現(xiàn)有3，9-二氮雜--2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法存在的收率低、反應溫度高、大規(guī)模操作危險的技術(shù)問題。本發(fā)明同樣以N-芐基哌啶-4-酮A和氰乙酸乙酯為起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亞胺B，然后酸性水解選擇性脫羧得到碳二酰亞胺C，氫化脫芐基后換成不同的保護基得到目標模板化合物。本發(fā)明提供了一類反應路線短，可放大規(guī)模生產(chǎn)，成本低廉的3，9-二氮雜-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。
文檔編號C07D471/10GK101255161SQ200710037729
公開日2008年9月3日 申請日期2007年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月28日
發(fā)明者張宗華, 革 李, 陳華祥, 陳曙輝, 馬汝建 申請人:上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司