專利名稱：：L-苯丙氨酸衍生物及其作為整聯(lián)蛋白拮抗劑的用途的制作方法L-苯丙氨酸衍生物及其作為整聯(lián)蛋白拮抗劑的用途
背景技術：
：許多生理和疾病過程需要細胞與其它細胞和/或細胞外基質(zhì)接觸。這些粘附事件可需要多種功能，諸如增生、遷移、分化或存活。細胞粘附相互作用通過包括選擇蛋白(selectins)、鉀粘附素(cadherins)、免疫球蛋白和整聯(lián)蛋白的多個不同蛋白質(zhì)家族介導。由于這樣的粘附事件在疾病中經(jīng)常起基礎性作用，細胞粘附分子的藥理學干預可提供有效的治療策略。相信粘附分子的整聯(lián)蛋白超家族在多種急性和慢性疾病狀態(tài)，諸如癌癥、炎癥性疾病、卒中和神經(jīng)退行性疾病中起獨特的重要作用。整聯(lián)蛋白超家族由結構上和功能上相關的膜表面糖蛋白組成，所述糖蛋白由a和(3亞單位組成的非共價連接的雜二聚體組成。至今，已經(jīng)在哺乳動物中鑒定18種不同的a和P亞單位，它們已知形成至少24種不同的受體。每一單個的整聯(lián)蛋白分子能夠特異性地與多重細胞外配體產(chǎn)生相互作用，并且有大量這樣的配體，諸如膠原質(zhì)、纖連蛋白(fibronectins)、纖維蛋白原玻連蛋白(vitronectins)等。因此，整聯(lián)蛋白代表非常復雜的生物學領域。整聯(lián)蛋白a5pi(下文稱為a5bl)由a5(下文稱為a5)和(31(下文稱為bl)亞單位組成。只有bl亞單位可與a5形成二聚體。雖然對于介導細胞粘附，含短精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸鹽(RGD)基序(motif)的特異性基質(zhì)蛋白是重要的，但a5M整聯(lián)蛋白在大多數(shù)組織中廣泛表達。在多種過渡性細胞外基質(zhì)成分，諸如纖連蛋白、纖維蛋白和玻連蛋白中發(fā)現(xiàn)所述基序。然而，a5bl—般對纖連蛋白更具選擇性。有強有力的證據(jù)表明，a5bl與纖連蛋白的相互作用在生理病理性血管生成和血管完整性中起重要作用。內(nèi)皮細胞表達多種整聯(lián)蛋白，盡管a5bl對于內(nèi)皮細胞粘附至過渡性基質(zhì)的纖連蛋白特別重要。纖連蛋白在腫瘤組織和正在愈合的創(chuàng)傷中上調(diào)，并且纖連蛋白的ED-B剪接變異體在腫瘤組織的血管上優(yōu)先表達。再有，免疫組化分析已經(jīng)顯示，a5bl表達在腫瘤脈管系統(tǒng)中上調(diào)?；蚋脑斓难芯匡@示，a5和bl棵鼠是胚胎致死性的并且表現(xiàn)出早期血管系統(tǒng)發(fā)育缺陷，揭示重要的功能性作用。此外，使用藥物，諸如阻滯RGD肽或中性抗體的功能性研究顯示，破壞5bl與其同源性配體的相互作用具有抗血管生成作用。除了a5bl,其它整l關蛋白家族成員，諸如avb3和aiibb3也可與含RGD配體互相作用。其它整聯(lián)蛋白可經(jīng)由非RGD結合結構域結合于配體。特別重要和恰當?shù)膶嵗莂4bl，其經(jīng)由亮氨酸-天冬氨酸鹽-纈氨酸(LDV)基序結合于配體，包括連接纖連蛋白的l-片段區(qū)域。由于有多個與a5bl共享相同配體或結合結構域的整聯(lián)蛋白，開發(fā)選擇性地針對a5b1活性并因此減少由于抑制其它整聯(lián)蛋白類型而產(chǎn)生的任何可能的不良藥理作用的治療藥物將是重要的。然而，由于其它內(nèi)皮整聯(lián)蛋白，諸如avb3、avb5和a4bl也累及可能的病理事件中，靶向除了a5bl外的這樣的整聯(lián)蛋白可具有另外的治療活性的藥物是可能的。總之，表達和功能性資料提示，選擇性抑制a5M功能提供對抗具有明顯血管生成或血管成分的疾病，諸如實體瘤具有吸引力的治療策略。因此，對于開發(fā)具有適當?shù)乃巹訉W和藥效學藥物特性，并且也表現(xiàn)適當?shù)倪x擇性對抗其它整聯(lián)蛋白的特性的抑制a5bl的化合物有清晰的需求。發(fā)明簡述涉及式I化合物的本發(fā)明滿足這些和其它需求R3dI或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，其中X是O、N-R,或S(O)x，其中x是0、l或2;m和n各自獨立為0、l或2;"…-"是鍵或不存在；R!是(a)H或任選取代的選自(C,-C6)烷基、(CrC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(Q-C6)烷基、雜環(huán)烷基(C廣C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團；或R,是o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(b)o,其中"'"指連接點和Z,是任選取代的(C廣C6)亞烷基、(CrQ)亞烯基、(C,-C6)亞炔基或不存在，并且Rx是任選取代的選自(C廣C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C,-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團；或R,是O,,Ryiz2+丄(C)2',其中"'"指連接點和Z2是任選取代的(C廣C6)亞烷基、(C,-C6)亞烯基、(C廣C6)亞炔基、NR(C廣C6)亞烷基，其中R是H或(Q-C6)烷基或不存在，并且Ry是任選取代的選自(C,-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、(C3-Q)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(d-Q)亞烷基、雜環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR，R，，的基團，其中R，和R"各自獨立為H或(C廣C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(CrQ)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者與它們連接的氮連在一起，R，和R"形成任選取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；或R,是(d)R!aO-(C廣C6)亞烷基，其中R,a是H、(C廣C6)烷基、(CrC6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C,畫C6)烷基畫C(0)-、RlbRlcN-C(=0)-，其中Rlb和Rk各自獨立為H、(C廣C6)烷基、(CrC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基，或者R化和Rtc與它們連接的氮連在一起，形成任選取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；R2a、R2b和R2c各自獨立為H、卣代、羥基、(C廣C3)烷基或(C廣C3)烷氧基或如果Rh、R2b和R2e中的兩個連接至相同的碳時，則它們可形成氧代；R3a、R3b、R3c和R3d各自獨立為H、面代、(C廣C3)烷基或(C廣C3)烷氧基；R4是H、(d-Q)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基；和Rs是被至少一個選自(C,-C3)烷基、(d-C3)烷氧基或卣素的基團鄰位取代的芳基，并且其再被l個或2個選自(d-C3)烷基、(Q-C3)烷氧基、鹵素、氰基或雜環(huán)烷基的基團任選取代，前提是當X是N-S(0)2MeR5a時，則Rs是W，其中Rsa和R5e各自獨立為鹵代或(C廣C3)還提供的是如上文定義的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，其中X、Y、m、n、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d和R4如上文定義；和Rs是被至少一個選自(Q-C3)烷基或卣素的基團鄰位取代的芳基，并且其再被l個或2個選自(C廣C3)烷基、(C,-C3)烷氧基或卣素的基團烷基。任選取代，前提是當X是N-S(0)2Me時，則Rs是其中R化和R5e各自獨立為鹵代或(C廣C3)烷基。還提供是式IA化合物的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，其中Rh、R2b、R4和R:如對于式I化合物的定義。還提供是式IB化合物的式I化合物OR4或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，其中R2a、R2b、R4和Rs如對于式I化合物的定義，以及其中Rx是任選取代的選自(CrQ)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團。還提供是式ID化合物的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，其中R2a、R2b、R4和R:如對于式I化合物的定義，以及其中Rc是任選取代的、選自芳烷基、芳基或雜芳基的基團。還提供是式IC化合物的式I化合物OR4(5IC<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，其中Rh、R2b、R4和Rs如對于式I化合物的定義，以及其中Ry是任選取代的選自(d-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(CrQ)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR，R，，的基團，其中R，和R"各自獨立為H或(CrQ)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基、(C!-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-Q)環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C,-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者與它們連接的氮一起形成任選取代的3、4、5、6或7-元環(huán)。還提供是選自下列的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物OR47」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯丙氨酸；2」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯丙氨酸；"4-(3，6-二氫-2H-吡喃-4-基)-N-(2,6-二曱基苯曱酰基)-L-苯丙氨酸;《4-(l-芐基哌啶-4-基)-AK2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(2-氟代節(jié)基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；(5)N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(3-氟代芐基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；7,N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-(4-氟代千基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；S」4-[l-(2-氨基千基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；9)4-[l-(3-氰基芐基)哌啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；/^N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[l-(3-曱氧基節(jié)基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；W」N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[l-(4-曱氧基千基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；/2」N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-(2-曱氧基千基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；"」4-[l-(2-氯代千基)哌啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；/"4-[l-(3-氯代千基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱酰基)-L-苯丙氨酸；7》4-[l-(4-氯代千基)哌啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；7<5」^(2,6-二氯苯甲?；?-4-[1-(2-羥基乙基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]丄-苯丙氨酸；77」4-(l-千基-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基)-AK2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；7S」N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-(l-異丁基-l，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；79」4-[l-(2-氨基-2-氧代乙基)-l，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-苯丙氨酸；20」^[-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(2-曱基芐基)-1,2,3,6-四氫吡咬-4-基]丄-苯丙氨酸；"」N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-(2-氟代芐基)-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；2^仆(2,6-二氯苯曱?；?gt;4-[1-(2-氯代芐基)-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基]七-苯丙氨酸；23」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[1-(3-氟代芐基)-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基]七-苯丙氨酸；2"N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(3-氯代千基)-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；25」1^-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[1-(3-曱氧基千基)-1,2，3,6-四氬吡咬畫4-基]-L-苯丙氨酸；2<5」]^-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[1-(3-曱基芐基)-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]丄-苯丙氨酸；27^)1^-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[1-(4-氟代芐基)-1，2，3,6-四氫吡啶-4-基]丄-苯丙氨酸；2》1^-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[1-(4-氯代千基)-1，2,3，6-四氫吡咬-4-基]丄-苯丙氨酸；29」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[1-(2-曱氧基千基)-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；30」N-(2,6-二氯苯曱跣基)-4-[l-(4-羥基千基)-l,2，3,6-四氫吡啶-4-基]畫L國苯丙氨酸；3"N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(3,5-二曱氧基節(jié)基)-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；3"N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(2-羥基芐基)-l,2，3，6-四氫吡咬-4-基]-L畫苯丙氨酸；3"N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(4-氰基芐基)-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基]畫L-苯丙氨酸；H)N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-0-[(5-曱基異嗨唑-3-基)曱基]-l,2，3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；35」N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3,5-二曱基異嗯唑斗基)曱基]-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；36」^(2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(3-氰基芐基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]丄-苯丙氨酸；37^^-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(3-氯-4-氟代芐基)-1,2，3,6-四氬吡啶-4-苯丙氨酸；38)N(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-(2，5-二氟代芐基)-1，2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；39)N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-(2，4-二氟代芐基)-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；40)N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-(2,3-二氟代卡基)-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；41)N-[1-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；42)N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-(3，4-二氟代芐基)陽1，2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-笨丙氨酸；43)4-[1-[4-(乙?；被?芐基]-l,2，3,6-四氫吡啶-4-基卜N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；44)N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[1-(2,5-二甲氧基芐基)-l,2,3,6-四氫吡啶_4_基]丄-苯丙氨酸；45)N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-{1-[4-(甲基磺?；?芐基]-1，2,3,6-四氫吡啶一4-基}七-苯丙氨酸；46)N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-(1-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>47)N-(2，6-二甲基苯甲?；?-4-[1-(甲基磺?；?-1，2,3，6-四氬吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；48)N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(甲基磺?；?-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；邦)N-(2-氯陽4-氟代苯曱酰基)-4-[1畫(甲基磺?；?-1，2,3,6-四氬吡口定國4畫基]-L-苯丙氨酸；56>」>^-(4-溴代-2-氯代苯曱酰基)-4-[1-(曱基磺?；?-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；57」N-(2-氯-4-吡咯烷-l-基苯曱酰基)-4-[l-(曱基磺?；?-l,2，3,6-四氬吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；5"N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[l-(甲基磺?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；5"/V-(2-氯代苯曱?；?-4-[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；5"N-(2-氯-6-甲基苯曱?；?-4-[l-(吡啶-3-基磺?；?-l，2,3,6-四氫吡啶_4-基]丄-苯丙氨酸；5"4-[l-(丁基磺?；?哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱酰基)-L-苯丙氨酸；50N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(吡啶-3-基磺?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；57)N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[l-(2-噻吩基磺?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；5S」N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-[1-(苯基磺?；?-1，2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；59」N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-{1-[(4-氟代苯基)磺?；鵠-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(丙基磺?；?-1,2，3,6國四氫吡啶-4畫基]-L-苯丙氨酸；6"N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-0-[(3-氟代苯基)磺?；鵠-l，2，3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；6"N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-{1-[(1,3,5-三曱基-1H-吡唑-4-基)磺?；鵠-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}七-苯丙氨酸；^^-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[1-(2-噻吩基磺酰基)-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；<5力N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-{1-[(1，2-二曱基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；65」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-{l-[(3-氯代苯基)磺酰基]-l，2,3,6-四氬吡咬-4-基}丄-苯丙氨酸；66」N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-{1-[(4-曱氧基苯基)磺?；鵠-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；4-[1-(環(huán)丙基磺?；?-1，2，3，6-四氬吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；6"N-(2,6-二氯苯曱?；?HHl-[(2，4-二曱基-l,3-噻唑-5-基)磺?；鵠-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；卯」N-(2-氯-4，5-二曱氧基苯曱?；?-4-[1-(4-氟代苯曱?；?-l,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；70」N-(2-氯-4,5-二曱氧基苯曱?；?-4-[1-(3-氟代苯甲酰基)-l,2,3,6-四氫吡咬-4-基]-L-苯丙氨酸；77;N-(2-氯-6-甲基苯曱酰基)-4-[1-(3-氟代苯曱?；?-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基]丄-苯丙氨酸；7"4-[1-(4-氰基苯曱?；?-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二曱基苯曱?；?-L-苯丙氨酸；7"4-[l-(lH-苯并咪唑-2-基羰基)-l,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2-氯-3-氟代苯曱?；?-L-苯丙氨酸；7"N-(2,6-二曱基苯曱?；?-4-[1-(3-曱氧基苯曱?；?-l,2,3,6-四氫吡咬-4-基]-L-苯丙氨酸；75」N-(2-氯-4,5-二曱氧基苯曱?；鵐-[1-(3-曱氧基苯曱?；?-1，2,3，6-四氬吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；7"1^-(2-氯-6-曱基苯曱酰基M-[l-(3-曱氧基苯曱?；?-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；77」N-(2，6-二曱基苯曱?；?-4-{1-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)羰基]-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；7S」4-[l-(lH-苯并咪唑-2-基羰基)-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-N-(4-氰基-2-曱氧基苯曱?；?-L-苯丙氨酸；79」4-[l-(lH-苯并咪唑-2-基羰基)-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-N-(2-氯-4,5-二曱氧基苯曱?；?-L-苯丙氨酸；朋,N-(2-氯-4，5-二曱氧基苯曱酰基)-4-{l-[(2-曱基-l,3-噻唑-4-基)羰基]-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；S/」>^-(2-氯-6-曱基苯曱?；?-4-[1-(3-氰基苯曱?；?-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；S"4-[l-(lH-苯并咪唑-2-基羰基)-l,2，3,6-四氫吡啶-4-基]-N-(2-氯-6-曱基苯曱?；?-L-苯丙氨酸；S3JN-(2-氯-6-曱基苯曱?；?-4-[1-(4-氟代芐基)-1,2,3,6-四氫吡。定-4-基]-L-苯丙氨酸；(H)N-(2-氯-3-氟代苯曱?；?-4-[1-(4-氟代芐基)-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；S5」N-(2，6-二甲基苯甲?；?-4-[l-(4-氟代芐基)-l,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；S6」4-[1-(噌啉-4-基羰基)-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二曱基苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；S7J4-(1-乙酰基-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基)^-(2-氯-6-曱基苯甲?；?-L-苯丙氨酸；朋>^-(2-氯-6-曱基苯甲?；?-4-[1-(環(huán)丙基羰基)-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；砂9N-(2-氯-6-甲基苯曱?；?-4-[l-(吡啶-2-基羰基)-l,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；卯」N-(2-氯-4-氟代苯甲酰基)-4-[l-(噌啉-4-基羰基)-l，2,3，6-四氳吡咬—4-基]-L-苯丙氨酸；W」N-(2-氯-4-氟代苯曱?；?-4-[1-(4-氟代苯曱酰基)-1,2,3,6-四氫吡咬-4-基]-L-苯丙氨酸；92」N-(2,6-二甲基苯基)-4-[1-(4-氟代芐基)-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；W」N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[l-(吡嗪-2-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；9"N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[l-(l,3-噻唑-4-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；95」N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[l-(l,3-噻唑-5-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；96」N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(1-異煙?；哙?4-基)-L-苯丙氨酸；97」>4-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[1-(1，2,5-噻二唑-3-基羰基)哌啶-4-基]丄-苯丙氨酸；站)4-[l-(噌啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；卯」N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-{l-[(l-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基]哌啶-4-基卜L-苯丙氨酸；7W」4-[l-(lH-苯并咪唑-2-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；70"N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[l-(lH-吲唑-3-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；70"N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[1-(曱氧基乙?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；/0"N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-甲基丁?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；/似」4-{1-[(l-氰基環(huán)丙基)羰基]哌啶-4-基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；7N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-[1-(2-氟代苯甲?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；"0N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(3-氟代苯曱?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；"7)N-(2，6-二氯苯曱觥基)-4-[1-(4-氟代苯曱?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；/朋」4-[l-(3-氰基苯甲酰基)哌啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；709)4-[l-(4-氰基苯曱?；?哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；7/0)N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-[1-(2-曱氧基苯甲?；?哌啶4-基]-L-苯丙氨酸；/7"N-(2，6-二氯苯曱?；鵐-[1-(3-曱氧基苯曱?；?哌啶4-基]-L-苯丙氨酸；77"N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[1-(4-曱氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；W"4-[1-(2-氯代苯曱?；?哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；77"4-[l-(4-氯代苯曱?；?哌啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；77》4-[l-(l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；770^(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[1-(3-苯基丙?；?-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；〃4-(1-乙酰基-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-(2，6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；1^-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(苯曱?；?-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(2-曱基苯曱?；?-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(3-氰基苯曱?；?-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；"7」N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(4-氰基苯曱?；?-l,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；722)N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(4-曱基苯甲?；?-1，2,3，6-四氫吡咬-4-基]-L-苯丙氨酸；72"N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[1-(2-氟代苯曱?；?-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；4-[l-(環(huán)丙基羰基)-l，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；""N-(2,6-二氯苯曱?；鵐-[1-(3-氟代苯曱?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]丄-苯丙氨酸；72"N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(3-曱氧基苯曱?；?-l,2,3,6-四氫吡咬-4-基]-L-苯丙氨酸；"7」>|-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[1-(羥基乙?；?-1，2,3，6-四氫吡咬-4-基]-L-苯丙氨酸；/2》N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[l-(2-氰基苯甲?；?-l，2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；7"」N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-0-[(l-曱基-lH-咪唑-2-基)羰基]-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；"0」N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-U-[(l,5-二曱基-lH-吡咯-2-基)羰基]-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；W/」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-甲基-lH-吡唑-3-基)羰基]-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；^(2,6-二氯苯曱?；?-4-{1-[(5-曱基異嗨唑-3-基)羰基]-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；73"N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-U-[(5-曱基吡啶-3-基)羰基]-l,2,3，6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；""N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[l-(l，3-噻唑-4-基羰基)-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；73》N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-{1-[(4-曱基-1，3-噻唑-5-基)羰基]-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基}丄-苯丙氨酸；"0N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[1-(5-曱基-2-呋喃曱酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；"7,1^-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-{1-[(3-曱基異嗯唑-4-基)羰基]-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；"s」4-[l-(l-苯并呋喃-2-基羰基)-l,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；739」4-[l-(噌啉-4-基羰基)-l,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[l-(異喹啉-l-基羰基)-l，2,3，6-四氫吡啶-4-基]丄-苯丙氨酸；W"N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-0-[(l,5-二曱基-lH-吡唑-3-基)羰基]-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；W"N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(lH-吲唑-3-基羰基)-l,2,3，6-四氫吡啶_4_基]丄-苯丙氨酸；^(2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(3-噻吩基羰基)-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；""N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[l-(吡啶-2-基羰基)-l，2，3,6-四氫吡啶_4_基]丄-苯丙氨酸；745)N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(2-噻吩基羰基)-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；W"N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[l-(喹啉-4-基羰基)-l，2，3，6-四氫吡啶_4-基]丄-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-(l-[(5-曱基吡嗪-2-基)羰基]-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；W》4-[l-(lH-苯并咪唑-2-基羰基)-l，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；"9jN-P，6-二氯苯曱?；?HHl-[4-(三氟曱基)苯曱?；鵠-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基}丄-苯丙氨酸；"WN-(2，6-二氯苯曱?；?HHl-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-(l-[2-氯代苯曱?；鵠-l,2,3，6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；"2」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-0-[3-氯代苯曱?；鵋,2,3，6-四氫吡啶_4-基}丄-苯丙氨酸；75"N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-(l-[4-(羥基曱基)苯曱?；鵠-l,2,3，6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；75"N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-{1-[2-(三氟曱基)苯曱酰基]-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；"》N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-{1-[2-曱氧基苯曱?；鵠-l,2,3,6-四氫吡啶—4-基卜L-苯丙氨酸；"6,N-(2,6-二氯苯曱?；?HKl-[(l，l-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)羰基]-l,2,3，6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；"7」N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-(l-[(3，5-二曱基-lH-吡唑-l-基)乙酰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}七-苯丙氨酸；75》N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-{1-[(2,5-二曱基-1，3-噻唑-4-基)乙酰基]-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；"9」4-[l-(2,l，3-苯并噁二唑-5扁基羰基)-l，2，3,6-四氫吡啶-4畫基]-N-(2，6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；M0」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(3-羥基-2，2-二曱基丙?；鵋,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；7W」N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-{1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-曱基丙酰基]-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基}丄-苯丙氨酸；M"4-[1-(1，2-苯并異嗯唑-3-基乙?；?-1,2,3,6-四氬吡咬-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；M3」N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[l-(lH-l，2，4-三唑-l-基乙?；?-l,2，3，6-四氫吡咬-4-基]-L-苯丙氨酸；/似」N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基乙?；?-1，2,3,6-四氬吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；/65」N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；M6」4-[l-(N-乙酰基甘氨?；?-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；767」N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-(l-[(3-曱氧基苯基)乙?；鵠-l,2，3,6-四氬吡咬-4-基}-L-苯丙氨酸；M》4-[l-(環(huán)己基乙?；?-l，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-苯丙氨酸；74-[1-(環(huán)丁基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；〃04-[l-(環(huán)己基羰基)-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；77"N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[l-(吡啶-3-基乙酰基)-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；77"N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(3-吡咯烷-1-基苯曱?；?-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；/73」4-[1-(4-氰基-2-甲氧基苯曱?；?-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；77"N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(3-氟-2-甲氧基苯曱?；?-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；77》4-[1-(4-氯-2-曱氧基苯曱?；?-l,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-苯丙氨酸；7704-{1-[3-(乙?；被?苯曱?；鵠-1,2,3,6-四氬吡啶-4-基}-^[-(2,6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；777)N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(4-氟-3-曱基苯甲?；?-l，2，3,6-四氫吡咬-4-基]-L-苯丙氨酸；77》4-[l-(2-氯-5-氟代苯甲?；?-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；779)N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-{1-[(3-曱基異噁哇-5-基)乙?；鵠-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基}丄-苯丙氨酸；/卵」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[1-(2，3-二氫-1H-茚-2-基乙?；?-l,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；/S"N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(l-[(l，l-二氧化四氫-3-噻吩基)乙酰基]-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；M"N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[l-(l，2，5-噻二唑-3-基羰基)-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；7S"N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-(l-[(4-異丙基-l,2,3-噻二唑-5-基)羰基]-l,2,3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；M"4-[1-(2，1-苯并異嚼唑-3-基羰基)-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-:^-(2，6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；/S》N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[l-(喹啉-3-基羰基)-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；/恥)iV-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(l-曱基哌啶-4-基羰基)-l,2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；7S7」AK2,6-二氯苯曱酰基)-4-(1-{[(2-氟代苯基)氨基]羰基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；7S"AK2，6-二氯苯曱?；?-4-(1-{[(2-曱氧基苯基)氨基]羰基卜l，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；7卵),(2，6-二氯苯甲?；?-4-{1-[(丙基氨基)羰基]-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基}丄-苯丙氨酸；7卯)4-(l-[(千基氨基)羰基]-l，2,3，6-四氫吡啶-4-基)-iV-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；J9"叢(2，6-二氯苯曱?；?-4-(1-{[(2-氟代節(jié)基)氨基]羰基}-1，2，3,6-四氫吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；79"4-[l-(氨基羰基)-l，2，3,6-四氫吡啶-4-基]-AK2,6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；79"N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-U-[(l-曱基-lH-吲哚-2-基)羰基]-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；和"力4-[l-(lH-苯并咪唑-l-基乙?；?-l,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸。還提供與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑合并的式I、IA、IB、IC或ID化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物。還提供式I、IA、IB、IC或ID化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物，其是用于控制病理性血管生成性疾病、血栓癥、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化癥、腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、炎癥或感染的整聯(lián)蛋白抑制劑。還提供治療由a5bl介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予需要這樣的治療的患者式I、IA、IB、IC或ID化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑化物。還提供如在以下流程1-4中概述的用于制備式I化合物的方法。發(fā)明詳述除非另有規(guī)定，在本說明書和權利要求書中^f吏用的以下術語具有以下含義定義"鹵代"意指氟代、氯代、溴代或硤代。"(d-C6)烷基"意指具l-6個碳原子的直鏈飽和的單價烴基或具3-6個碳原子的支鏈飽和單價烴基，如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、叔-丁基、仲-丁基、正-戊基、正-己基等?？纱嬖谟?d-C6)烷基上的任選取代基的實例包括選自下列的一個或更多個取代基(C,-C3)烷基、芳基(例如苯基)、雜芳基(例如如下文定義的單環(huán)雜芳基)、(d-C3)卣代烷基、(C廣C3)烷氧基、(d-C3)烷硫基、漏0(CH2),-5CF3、卣代、硝基、氰基、=o、=S、-OH、匿SH、-CF3、-OCF3、-C(0)OR6(例如-C(0)OH和—C(0)0(C廣C6)烷基)、-OC(0)R6、-戰(zhàn)117(例如，-NH2、-NH(C廣C6)烷基或-N[(C廣C6)烷基)2]、-C(0)NR6R7、-NHC(O)R6、-N[(C廣C6)烷基]C(0)R6、-C(0)R6、-SR6、-SOR6、-S02R6、-S02NR6R7、羥基-(C廣C3)烷基、(d-C3)烷氧基-(C廣C3)烷基和NR6R7-(C廣C3)烷基-;其中&和R7獨立為氫、烷基(例如(d-C6)烷基，特別是(Q-C4)烷基)、雜芳基(例如，如下文定義的單環(huán)雜芳基)或芳基(例如苯基)，或者R6和R與它們連接的氮一起形成4-至7-元環(huán)(例如如本文定義的4-至7-元含氮雜環(huán)烷基，諸如單環(huán)含氮雜環(huán)烷基，例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基)。尤其地，W和W獨立選自氫、(C,-C4)烷基、苯基，或者尺6和117與它們連接的氮一起形成4-至7-元雜環(huán)烷基，例如吡咯烷基、哌咬基、派喚基或嗎啉基。"亞烷基"、"亞烯基，，或"亞炔基"基團是位于兩個其它化學基團之間并連接它們的烷基、烯基或炔基。因此，"(C廣C6)亞烷基"意指具1-6個碳原子的直鏈飽和二價烴基或具3-6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，如，亞曱基、亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞戊基等。(C廣Q)亞烷基可被選自那些如同提供給(C廣C6)烷基的基團中的一個或更多個取代基取代。"(C2-C6)亞烯基"意指含至少一個雙一建的、具2-6個碳原子的直鏈二價烴基或具3-6個碳原子支鏈二價烴基，例如，如亞乙烯基、2,4-戊二亞烯基等。(C廣Q)亞烯基可被選自那些如同提供給(d-C6)烷基的基團中的一個或更多個取代基取代。"(C2-C6)亞炔基"意指含至少一個三鍵的、具2-6個碳原子直鏈二價烴基或具3-6個碳原子的支鏈二價烴基，例如，如亞乙炔基、亞丙炔基和亞丁炔基等。(C,-C6)亞炔基可被選自那些如同提供給(d-C6)烷基的基團中的一個或更多個取代基取代。"(C3-C6)環(huán)烷基"意指含3-6個碳原子的烴環(huán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基?？赡軙r，環(huán)烷基可含雙鍵，例如，3-環(huán)己烯-l-基。如同提供給(CVC6)烷基的，環(huán)烷基環(huán)可被任選取代，或者(C3-C6)環(huán)烷基上兩個相鄰的取代基同與它們連接的碳原子一起形成稠合至(CrC6)環(huán)烷基的苯基環(huán)，例如環(huán)戊基環(huán)上兩個相鄰的取代基同與它們連接的碳原子一起形成苯基環(huán)形成2,3-二氫-lH-茚-2基。例如，(C3-C6)環(huán)烷基可為未取代的或被1-3個取代基所取代，所述取代基選自(d-C3)烷基、(C廣C3)卣代烷基、(C廣C3)烷氧基、羥基、硫羥基、硝基、鹵素、氨基、(C廣C3)烷基氨基和二-[(C廣C3)]烷基]氨基、曱酰基、羧基、-CN、-NHCOR6、-CONHR^-C02R6、-COR^芳基或雜芳基，其中&、烷基、芳基和雜芳基如本文定義。取代的(Q-C6)環(huán)烷基的實例包括1-氰基環(huán)丙基、1-氟代環(huán)丙基、2-碘代環(huán)丁基、2,3-二曱基環(huán)戊基、2,2-二曱氧基環(huán)己基或3-苯基環(huán)戊基。"(C3-C6)環(huán)烷基(CrC6)亞烷基"意指與(Q-C6)亞烷基共價結合的(CVC6)環(huán)烷基，兩者均在本文定義，例如環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基或環(huán)己基曱基。如同提供給(Q-C6)烷基的，(CrC6)環(huán)烷基(d-C6)亞烷基可被任選取代。"(d-Q)烷氧基，，包括例如曱氧基、乙氧基、丙氧基和異丙氧基。如同提供給(d-C6)烷基的，(C,-C6)烷氧基可被任選取代。術語"雜環(huán)烷基，，意指非芳族的、單環(huán)、稠合的、橋連的或螺接的雙環(huán)飽和的或部分飽和的雜環(huán)系統(tǒng)，所述系統(tǒng)可任選被選自那些在以上提到的如用于烷基的取代基中的至多4個基團所取代。單環(huán)雜環(huán)的環(huán)中含有約3-12個環(huán)原子，l-5個選自N、O和S的雜原子，且優(yōu)選3-7元原子。雙環(huán)雜環(huán)的環(huán)中含7-17元原子，優(yōu)選7-12元原子。雙環(huán)雜環(huán)的環(huán)中含約7-約17個環(huán)原子，優(yōu)選7-12個環(huán)原子。雙環(huán)雜環(huán)可為稠合、螺接或橋連的環(huán)系統(tǒng)。部分飽和的雜環(huán)是未完全飽和的雜環(huán)系統(tǒng)并且在某種意義上包括部分芳族環(huán)系統(tǒng)，即稠合環(huán)系統(tǒng)的一個環(huán)可為芳族的而其它的為非芳族的，例如。引哚啉。雜環(huán)基團的實例包4舌環(huán)醚(環(huán)氧化物)，諸如環(huán)氧乙烷、四氫-呋喃、四氫-p比喃、二氧雜環(huán)乙烷和取代環(huán)醚，其中所述取代基是那些以上用于描述烷基和環(huán)烷基的基團。典型的取代環(huán)醚包括環(huán)氧丙烷、苯基環(huán)氧乙烷(氧化苯乙烯)、順式-2-環(huán)氧丁烷(2,3-二甲基環(huán)氧乙烷)、3-氯代四氫-呋喃、2，6-二曱基-1,4-二氧雜環(huán)乙烷等。含氮雜環(huán)是諸如吡咯烷、哌啶、哌"秦、四氫三嗪、四氫吡唑的基團和取代的基團，諸如3-氨基吡咯烷、4-甲基哌。秦-l-基等。典型的含硫雜環(huán)包括四氫噻吩、二氫-l，3-二硫羥-2-基和六氫硫雜環(huán)庚烷-4-基。其它常用的雜環(huán)包括二氫-氧硫醇(oxathiol)-4-基、四氫-嗯唑基、四氫噁二唑基、四氫二嗯唑基、四氫嗯p塞峻基、六氫三嗪基、四氫-噁嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫嘧咬基、二氧雜戊戊烯酮基(dioxolinyl)、八氫苯并呋喃基、八氫苯并咪唑基和八氫笨并p塞唑基。對于含硫雜環(huán)，也包括含SO或S02基的氧化的硫雜環(huán)。實例包4舌四氫-p塞p分和四氫-p塞喃的亞石風和石風形式。"雜環(huán)烷基(d-C6)亞烷基"意指共價連接至(C,-C6)亞烷基的雜環(huán)烷基，此兩者均在本文中定義，例如吡咯烷基曱基、哌"定基曱基、嗎啉基曱基和哌嗪基曱基。如同提供給(CVC6)烷基的，(CVC6)雜環(huán)烷基(d-C6)亞烷基可被任選取代。術語"芳基，，意指具有5-12個碳原子的環(huán)或多環(huán)芳族環(huán)。芳基可為未取代的，或被最多至4個選自那些以上提到的如用于(C廣C6)烷基的取代基所取代；或2個芳基環(huán)上的取代基形成(CrCO亞烷基二氧基(例如兩個相鄰的取代基形成亞曱基二氧基或亞乙基二氧基)；或芳基環(huán)上的2個取代基形成(C3-C6)環(huán)烷基(例如兩個苯基環(huán)上的相鄰的取代基，同與它們相連的苯基環(huán)一起形成2，3-二氫茚基)。術語芳基包括單價和二價兩種類型。芳基的實例包括，但不限于苯基、聯(lián)苯基、萘基，它們中的每一個可被1個或更多個(例如1-4個)如以上用于(C廣C6)烷基的取代基定義的取代基任選取代，取代的芳基的實例包括2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2-曱基苯基、3-甲基苯基、4-曱基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-曱氧基苯基、3-曱氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氨基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、4-甲基磺?；交?、4-乙?；被交?、3-他咯烷基苯基、4-羥基曱基苯基、2-氯-3-曱基苯基、2-氯-4-曱基苯基、2-氯-5-曱基苯基、3-氯-2-曱基苯基、3-氯-4-曱基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2,3-二氯代苯基、2，5-二氯代苯基、3,4-二氯代苯基、2，3-二曱基苯基、3,4-二曱基苯基、2-三氟曱基苯基、3-三氟曱基苯基、4-三氟曱基苯基等。芳烷基意指共價連接至(CVQ)亞烷基的芳基，此兩基團均在本文定義。如同提供給(C!-C6)烷基那樣，芳烷基可被任選取代。芳烷基的實例包括芐基、苯基乙基、3-(3-氯代苯基)-2-甲基戊基、2-氯代芐基、3-氯代芐基、4-氯代芐基、2-氟代芐基、3-氟代芐基、4-氟代芐基、2-甲基節(jié)基、3-甲基芐基、4-曱基芐基、2-羥基芐基、3-羥基芐基、4-羥基千基、2-曱氧基千基、3-曱氧基千基、4-曱氧基芐基、2-氨基千基、2-氰基芐基、3-氰基千基、4-氰基芐基、4-甲基磺?；S基、4-乙酰基氨基卡基、2-氯-3-曱基千基、2-氯-4-曱基芐基、2-氯-5-曱基芐基、3-氯-2-曱基節(jié)基、3-氯-4-曱基芐基、4-氯-2-甲基芐基、4-氯-3-曱基芐基、5-氯-2-甲基千基、2，3-二氯代千基、2，5-二氯代芐基、3,4-二氯代芐基、2,3-二甲基千基、3,4-二曱基芐基等。術語"雜芳基，，意指加入一個或更多個(例如l-4個)選自N、O和S的雜原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)。雜芳基可為未取代的或被最多至4個選自那些以上提到的用于(C,-C6)烷基的取代基的基團所取代。術語雜芳基包括單價和二價兩種類型。單環(huán)雜芳基的實例包括，但不限于取代的或未取代的噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡哇基、p塞唑基、異p塞哇基、異嗯哇基、嗯唑基、p塞二哇基、三唑基、四哇基、吡啶基、吡溱基或嘧啶基。單環(huán)二雜芳基(具有2個雜原子的單環(huán)雜芳族基團)包括，但不限于l-、2-、4-或5-咪唑基、l-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-異噻唑基、3-、4-或5-異瞎唑基、2國p比口秦基、2-、4-或5-嘧啶基。具有3個或更多個雜原子的單環(huán)雜芳族基團的實例包^"，但不限于l-、3-或5-三唑基、l-、2-或3-四唑基、1，2，5-噻二唑(thiadazol)-3基或1,2,3-p塞二唑-5基)。雙環(huán)雜芳基和多環(huán)雜芳基的實例包括，4旦不限于l-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基、l-、3-、4-、5-、6-或7-異吲"朱基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲"朱基、2-、3-、4-、5-、6-或7-口引哇基、2匿、4扁、5-、6-、7-或8畫噤啉基、l-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9畫p奎。秦基、2-、3-、4隱、5畫、6-、7-或8-會啉基、l-、3-、4-、5畫、6-、7-或8-異喹啉基、l-、4-、5-、6-、7-或8-酞"秦基、2-、3-、4-、5-或6-萘p定基、2-、3-、5-、6畫、7陽或8畫全唑啉基、3陽、4畫、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、l-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH呻唑基、l-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、l-、3-、4-、5畫、6-、7-、8-或9-口卡啉基、l-、2-、3-、4畫、6-、7-、8-、9-或10-菲咬基、l-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-氮雜環(huán)丁烷基、l-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌間二氮雜苯基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-啡咯啉基(phenathrolinyl)、l-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩噪基、l-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、l-、2-、3-、4-、6畫、7-、8畫、9-或10畫卩分嗯p秦基、2-、3-、4-、5-、6-或l-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基、2-、3-、4或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或1l-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-o-嗽秦基、l-、3-或5-lH-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、2-、4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]噠溱基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,l-b]噻唑基、l-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、l-、2畫、3-、4陽、5-、6-、7-、8-、9陽、10或11畫4H畫p比咬并[2，3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2七][1,2，4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并嗯唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異嗯唑基、4-或5-(2,l，3-苯并異嗯二唑基)、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并問呋喃基、1—、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧雜環(huán)庚烷基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗨。秦基、l-、2畫、3-、5-、6畫、7國、8-、9-、10-或11-lH-吡咯并[l，2-b][2]苯并氮雜草基(azapinyl)。典型的稠合雜芳基包括，但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-會啉基、l-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異會啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-卩引哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。"雜芳烷基，，意指共價連接至(Q-C6)亞烷基的雜芳基，此兩基團均在本文定義。如同提供給(CrQ)烷基那樣，雜芳烷基可被任選取代。雜芳烷基的實例包括吡啶-3-基曱基、3-(苯并呋喃-2-基)丙基、1,3-噻唑基甲基、異嗯唑基曱基、1，2，4-三唑基曱基、吡啶基曱基、嘧<^&曱基或吡。秦基甲基等。"卣代烷基，，意指被一個或更多個相同的或不同的鹵代原子取代的烷基，如，-CH2C1、-CF3、-CH2CF3、-CH2CC1^。"任選取代"意指討論中的基團如同在本文提供的那樣是任選取代的。的原子在空間排列上不同的化合物被稱為"異構體"。它們的原子在空間排列上的不同的異構體被稱為"立體異構體"。不互為鏡像的立體異構體被稱為"非對映異構體"而那些不互為重疊鏡像的被稱為"對映體"。當化合物具有不對稱中心，例如，其結合四個不同基團時，可能存在一對對映體。對映體可以其不對稱中心的絕對構型為特征并由Cahn和Prelog的R-和S-順序規(guī)則進行描述，或者以其中分子旋轉偏振光的平面的方式為特征，并且指定為右旋性的或左旋性的(即，分別為(+)或(-)-異構體)。手性化合物可以任一對映體存在或作為其混合物存在。含等比例對映體的混合物被稱為"外消旋混合物"。本發(fā)明化合物可具有一個或更多個不對稱中心；因此可以單一的(R)-或(S)-立體異構體或以其混合物產(chǎn)生這樣的化合物。例如，如果式(I)化合物中的R2a和R2c取代基連接相同的碳并且為不同的取代基，那么它們連接的碳是不對稱中心，而式(I)化合物可作為相對于該碳的(R)-或(S)-立體異構體存在。除非另有指明，本說明書和權利要求書中對于具體化合物的說明或命名意欲包括兩種單一的對映體及其混合物、或者其外消旋物。用于測定立體異構體的立體化學和分離的方法為本領域熟悉(見，在"當代有機化學(AdvancedOrganicChemistry)",第4版J.March,JohnWiley和Sons,NewYork,2001第4章中討論)。"藥學上可接受的賦形劑"意指用于制備藥用組合物的賦形劑，所述組合物一般是安全、無毒性和既不是生物學上也不是其它方面不需要的，并且包括可被接受用于獸用以及人用藥物的賦形劑。用于本說明書和權利要求書中的"藥學上可接受的賦形劑，，包括一種或多于一種這樣的賦形劑。"藥學上可接受的抗衡離子"意指具有與其相關物質(zhì)相反的電荷的、并且是藥學上可接受的離子。代表性實例包括，但不限于氯化物、溴化物、碘化物、曱烷磺酸鹽、對-曱苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、乙酸鹽等。1.化合物的"藥學上可接受的鹽"意指藥學上可接受的和擁有母體化合物所需要的藥理活性的鹽。這樣的鹽包括與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或與有機酸形成的酸加成鹽，所述有機酸為諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊基丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯代苯磺酸、2-萘磺酸、4-曱苯磺酸、樟腦磺酸、4-曱基二環(huán)[2.2.2]辛-2-烯-l-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亞曱基雙-(3-羥基-2-烯-l-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘曱酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或2.當存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子或者被金屬離子，如，堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子置換，或者與有機堿，諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-曱基葡糖胺等配位結合而形成的鹽。"離去基團"具有與合成有機化學相關的常規(guī)含義，即原子或基團可被親核試劑置換，并且包括卣素(諸如氯代、溴代、碘代)、鏈烷磺?；趸?諸如曱磺?；趸蛉鷷趸酋；趸?或芳烴磺?；趸?諸如曱苯磺?；趸?等。離去基團在本領域是熟悉的并且編目在由TheodoraGreen和PeterWuts(JohnWiley,1999)編著的"有機合成中的保護基團(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)"第3版中?？梢栽谌嘶騽游矬w內(nèi)分解為式(I)化合物的前藥的形式給予式(I)化合物。"前藥"是在給予哺乳動物時在體內(nèi)釋放依據(jù)式(I)的活性藥物的任何化合物。通過修飾存在于式(I)化合物的官能團(以所述方式，所述修飾物在體內(nèi)可被裂解而釋放母體化合物)，制備式(I)化合物的前藥。前藥的實例包括，但不限于式(I)化合物中的羥基官能團的酯(如，乙酸酯、曱酸酯和苯曱酸酯衍生物)、氨基曱酸酯(如，N，N-二甲基氨基羰基)；或式i化合物中的羧基官能團的酯；等。已知在本領域有多種形式的前藥。例如，這樣的前藥衍生物，見:1.前藥的設計(DesignofProdrugs),H.Bundgaard編著(Elsevier,1985)和酶學方法(MethodsinEnzymology),第42巻，第309-396頁,K.Widder等編著(AcademicPress,1985);2.藥物設計和開發(fā)教科書(TextbookofDrugDesignandDevelopment),Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard纟扁著，第5章"前藥的i殳計和應用(DesignandApplicationofProdrugs),，H.Bundgaard編著，第113-191頁(1991);3.H.Bundgaard,先進藥物輸送評i侖(AdvancedDrugDeliveryReviews),8,1-38(1992);4.H.Bundgaard等，藥物科學雜志(JournalofPharmaceuticalSciences),77,285(1988);5.N.Kakeya等，化學與藥學通報(ChemPharmBull),32,692(1984);6.K.Beaumont等，當今藥物代謝(CurrentDrugMetabolism)，4，461(2003)。含羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯是，例如，在人或動物體內(nèi)水解而產(chǎn)生母體酸或醇的藥學上可接受的酯。對于羧基而言，適宜的藥學上可接受的酯包括Q-6烷氧基曱基酯，例如曱氧基甲基、d-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基曱基、2-苯并[c]呋喃酮亞基酯、C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基Q-6烷基酯，例如l-環(huán)己基羰基氧基乙基；1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基曱基酯，例如5-曱基-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基曱基；和d-6烷氧基羰基氧基乙基酯。含羧基或羥基的式I化合物的體內(nèi)可水解的酯是，例如，在人或動物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇的藥學上可接受的酯。對于羧基而言適宜的藥學上可接受的酯包括(d-C6)烷基酯，例如乙基或異丙基酯；(d-C6)烷氧基曱基酯，例如曱氧基甲基、(CrC6)烷酰氧基曱基酯，例如新戊酰氧基曱基、2-苯并[c]呋喃酮基酯、(C3-Q)環(huán)烷氧基羰基氧基(CrQ)烷基酯，例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基；1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基曱基酯，例如5-甲基-l，3-間二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基曱基；和Cw烷氧基羰基氧基乙基酯。"治療"疾病或疾病的"治療"包括1.預防疾病，即，使得暴露于或易于患該病但還未體驗或表現(xiàn)出疾病的癥狀的哺乳動物的疾病的臨床癥狀不發(fā)展；2.抑制疾病，即使得疾病或其臨床癥狀的發(fā)展停滯或減慢；或3.緩解疾病，即使得疾病或其臨床癥狀消退。"有效治療量"意指當給予哺乳動物用于治療疾病時足以達到有效治療所述疾病的化合物的量。"有效治療量"將依據(jù)化合物、疾病及其嚴重程度以及被治療的哺乳動物的年齡、體重等不同而異。詞組"本發(fā)明化合物"意指那些在本文中一^:地和特別地公開的化合物，除了以下化合物叢(2-氯-4-氟代苯曱?；?-4-{1-[(2^)-2-羥基丙酰基]-1,2，3，6-四氫吡咬-4-基)-L-苯丙氨酸；4-(1-乙?；?1，2,3，6-四氫吡啶-4-基)-AK4-氯-2,5-二氟苯甲?；?-L-苯丙氨酸；AK2-氯-3-氟代苯曱?；?-4-[l-(丙基磺?；?-l，2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-笨丙氨酸；4-[l-(丙基磺酰基)-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-AM;2，3,5-三氟苯曱?；?-L-苯丙氨酸；4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-AK2-氯-3-氟代苯曱?；?-L畫苯丙氨酸；和,(2-氯-3-氟代苯曱?；?-4-[1-(吡啶-2-基羰基)-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸。應該理解的是，某些式I化合物可以溶劑化的以及非溶劑化的形式，諸如，例如，水合的形式存在。應該理解的是，本發(fā)明包括表現(xiàn)出對a5bl的抑制作用，例如抗血管生成作用的所有這樣的溶劑化形式。還應該理解的是，某些式I化合物可表現(xiàn)出多晶形(polymorphism)并且本發(fā)明包括表現(xiàn)出對a5bl的抑制作用，例如抗血管生成作用的所有這樣的形式。還應該理解的是，本發(fā)明涉及表現(xiàn)出對a5bl的抑制作用，例如抗血管生成作用的式I化合物的所有互變異構形式。發(fā)明化合物發(fā)明人現(xiàn)在轉而討論式I化合物。在本發(fā)明的一個實施方案中，在式I化合物中，X是O或N-R!。在另一個實施方案中，"—一"是^:。在另一個實施方案中，"一—"不存在。在本發(fā)明的另一個實施方案中，x是o。在本發(fā)明的另一個實施方案中，X是NH。在另一個實施方案中，"一-"是鍵和X是NR，，其中R具有在本文定義的任何值。在另一個實施方案中，"-——"不存在和X是NRp其中R,具有在本文定義的任何值。在另一個實施方案中，X是NR,和R'選自(a)任選取代的選自(C廣C6)烷基、(CrC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C6)烷基、雜環(huán)烷基(d-Q)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團；或R!是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>Rx—s—z^h:(b)&'，其中"—「，，指連接點和Z,是任選取代的(C,-C6)亞烷基、(C,-C6)亞烯基、(CrQ)亞炔基或不存在，并且Rx是任選取代的選自(d-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C,-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團；或R是oRV丄Z丄丄(C)2:，其中""指連接點和Z2是任選取代的(C廣C6)亞烷基、(C廣C6)亞烯基、(d-Q)亞炔基、NR(Q-C6)亞烷基，其中R是H或(C,-C6)烷基或不存在，并且Ry是任選取代的選自(C,-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、(C3-Q)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(Q-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR，R"的基團，其中R，和R，，各自獨立為H或(C廣C6)烷基、(CrC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(CrC6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者與它們連接的氮連在一起，R，和R，，形成任選取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；或R!是(d)R!aO-(Q-C6)亞烷基，其中Rh是H、(C廣C6)烷基、(C3-Q)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C廣C6)烷基-C^O)-、RlbRlcN-C(=0)-，其中R,b和R,c各自獨立為H、(C廣Q)烷基、(CVC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(Q-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基，或者R!b和Re與它們連接的氮結合在一起，形成任選取^的3、4、5、6或7-元環(huán)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，X是NR,和R,選自任選取代的芳烷基、RX31和122卄，其中"^"指連接點；和Rx、Ry、Z,和Z2如上文定義。在本發(fā)明的另一個實施方案中，X是NRi和R!選自任選取代的(C廣C6)烷基、芳烷基(例如任選取代的千基或苯基乙基)或雜芳烷基；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>，其中"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>"指連接點，Z,不存在和Rx是任選取代的選自(d-C6)烷基、(CrC6)環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(C,-C3)亞烷基、芳基、雜芳基、千基和雜芳基(d-C3)烷基的基團；或R,是oRylz廣，其中"_"指連接點，Z2不存在，Ry是任選取代的選自(CrQ)烷基、(d-C6)烷氧基、(CVC6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C廣C3)亞烷基、芳基、雜環(huán)烷基、雜芳基、芐基、雜芳基(CrC3)烷基、雜環(huán)烷基(C,-C3)亞烷基和NR，R"的基團，其中R，和R"各自獨立為H或任選取代的(C,-C6)烷基、苯基或芐基，或者R，和R"與它們連接的氮一起形成任選取代的4、5或6-元環(huán)；以及其中可存在于R、上的任選的取代基獨立選自(C廣C3)烷基、(C廣Qi)烷氧基、鹵代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-順6117(例如，-NH2、-麗((:1-(:6)烷基或^[((:1-(:6)烷基)]2)、-nhcor6、^[(<:1-(:6)烷基]c(o)r6、-c(o)nr6r7、-c(o)(c廣C4)烷基、-802((:1-(:4)烷基和-s02NR6R7;其中R6和R7獨立選自氫和(C，-C4)烷基，或者和R7與它們連接的氮一起形成4-至6-元雜環(huán)烷基，例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)；或R,基團中芳基上的兩個相鄰的取代基形成(CrC4)亞烷基二氧基，諸如亞甲基二氧基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，X是NR,和R,選自以下(1)-(5)之一的基團(1)任選取代的(CVCO烷基；或(2)選自任選取代的芐基或苯基乙基的任選取代的芳烷基；或(3)任選取代的雜芳基(CrC3)烷基(例如，任選取代的1H-吡唑基(C廣C3)烷基、1,3-噻唑基(C,-C3)烷基、異嗯唑基(C廣C3)烷基、1H畫1，2,4-三唑基(C,-C3)烷基、吡咬基(C,-C3)烷基、苯并異噁唑基(d-C3)烷基或苯并咪唑基(d-C3)烷基)；或o<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>(4)6,其中"^w，，指連接點，Z,不存在，和Rx是選自(i)-(vii)的任選取代的基團(i)任選取代的(d-CO烷基；(ii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；(iii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C3)亞烷基(例如任選取代的環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基或環(huán)己基甲基)；(iv)任選取代的苯基；(v)任選取代的雜芳基(例如任選取代的5或6元雜芳基，諸如任選取代的p塞吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1，3』塞唑基、異嚼唑基、1,2，5-噻二唑基、1,2,3-嘍二峻基、呋喃基、p比咯基、吡咬基或吡嗪基；或任選取代的雙環(huán)雜芳基，諸如任選取代的異喹啉基、喹啉基、噌啉基、lH-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1，3-苯并嗯二唑基、2,1-苯并異嗯唑基、1H-P引唑基或1H-吲哚基)；(vi)任選取代的千基；和(vii)任選取代的雜芳基(C,-C3)亞烷基(例如任選取代的1H-吡唑基(C廣C3)烷基、1,3-噻唑基(CrC3)烷基、異Pl唑基(C,-C3)烷基、1H-1,2,4畫三唑基(CVQi)烷基、吡咬基(d-C3)烷基、苯并異嗯唑基(CrC3)烷基或苯并咪唑基(d-C3)烷基)；或o(5)Ry丄z廣，其中"^"指連接點，Z2不存在和Ry是選自(i)-(x)的任選取代的基團(i)任選取代的(d-CO烷基；(ii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基(例如任選取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；(iii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基(CrC3)亞烷基(例如任選取代的環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基或環(huán)己基曱基)；(iv)任選取代的雜環(huán)烷基(例如任選取代的l，l-二氧代四氫p塞喃基、四氬吡喃基、l,l-二氧代四氫p塞吩基或哌咬基)；(v)任選取代的苯基；(vi)任選取代的雜芳基(例如任選取代的5或6元雜芳基，諸如任選取代的p塞吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1，3-瘞唑基、異噁唑基、1，2,5-噻二唑基、1，2,3-噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡咬基或吡口秦基；或任選取代的雙環(huán)雜芳基，諸如任選取代的異會啉基、喹啉基、噌啉基、lH-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1，3-苯并嗯二唑基、2,1-苯并異噁唑基、1H-巧I唑基或1H-P引咮基)；(vii)任選取代的千基；(viii)任選取代的雜芳基(CrC3)烷基(例如任選取代的1H-吡唑基(C廣C3)烷基、1,3-噻唑基(Q-C3)烷基、異嚼唑基(d-Q0烷基、1H-1,2,4-三唑基(d-C3)烷基、吡咬基(d-C3)烷基、苯并異噁唑基(Q-C》烷基或苯并咪唑基(d-C3)烷基)；(ix)任選取代的雜環(huán)烷基(CrC3)烷基(例如任選取代的1,1-二氧代四氫噻喃基曱基、1,1-二氧代四氫-噻吩基曱基或四氫-吡喃基甲基)；和(x)NR，R"，其中R，和R"各自獨立為H或任選取代的(C廣CO烷基、苯基或千基，或者R，和R"與它們連接的氮一起形成任選取代的氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基環(huán)；以及其中可存在于R,上的取代基如上文定義，例如R！中任何烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-亞烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基(CVC3)烷基上的任選取代基獨立選自l個或更多個(例如l、2或3個)選自羥基、氰基、-CF3、(C廣C3)烷氧基、-NR6R7(例如，-NH2、-順((:1-(:3)烷基或->^[(01-(:3)烷基)2)、-C(0)NR6R7、-,(^(0)116或^[((:1-(:6)烷基](:(0)116的取代基；和其中可存在于R,中任何苯基、芐基、雜芳基或雜芳基(Q-C3)烷基之上的任選取代基，獨立選自1個或更多個(例如1、2或3個)選自(CrC3)烷基、(C廣C3)卣代烷基(諸如CF3)、(C廣C3)烷氧基、(C,-C3)烷硫基、鹵代、硝基、氰基、羥基、《(0)0116(例如《(0)011和-(:(0)0((:1^6)烷基)、-nr^R7(例如，-nh2、"nh(c廣C6)烷基或-n[(c廣C6)烷基)2)、-c(o)nr6r7、畫nhc(o)r6、^[(<:1-(:6)烷基](:(0)116、-so2R6、羥基國(c廣C3)烷基-、(C廣C3)烷氧基-(d-C3)烷基-和NR6R7-(C廣C3)烷基-的取代基；其中R6和R7獨立為氫或(CVC4)烷基，或者R6和R7與它們連接的氮一起形成4-至6-元環(huán)(例如單環(huán)含氮雜環(huán)烷基，諸如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌咬基、哌。秦基或嗎啉基)；或r,中苯基環(huán)上兩個相鄰的取代基形成亞曱基二氧基或亞乙基二氧基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，X是NRi和R,選自任選取代的芳烷基(例如千基)；或r,是oX31,其中""指連接點，Z,不存在和Rx是任選取代的選自(C廣C6)烷基、(CrC6)環(huán)烷基、(CrQ)環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、芳基、雜芳基千基和雜芳基曱基的基團；或A是oRylZ,，其中"^"指連接點，Z2不存在，Ry是任選取代的選自(C廣C6)烷基、(d-C6)烷氧基、(C3畫C6)環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芐基和雜芳基曱基的基團；以及其中可存在于r,上的任選的取代基獨立選自(c廣C3)烷基、(c廣C3)烷氧基、苯基、鹵代、氰基、-oh、-cf3、-ocf3、-nr6r7，j如，-nh2、-願((:1-(^6)烷基或"^[((:1-(:6)烷基)]2)、-nhcor6、-n[(c廣q)烷基]c(o)r6、-c(o)nr6r7、-<:(0)(<:|-(:4)烷基、-802((:1-(:4)烷基和-s02nr6r7;其中r6和r7獨立選自氫和(c廣C4)烷基；或r,基團中芳基上的兩個相鄰的取代基形成(q-C4)亞烷基二氧基，諸如亞曱基二氧基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，x是nr,和r,選自以下(1)-(4)之一的基團(1)任選取代的千基；或(2)任選取代的雜芳基甲基(例如，任選取代的異噁唑基曱基)；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>(3)(!i，其中"^"指連接點，Zi不存在，和Rx是選自(i)-(iii)的任選取代的基團(i)任選取代的(C,-C4)烷基(例如任選取代的曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或色丁基)；(ii)任選取代的苯基；或(m)任選取代的雜芳基(例如任選取代的5或6元雜芳基，諸如任選耳又代的p塞吩基、1H-p比唑基或吡。定基；或o(4)Ry丄Z,，其中"_"指連接點，&不存在和Ry是選自(i)-(x)的任選取代的基團(i)任選取代的(C,-C4)烷基(例如(例如任選取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或熬丁基)；(ii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基(例如任選取代的環(huán)己基)；(iii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基甲基(例如任選取代的環(huán)己基曱基)；(iv)任選取代的雜環(huán)烷基(例如任選取代的l，l-二氧代四氫噻喃基或四氫吡喃基)；(v)任選取代的苯基；(vi)任選取代的雜芳基(例如任選取代的5或6元雜芳基，諸如任選取代的p塞吩基、1H-p比唑基、1H-咪峻基、1,3-噻唑基、異噁唑基、1,2,5-噻二唑基、1，2,3-，塞二唑基、呋喃基、吡咯基或吡啶基；或任選取代的雙環(huán)雜芳基，諸如任選取代的異喹啉基、喹啉基、噌啉基、1H-笨并咪唑基、苯并呋喃基、2,1,3-苯并噁二唑基、2,1-苯并異噁唑基、1H-p引唑基或1H-吲哚基)；(vii)任選取代的千基；(viii)任選取代的雜芳基曱基(例如任選取代的lH-吡唑基曱基、1,3-噻唑基曱基或1，2-苯并異嗯唑基曱基(d-C3)烷基；(ix)任選取代的雜環(huán)烷基曱基(例如任選取代的l,l-二氧代四氫-噻吩基曱基)；和(x)NR，R"，其中R，是H和R"是任選取代的苯基或千基；以及其中可存在于R！上的任選的取代基如上文定義，例如R,中任何烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-亞烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基(CpC3)烷基上的任選取代基獨立選自1個或更多個(例如1、2或3個)選自羥基、氰基、-CF3、(C廣C3)烷氧基或-NHC(0)R6的取代基；和可存在于R,中任何苯基、卡基、雜芳基或雜芳基曱基上的任選取代基獨立選自1個或更多個(例如l、2或3個)選自(C,-C3)烷基、(d-C》烷氧基、鹵代(諸如氟代、氯代或溴代)、氰基、羥基、-CF3、-^仗7(例如，-NH2、-NH(C,-C3)烷基或-N[(C-C3)烷基)2)、-NHC(O)R6、-SOzR^羥基-(C廣C3)烷基-和(Q-C3)烷氧基-(C,-C3)烷基-(其中R6和R7獨立為氫或(C廣C3)烷基的取代基，或者R6和R7與它們連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基或哌咬基環(huán))；或R,中苯基環(huán)上兩個相鄰的取代基形成亞曱基二氧基或亞乙基二氧基。在本發(fā)明的一個實施方案中，X是NR!和R,是任選取代的選自(d-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(C廣C6)烷基、雜環(huán)烷基(C,-Q)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團。在本發(fā)明的中一個實施方案中，X是NR，和R,是任選帶有1、2或3個取代基的芳烷基，所述取代基選自(d-C3)烷基、(C,-C3)烷氧基、鹵代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6r7(例如，-麗2、-NHCd-Q)烷基或-n[(c,-C6)烷基)]2)、-nhcor6、->^[((:1-(:6)烷基](:(0)116、-C(0)NR6R7、-C(0)(C廣C4)烷基、-S02(d-C4)烷基和-S02NR6R7;其中116和R7獨立選自氫和(CrC4)烷基，或者R6和R與它們連接的氮一起形成4-至6-元雜環(huán)烷基，例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌p秦基或嗎淋基環(huán)；或R,基團中芳基上的兩個相鄰的取代基形成(CrQ)亞烷基二氧基，諸如亞曱基二氧基。在本發(fā)明的另一個實施方案中，X是和R,是如上文定義的任選取代的千基，例如R,是被1、2或3個選自(C,-C3)烷基、(C廣C3)烷氧基、卣代(諸如氟代、氯代或溴代)、氰基、羥基、-CF3、-NHC(O)R6、-S02R6、羥基-(C,-C3)烷基-和(d-C3)烷氧基-(C-C3)烷基-(其中R6和R獨立為氫或(d-C3)烷基)的取代基任選取代的千基；或R,中苯基環(huán)上兩個相鄰的取代基形成亞曱基二氧基或亞乙基二氧基。在另一個實施方案中，X是NR!和R，是芐基。在本發(fā)明的再一個實施方案中，R,是苯基。R,的其它具體值包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>在本發(fā)明的其它化合物中，X是NR,和R,是&，其中Z,是任選取代的(d-C6)亞烷基、(CrQ)亞烯基、(C,-C6)亞炔基或不存在,并且Rx是任選取代的選自(C,-C6)烷基、(CrC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-Q)環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在本發(fā)明的另一個實施方案中，X是NR,和R，是&,其中,指連接點，Z,不存在和Rx是選自(i)-(vii)的任選取代的基團(i)任選取代的(C,-C4)烷基；(ii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；(iii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基(CrC3)亞烷基(例如任選取代的環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基甲基)；(iv)任選取代的苯基；(v)任選取代的雜芳基(例如任選取代的5或6元雜芳基，諸如任選取代的p塞吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1,3-瘞唑基、異嗯唑基、1,2,5-噻二唑基、1，2,3-噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡咬基或吡嗪基；或任選取代的雙環(huán)雜芳基，諸如任選取代的異喹啉基、喹啉基、噌啉基、lH-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2,1,3-苯并嗯二唑基、2，1-苯并異嗯唑基、1H-吲唑基或1H-吲哚基)；(vi)任選取代的千基；和(vii)任選取代的雜芳基(CrC3)亞烷基(例如任選取代的1H-吡唑基(d-C3)烷基、1，3-噻唑基(C,-C3)烷基、異噁唑基(C廣C3)烷基、1H-1，2,4-三唑基(Q-C3)烷基、吡啶基(C,-C3)烷基、苯并異隨唑基(C,-C3)烷基或苯并咪唑基(C,-C3)烷基)；其中Rx如上文定義被任選取代。例如，可存在于Rx上的任選取代基獨立選自(C廣C3)烷基、(C廣C3)烷氧基、鹵代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、->1116117(例如，-NH2、-麗((^1《6)烷基或-!^[((:1《6)烷基)]2)、-NHCOR6、^[((31-(:6)烷基](:(0)116、-C(0)NR6R7、-C(0)(Q-C4)烷基、-S02(C廣C4)坑基和-S02NR6r7;其中R6和R7獨立選自氫和(C,-C4)烷基，或者R^和R7與它們連接的氮一起形成4_至6-元雜環(huán)烷基，例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌p定基、噥嗪基或嗎啉基環(huán)；或Rx基團中芳基上的兩個相鄰的取代基形成(C,-C4)亞烷基二氧基，諸如亞曱基二氧基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>的具體值是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>,其中Z!不存在。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>的另一個具體值是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>，其中Z,不存在。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>的其它具體值包括以下基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>在本發(fā)明的另一個實施方案中，X是NR,和R、是^lz,，其中,指連接點，Z2是任選取代的(C廣C6)亞烷基、(C廣C6)亞烯基、(C廣C6)亞炔基、NR(d-C6)亞烷基，其中R是H或(C,-C6)烷基或不存在。Ry是任選取代的選自(C,-C6)烷基、(Q-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(CrC6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C,-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR，R"的基團，其中R，和R，，各自獨立為H或(d-Q)烷基、(CVC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C廣Q)亞烷基、雜環(huán)烷基(C,-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者R，和R"與它們連接的氮連在一起，形成任選取代的3、4、5、6或7-元環(huán)。o在本發(fā)明的另一個實施方案中，X是NR,和R,是Ryiz2^,其中,指連接點，Z2不存在和Ry是選自(i)-(x)的任選取代的基團(i)任選取代的(d-CO烷基；(ii)任選取代的(C3-Q)環(huán)烷基(例如任選取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；(iii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基(d-C3)亞烷基(例如任選取代的環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基或環(huán)己基甲基)；(iv)任選取代的雜環(huán)烷基(例如任選取代的l，l-二氧代四氬p塞喃基、四氫吡喃基、l,l-二氧代四氫噻吩基或哌啶基)；(v)任選取代的苯基；(vi)任選取代的雜芳基(例如任選取代的5或6元雜芳基，諸如任選取代的遂吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1,3-遙唑基、異嗨唑基、1,2,5-噻二唑基、1，2,3-噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡咬基或吡，秦基；或任選取代的雙環(huán)雜芳基，諸如任選取代的異喹啉基、喹啉基、噌啉基、lH-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1,3-苯并嗯二唑基、2,1-苯并異嗯唑基、1H-吲唑基或1H-吲哚基)；(vii)任選取代的千基；(viii)任選取代的雜芳基(C,-C;O烷基(例如任選取代的1H-吡唑基(C廣C3)烷基、1,3-噻唑基(CrC3)烷基、異嗯唑基(C廣C3)烷基、1H-1，2,4-三唑基(d-C3)烷基、吡啶基(CrC3)烷基、苯并異嗨唑基(d-C3)烷基或苯并咪唑基(d-C3)烷基)；(ix)任選取代的雜環(huán)烷基(d-C3)烷基(例如任選取代的1,1-二氧代四氬噻喃基曱基、l,l-二氧代四氫噻吩基曱基或四氫吡喃基曱基)；和(x)NR，R"，其中R，和R，，各自獨立為H或任選取代的(C廣C4)烷基、苯基或千基，或者R，和R"與它們連接的氮一起形成任選取代的氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基環(huán)；以及其中可存在于Ry上的任選的取代基如上文定義。例如可存在于Ry上的任選取代基獨立選自(C廣C3)烷基、(C廣C3)烷氧基、鹵代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、畫NR6r7(例如，-NH2、"NH(C廣C6)烷基或-N[(C廣C6)烷基)]2)、-NHCOR6、-N[(C1-C6)烷基]C(0)R6、-C(0)NR6R7、-C(0)(C廣C4)烷基、-SO2(CrC0烷基和-SO2NR6R7;其中116和117獨立選自氫和(C,-C4)烷基，或者R6和R7與它們連接的氮一起形成4-至6-元雜環(huán)烷基，例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌咬基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)；或Ry基團中芳基上的兩個相鄰的取代基形成(CrQ)亞烷基二氧基，諸如亞曱基二氧基。o例如，Z2的具體值是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>在本發(fā)明的其它化合物中，R,是RuO-(Q-C6)亞烷基，其中R,a是H、(C,-C6)烷基、(C3-Q)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C廣Q)烷基-C(O)-、RlbRlcN-C(=0)-,其中R,b和R,c各自獨立為H、(C廣C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C,-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基，或者與它們連接的氮連在一起，R化和R4c形成任選取代的3、4、5、6或7-元環(huán)。例如，R^是H或(C,-C3)烷氧基。例如，R,的具體值是2-羥基乙基。R,的另一個具體值是2-甲氧基乙基。在式I化合物中，P2bR2aR2c的具體值是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>其中m和n各自獨立為0、1或2和X、1123和1121)具有在本文定義的任何值。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>R2c的另一個具體值是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>其中n是0、1或2和X、R2a和R2b具有在本文定義的任何值'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>R2c的其它具體含義包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>R2c和R2c其中m和n各自獨立為0、1或2和X、R2a、R2b和R2c具有在本文定義的任何含義。例如<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>其中的任一個可被1、2或3個如本文定義的取代基R2a、R2b和R2c取代，例如被1、2或3個選自H、鹵代、羥基、(C廣C3)烷基或(C廣C3)烷氧基的取代基取代，或者如果R2a、R2b和R2c中的兩個連接至相同的碳時，它們可形成氧、<;和其中X具有在本文定義的任4可含義。其中的任一個可被l、2或3個如本文定義的取代基R2a、R2b和R2c取代；并且其中X具有在本文定義的任何值?；蛟诒景l(fā)明的具體實施方案中，R2a、R2b和R2c各自獨立選自H、鹵代、(C廣C3)烷基或(C廣C3)烷氧基。更具體地，R2a、R2b和R2c獨立為H或(d-C3)烷基。例如R2a、R2b和R2c都是H。在本發(fā)明的特別的實施方案中，R2c是:在式I化合物中，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>3a的具體值是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>R3a、其中Rh如上文定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>R3d或Rac。在這些具體含義中，R3a、R3b、R3c和R3d各自獨立為H、卣代、(C廣C3)炕基或(d-C3)烷氧基。特別是，R3a、R3b、R3e和R3d各自獨立為H或(C廣C3)烷基，例如R化、R3b、R3c和R3d都是H。在本發(fā)明的一個實施方案中，R4是H或(d-Q)烷基。例如Rt是曱基。在式I化合物中，R4的具體含義是H。在本發(fā)明的另一個實施方案中，Rs是下式基團R5a<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>其中R5a是氯代或(Q-C3)烷基;Rse是H、氯代或(d-C3)烷基；R化是H、卣代(例如氟代、氯代或溴代)、氰基、(C廣C3)烷基或(C廣C3)烷氧基；和"'"指連接點。在該實施方案中，R5a的具體值是氯代和R5e選自氯代和曱基。在該實施方案中，R5e的具體值是氯代或(d-C3)烷基。在該實施方案中，R5b的具體值是H或(C,-C3)烷氧基，特別是Rsb是H或曱氧基。更特別地，Rsb是H。例如Rsa是氯代，Rsb是H和Rse是氯代或曱基。在另一個實例中，R5b是H以及Rsa和R5e都是氯代。在式I化合物中，Rs的具體值是Me,其中"'"指連接點。Rs的其它具體值包括在式I化合物中，R5的具體含義是^c'。在一個實施方案中，式I化合物是這樣的化合物，其中X、R4和R5如之前段落中提供的含義，和<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>R2c或R2c，其中X是O、N-R,、S(O)或S(0)2(特別地，X是O或NR,，更特別地，X是NR,)，n是0、1或2;和R2a、R2b、R2c和R,如上文定義；以及下式基團R3d、R3d或R3c其中R^、R3b、R3c和R3d各自獨立為H、卣代、(C廣C3)烷基或(C,-C3)烷氧基(特別地，R3a、R3b、Rk和R3d獨立為H或曱基、更特別地，是H)。在另一個實施方案中，式I化合物是這樣的化合物，其中X、&和R5如之前段落中提供的值，和Rh、R2b和R2c各自獨立為H、鹵代、羥基、(Q-C3)烷基或(d-C3)烷氧基，或者如果R2a和R2兩者連接至相同的碳時，則它們可形成氧代。特別地，R2a、R2b和R2e各自獨立為H、卣代、(C廣C3)烷基或(C廣C3)烷氧基。更特別地，R2a、R2b和R2。各自獨立為H、囟代或(d-C3)烷基。再更特別地，R2a、R2b和R2e都是H。在另一個實施方案中，式I化合物是其中x是o的化合物'在另一個實施方案中，式I化合物是其中X是N-R,的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>其中R,是任選取代的選自芳烷基或雜芳烷基的基團，或是&或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>其中Rx、Ry、Z,和Z2具有在本文定義的任何含義。當Rx是曱基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>，其中R5a和R5e各自獨立為鹵代或(C廣C3)時，Rs是烷基。在另一個實施方案中，式I化合物是式IA化合物，其中R2a、R2b、R4和Rs如上定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>其中R2a、R2b、R4和R5如上定義；或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在該實施方案中，R2a和R2b適宜為H、鹵代或(CrC3)烷基，更特別地，R^和R2b都是H。在另一個實施方案中，式I化合物是式IB化合物，其中R2a、R2b、R4和Rs如上定義和Rc是任選取代的選自芳烷基、芳基或雜芳基的基團。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>或其藥學上可接受的鹽、前藥或7K合物。在式IB化合物中，Rc的一個特別的值是芳基或雜芳基。在式IB化合物中，Rc的另一個值是任選取代的芳烷基，例如任選取代的節(jié)基。例如Rc是任選帶有1個或更多個(例如1、2或3個)取代基的任選取代的芳烷基，特別是千基，所述取代基選自(C,-C3)烷基、(C,-C3)面代烷基(諸如CF3)、(d-C3)烷氧基、(C廣C3)烷硫基、卣代、硝基、氰基、羥基、-<:(0)0116(例如-(:(0)011和"0:0)0(0:1-(:6)烷基)、-NR6R7(例如，-NH2、畫NH(CrC3)烷基或-N[(C廣C3)烷基)2)、陽C(0)NR6R7、-NHC(O)R6、"^[((:1畫(:3)烷基](:(0)116、-S02R6、羥基-(C廣C3)烷基-、(C廣C3)烷氧基-(C,-C3)烷基-和NR6R7-(CrC3)烷基-;其中R6和R7獨立為氫或(d-C3)烷基，或者R6和R7與它們連接的氮一起形成4-至6-元環(huán)(例如單環(huán)含氮雜環(huán)烷基，諸如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基)；或Rc中苯基環(huán)上的兩個相鄰的取代基形成亞曱基二氧基或亞乙基二氧基。式IB化合物中的Rc的特別的實例包括芐基、2-氟代芐基、4-氟代千基、2-氯代千基、3-氯代芐基、4-氯代芐基、2-甲基芐基、3-甲基千基、2-曱氧基芐基、3-曱氧基芐基、3-氰基芐基、4-羥基芐基、4-曱基磺?；S基、3，5-二曱氧基芐基、2,5-二曱氧基芐基、3，4-二氟代節(jié)基、2,5-二氟代芐基、3，4-亞曱基二氧基芐基、3-氯-4-氟代芐基或3-乙酰基氨基千基。在另一個實施方案中，式I化合物是式IC化合物，其中R2a、R2b、R4和R5如上定義和Rx是任選取代的選自(C,-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(d-Q)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在該實施方案中，在式IC化合物中，Rx的具體值是選自(i)-(vii)的任選取代的基團(i)任選取代的(Q-CO烷基；(ii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基);(iii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C3)亞烷基(例如任選取代的環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基甲基或環(huán)己基曱基)；(iv)任選取代的苯基；(v)任選取代的雜芳基(例如任選取代的5或6元雜芳基，諸如任選取代的瘞吩基、1h-吡唑基、1h-咪唑基、1，3-噻唑基、異噁唑基、1，2,5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、呋喃基、吡咯基、吡咬基或吡嗪基；或任選取代的雙環(huán)雜芳基，諸如任選取代的異喹啉基、喹啉基、噌啉基、lH-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1,3-苯并嗯二唑基、2，1-苯并異嗯唑基、1h-。引唑基或1h-吲哚基)；(vi)任選取代的千基；和(vii)任選取代的雜芳基(CrC3)亞烷基(例如任選取代的1h-吡唑基(C廣C3)垸基、1，3-噻唑基(d-C3)烷基、異嗯唑基(d-C3)烷基、1h-1，2，4-三唑基(d-C3)烷基、吡啶基(C,-C3)烷基、苯并異嗯唑基(C,-C3)烷基或苯并咪唑基(Q-C3)烷基)。以及其中在Rx中任何烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-亞烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基(CrC3)烷基上的任選取代基獨立選自1個或更多個(例如1、2或3個)選自羥基、氰基、-CF3、(C廣C3)烷氧基、-NR6R7(例如，-nh2、-^^((^1-(:3)烷基或"^[((:1-(:3)烷基)2)、-c(o)nr6r7、-nhc(o)r6或-N[(C,-C3)烷基]C(0)R6的取代基；和其中可存在于Rx中的任何苯基、芐基、雜芳基或雜芳基(C,-C3)烷基上的任選取代基，獨立選自1個或更多個(例如1、2或3個)選自(C廣C3)烷基、(Q-C3)卣代烷基(諸如CF3)、(C廣C3)烷氧基、(C廣C3)烷碌b基、囟代、硝基、氰基、羥基、-C(0)OR6(例如-C(O)OH和一C(0)0(CrC6)烷基)、國NR6R7(例如，-麗2、-NH(C廣C6)烷基或-N[(C廣C6)烷基)2)、-C(0)NR6R7、-NHC(O)R6、-N[(C廣C6)烷基]C(0)R6、-SC^R^羥基-(C廣C3)烷基-、(C廣C3)烷氧基-(C,-C3)烷基-和NR6Rr(Q-C3)烷基-的取代基；其中R6和R7獨立為氫或(C,-C3)烷基，或者R6和R7與它們連接的氮一起形成4-至6-元環(huán)(例如單環(huán)含氮雜環(huán)烷基，諸如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌咬基、哌嗪基或嗎啉基)；或Rx中苯基環(huán)上的兩個相鄰的取代基形成亞曱基二氧基或亞乙基二氧基。式IC化合物中Rx的特別實例包括丙基、丁基、2-噻吩基、1，3，5-三曱基-lH-吡唑-4-基和3-吡咬基。在另一個實施方案中，式I化合物是式ID化合物，其中R2a、R2b、R4和Rs如上定義和Ry是任選取代的選自(CrQ)烷基、(CrC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR，R"的基團，其中R'和R"各自獨立為H或(C,-Q)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基、(CrC6)烷氧基、(CrC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(CrC6)亞烷基、雜環(huán)烷基(d-6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者與它們連接的氮一起形成任選取代的3、4、5、6或7-元環(huán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在該實施方案中，在式ID化合物中，Ry的具體值是選自(i)-(x)的任選取代的基團(i)任選取代的(d-Q)烷基；(ii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基(例如，任選取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；(iii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C3)亞烷基(例如，任選取代的環(huán)丙基曱基、環(huán)丁基曱基、環(huán)戊基曱基或環(huán)己基曱基)；(iv)任選取代的雜環(huán)烷基(例如，任選取代的1,1-二氧代四氫噻喃基、四氫吡喃基、l，l-二氧代四氫噻吩基或哌咬基)；(v)任選取代的苯基；(vi)任選取代的雜芳基(例如，任選取代的5或6元雜芳基，諸如任選取代的p塞吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1,3-p塞哇基、異噁唑基、1，2，5-漆二哇基、1,2,3-噻二唑基、呋喃基、p比咯基、吡p^S或吡嗪基；或任選取代的雙環(huán)雜芳基，諸如任選取代的異喹啉基、喹啉基、噌啉基、lH-苯并咪唑基、苯并呋喃基、2，1，3-苯并噁二唑基、2,1-苯并異嗨唑基、1H-。引唑基或1H-。引咮基)；(vii)任選取代的千基；(viii)任選取代的雜芳基(CrC3)烷基(例如任選取代的1H-吡唑基(C廣C3)烷基、1,3-噻唑基(C廣C3)烷基、異噁唑基(d-C3)烷基、1H隱1，2,4-三唑基(Q-C3)烷基、吡咬基(C廣C3)烷基、苯并異噁唑基(C廣QO烷基或苯并咪唑基(CrC3)烷基)；(ix)任選取代的雜環(huán)烷基(C,-C3)烷基(例如任選取代的l，l-二氧代四氫噻喃基曱基、l，l-二氧代四氫噻吩基曱基或四氫吡喃基曱基)；和(x)NR，R"，其中R，和R"各自獨立為H或任選取代的(Q-CO烷基、苯基或千基，或者R，和R"與它們連接的氮一起形成任選取代的氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌卩定基或嗎啉基環(huán)；以及其中可存在于R,上的任選的取代基如上文定義，例如R,中任何烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-亞烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基(C,-C3)烷基上的任選取代基獨立選自1個或更多個(例如1、2或3個)選自羥基、氰基、-CF3、(C廣C3)垸氧基、-Nr6R7(例如，-NH2、-,((:1-(:3)烷基或曙n[(c廣C3)烷基)2)、-c(o)nr6r7、-,(:(0)116或-:^((:1-(:3)烷基](:(0)116的取代基；和其中可存在于R,中任何苯基、千基、雜芳基或雜芳基(CrC3)烷基之上的任選取代基獨立選自l個或更多個(例如l、2或3個)選自(c廣C3)烷基、(c廣C3)卣代烷基(諸如cf3)、(c廣C3)烷氧基、(c廣q)烷硫基、卣代、硝基、氰基、羥基、-<:(0)0116(例如-(:(0)011和-<:(0)0(<:1畫(:3)烷基)、"NR6R7(例如，-NH2、-NH(CrC6)烷基或-N[(Q-C6)烷基)2)、-C(0)NR6R7、-NHC(O)R6、-NKd-C^^^S^CCO)!^-S02R6、羥基-(C,-C3)烷基-、(CrC3)烷氧基-(CrC3)烷基-和NR6R7-(CrC3)烷基-的取代基；其中R6和R7獨立為氫或(CrC3)烷基，或者R6和R與它們連接的氮一起形成4-至6-元環(huán)(例如單環(huán)含氮雜環(huán)烷基，諸如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌咬基、哌溱基或嗎啉基)；或R,中苯基環(huán)上兩個相鄰的取代基形成亞曱基二氧基或亞乙基二氧基。式ID化合物中Ry的具體實例包括(i)-(vii):(i)曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或i丁基，其中每一個均任選帶有l(wèi)或2個選自羥基、曱氧基、-CF3或乙?；被娜〈?；(ii)環(huán)己基或環(huán)己基曱基；(iii)選自1，1-二氧代四氫噻喃-4基和四氫吡喃-4-基的雜環(huán)烷基；(iv)任選取代的苯基，其選自苯基、3-氟代苯基、2-氯代苯基、4-氯代苯基、3-氰基苯基、2-曱基苯基、3-曱氧基苯基、3-(三氟曱基)苯基、4-(三氟曱基)苯基、4-(羥基曱基)苯基、3-吡咯烷基苯基、4-氰基-2曱氧基苯基和3-氟-2-曱氧基苯基；(v)任選取代的雜芳基，其選自l-曱基吡咯-2-基、1,2-二曱基吡咯-5畫基、l-曱基-lH-吡唑-3-基、1，5-二曱基-lH-吡唑-3-基、I-曱基隱IH-咪唑-2-基、5-曱基異嗯唑-3-基、3-曱基異嗯哇-5-基、2-噻吩基、3-噻吩基、1,3-噻唑-4-基、5-曱基-l,3-噻唑-4-基、5-曱基呋喃-2-基、1，2，5-噻二唑-3-基、4-異丙基-l，2,3-噻二唑-5-基、5-曱基吡啶-2-基、1H-吲唑-3基、l-曱基-lH-吲哚-2-基、2，1，3-苯并噁二唑-5-基、2，1-苯并異嗯唑-3-基、苯并咪唑-2-基、苯并呋喃-2-基、異喹啉-l-基、異喹啉-4-基、會啉-3-基、喹啉-4-基和噌啉-4-基；'(vi)任選取代的爺基，其選自節(jié)基、2-氟代節(jié)基、3-氟代節(jié)基、4-氯代芐基、2-曱基芐基、2-曱氧基芐基、3-曱氧基芐基、2-曱氧基芐基、2-氰基千基和3-氰基卡基；(vii)任選取代的雜芳基甲基，其選自3,5-二甲基吡唑-1-基曱基、2,5-二甲基-1，3-噻唑-4-基甲基和1，2-苯并異嗯峻-3-基曱基；和(viii)1，1-二氧代四氫噻吩-3-基甲基。在本發(fā)明的再一個實施方案中，在式IA、IB、IC和ID化合物中R2a和R2b獨立為H或曱基(特別是H);Rt是H或(Q-C6)烷基(特別是H);"一——"不存在或是一個鍵；和Rs是下式的基團其中R5a和Rse獨立為氯代或(CrC3)烷基(特別地，1153和1^都是氯代)；和"T"指連接點。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物是式II化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，其中:X是O、N-R,或S(O)x,其中x是0、l或2;m和n各自獨立為0、1或2;"-」，是鍵或不存在；R,是(a)H或任選取代的選自(CrC6)烷基、((33-(:6)環(huán)烷基、雜環(huán)步克基、(C3-C6)環(huán)烷基(Q-C6)烷基、雜環(huán)烷基(d-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團；或R,是o(b)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>',其中"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>"指連接點和Z,是任選取代的(C廣C6)亞烷基、(C,-C6)亞烯基、(d-Q)亞炔基或不存在，并且Rx是任選取代的選自(C廣C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-Q)環(huán)烷基(Q-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團；或Rt是(C)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>，其中"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>^"指連接點和Z2是任選取代的(C廣C6)亞烷基、(Q-C6)亞烯基、(Q-C6)亞炔基、NR(Q-Q)亞烷基，其中R是H或(Q-Q)烷基或不存在，并且Ry是任選取代的選自(d-C6)烷基、(C廣C6)烷氧基、(CrC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C,-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR，R"的基團，其中R，和R，，各自獨立為H或(C廣C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(C,-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C,-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者與它們連接的氮連在一起，R'和R"形成任選取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；或R,是(d)R,aO-(C,-C6)亞烷基，其中R,a是H、(C廣Q)烷基、(Q-C6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C廣C6)烷基畫C—0)-、RlbRlcN-C(=0)-，其中R出和Rk各自獨立為H、(C!-C6)烷基、(CrC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(CVC6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C,-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基，或者R,b和R,e與它們連接的氮連在一起，形成任選取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；R2a、R2b和R2c各自獨立為H、鹵代、羥基、(C廣C3)烷基或(d-C3)烷氧基或如果R2a、R2b和R2e中的兩個連接至相同的碳時，它們可形成氧代；R3a、R3b、R3c和R3d各自獨立為H、卣代、(C廣C3)烷基或(C,-C3)烷氧基；R4是H、(d-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基；和R5a是卣代或(C廣C6)烷基和R化是選自卣代、(C廣C6)烷基和(C,-C6)烷氧基的一個或兩個基團，假如當X是N-S(0)2Me時，115是^，其中R5a和Rse各自獨立為鹵代或(C廣C3)烷基。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物是式m化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，其中X是O、N隱R,或S(O)x,其中x是0、l或2;m和n各自獨立為0、l或2;"——--"是鍵或不存在；R,是(a)H或任選取代的選自(CrC6)烷基、(CrQ)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(d-C6)烷基、雜環(huán)烷基(C,-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團；或R,是(b)&、，其中"t"指連接點和z,是任選取代的(c廣C6)亞烷基、(CrQ)亞烯基、(d-C6)亞炔基或不存在，并且Rx是任選取代的選自(C廣C6)烷基、(CVC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(C,-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C,-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團；或R,是oRy丄Z丄I(C)2'，其中"'"指連接點和Z2是任選取代的(C廣C6)亞烷基、(C,-Q)亞烯基、(C廣C6)亞炔基、NR(C廣C6)亞烷基，其中R是H或(C,-C6)烷基或不存在，并且Ry是任選取代的選自(CrC6)烷基、(C,-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-Q)亞烷基、雜環(huán)烷基(CrQ)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR，R"的基團，其中R，和R，，各自獨立為H或(C,-C6)烷基、(CrC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(QrC6)環(huán)烷基(CrC6)亞烷基、雜環(huán)烷基(Q-Q)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者R，和R"與它們連接的氮連在一起，形成任選取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；或R,是(d)R,aO-(C廣C6)亞烷基，其中R,a是H、(C廣C6)烷基、(CrC6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(d-C6)烷基陽C(K))-、RlbRlcN-C(=0)-，其中R,b和R,e各自獨立為H、(Q-C6)烷基、(CVC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(CrQ)亞烷基、雜環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基，或者R化和R,e與它們連接的氮連在一起，形成任選取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；R2a、R2b和R2c各自獨立為H、鹵代、羥基、(C廣C3)烷基或(C廣C3)烷氧基或如果R2a、R2b和R2e中的兩個連接至相同的碳時，它們可形成氧代；R3a、R3b、R3c和R3d各自獨立為H、卣代、(C廣C3)烷基或(C,-C3)烷氧基；R4是H、(d-Q)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基；和R5e是H、卣代或(C,-C6)烷基和R^是選自卣代、(C廣C6)烷基和(C廣C6)烷氧基的一個或兩個基團，前提是當X是N-S(0)2Me，則R5，其中R5a和R5e各自獨立為卣代或(C「C3)烷基。在另一個實施方案中，本發(fā)明化合物是式IV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，其中X是O、N-R,或S(O)x,其中x是0、l或2;m和n各自獨立為0、1或2;"…-"是鍵或不存在；R,是(a)H或任選取代的選自(Q-C6)烷基、(CrQ)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C,-C6)烷基、雜環(huán)烷基(C,-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團；(b)&'，其中"T"指連接點和z,是任選取代的(c廣C6)亞烷基、(C「C6)亞烯基、(C,-C6)亞炔基或不存在，并且Rx是任選取代的選自(C,-C6)烷基、(C3-C6)環(huán):院基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C,-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團；亞烷基、(C廣C6)亞烯基、(C廣C6)亞炔基、NR(C廣C6)亞烷基，其中R是H或(C,-Q)烷基或不存在，并且Ry是任選取代的選自(C,-Q)烷基、(C,-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(CrQ)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR，R",其中'指連接點和Z2是任選取代的(Q-C6)的基團，其中R，和R"各自獨立為H或(C,-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C廣C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者與它們連接的氮連在一起，R，和R"形成任選取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；或R,是(d)R,aO-(Q-C6)亞烷基，其中R,a是H、(C廣C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C,-C6)烷基-C(K))畫、RlbRlcN-C(=0)-，其中R化和R,c各自獨立為H、(C,-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(Q-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基，或者R,b和R,e與它們連接的氮連在一起，形成任選取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；R2a、11215和112(;各自獨立為H、卣代、羥基、(C廣C3)烷基或(C廣C3)烷氧基或如果R^、R2b和R2e中的兩個連接至相同的碳時，它們可形成氧代；R3a、R3b、R3c和R3d各自獨立為H、卣代、(C廣C3)烷基或(C,-C3)烷氧基；和R4是H、(CrQ)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基。式II、III和IV的具體化合物是那些其中R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c和R3d各自獨立為H、鹵代、(C廣C3)烷基或(C廣C3)烷氧基和R4是H的化合物。更具體地，那些式II、III和IV化合物是其中R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d和R4都是H的化合物。發(fā)明化合物的制備可例如，以流程l-4提供的方式制備本發(fā)明化合物。在流程中，廣,如在例如結構o"""^中使用的"P"是指如在以上Green文獻中引用的適宜的保護基團。"R4a"表示烷基，諸如曱基、乙基等或另一個羧基保護基團。Rs如下文涉及方法(a)的定義。流程描述合并有哌啶環(huán)的本發(fā)明化合物的合成，但可通過使用適宜的環(huán)胺起始原料，易于將其修改適用于類似本發(fā)明化合物，諸如那些含吡咯烷或氮雜草環(huán)等的合成:流程l三氟曱磺酸化試劑<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage92</image>流程3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula>環(huán)的本發(fā)明化合物的可能的合成路線。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>流程4闡明制備由任選取代的烷基取代的氮雜環(huán)丁烷化合物。然而，應該明白的是，可采用類似于本文描述的和在以上流程1-3中闡明的方法制備具有其它"r,基團的化合物?？赏ㄟ^多個路線采用與有才幾合成相似的熟悉方法制備本發(fā)明化合物。更具體地，可采用本文描述的反應和技術制備新穎的本發(fā)明化合物。在描述以下描述的合成方法中，應該理解的是，所有打算使用的反應條件，包括溶劑、反應氣氛、反應溫度、實驗持續(xù)時間和后處理的選擇，均選擇對于所述反應來說是標準的條件。有機合成領域?qū)I(yè)技術人員應該理解，存在于分子的多個部分的官能團必須是與打算使用的試劑和反應相容的。本領域?qū)I(yè)技術人員將明了對于不與反應條件相容的取代基的這樣的限制，并且必須使用備選替代方法。應該理解，在以下某些方法過程中，可需要對某些取代基進行保護以預防不需要的反應。熟練的化學工作者應該理解，在何時需要這樣的保護以及可如何放置和隨后除去這樣的保護基團。保護基團的實例，見許多有關該課程的通用教科書之一，例如，TheodoraGreen著"有機合成中的保護基團('ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis')(出版者JohnWiley&Sons)?？捎萌缭谖墨I中描述的或者對于熟練的化學工作者來說已知的適宜除去正被討論的保護基團的任何常規(guī)方法除去保護基團，選擇所述這樣的方法以使有效除去保護基團而對分子中的其它基團的干擾最小。因此，如果反應劑包括，例如，諸如氨基、羧基或羥基的基團，可需要在本文提到的反應中對這些基團進行保護。對氨基或烷基氨基的適宜的保護基團是，例如?；?，例如，烷酰基，諸如乙酰基、烷氧基羰基，例如，曱氧基羰基、乙氧基羰基或叔-丁氧基羰基，芳基曱氧基羰基，例如芐基氧基羰基或芳酰基，例如苯曱?；?。對于以上保護基團的去保護條件必需依保護基團的選擇不同而異。因此，例如，可例如通過用適宜的堿，諸如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解除去?；?，諸如烷酰基或烷氧基羰基，或芳?；??；蛘?，可例如，通過用適宜的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理，除去?；?，諸如^又-丁氧基羰基，和可例如，通過經(jīng)催化劑，諸如披鈀石灰的氫化作用，或用Lewis酸，例如三(三氟乙酸)硼處理，除去芳基曱氧基羰基，諸如千基氧基羰基。伯氨基的適宜的備選保護基團是，例如，可通過用:^克基胺，例如二曱基氨基丙胺或用肼處理除去的鄰苯二曱?；?。羥基的適宜的保護基團是，例如，酰基，例如烷酰基，諸如乙?；?、芳?；?，例如苯甲?；?，或芳基甲基，例如千基。用于上述保護基團的去保護條件必需依保護基團的選擇不同而異。因此，例如，可例如通過用適宜的堿，諸如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氨水解，除去酰基，諸如:^克?；蚍减；；蛘?，可例如，經(jīng)催化劑，諸如披釔碳的氫化作用除去芳基曱基，諸如千基。羧基的適宜的保護基團是，例如，酯化基團，例如，可例如，通過用堿諸如氫氧化鈉水解除去的曱基或乙基，或例如，可例如通過用酸，例如有機酸，諸如三氟乙酸處理除去的叔-丁基，或例如，可例如，通過經(jīng)催化劑，諸如披鈀碳的氫化作用除去的千基。樹脂也可用作保護基團。可采用化學領域中熟悉的常規(guī)技術在合成中的任何方便的階段除去保護基團。可通過任何已知適宜制備^匕學上相關化合物的方法，制備式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。這樣的方法，在用于制備式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物時，作為本發(fā)明的進一步的特征被提供，并且通過以下代表性實施例加以闡明。可通過有機化學的標準方法(見，例如，高級有機化學(AdvancedOrganicChemistry)(Wiley-Interscience),JerryMarch)獲4尋必要的起始原4牛。在附隨的非限制性的實施例中描述了這樣的起始原料的制備。或者，通過與在普通有機化學技術人員知識中所闡明的類似的方法獲得必要的起始原料。本發(fā)明還提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥，其可通過如下方法(a)-(i)(除非另有規(guī)定，其中變量如上定義)制備用于制備那些"---"是鍵的式I化合物的方法(a),在適宜的催化劑存在下，使式VI化合物或其酯其中X、R2a、R2b、R2e、m和n如上文定義，但在需要時對任何官能團進行保護，與式VII化合物偶聯(lián)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>其中Rh、R3b、R3e、R3d、R4和R5如上文定義，但在需要時對任何官能團進行保護，以及Lg是離去基團；或用于制備那些其中X是NR,和R,是式RxS(0)2-基團的式I化合物的方法(b)，在適宜的堿的存在下，使式Ia的式I化合物其中R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、R5、X、m和n如上文定義，但在需要時對任何官能團進行保護，方便地與式VIII化合物進行反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>其中Rx如上文定義，但在需要時對任何官能團進行保護，以及Lg,是離去基團；或用于制備那些其中X是NR,和R,是式RyC(O)-基團的式I化合物的方法(c)，在適宜的堿的存在下，使如上文定義的涉及方法(b)的式Ia的式I化合物，方便地與式IX化合物或其反應性衍生物進行偶聯(lián)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>或者用于制備那些式I化合物中"不存在的式I化合物的方法(d)，使那些其中"-…"是鍵的式I化合物還原；或方法(e)使式X化合物其中R2a、R2b、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、X、m和n如上文定義，但在需要時對任何官能團進行保護，與式XI化合物或其反應性布f生物偶聯(lián)其中Rs如上文定義，但在需要時對任何官能團進行保護；或用于制備那些其中X是NR,和R,是任選取代的(d-C6)烷基、(C3-Q)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(d-C6)烷基、雜環(huán)烷基(C,-C6)烷基、芳烷基或雜芳烷基的式I化合物的方法④，在適宜的堿的存在下，使如上文定義的涉及方法(b)的式Ia的式I化合物，方便地與式XII化合物反應其中R,是任選取代的(CrC6)烷基、(CVC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(C,-C6)烷基、雜環(huán)烷基(C,-C6)烷基、芳烷基或雜芳烷基,和Lg2是適宜的離去基團；或用于制備那些其中X是NR!和R,是式R，HNC(O)-的式I化合物的方法(g)，使如上文定義的涉及方法(b)的式Ia的式I化合物，與式XIII異氰酸酯反應其中R，如上文定義，但在需要時對任何官能團進行保護；或用于制備那些其中X是NR,和R,是芳基或雜芳基的式I化合物的方法(h)，在適宜的催化劑存在下，使如上文定義的涉及方法(b)的式Ia的式I化合物，與芳基或雜芳基硼酸或其酯偶聯(lián)；或用于制備那些其中"---，，是^t的式I化合物的方法(i),在適宜的催化劑存在下，使式XIV化合物XIV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>其中X、R2a、R2b、R2c、m和n如上文定義，但在需要時對任何官能團進行保護，和Lg是離去基團，與式XV化合物或其酯偶聯(lián)XV<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>其中Rh、R3b、R3e、R3d、R4和Rs如上文定義，但在需要時對任何官能團進行保護，以及Lg是離去基團；R，N=C(0)XIII并且其后，如果需要(以任何順序)(i)將一種式I化合物轉化為另一種式I化合物；(ii)除去任何保護基團；和(iii)形成式I化合物的藥學上可接受的鹽。上述反應的具體條件如下。方法(a)的反應條件Lg是適宜的離去基團，諸如囟代(例如，溴代)或鏈烷磺?；趸?例如，三氟甲烷磺?；趸?。在本領域內(nèi)，偶聯(lián)一般已知如Suzuki偶聯(lián)(見A.Suzuki,^"f^"Ogaw'c5[y"A&^,(2002)，1,249-262。出版者JohnWiley)。該反應適宜在過渡金屬催化劑存在下進行。本領域已知一些過渡金屬催化劑通常用于Suzuki偶聯(lián)中，例如，鈀催化劑，諸如l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(n)二氯代甲烷復合物。該反應適宜在適宜的堿，例如，碳酸鹽，例如碳酸鉀或碳酸銫的存在下方便地進行。該反應適宜在適宜的惰性溶劑，例如，偶極非質(zhì)子溶劑，諸如N,N-二曱基曱酰胺、N,M-二曱基乙酰胺、N-曱基吡咯烷-2-酮或二曱基亞石風的存在下進行。反應在升高的溫度，諸如，例如50-120。C范圍的溫度下方便地進行。式VI化合物的適宜的酯是式VI化合物中的硼酸酯。適宜的硼酸酯包括式VIa化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>Via其中X、R2a、R2b、R2c、m和n如上文定義，但在需要時對任何官能團進行保護，并且每一Rs獨立為(C,-Q)烷基或兩個ORs基團與和它們連接的硼原子一起形成環(huán)。式VI化合物的特別的酯衍生物是式VIb化合物VIb其中X、R2a、R2b、R2c、m和n如上文定義，但在需要時對任何官能團進行保護。式VI化合物是商業(yè)上可獲得的，或它們是文獻中已知的，或者可通過本領域已知的標準方法，諸如那些在反應流程l中闡明的方法制備它們。例如，通過使如上文定義的涉及方法(i)的式XIV化合物，其中Lg是例如三氟曱磺酸基團(或其它適宜的離去基團)，與硼酸或硼酸衍生物，諸如二硼酸二頻哪醇酯反應。該反應適宜在適宜的過渡金屬催化劑，諸如4巴，例如l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯曱烷復合物和U，-雙(二苯基膦基)二茂鐵的存在下進行。該反應適宜在堿的存在下進行。可采用有機化學專業(yè)技術人員熟悉的方法制備式vn化合物。以本文描述的實施例闡述代表性的方法。方法(b)的反應條件Lg,是例如鹵代，諸如氯代。有利的是，該反應在堿的存在下進行。適宜的堿是，例如，有機胺堿，諸如，例如，吡啶、2，6-二曱基吡啶、三曱基吡啶、4-二曱基氨基吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺、^-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氬氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、氫氧化鈉或氬氧化鉀或MP-碳酸鹽?；蛘?，這樣的堿是，例如，堿金屬卣化物，例如囟化鈉，堿金屬或堿土金屬酰胺，例如氨化鈉或雙(三曱基硅烷基)氨化鈉或充分堿性的堿金屬卣化物，例如氟化銫或硤化鈉。該反應適宜在惰性溶劑，i者如吡啶中進行。該反應適宜在室溫中進行。式vni化合物是商業(yè)上可獲得的，或它們是文獻中已知的，或者可通過本領域已知的標準方法制備。用于方法(b)的具體的式Ia化合物包括AK2,6-二氯苯甲酰基)-4-(l,2,3,6-四氫吡咬-4-基)-L-苯基丙氨酸曱基酯和iV-(2,6-二氯苯曱酰基)4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸曱基酯或其鹽。方法(c)的反應條件偶聯(lián)反應可采用對于酸和胺的偶聯(lián)的標準方法進行。偶聯(lián)反應在適宜的偶聯(lián)劑的存在下方便地進行?？墒褂帽绢I域已知的標準肽偶聯(lián)試劑作為適宜的偶聯(lián)劑，例如O-(苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鏡四氟硼酸鹽(TBTU)或0-(7-偶氮苯并三唑-l-基)-N，N,N'，N'-四曱基脲輸六氟磷酸鹽酯(HATU),或例如羰基二咪唑、二環(huán)己基碳二亞胺和N-乙基-N'-(3-二曱基氨基丙基)碳二亞胺，任選在催化劑，諸如二曱基氨基吡啶、4-吡咯烷并吡啶或2-羥基-吡啶-iV-氧化物的存在下，任選在堿，例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-曱基嗎啉、吡啶或2,6-二-烷基-吡啶諸如2，6-二曱基吡啶或2,6-二-A-丁基吡啶的存在下。該反應在適宜的惰性溶劑的存在下方便地進行。所述適宜的溶劑包括iV,7V-二曱基乙酰胺、二氯代曱烷、苯、四氫-呋喃和A^V-二曱基曱酰胺。偶聯(lián)反應在-40至40。C范圍的溫度下方便地進行。式IX酸的"反應性衍生物"是將與式Ia胺反應生成相應的酰胺的羧酸衍生物。式IX羧酸的適宜的反應性衍生物是，例如，酰基鹵，例如由酸與無機酸氯化物例如亞硫酰氯反應形成的酰基氯；混合的酸酐，例如由酸和氯曱酸酯，諸如氯曱酸異丁酯反應形成的酸酐；活性酯，例如由酸與苯酚，諸如五氟苯酚反應形成的酯，酯有諸如三氟乙酸五氟苯酯，或醇諸如曱醇、乙醇、異丙醇、丁醇或N-羥基苯并三唑；或酰基疊氮化物，例如由酸和疊氮化物，諸如二苯基磷?；B氮化物反應形成的酰基疊氮化物；酰腈，例如由酸和氰化物，諸如二乙基磷酰腈(phosphorylcyanide)反應形成的氰化物。這樣的羧酸的反應性衍生物與胺的反應是本領域內(nèi)熟悉的，例如它們可在堿，諸如那些以上描述的堿的存在下、在適宜的溶劑，那些以上描述的溶劑中反應。反應可在以上描述的溫度下方便i也進行。式IX化合物是商業(yè)上可獲得的或它們是文獻中已知的，或者可通過本領域已知的標準方法制備。方法(d)的反應條件還原可通過，例如經(jīng)適宜的催化劑，例如披鉑碳或披4巴碳催化劑的氫化作用有效進行。方法(e)的反應條件的條件下進行。式XI化合物的適宜的反應性衍生物是羧酸衍生物，諸如那些上文描述的涉及式IX化合物的反應性衍生物描述的反應性衍生物?？刹捎糜袡C化學專業(yè)技術人員熟悉的方法制備式X化合物。例如，以在本文反應流程2中闡述的方法。式XI化合物是商業(yè)上可獲得的或它們是文獻中已知的，或者可通過本領域已知的標準方法制備。方法(f)的反應條件Lg2是適宜的離去基團，例如卣代，諸如氯代或溴代。該反應適宜在堿，例如涉及方法(b)描述的堿中之一的存在下進行。該反應適宜在惰性溶劑，諸如乙腈中進行。該反應適宜在室溫下進行。方法(g)的反應條件該反應適宜在惰性溶劑，例如醚諸如四氬呋喃的存在下進行。該反應適宜在室溫下進行。方法(h)的反應條件用于該反應的適宜的芳基或雜芳基硼酸是式R,B(OH)2化合物，其中R,是如本文定義的任選取代的芳基或雜芳基。也可使用硼酸的酯，例如式R,B(OR9)2化合物，其中每一R9獨立為(d-C6)烷基或兩個OR9基團與和它們連接的硼原子一起形成環(huán)，諸如4，4，5,5-四曱基-l，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基。偶聯(lián)反應適宜在過渡金屬催化劑，諸如銅催化劑，例如乙酸銅的存在下進行。該反應適宜在堿，例如2,6-二曱基吡啶的存在下進行。該反應方便在適宜的惰性溶劑，例如氯化的溶劑，諸如二氯代曱烷中進行。該反應適宜在室溫下進行。方法(i)的反應條件Lg是適宜的離去基團，諸如卣代(例如溴代)或鏈烷磺酰基氧基(例如三氟曱烷磺?；趸??？刹捎妙愃朴谀切┯糜诿枋鲆陨仙婕胺椒?a)的條件進行該偶聯(lián)反應。式XV化合物的適宜的酯是式XV化合物中的硼酸酯，例如用于描述涉及方法(a)中式VIa化合物的類似的式OR^的酯基團，其中硼酸的OH基是ORs。式XIV化合物是商業(yè)上可獲得的或它們是文獻中已知的，或者可通過本領域已知的標準方法制備?？刹捎糜袡C化學專業(yè)技術人員熟悉的方法制備式xv化合物。例如可采用那些用于方法(a)中描述制備式VI化合物的類似的方法，通過使式VII化合物與硼酸或其衍生物反應，制備式XV化合物。也可通過修飾另一個式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥中的取代基，或?qū)⑷〈氲搅硪粋€式I化合物或其藥學上可接受的鹽或前藥中，到得式I化合物。適宜的化學轉換是有機化學領域人員所熟悉的。例如，當式I化合物中的W是(1-6C)烷基時，可通過水解將式I化合物的烷基置換為氫，得到另一個其中W是氫的式I化合物。水解適宜在適宜的堿，諸如氫氧化鋰的存在下進行。更具代表性的轉換包括從其中X是NR,和R,是烷氧基羰基的式I化合物中除去烷氧基羰基，諸如^z丁氧基羰基?？赏ㄟ^用適宜的酸，例如鹽酸處理式I化合物，除去烷氧基羰基。應該認識到，可在以上提到的方法或者之前，或者之后立即，通過標準芳族的取代反應引入，或者通過常規(guī)官能團修飾產(chǎn)生本發(fā)明化合物中的某些不同的環(huán)取代基，并且這些包括本發(fā)明的方法部分中。這樣的反應和修飾包括，例如，通過芳族的取代反應、取代基的還原、取代基烷基化和取代基的氧化，引入取代基。這樣的方法的試劑和反應條件為化學領域所熟悉。芳族的取代反應的具體實例包括使用濃硝酸引入硝基，使用例如，?；u和Lewis酸(諸如三氯化鋁)在FrieddCrafts條件下引入酰基；使用烷基卣和Lewis酸(諸如三氯化鋁)在FriedelCrafts條件下引入烷基；和引入卣代基團。修飾的具體實例包括，通過例如經(jīng)用鎳催化劑的催化氫化作用或在鹽酸的存在下邊加熱，使硝基還原為氨基；使烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；．斝枰絀化合物的藥學上可接受的鹽，例如酸加成鹽或石威加成鹽時，可通過，例如，采用常規(guī)方法，使式I化合物與適宜的酸或i威反應得到。用于制備藥學上可接受的鹽的方法為本領域所熟悉。例如，可通過使產(chǎn)物的游離堿或游離酸形式與一個或更多個當量的適當?shù)乃峄驂A，在鹽不溶性溶劑或介質(zhì)或在溶劑諸如水中反應形成鹽，真空或通過冷凍干燥或通過用存在于適宜的離子交換樹脂上的另一種陰離子交換現(xiàn)有的鹽中的陰離子，除去溶劑。為了在制備過程中便利地分離式I化合物，可將化合物制備成不是藥學上可接受的鹽的鹽形式。然后通過常規(guī)技術可將得到的鹽修飾以得到化合物的藥學上可接受的鹽。這樣的鹽修飾技術是廣為所知的，且包括，例如離子交換技術或在如上描述的藥學上可接受的相反離子的存在下，使化合物從溶液中再沉淀，例如在適宜的藥學上可接受的酸的存在下，通過再沉淀得到需要的藥學上可接受的式I化合物的酸加成鹽?？刹捎贸Ｒ?guī)技術，如，色譜法或分級結晶法，分離式I化合物的立體異構體。可例如通過分級結晶法、拆分或HPLC，使外消旋物分離，分離對映體?？赏ㄟ^非對映異構體的不同物理性質(zhì)進行分離，例如，通過分級結晶法、HPLC或快速色譜法，分離非對映異構體?；蛘?，可通過從手性起始原料，采用在不引起消旋化(racemisation)或差向(立體)異構化的條件下，或通過衍生化采用手性試劑，進行手性合成，制備特別的立體異構體。當分離特異性的立體異構體時，其適宜分離使其與其它立體異構體充分游離，例如含少于20%,特別是少于10%和更特別是少于5%重量的其它立體異構體。在以上的合成部分，"惰性溶劑，，的表述指不與起始原料、試劑、中間體或產(chǎn)物產(chǎn)生在某種意義上對需要的產(chǎn)物的收率不利的反應的溶劑。本領域?qū)I(yè)技術人員贊同，為了以其它形式或在某些其它場合得到本發(fā)明化合物，可以不同的順序?qū)嵤└颖憷氖侄?，上文提到的單個的方法步驟和/或可在全部路線的不同階段(即，可對那些上文與具體反應相關的不同的中間體實施化學轉換)實施各反應。用于以上描述的過程中的某些中間體構成本發(fā)明的再一部分。因此，本文提供選自如上文定義的式VII、X和XV化合物或其鹽的化合物或其鹽。特別的式VII化合物是式Vila化合物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>其中R化、R3b、R3e、R3d和R4如上文定義，但在需要時對任何官能團進行保護；和Lg是適宜的離去基團，例如閨代(諸如溴代)、鏈烷磺酰基氧基(諸如三氟曱烷磺?；趸?或芳基》黃?；趸?諸如苯基磺酰基氧基)。具體在式VII和VIIa化合物中，R4是H或(C廣C3)烷基。更具體地，在式VII和VIIa化合物中，R3a、R3b、R3c、R3d是H和R4是H或(C廣C3)烷基例如R4是曱基)。特別的式VIIa化合物是AK2，6-二氯苯甲?；?-O-[(三氟甲基)磺?；鵠-L-酪氨酸甲酯或其鹽。特別的式X化合物是式Xa化合物或其鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>其中Rh、R2b、R2e、R3a、R3b、R3c、R3d、R4和X如上文定義，但在需要時對任何官能團進行保護。特別的式Xa化合物是那些其中X是NR,或O,其中R,如上文定義和R4是H或(d-C3)烷基的化合物或其鹽。例如X是NR,或O,其中R,如上文定義，R2a、R2b、R2e、R3a、R3b、R3e和R3d是H和R4是H或(C廣C3)烷基。式X化合物的實例包括選自下列的化合物或其鹽4-(1，2,3，6-四氬吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯；4-[1-(曱基磺?；?哌啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯；4-[1-(曱基磺酰基)-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯；4-[1-(吡啶-2-基羰基)-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯；4-[1-(噌啉斗基羰基)-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯；4-[l-(環(huán)丙基羰基)-l，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯；4-(1-乙?；?1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯；4-{1-[(2-曱基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}丄-苯基丙氨酸甲酯；4-[1-(1//-苯并咪唑-2-基羰基)-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯；4-[1-(4-氟代苯曱?；?-1，2,3,6-四氫吡咬-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯；4-[1-(3-氟代苯曱?；?-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯；4-[1-(4-氰基苯曱?；?-1，2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯；3-[l-(3-氰基苯曱?；?-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯；4-[l-(3-曱氧基苯曱?；?-l,2，3，6-四氬吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸甲酯；4-[l-(4-氟代節(jié)基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯；4-[l-(吡啶-3-基磺?；?-l,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯；4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯；和4-(3，6-二氫-2//-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯。藥用制劑可經(jīng)口服、胃腸外、頰含、陰道、直腸、吸入、噴霧、舌下、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬腦膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)或通過注射入關節(jié)內(nèi)給予本發(fā)明化合物。劑量將取決于給藥途徑、疾病的嚴重程度、患者的年齡和體重以及其它由主治醫(yī)生考慮的因素，在最適宜具體患者時決定個體給藥方案和劑量水平。用于感染療法的有效量的本發(fā)明化合物是在溫血動物，特別是人中足以癥狀性緩解疾病癥狀、減慢疾病的進展或降〗氐患有疾病癥狀的患者惡化的風險的量。例如，打算口服給予人的制劑通常含，例如，與適宜和便利的量的賦形劑組合的、從0.5mg至0.5g的活性劑(更適宜從0.5mg至100mg，例如從l至30mg)，所述賦形劑可為組合物總重量的約5%至約98%。用于治療或預防目的的式I化合物劑量大小將自然依據(jù)病癥的性質(zhì)和嚴重程度、動物或病人的年齡和性別以及給藥途徑不同而異，依據(jù)熟悉的醫(yī)學原則而定。在使用式I化合物用于治療或預防目的中，通常給藥以接受每天劑量在，例如，0.1mg/kg至75mg/kg體重范圍，如果需要，以分開的劑量給予。一般，當使用胃腸外途徑時，將給予較低劑量。因此，例如，對于靜脈給藥，將通常使用的劑量范圍在，例如，0，1mg/kg至30mg/kg體重。類似地，對于吸入給藥，將使用的劑量范圍在，例如，0.05mg/kg至25mg/kg體重。然而，口服給藥是優(yōu)選的，特別是以片劑形式的口服給藥。典型地，單位劑量形式將含約0.5mg至約0.5g的本發(fā)明化合物。為了從本發(fā)明化合物制備藥用組合物，惰性、藥學上可接受的載體可以是固體或是液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、可分散的顆粒劑、膠嚢劑、扁膠劑和栓劑。固體載體可為一種或更多種物質(zhì)，其也可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑；其也可是包嚢材料。在粉劑中，載體是經(jīng)細微粉碎的固體，其與經(jīng)細微粉碎的活性成分一起存在于混合物中。在片劑中，活性成分與具有必要粘合特性的載體以適宜的比例混合并且被壓制成所需的形狀和大小。為了制備栓劑組合物，首先將低熔點蠟，諸如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔化，將活性成分通過，例如攪拌分狀其中。然后將已熔化的均一的混合物傾入適宜大小的模具中，任其冷卻和固化。適宜的載體包括碳酸鎂、石更脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、曱基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。一些本發(fā)明化合物能夠與多種無機和有機酸和堿形成鹽，并且這樣的鹽也包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。這樣的酸加成鹽的實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、苯>5黃酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、膽堿、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、二乙撐二胺、乙烷磺酸鹽、延胡索酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、2-羥基乙基磺酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、羥基順丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、曱烷磺酸鹽、曱葡胺、2-萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、樸酸鹽、過好u酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽、石舞酸氫鹽、苦-木酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、奎尼酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、氨基磺酸鹽、磺胺酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、曱M酸鹽(對-曱^t酸鹽)、三氟乙酸鹽和癸酸鹽。堿鹽包括銨鹽、堿金屬鹽諸如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽諸如鋁鹽、鈣鹽和鎂鹽、與有枳J威形成的鹽諸如二環(huán)己胺鹽、N—曱基-D-葡糖胺和與氨基酸諸如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。還有，含堿性氮的基團可被以下的試劑季銨化低級烷基卣化物，諸如曱基、乙基、丙基和丁基的卣化物；二烷基硫酸鹽如二甲基、二乙基、二丁基的硫酸鹽；二戊基碌b酸鹽；長鏈囟化物諸如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的卣化物；芳烷基卣化物如千基溴及其它。非毒性的生理上可接受的鹽是優(yōu)選，盡管也可使用其它鹽，諸如在分離或純化產(chǎn)物中。為了應用式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽治療性治療(包括預防性治療)哺乳動物包括人，通常依據(jù)優(yōu)良制藥規(guī)范將它們配制成藥用組合物。除了本發(fā)明化合物外，本發(fā)明藥用組合物也可含有或與共同給予(同時或先后)一個或更多個在治療本文中提到的一種或更多種疾病中有價值的藥物。術語組合物意欲包括活性成分或藥學上可接受的鹽與藥學上可接受的載體的制劑。例如可采用本領域已知的手4殳將本發(fā)明配制成以下形式，例如，片劑、膠嚢劑、水性或油性溶液劑、混懸劑、乳劑、乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、鼻噴霧劑、栓劑、細微粉碎的粉劑或氣霧劑或用于吸入的噴霧器(nebuliser)和用于胃腸外(包括靜脈、肌肉或輸注)的滅菌水性或油性溶液劑或混懸劑或滅菌乳劑。液體形式組合物包括溶液劑、混懸劑和乳劑?；钚曰衔锏臏缇曰蛩?丙二醇溶液劑可被提及作為適宜胃腸外給藥的液體制劑的實例。也可將液體組合物配制成在水性聚乙二醇溶液中的溶液劑形式。可通過使活性成分溶解于水中并在需要時加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，制備用于口服給藥的水性溶液劑?？赏ㄟ^使細微粉碎的活性成分溶解于水中并與藥物制劑領域已知的粘性材料諸如天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它助懸劑一起，制備用于口服給藥的水性混懸劑。藥用組合物可為單位劑量形式。以這樣的形式，將組合物分成含適當量的活性成分的單位劑量。單位劑量形式可為已包裝的制劑，該包裝含獨立量的制劑，例如，在小瓶或安瓿中的已包裝片劑、膠嚢劑和粉劑。單位劑量形式也可為膠嚢劑、扁膠劑或片劑本身，或其可為適當數(shù)量的任何這些已包裝形式。聯(lián)合療法在本文定義的抗癌癥治療可作為單一療法使用，或除了本發(fā)明化合物之外可包含常規(guī)外科或放射療法或者化學療法。這樣的化學療法可包括一種或多種下述種類的抗腫瘤劑(i)抗增殖劑/抗腫瘤藥及其組合，如用于醫(yī)學腫瘤學的，諸如烷化劑(例如順鉑、奧沙利鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和硝基脲)；抗代謝藥(例如，吉西他濱和抗葉酸劑，諸如氟代嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞(raltitrexed)、曱氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類藥(anthracyclines)如阿霉素、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達比星、絲裂霉素-C、放線菌素D和光神霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花堿類，如長春新4^、長春堿、長春地辛和長春瑞濱和紫杉類藥物(taxoids)如紫杉醇(taxol)和泰索帝和polo激酶(polokinase)抑制劑)；和拓樸異構體酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類(epipodophyllotoxins)如依托泊普和替尼泊苦、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(ii)細胞抑制劑，諸如抗J難激素藥(例如他莫西芬、氟維司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素藥(例如，比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(例如乙酸曱地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如，如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5a-還原酶的抑制劑，諸如非那雄胺；(iii)抗-侵襲劑(例如c-Src激酶家族抑制劑如4-(6-氯-2,3-亞曱基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-曱基哌嗪-l-基)乙氧基]-5-四氫-吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530;國際專利申請?zhí)朩O0U94341)和畢(2-氯-6-甲基苯基)_2-{6-[4-(2-羥基乙基)哌喚-1-基]-2-曱基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-曱酰胺(達沙替尼(dasatinib)，BMS-354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658-666l)和金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他、尿激酶型血漿酶原激活因子受體功能抑制劑或乙酰肝素酶(Heparanase)抗體)；(iv)生長因子功能抑制劑例如，這樣的抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受體抗體(例如，抗-erbB2抗體曲司珠單抗[HerceptinTM]、抗-EGFR抗體帕木單抗、抗-erbBl抗體西妥昔單抗[Erbitux,C225]和由Stern等在腫瘤學/血液學評i侖綜述(Criticalreviewsinoncology/haematology)，2005,54巻，第11-29頁公開的任何生長因子或生長因子受體抗體)；這樣的抑制劑還包括酪氨酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，諸如^一(3-氯-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、AK3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-叢(3-氯-4-氟代苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制劑，諸如拉帕替尼、肝細胞生長因子家族抑制劑、血小板源性生長因子家族抑制劑，諸如伊馬替尼、絲氨,蘇氨酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf信號傳導抑制劑，諸如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY43-9006))、通過MEK和/或AKT激酶的細胞信號傳導抑制劑、肝細胞生長因子家族抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；極光(aurora)激酶抑制劑(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑，諸如CDK2和/或CDK4抑制劑；(v)抗血管生成性藥物，諸如那些具有抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物，[例如抗-血管內(nèi)皮細胞生長因子抗體貝伐珠單抗(AvastinTM)和VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑，諸如4-(4-溴代-2-氟代苯胺基)-6-曱氧基—7-(l-曱基哌啶-4-基曱氧基)喹唑啉(ZD6474;WO01/32651中的實施例2)、4-(4-氟-2-曱基吲哚-5-基氧基)-6-曱氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)壹唑啉(AZD2171;WO00/47212中的實施例240)、伐他拉尼(PTK787;WO98/35985)和SU11248(舒尼替尼(sunitinib);WO01/60814)、諸如那些在國際專利申請?zhí)朩O97/22596、WO97/30035、的化合物(例如三羧氨基喹啉(linomide)、整聯(lián)蛋白ctv(33功能抑制劑和血管抑素(angiostatin))];(vi)血管損傷劑，諸如考布他汀A4和在國際專利申請?zhí)朩O99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義療法，例如針對以上所列標靶的那些療法，諸如ISIS2503，一種抗-ras反義藥；(viii)基因療法，包括例如置換異常基因的手段，諸如異常的p53或異常的BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因?qū)虻拿盖八幆煼?手段，諸如那些<吏用胞核嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌的硝基還原酶的酶和增加患者耐受化療或放療的手段，諸如多藥物抵抗基因療法；和(ix)免疫療法，包括例如體外和體內(nèi)增強患者腫瘤細胞免疫原性的方法，諸如用細胞因子，諸如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子轉染的方法，減少T-細胞無能的方法，采用轉染免疫細胞諸如細胞因子轉染的樹突狀細胞的方法，采用細胞因子轉染的腫瘤細胞系的方法和采用抗獨特型抗體的方法?？赏ㄟ^同時、順次或分開給予各治療成分的辦法，實現(xiàn)這樣的聯(lián)合治療。這樣的組合產(chǎn)物使用上文描述的劑量范圍的本發(fā)明化合物，并且其它藥用活性劑在被認可的劑量范圍內(nèi)。生物學活性以下實驗可用于檢測本發(fā)明化合物作為5bl整聯(lián)蛋白抑制劑的作用。(a)體外結合實驗該項實驗測定化合物抑制a5pi整聯(lián)蛋白結合同源配體，人纖連蛋白片段的能力。實驗采用Origen技術(IGENInternational)以檢測化合物活性。簡要地說，將a5(31整聯(lián)蛋白涂在環(huán)氧順磁性珠(DynalBiotechUK,Bromborough,Wirral，CH623QL，UK，目錄號143.02)上并且將生物素化的-纖連蛋白配體偶聯(lián)至鏈霉抗生物素(strepatividin)標i己的BV陽Tag誦NHS-Ester(BioVerisCorporation,Witney,Oxfordshire,OX284GE，UK，目錄號JSF396)。經(jīng)刺激后釕-標記的BV-Tag放射出由Origen閱讀器探測的電化學發(fā)光信號。因此，整聯(lián)蛋白和配體的相互作用產(chǎn)生磁珠與標記關聯(lián)性，并且得到的電化學發(fā)光信號反映整聯(lián)蛋白與纖連蛋白相互作用的水平。于4。C，按照制造商的說明書，將從胎盤純化的12嗎人a5卩l(xiāng)(Chemicon,ChandlersFord,Hampshire,S0534NF，UK，目錄號CC1055-K)涂在經(jīng)表面-活化處理的于PBS和1M好u酸銨鹽中的3mg環(huán)氧順磁珠上24小時。然后將涂布了的磁珠洗入分析緩沖液(AssayBuffer(25mMHepes、150mMNaCl、1mMMgCl、1mMMnCl、0.1%吐溫，pH7.4))中，得到20昭a5卩l(xiāng)/ml的終濃度。在即將分析前，將磁珠用40倍分析緩沖液稀釋，得到的濃度為0.5嗎a5(31/ml。采用標準分子生物學和PCR克隆技術，從cDNA庫中分離出編碼人纖連蛋白的域9-10(氨基酸13"-1509)的DNA片段(Swiss-Prot索取號P02751)。將cDNA片段亞克隆至含GST-抗原決定基標記的pT73.3表達載體(AstraZeneca開發(fā)的；Bagnall等，蛋白質(zhì)表達和純化(ProteinExpressionandPurification),2003，27:1-11)。在co//中表達后，使用標準純化技術，用GST-標記將命名為Fn9-10的表達蛋白質(zhì)純化。隨后使用EZ-linkSulfo-麗S-LC-Biotinylation試劑盒(PerbioScienceUKLtd.,Cmmlington，Northumberland,NE231WA，UK，目錄號21335)，使重組的Fn9-10生物素化，并且使終濃度為約lmg/ml。按照制造商的說明書，通過室溫孵育，用鏈霉抗生物素將BV-Tag-NHS-Ester標記，并且經(jīng)用緩沖液交換入PBS，得到濃度為0.5mg/ml。即將分析前，用分析緩沖液稀釋生物素化的-Fn9-10和鏈親霉素-標記的BV-Tag，得到終濃度分別為0.6pg/ml和1.5嗎/ml。然后將Fn9-10和BV-Tag溶液以等體積一起混合并于實驗前在冰上孵育至少30分鐘。將受試化合物制備為10mM于DMSO(Sigma-AldrichCompanyLtd,Gillingham，DorsetSP84XT，目錄號154938)的貯存溶液并用4%DMSO稀釋的系列稀釋液，得到一定范圍的4倍所需終濃度的待試濃度。將等份(20pl)的每一化合物稀釋液置于384-孔圓底聚丙烯板(MatrixTechnologies,Wilmslow,Cheshire,SK93LP,目錄號4340384)的每一孔中。每一板還含有對照孔采用含20^d的4。/oDMSO的孑L產(chǎn)生最大信號和采用含20pl的80mMEDTA(Sigma目錄號E7889)的孔產(chǎn)生相應于未結合的最小信號。為了進行該實驗，將20的a5bl-珠混懸劑和40|il的Fn9國10/BV-Tag預孵育溶液加至含20化合物或?qū)φ杖芤旱拿恳豢字?。然后將實驗板于室溫孵育最?小時，之后在Origen讀板器上分析。從所有值中減去最小值并用信號對化合物濃度作圖，產(chǎn)生IC50數(shù)據(jù)。在本實驗中，本發(fā)明化合物典型地表現(xiàn)出范圍為0.01-300pM，例如0.01國100jaM的IC5o值。(b)體外細胞粘附實驗該實驗測定化合物抑制a5pi整聯(lián)蛋白介導的K562細胞對配體(人纖連蛋白的片段)的粘附的能力。將人K562紅白血病細胞系(LGCPromochem,Teddington，Middlesex,UK,目錄號CCL-243),以1x105和1x106細胞/ml之間的密度，于37°C和5%C02下，常規(guī)維持在含10%熱滅活的胎牛血清(PAAlabGmbH,Pasching，Austria,目錄號PAA-A15-043)和1%glutamax國l(InvitrogenLtd.Paisley,UK，目錄號35050畫038)的RPMI1640培養(yǎng)基(Sigma-AldrichCompanyLtd,Gillingham,DorsetSP84XT，目錄號R0883)中。采用標準分子生物學和PCR克隆技術，從cDNA庫中分離出編碼人纖連蛋白的域9-10(氨基酸1325-1509)的DNA片段(Swiss-Prot索取號P02751)。將cDNA片段亞克隆至含GST-抗原決定基標記的pT7弁3.3表達載體(AstraZeneca開發(fā)的；Bagnall等，蛋白質(zhì)表達和純化(ProteinExpressionandPurification),2003，27:1-1l)并且將該片段被命名為Fn9-10。在￡.co/Z中表達后，使用標準純化技術，用GST-標記將表達蛋白質(zhì)純化。為了進行粘附實驗，用在Dulbecco，sPBS(Gibco#14190-94)中的100pl的20嗎/mlFn9-10配體，將96-孔平底板(GreinerBiooneltd.，GloucesterGL103SX目錄號655101)于4°C下涂布過夜。然后用200pl的PBS洗滌板2次并用100|il的3%BSA(SigmaA7888)于PBS中、37°C下封閉1小時。然后再用200^的PBS洗滌板3次并清空。將受試化合物制備為10mM于DMSO(Sigma-AldrichCompanyLtd,Gillingham,DorsetSP84XT，目錄號154938)的貯存溶液并用HBSS(HanksBuffered鹽溶液(Gibco目錄號14170-088)/2%DMSO稀釋的系列稀釋液，得到一定范圍的2倍所需終濃度的待測濃度。將等份(50iil)的每一化合物稀釋液置于用Fn9-10涂布的板的每一孔中。每一板還含有對照孔采用含50jliIHBSS/2%DMSO的孔產(chǎn)生最大粘附信號和采用含50jilHBSS/2%DMSO/20mMEDTA(Sigma目錄號E7889)的孔產(chǎn)生相應于未粘附的最小信號。將K562細胞培養(yǎng)至1x106細胞/ml并將每一培養(yǎng)混懸液合并。將細胞于1200rpm下離心2分鐘，并用HBSS，隨后用HBSS/50mMHEPES(Sigma目錄號H0887)洗滌細胞小球。合并細胞小球并將其再懸浮于HBSS/0.4mM氯化錳/50mMHEPES(MnCl;Sigma目錄號M1787)中，得到4x106細胞/ml的終濃度。通過加入50pi的細胞混懸液至每一涂布的孔(200，000細胞/well)中開始該實驗，因此得到最終需要的化合物濃度和0.2mM終濃度的MnCl。將板于37。C5。/。C02孵育45分鐘。此后，輕輕潑去作為廢物的溶液并將殘存的細胞層用200pi的PBS小心洗滌2次，然后用200jal的100%乙醇固定30分鐘。固定后，輕輕潑去多余的乙醇并向每一孔中加入100|il的0.1%結晶紫染色劑并于室溫下孵育15分鐘。通過在冷的緩慢流水下漂洗去3次除去過多的染色劑。將4反的組織染色，然后通過加入50iil的1%TritonX100(Sigma目錄號T9284)增溶和在搖板器上以500rpm搖板30分鐘。最后，將lOOpl去離子水加至每一孔并于590nM在分光光度計上測定吸光率。從所有值中減去最小值并用吸光率信號對化合物濃度作圖，產(chǎn)生IC50數(shù)據(jù)。在本實驗中，本發(fā)明化合物典型地表現(xiàn)出范圍為0.01-50ixM，例如0.254-30laM的IC5o值。雖然如所預期的，式I化合物的藥理性質(zhì)因其結構變化而不同，但是一般可用以上實驗(a)和(b)中的一個或更多個測定式I化合物所具有的活性。作為實例，觀察到下列化合物的活性數(shù)據(jù)。式IA<formula>formulaseeoriginaldocumentpage118</formula>(a)未檢測(b)0.488jiiM(a)1.6pM(b)12.2|iM(a)13.3一(b)24.2|aM(a)3.0)iM(b)1.4|iM(a)4.6^M(b)11.7)aM(a)18.7一(b)25.7^M<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>以下化合物在體外細胞粘附實驗中達不到小于30fiM的IC50,因而這些不是本發(fā)明優(yōu)選的化合物從(2-氯-6-甲基苯曱?；?-4-[1-(4-氟代芐基)-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；AK2，6-二氯苯曱?；?-4-[l-(2-氟代芐基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；和A^2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(3-曱氧基芐基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸。本發(fā)明化合物期望擁有抗-血管生成特性，諸如相信是由其a5bl抑制特性產(chǎn)生的抗-癌癥特性。同時不希望受理論限制，考慮依據(jù)本發(fā)明的化合物通過對a5bl結合纖連蛋白起拮抗劑作用而產(chǎn)生a5bl抑制效應。依據(jù)本發(fā)明的化合物可用于有效治療，例如a5bl驅(qū)動的腫瘤。因此，本發(fā)明化合物期望用于治療單獨或部分由a5bl整聯(lián)蛋白介導的疾病或病癥，即，可用本化合物在需要這樣的治療的溫血動物中產(chǎn)生a5bl抑制效應。因此，本發(fā)明化合物提供以抑制a5bl為特征的治療惡性細胞的方法。特別是,可用本化合物產(chǎn)生單獨或部分由抑制a5bl介導的抗-血管生成和/或抗-增殖和/或抗-侵襲作用。尤其是，本發(fā)明化合物期望用于預防或治療那些對于a5bl的抑制敏感的肺瘤，所述a5bl的抑制涉及例如血管生成、增生驅(qū)動增生的信號轉導步驟、侵襲和特別是這些腫瘤細胞的血管生成。因此，本發(fā)明化合物可通過提供抗-增殖效應用于治療過度增殖性疾病，包括牛皮躊、良性前列腺增生(BPH)、動脈粥樣硬化和再狹窄和/或癌癥，尤其是用于治療a5bl敏感的癌癥。這樣的良性或惡性腫瘤可影響任何組織并包括非-實體瘤，諸如白血病、多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤，以及，特別是實體瘤，例如膽道癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳腺癌、結腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、神經(jīng)元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、曱狀腺癌、子宮癌和外陰癌。本發(fā)明化合物期望用于治療或預防病理性血管生成，例如在治療上文描述的癌癥和其中發(fā)生不適當?shù)幕虿±硇匝苌傻钠渌膊≈校缒挲g相關性黃斑變性(AMD)，尤其是濕性AMD。本發(fā)明化合物也可用于治療或預防其中可涉及a5bl的其它病癥，例如血栓癥、冠心病，包括心肌梗塞、動力永硬化癥或動"承粥樣硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、炎癥，包括腸易激惹綜合征、自身免疫性疾病，諸如多發(fā)性石更化癥或感染。例如，依據(jù)本發(fā)明的化合物可用于治療或預防以下病癥1.呼吸道阻塞性氣道疾病，包括哮喘，包括支氣管性、過敏性、內(nèi)源性、外源性、運動"i秀導的、藥物(包括阿司匹林和NSAID-引起的)誘導的和塵埃引起的哮喘，兩者為間歇性和持續(xù)性的，并且所有的嚴重的以及其它的病例氣道高反應性；慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎，包括感染性和嗜酸粒細胞性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張；嚢性纖維化；結節(jié)??；農(nóng)民肺及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱源性致纖維性肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、并發(fā)于抗-腫瘤療法和慢性感染，包括肺結核和曲霉病以及其它真菌感染的纖維化；肺移植并發(fā)癥；肺血管的血管炎性和栓塞性疾病和肺動脈高壓；鎮(zhèn)咳活性，包括治療與炎癥和氣道分泌病癥相關的慢性咳p軟以及醫(yī)源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎和血管運動性鼻炎；常年性和季節(jié)性過敏性鼻炎，包括神經(jīng)性鼻炎(枯草熱)；鼻息肉；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流感、冠狀病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸粒細胞性食管炎；2.骨和關節(jié)與骨關節(jié)炎/骨關節(jié)病相關的或包括它們的關節(jié)病，兩者均原發(fā)和繼發(fā)于，例如，先天性髖關節(jié)異位(congenitalhipdysplasia);頸和腰部脊推炎和頸和下腰背痛；骨質(zhì)疏矛〉癥；類風濕性關節(jié)炎和Still，s病(斯蒂爾病)；血清陰性脊推關節(jié)病變，包括強直性脊柱炎、關節(jié)病性銀屑病、反應性關節(jié)炎和未分類的脊推關節(jié)病變；化膿性關節(jié)炎和其它感染-相關性arth叩athies和骨病，i者如結核病，包括Potts，病和蓬塞(Poncet，s)綜合征；急性和慢性結晶誘發(fā)關節(jié)炎，包括尿酸鹽痛風、焦磷酸鈣沉積疾病和鈣磷灰石相關性腱、嚢和滑液炎癥；白塞氏(Behcet，s)病；原發(fā)性和繼發(fā)性干燥綜合征(Sjogren's綜合征)；系統(tǒng)性硬化癥和局限性硬皮??；系統(tǒng)性紅斑狼瘡、混合性結締組織病和未分化型結締組織病；炎癥性肌病，包括真皮性肌炎(dermatomyositits)和多肌炎；風濕性polymalgia(polymalgiarheumatica);幼年型關節(jié)炎，包括無論關節(jié)分布的先天性炎性關節(jié)病及相關綜合征和風濕熱及其全身并發(fā)癥；血管炎，包4舌巨細胞動脈炎、高安動脈炎(Takayasu，sarteritis)、變應性肉芽腫性血管炎(churg-strauss綜合征)、結節(jié)性多動脈炎、顯微鏡下多動脈炎和與病毒感染、過敏反應、冷凝球蛋白和副蛋白相關的血管炎；下背痛；家族性地中海熱(綜合征)、穆-韋二氏(Muckle-Wells)綜合征和FamilialHibernian熱、Kikuchi病(組織細胞性壞死性淋巴結炎)；藥物所致關節(jié)疼痛(arthalgias)、tendonititides和肌病；3.由于損傷[例如運動損傷]或疾病引起的骨骼疾病的疼痛和結締組織重建關節(jié)病(例如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、痛風或或結晶性關節(jié)病變)、其它關節(jié)疾病(諸如推間盤退變或顳下頜關節(jié)退變)、骨重建疾病(諸如骨質(zhì)疏松癥、Paget's病或骨壞死)、polychondritits、硬皮病、混合性結締組織病、脊柱關節(jié)病或牙周病(諸如牙周炎)；4.皮膚牛皮癬、特應性皮炎、接觸皮炎或其它濕滲性皮膚疾病和遲發(fā)型超敏反應；植物引致的皮炎(phyto-dermatitis)和光照性皮炎；脂溢性皮炎、皰滲樣皮炎、扁平苔癬、硬化萎縮性莒蘚、壞疽性膿皮病、皮膚肉瘤樣病(sarcoid)、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、風疹、血管性水腫、血管炎、毒性紅斑、影響皮膚的嗜酸性粒細胞增多癥(cutaneouseosinophilias)、斑禿、》,性悉、Sweet's綜合征、Weber-Christian綜合征、多形紅斑；傳染性和傳染性非蜂窩織炎；脂膜炎；皮膚性淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌癥和其它分化不良病變(dysplasticlesions);藥物引起的疾病，包括固定藥滲；和5.目艮眼瞼炎；結膜炎，包括常年性和春季型過敏性結膜炎；虹膜炎；前段和后段葡萄膜炎；脈絡膜炎；自身免疫；侵襲視網(wǎng)膜的退行性或炎性疾??；眼炎，包括交感性眼炎；結節(jié)病；感染，包括病毒、真菌和細菌性感染。在本發(fā)明的另一個部分，，提供如上文定義用作藥物的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療或預防癌癥，例如包含實體瘤的癌癥的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療或預防腫瘤疾病的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，所述腫瘤疾病有諸如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌和細支氣管肺泡癌)、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、膽道癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、曱狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰癌或其它組織癌，以及白血病和包括CLL和CML的淋巴瘤、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和其它類型腫瘤，諸如黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤和惡性腦瘤。在還一個實施方案中，本發(fā)明提供用于治療或預防病理性血管生成性疾病、血栓癥、包括心肌梗塞、動脈硬化癥、動脈粥樣硬化的冠心病、腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、包括腸易激惹綜合征的炎癥、自身免疫性疾病諸如多發(fā)性硬化癥或感染的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用于抑制a5bl活性的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供用作在治療實體瘤中的抗血管生成性藥物的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，在制備用于癌癥，例如包含實體瘤的癌癥的治療或預防的藥物中的應用。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，在制備用于治療或預防腫瘤疾病的藥物中的應用，所述腫瘤疾病諸如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌和細支氣管肺泡癌)、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、膽道癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰癌或其它組織癌，以及白血病和包括CLL和CML的淋巴瘤、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和其它類型腫瘤，諸如黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤和惡性腦瘤。在還一個實施方案中，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，在制備用于治療或預防病理性血管生成性疾病、血栓癥、包括心肌梗塞、動脈^更化癥、動脈粥樣硬化的冠心病、腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、包括腸易激惹綜合征的炎癥、自身免疫性疾病諸如多發(fā)性硬化癥或感染的藥物中的應用。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，在制備用于抑制a5M活性的藥物中的應用。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，在制備用作治療實體瘤中的抗血管生成性藥物中的應用。在本發(fā)明的再一方面中，提供包含如本文之前定義的、與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物的藥用組合物，所迷組合物用于在溫血動物諸如人中產(chǎn)生a5bl抑制作用。在本發(fā)明的再一方面中，提供包含如本文之前定義的、與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物的藥用組合物，所逸組合物用于在溫血動物諸如人中產(chǎn)生抗-癌作用。在本發(fā)明的再一方面中，沖是供包含如本文之前定義的、與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物的藥用組合物，所述組合物在治療實體瘤中用作抗血管生成性藥物。在本發(fā)明的再一方面中，4是供包含如本文之前定義的、與藥學上可接受的稀釋劑或載體組合的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物的藥用組合物，所述組合物用于治療或預防病理性血管生成性疾病、血栓癥、包括心肌梗塞、動脈硬化癥、動脈粥樣硬化的冠心病、腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、包括腸易激惹綜合征的炎癥、自身免疫性疾病諸如多發(fā)性硬化癥或感染。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供在人或動物中抑制病原性血管生成的方法，所述方法包括給予所述人或動物有效治療量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供抑制a5bl的方法，所述方法包括給予需要所述抑制的動物或人有效治療量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供預防或治療部分或僅由a5bl介導的疾病的方法，所述方法包括給予需要所述抑制的動物或人有效治療量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療罹患癌癥的人或動物的方法，所述方法包括給予所述人或動物有效治療量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在又一個實施方案中，本發(fā)明提供預防性治療癌癥的方法，所述方法包括給予需要這樣的治療的人或動物有效治療量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療罹患腫瘤疾病的人或動物的方法，所述腫瘤疾病有諸如乳腺癌、卵巢癌、肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌和細支氣管肺泡癌)、結腸癌、直腸癌、前列腺癌、膽道癌、骨癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、胃腸組織癌、食管癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、曱狀腺癌、子宮癌、子宮頸癌、外陰癌或其它組織癌，以及白血病和包括CLL和CML的淋巴瘤、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和其它類型腫瘤，諸如黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、纖維肉瘤和骨肉瘤和惡性腦瘤，所述方法包括給予人或動物有效治療量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供治療罹患病理性血管生成性疾病、血栓癥、包括心肌梗塞、動脈硬化癥、動脈粥樣硬化的冠心病、腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、包括腸易激惹綜合征的炎癥、自身免疫性疾病諸如多發(fā)性硬化癥或感染的人或動物的方法，所述方法包括給予所述人或動物有效治療量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。實施例現(xiàn)在將用以下實施例闡述本發(fā)明，其中，一^:地(i)除非另有規(guī)定，操作在室溫中，即17-25。C范圍內(nèi)和在惰性氣體，諸如氮或氬氣氛下進行；(ii)通常，反應過程后接著進行薄層色鐠(TLC)和/或分析型高壓液相色語(HPLC);給出的反應時間不必是最低可達到的時間；(iii)當需要時，有機溶液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，采用傳統(tǒng)的薄層分離技術或ALLEXIS(MTM)自動化液體處理器(liquidhandler)實施后處理程序，蒸發(fā)或者通過真空旋轉蒸發(fā)或在GenevacHT-4/EZ-2中進行。(iv)在有得率時，其不必是最低可達到的，并且在必要時，如果需要較大量的反應產(chǎn)物，可重復反應；(v)通常，通過核磁共振(NMR)和/或質(zhì)譜技術確定式I終產(chǎn)物的結構；采用獲得正離子數(shù)據(jù)和負離子數(shù)據(jù)的WatersZMD或WatersZQLC/質(zhì)譜儀得到電噴霧質(zhì)語數(shù)據(jù)，一般，僅報告與母體結構相關的離子；使用BrukerSpectrospinDPX300光譜儀，在場強度300MHz(BrukerDpx400，在400MHz或BrukerAdvance,在500MHz)下進行操作，在5標度(onthedeltascale)檢測質(zhì)子NMR化學位移值。使用以下縮寫s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；(vi)除非另有規(guī)定，含不對稱碳和/或硫原子的化合物不被拆分；(vii)中間體不必要完全純化，但可用TLC、分析型HPLC、紅外(IR)和/或NMR分析評估它們的結構和純度；(viii)除非另有規(guī)定，在MerckKieselgel硅膠(Art.9385)上實施柱色譜法(經(jīng)快速程序)和中壓液相色譜法(MPLC);(ix)在C18反相硅膠柱上實施制備型HPLC，例如在Waters'Xterra，制備型反相柱(5微米硅膠柱，19mm直徑，100mm長)上，使用遞減的極性混合液作為洗脫劑，例如遞減的(含1%乙酸或1%氫氧化銨水溶液(d=0.88))的水溶液和乙腈的極性混合液；(x)使用以下分析型HPLC方法；通常，采用反相硅膠柱，流速約每分鐘1ml和通過電噴霧質(zhì)i普光語儀(ElectrospmyMassSpectrometry)檢測并且檢測波長254nm的UV吸收值；各方法中，溶劑A是水和溶劑B是乙腈；采用下列柱和溶劑混合物在C18反相硅膠柱上，在Phenomenex"Gemini"制備型反相硅膠柱(5微米硅膠柱，110A，2Umm直徑，100mm長)上，使用遞減的極性混合液作為洗脫劑，例如遞減的極性混合液(含0.1%曱酸或0.1%氨水)的水溶液作為溶劑A和乙腈作為溶劑B;使用以下任一種制備型HPLC方法，實施制備型HPLC:方法A:在9.5分鐘中，以每分鐘25ml，溶劑梯度從分別為溶劑A和B的85:15的混合物至溶劑A和B的5:95的混合物。方法B:在9.5分鐘中，以每分鐘25ml，溶劑梯度從分別為溶劑A和B的60:40的混合物至溶劑A和B的5:95的混合物。(xi)得到作為酸加成鹽的某些化合物，例如單-鹽酸鹽或二-鹽酸鹽，鹽的化學計算法基于化合物中堿性基團的數(shù)量和性質(zhì)，鹽的準確的化學計算法，一般例如不通過元素分析數(shù)據(jù)測定；(xii)已經(jīng)使用以下縮寫DCM二氯曱烷DMAN-二甲基乙酰胺DMFN,N-二曱基曱酰胺DMSO二曱亞石風HATU0-(7-偶氮苯并三唑-l-基)-N，N,N'，N'-四曱基脲鎖六氟磷酸鹽MP-Cabonate三乙胺義灰酸鹽THF四氬p夫喃4-{[(三氟甲基)磺?；鵿^}-3，6-二氫吡咬-1(2司-羧酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>將二-異-丙胺(22ml)溶解于無水THF(125ml)中并冷卻至-78。C。逐滴加入正-丁基鋰(62.5ml，2.5M)。攪拌該溶液15分鐘，然后逐滴加入于THF(100ml)中的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(28.32g)。于-78。C攪拌該反應混合物1小時，然后逐滴加入于THF(150ml)中的W-苯基三氟曱烷磺酰亞胺(53.8g)。于-78。C攪拌該反應混合物2小時和使其溫熱至室溫并攪拌過夜。然后真空濃縮該反應混合物并將殘余物溶解于乙醚(1000ml)中。此經(jīng)用水(500ml)、2M氬氧化鈉溶液(3x500ml)、水(500ml)和鹽水(500ml)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥和濃縮，得到淡棕色油樣標題化合物(45.38g，96%),其不經(jīng)再純化即可使用；NMR(CDC13)51.48(9H，s)，2.44(2H，m),3.63(2H,t)，4.00(2H，q),5.70(1H，brm)。4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氫吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>將i，i，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(n)二氯代曱烷復合物(3.3g)加至脫氣的4-{[(三氟曱基)磧?；鵠氧基}-3,6-二氫吡啶-1(2//)-羧酸叔丁酯(45.38g)、1，1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵(2.2g)、乙酸鉀(40.1g)和二硼酸二(頻哪醇)酉旨(bis(pinacolato)diboron)(38g)的溶液中。然后將該反應混合物于80。C、氬氣氛下加熱3.5小時。真空濃縮該反應混合物和將殘余物溶解于乙酸乙酯(750ml)中。用水洗滌之，經(jīng)硫酸鎂干燥，然后通過C鹽墊過濾。濃縮該溶液得到棕色固體，其經(jīng)用乙腈研磨，然后過濾和用冷乙腈洗滌，得到白色固體樣標題化合物(11.85g，28%)。真空濃縮濾液，得到棕色油，經(jīng)色i普法、用異-己烷-10%乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到進一步產(chǎn)物(8.6g，20。/。)；'HNMR(CDCW)51.26(12H,s)，1,46(9H，s)，2.22(2H,m),3.44(2H，t)，3.95(2H,q),6.46(1H，brm)。iV-(炎-丁氧基羰基)-0-(三氟曱基)磺?；?L-酪氨酸曱酯于氮氣氛下，將N-(炎-丁氧基羰基)酪氨酸曱基酯(75g)溶解于無水DCM(1000ml)中和一次性加入2，6-二甲基p比咬(44.4ml)。然后將該溶液冷卻至0°C和緩慢加入三氟曱烷磺酸酸酐(51.3ml)。攪4半該反應混合物過夜和依次用水、1N4寧檬酸溶液和鹽水洗滌該溶液，然后干燥和濃縮得到紅色油。于回流下將該油溶解于異-己烷(400ml)，過濾，然后真空濃縮，得到橙色油樣標題化合物，靜置時緩慢結晶，(107.93g,99%);'H畫R(CDC13)51.41(9H，s)，3.03(1H，dd)，3.17(1H,dd)，3.71(3H，s),4.60(1H，brm),5.02(1H，brm),7.22(4H，m);質(zhì)譜M-tT=426.39。#-(農(nóng)-丁氧基羰基)-4-[1-(炎-丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基-L-苯基丙氨酸甲酯于氬氣氛下，將l,l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯代曱烷復合物(380mg)加至脫氣的、于DMF(50ml)中的iV-(炎-丁氧基羰基)-(9-[(三氟曱基)磺?；鵠-L-酪氨酸酯(5.00g)、4-(4,4，5，5-四曱基-l,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,6-二氫吡咬-1(2//)-羧酸叔丁酯(4.70g)和碳酸鉀(4.86g)的溶液中。于85。C加熱該反應混合物1小時，然后冷卻至室溫和真空濃縮。使殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。用水洗滌有機層2次并經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮得到暗棕色油，經(jīng)色語法、用于異-己烷中的5-20%乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到油樣標題化合物(3.54g，66%);'HNMR(CDC13)S1.30(9H，s),1.40(9H，s)，2.40(2H，m)，2.90-3.10(2H，m),3.60(2H，m)，3,70(3H，s),3.90-4,10(2H，m)，4.50(1H，m)，4.90(1H，m)，5.90(1H，brs),7.00(2H，d),7.25(2H,d);質(zhì)語M+Na+=483.53。4-(l，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯二鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>將濃HC1(43ml)加至于甲醇(1000ml)中的AK炎-丁氧基羰基)一4-[1-(炎-丁氧基羰基)-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基]丄-苯基丙氨酸曱酯(115g)的溶液中，并將得到的反應混合物于回流下加熱3小時。使反應物冷卻，真空濃縮和用異-丙醇研磨殘余物，得到淺綠色固體樣標題化合物(50.8g,61%);'H畫R(CDC1"S1.30(2H,m)，2.70(2H，m)，3,30(2H,m)，3.60-3,80(5H，m),4.30(1H,m),6.20(1H，m),7.20(2H，m),7.40(2H,m)，8.70(2H，brs)，9.50(1H，brs);質(zhì)譜MH^=261.56。4-[l-(曱基磺?；?-l，2，3，6-四氫吡啶-4-基-L-苯基丙氨酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>將4-二曱基氨基吡啶(28g)加至4-(l，2，3,6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯二鹽酸鹽(25g)于DCM(1000ml)的混懸液中并將反應攪拌l小時，然后冷卻至-70。C。逐滴加入于DCM(10ml)中的曱烷磺酰氯(4.1ml)和將得到的反應混合物于-70。C攪拌2小時，然后于-45。C攪拌1小時。再加入曱烷磺酰氯(1.36ml)和攪拌該反應混合物2小時。加入哌咬(5ml)和使該反應混合物溫熱至室溫和攪拌過夜。然后將該反應混合物用水和鹽水洗滌，干燥和濃縮得到棕色固體，經(jīng)用乙醚研磨和過濾，得到淺褐色固體樣標題化合物(11.05g，43%);麗R(DMSO隱d6)2.60(2H,m)，2.70-2.90(2H,m)，2.95(3H，s)，3.40(2H,t),3.60(4H，m)，3.卯(2H，m)，6.20(1H，m),7.20(2H，d),7.40(2H,d);質(zhì)譜MH+=339.47實施例l.制備下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>實施例l.l1\-(2,6-二曱基苯曱酰基)-4-1-(甲基磺?；?-1,2,3,6-四氫吡咬-4-基l-L-苯丙氨酸將HATU(190mg)和二異丙基乙胺(87pl)加至無水DMF(2ml)中的2,6-二曱基苯曱酸(75mg)中。于25°C攪拌該反應混合物30分鐘，隨后一次性加入4-[l-(曱基磺?；?-l，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯(85mg)。然后于室溫將該反應混合物攪拌72小時，然后用水猝滅，導致形成淺棕色沉淀。經(jīng)過濾收集沉淀并將其溶解于曱醇(2ml)和乙腈(lml)中。將氫氧化鋰二水合物(31mg)溶解于水(500pl)并加入和于室溫攪拌得到的溶液l小時。然后濃縮該反應物，將其溶解于水和通過逐滴加入濃HC1使之酸化至/H約為1。經(jīng)過濾收集得到的沉淀并干燥，得到淺棕色粉末^=羊標題化合物(48mg,42%);!HNMR(DMSO-d6，300MHz)51.96(6H,s)，2.59(2H,m)，2.87(1H,m),2.94(3H，s)，3.16-3.22(1H,m)，3.39(2H,t)，3.86(2H，d),4.68-4.76(1H,m)，6.16(1H,d),6.95(2H,d),7.11(1H,t),7,29(2H,d),7.40(2H,d)，8.57(1H,d);質(zhì)謙M-H4=455.58。通過使4-[l-(曱基磺?；?-l,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯與適當?shù)聂人崤悸?lián)，重復以上描述的方法，得到列于表l的化合物。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage134</column></row><table>4-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基l-L-苯基丙氨酸甲酯將4-[1-(曱基磺?；?-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯溶解于曱醇(5ml)和乙酸(5ml)中。向該溶液中加入10%Pd/C(40mg)和于氫氣氛、于大氣壓下攪拌該反應混合物18小時。通過C鹽墊過濾該溶液且濾液經(jīng)真空濃縮得到油。將該油溶解于曱醇(IOml)中并加入MP-碳酸鹽樹脂直至該溶液為pH8。過濾該混合物和真空濃縮濾液得到油。用乙醚和幾滴乙腈研磨該油，得到淺椋色固體樣標題化合物(150mg，75%);'HNMR(DMSO-d6)51.60-1.75(2H,m),1.80(2H，d)，2.60-2.80(2H,m)，2.70-2.90(7H，m),3.50(3H,m)，3.70(2H,d)，7.20(4H,s);質(zhì)譜MH^341.54實施例2.1A^2,6-二氯苯甲?；?-4-l-(甲基磺?；?哌啶-4-基l-L-苯丙氨酸將2,6-二氯代苯曱酸(169mg)溶解于DMF(2ml)中并一次性加入HATU(338mg)和三乙胺(124pl)。攪拌0.5小時后，一次性加入4-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯(200mg)和將得到的反應混合物攪拌過夜。此后，將該反應混合物猝滅入水(50ml)中并將得到的混懸液劇烈攪拌0.5小時。然后經(jīng)過濾收集固體并將其溶解于曱醇(IOml)中，和一次性加入氫氧化鋰單水合物(74mg)。然后加入少量水并將該反應混合物攪拌過夜。濃縮該反應物，將其溶解于水和過濾該溶液。然后使之酸化至pHl。經(jīng)過濾收集得到的沉淀并干燥，得到白色固體樣標題化合物(154mg,52%);NMR(DMSO-d6)51,65(m,2H),1.84(brd,2H),2.60(m，1H)，2.83(m,2H),2.90(s,3H)，3.14(dd，2H)，3.68(brd，2H),4.69(ddd,1H)，7.17(d,2H)，7.24(d,2H),7.40(m，3H),9.01(d,1H),12.72(brs，1H);質(zhì)譜=497.30。通過使4-[l-(曱基磺?；?哌啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯與適當?shù)聂人崤悸?lián)，重復以上描述的方法，得到列于表2的化合物。表2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage136</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table>將MP-碳酸鹽(36g，2.74mmol/g)加至于曱醇(600ml)中的4-(l,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯二鹽酸鹽(12g)的溶液中并于室溫攪拌l小時。經(jīng)過濾除去MP碳酸鹽，減壓下濃縮濾液得到棕色玻璃樣固體(9.6g，100%);'HNMR:(DMSO-d6)52.30(2H,m),2.65-2.90(2H,m)，3.30(2H，m)，3.45(2H,m)，3.50(1H,m)，3.60(s,3H),6.20(1H，m)，7.20(2H，m)，7.40(2H，m);質(zhì)譜MH"=261.56。4-[l-(吡啶-2-基絲)-l，2，3，6-四氫吡啶-4-基-L-苯基丙氨酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>將4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(l.84g)、二異丙基乙胺(3.70ml)和吡。定甲酸(picolinicacid)(695mg)溶解于DCM(60ml)中。使得到的混合物冷卻至小于0。C計1小時。一次性加入HATU(2.69g)并將該混合物攪拌1.5小時，然后使其溫熱至室溫。用飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌該反應物2次，之后干燥和真空濃縮，得到油。該油經(jīng)色譜法、用DCM至乙酸乙酯至10%曱醇/乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到黃色油樣標題化合物(1.12g，43%);'HNMR(DMSO-d6)32.60(m，2H),2.70-2,95(m,2H),3.50-3.70(m,5H)，3.90(m，1H),4.1-4.35(m，1H)，6.0-6.25(m,1H)，7.10(d，2H),7.40(m,2H),7.50(m,1H)，7.60(d,1H),8.00(m，1H),8.60(m,1H);質(zhì)譜MH^=366.52。用適當?shù)聂人嶂貜蜕鲜龇椒?。如此得到下?描述的中間體:<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula>將4-(l，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(950mg)溶解于DCM(50ml)和加入二異丙基乙胺(1.26ml)并將該混合物冷卻至-50。C。逐滴加入4-氟代苯曱酰氯(315lal)和于-50。C攪拌該反應混合物1.5小時。用哌"秦(314mg)猝滅該反應混合物，然后使其溫熱至室溫和用鹽水(2x25ml)洗滌，干燥和真空濃縮，得到油。該油經(jīng)色i普法、乙酸乙酯至DCM-70/0甲醇作為洗脫劑純化，得到玻璃樣標題化合物(680mg，47%);'H畫R(DMSO-d6，300MHz)51.75(2H,s)，2.54(2H，s)，2.73-2.80(1H,m)，2.83-2.90(1H,m)，3.30(2H,m),3.58(3H,s),4.04(1H，q)，4.21(2H,brs),6.18(1H，m)，7.16(2H，d)，7.26-7.37(4H，m)，7.50-7.57(2H，m);質(zhì)譜MH"=383.48。使用適當?shù)谋綍貂Ｂ戎貜鸵陨厦枋龅姆椒?，得到列于?a的中間<formula>formulaseeoriginaldocumentpage139</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage140</column></row><table>將4-(l,2，3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯(1.77g)溶解于DMF(50ml)中和加入MP-碳酸鹽(5.47g，2.74mmol/g)。將該反應混合物于水浴冷卻1小時，然后逐滴加入4-氟代千基溴(0.5ml)。攪拌該混合物1.5小時。加入哌溱(587mg)和使該反應混合物溫熱至室溫。濾去MPJ友酸鹽，用DMF洗滌和減壓下濃縮濾液，得到油。該油經(jīng)色譜法、用乙酸乙酯至DCM-7。/o曱醇作為洗脫劑純化，得到淺棕色玻璃樣標題化合物(940mg，64%);'H醒R:(DMSO-d6)51.70(2H，m)，2.30(2H，m)，2.60(m，2H)，2.70-2,90(2H,m)，3.45-3.60(6H，m)，6.20(1H，m),7.0-7.15(4H，m)，7.20-7.40(4H，m);質(zhì)譜M^=固+369.57。4-[l-(吡啶-3-基磺?；?-l，2，3，6-四氫吡咬-4-基卜L-苯基丙氨酸甲酯將4-(l，2，3,6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酉旨(1.63g)懸浮于DCM(50ml)中，加入二異丙基乙胺(3.27ml)和使該混合物冷卻至-50。C。分批加入3-吡咬基磺酰氯鹽酸鹽(1.07g)和于-50。C攪拌l小時。加入哌溱(930mg)和使該反應混合物溫熱至室溫。用鹽水(2x25ml)洗滌該反應混合物，干燥和真空濃縮，得到油。該油經(jīng)色語法、用乙酸乙酯至DCM-7。/。曱醇作為洗脫劑純化，得到淺褐色固體樣標題化合物(930mg,46%);HNMR(DMS0-d6,300MHz)51.75(2H，bs),2.70-2.80(1H,m),2.83-2.90(1H，m)，3.30(2H，m)，3.55(1H，m)，3.58(3H，s),3.80(2H，m)，6.18(1H，bs)，7.16(2H,d),7.25(2H，d),7.70(1H，m),8.30(m，1H)，8.95(1H，m)，9.0(1H，d);質(zhì)譜Mf=402.45。實施例4.17V-(2-氯畫6國曱基苯甲?；?國4國l-(吡咬-3-基磺?；?國l,2,3,6國四氫吡咬-4-基l-L-苯丙氨酸將于DMF(1ml)中的4-[l-(吡啶-3-基磺?；?-l，2,3，6-四氬吡咬-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯(80mg)和三乙胺(33pl)加至2-氯-6-曱基苯曱酸(40mg)中，隨后加入HATU(91mg)于DMF(1ml)中的溶液。室溫下將該混合物振搖過夜，然后濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯中和用水(2x5ml)洗滌。濃縮有機層和將殘余物溶解于2:1乙腈-曱醇(3ml)中和力口入氫氧化鋰單7jc合物(31mg)于水(200pl)的溶液中。室溫下振搖該混合物12小時和真空除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)反相制備型HPLC純化，得到標題化合物(79mg,72%);'H麗R(DMSO畫d6)52.03(3H,s),2,86-2.92(1H,m),3.13-3.18(1H，m)，3.28-3.31(1H，m),3.34-3.37(1H,m),3.79-3.82(2H，m)，4.64-4.71(1H,m),6,05-6.08(1H,m)，7.13-7.16(1H，m),7.22-7.28(6H,m),7.67-7.71(1H，m),8.24-8.27(1H,m)，8.81(1H,d)，8.86-8.89(1H，m),9.00(1H,d);質(zhì)譜MH^540.56。用適當?shù)?-[1-(取代的)-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯基丙氨酸曱酯中間體和適當?shù)聂人?，重復以上描述的方法，得到列于?的化合物。表4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage143</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage147</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage148</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage149</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage150</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage152</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table>將AK2，6-二氯苯曱?；?-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸曱酯(80mg)和二異丙基乙胺(35ial)于DMF(1ml)中的溶液加至吡溱-2-羧酸(27mg)中，隨后加入HATU(77mg)亍DMF(lml)的溶液。于室溫下將該反應混合物振搖過夜，然后真空濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯中并用水(2x5ml)洗滌。濃縮有機層和將殘余物溶解于1:1乙腈-曱醇(2ml)中和加入氫氧化鋰單水合物(31mg)于水(200W)的溶液。于室溫振搖該混合物12小時和除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)反向制備型HPLC純化，得到標題化合物(33mg,34%);'HNMR(DMSO-d6)51.70-l.卯(4H，m)，2.80-3.03(4H，m),3.11-3.12(1H，m),3.77(1H，d),4.60-4.80(2H，m),7.17-7.25(4H，m)，7.40-7.46(3H，m)，8.70(1H，s)，8.75(1H,d)，8.88(1H，d),9.05(1H，d);質(zhì)譜MH^527.42。用作起始原料的AK2,6-二氯苯甲?；?-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸曱酯制備如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>iV-(2，6-二氯苯曱?；?-L-酪氨酸甲酯于-10。C，將三乙胺(132ml)加至L-酪氨酸甲基酯鹽酸鹽(IOOg)于DCM(1800ml)的混懸液中。于-10。C攪拌該混合物30分鐘。于-10。C，加入于DCM(200ml)中的2，6-二氯代苯曱酰氯(61.8ml)和將反應于室溫攪拌16小時。用水和鹽水洗滌該溶液。析出固體產(chǎn)物沉淀并濾去。干燥有機層和真空濃縮，得到白色固體。合并此兩個固體產(chǎn)物并用乙醚和異-己烷研磨，過濾，然后干燥，得到白色固體樣標題化合物(132.52g,83%);'HNMR(DMSO-d6)52.85(1H,dd)，3.0(1H，dd)，3.65(3H，s)，4.65(1H,m),.65(2H,d),7.05(2H,d)，7.45(3H，m)，9.10(1H,d)，9.15(1H，s);質(zhì)譜M-H^:365.99。7V-(2，6-二氯苯甲?；?-O-[(三氟曱基)磺?；?L-酪氨酸曱酯于氮氣氛下，將2，6-二曱基吡啶(28.4ml)加至iV-(2,6-二氯苯甲?；?-L-酪氨酸曱酯(60g)于無水DCM(160ml)的混懸液中。將該溶液冷卻至0°C和緩慢加入三氟曱烷磺酸酸酐(32.9ml)。攪拌該反應混合物1.5小時，然后真空濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯，用水、1N鹽酸溶液和鹽水洗滌，然后干燥和濃縮，得到橙色油。將該油溶解于乙醚(400ml)中，然后加入異-己烷，得到固體，經(jīng)過濾和干燥，得到標題化合物(62.5g，77%);'HNMR(DMS0-d6)52.90(1H，dd),3,30(1H，dd):3.70(3H,s),4.90(1H，m)，7.30-7.50(7H，m)，9.20(1H，d);質(zhì)譜M-tT=500.31。4畫[l-(農(nóng)-丁l^羰基)-l，2，3，6-四氫吡咬-4-基-A42，6-二氯苯曱?；?-L-苯基丙氨酸曱酯于氬氣氛下，將U'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯曱烷復合物(1.3g)加至脫氣的AH2，6-二氯苯曱酰基)-0-[(三氟曱基)磺?；鵠-L-酪氨酸曱酯(20g)、4-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2//)-羧酸叔丁酯(12.36g)和碳酸鉀(16.6g)于DMF(200ml)的溶液中。于85。C加熱該反應物3小時，然后冷卻至室溫和真空濃縮。將殘余物在水和于乙醚中的10%乙酸乙酯之間分配。用水洗滌有機層2次和干燥。濃縮《尋到深棕色油，經(jīng)色譜法、用于異-己烷中的0-70%乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到白色固體樣標題化合物(14.15g,66%);'HNMR(DMSO-d6)51.40(9H，S)，2.20(2H，m)，2.90(1H，dd),3.30(1H，dd)，3.50(2H,t)，3.70(3H，s)，4.0(m，2H),4.80(1H,m)，6.10(1H,bs)，7.30(2H,d)，7.40(2H，d)，7.50(3H，m),9.20(1H，d);質(zhì)譜M+Na+=555.54。7V-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-(1，2，3，6-四氫吡咬-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯將濃HC1(5.61ml)加至4-[1-(農(nóng)-丁氧基羰基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-AH2，6-二氯苯曱?；?-L-苯基丙氨酸曱基酯(16.5g)于曱醇(500ml)的溶液中和于回流下加熱反應3.5小時。J吏反應物冷卻，真空濃縮和在碳酸氬鈉水溶液和10%曱醇于乙酸乙酯之間分配。干燥有機層，過濾和真空濃縮，得到黃色固體(12.32g,92。/。)；NMR(DMSO-d6)52.30(2H，m)，2.80-3.0(3H,m)，3.10(1H，m)，3.40(2H,m),3.60(3H，s),4.80(1H，m),6.10(1H，bs)，7.20(2H,d)，7.35(2H,d),7.40(3H,m)，9.20(1H，d);質(zhì)譜M+H"^433.57V-(2，6-二氯苯曱?；?-4-哌梵-4-基-L-苯基丙氨酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula>將AK2，6-二氯苯曱?；?-4-(l,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯(3g)溶解于乙醇(75ml)和乙酸(7.5ml)中。加入10%披鉑碳(約50%濕度(750mg))，然后將該溶液脫氣，用氮氣凈化并于大氣壓下氬化5小時。通過硅藻土過濾反應物和真空除去溶劑。加入曱醇(5ml)和乙酸乙酯(IOOml)，隨后加入碳酸鈉飽和水溶液(IOOml)和攪拌得到的混合物1小時。分離有機層，用水(2x50ml)洗滌，干燥和真空除去溶劑，得到黃色固體樣標題化合物(2.70g，90%);'HNMR(DMSO-d6)51.40-1.80(4H,m)，2.60(2H，m),2.90(1H,m)，3.00-3,20(3H，m),3.70(3H，s),4.80(1H,m),7.10(2H,d),7.20(2H，d),7.40(3H，m)，9.20(1H,d);質(zhì)譜MH^435.39。使用適當?shù)聂人岷虯K2，6-二氯苯曱?；?-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸曱酯，重復以上對實施例5.1描述的方法，得到列于表5的化合物。表5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table>實施例6.14-『l-(丁基磺?；?哌咬-4-基l-iV-(2,6-二氯苯曱?；鵙L-苯丙氨酸將7V-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸曱酯(80mg)于吡啶(3ml)的溶液加至丁烷-l-磺酰氯(30mg)中。于室溫下將該混合物振搖過夜，然后濃縮和將殘余物溶解于2:1乙腈-曱醇(3ml)中。加入氫氧化鋰單水合物(24mg)的水(200iil)溶液和于室溫振搖該混合物12小時。減壓下除去溶劑且粗產(chǎn)物經(jīng)反向制備型HPLC純化，得到標題化合物(21mg，21%);'H畫R(DMS0-d6，500MHz)50.84(3H，t)，1.31-1.38(2H，m)，1.50-1.63(4H,m),1.75(2H,d),2.51-2.58(2H,m)，2,82(3H，t),2.96-2,99(2H,m),3.02-3.08(1H，m),3.63(2H，d)，4.57-4.63(1H，m)，7.08(2H,d)，7.16(2H,d)，7.29-7.36(3H，m)，8.91(1H，d);質(zhì)譜MH^541.54。使用iV-(2,6-二氯苯曱?；?-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸曱酯和適當?shù)幕酋Ｂ龋貜鸵陨厦枋龅姆椒?，得到列于?的化合物。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table>將7V-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸曱酯(80mg)于DMF(1ml)的溶液加至千基溴(34mg)中，然后加入MP-碳酸鹽(150mg,2.74mmol/g)。于室溫下將該混合物振搖過夜，然后濃縮和將殘余物溶解于2:1乙腈-曱醇(3ml)。加入氫氧化鋰單水合物(24mg)水(200pl)溶液和于室溫下將該混合物振搖12小時。減壓下除去溶劑且粗產(chǎn)物經(jīng)反向制備型HPLC純化，得到標題化合物(42mg，45%);'HNMR(DMSO-d6，500MHz)S1.52-1.65(4H，m),1.95-2.03(2H，m),2.79-2.87(3H，m)，3.01一3.05(1H，m),3.44(2H,s)，4.55一4.61(1H，m),7,06(2H,d)，7.13(2H,d)，7.16-7.20(1H，m),7.22陽7.35(7H，m)，8.87(1H，d);質(zhì)譜MH^511.41。使用AK2，6-二氯苯曱?；?-4-哌啶-4-基-L-苯基丙氨酸曱酯和適當?shù)钠S基溴重復以上描述的方法，得到列于表7的化合物。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table>實施例8.1N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-『l-(3-苯基丙酰基)-l，2,3,6-四氬吡咬畫4畫基卜L-苯丙氨酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage175</formula>將7V-(2，6-二氯苯曱?；?-4-(l，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯(80mg)和三乙胺(31mg)的DMF(1ml)溶液加至3-苯基丙酸(29mg)中，隨后加入HATU(84mg)的DMF溶液(lml)。于室溫下將該溶液振搖過夜。真空濃縮該反應混合物。使殘余物溶解于乙酸乙酯中并用水(2x5ml)洗滌。濃縮有^/L層和將殘余物溶解于2:1乙腈-曱醇(3ml)中和加入氬氧化鋰單水合物(24mg)的水(200jal)溶液。于室溫下將該混合物振搖16小時和真空除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)反向制備型HPLC純化，得到標題化合物(41，40%);'HNMR(DMSO-d6，500MHz)31.70國1.90(4H，m),2.80-3.03(4H，m),3.11-3.12(1H，m),3.77(1H,d)，4.60-4.80(2H,m),7.17-7.25(4H，m)，7.40-7.46(3H,m)，8.70(1H，s),8.75(1H,d)，8.88(1H，d)，9.05(1H，d);質(zhì)譜MH^551.60。使用AK2,6-二氯苯曱酰基)-4-(1，2,3,6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯和適當?shù)聂人?，重復以上描述的方法，得到列于?的化合物。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage176</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage177</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage178</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage184</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage185</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage186</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage189</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage190</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage192</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage193</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage194</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage195</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage196</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage197</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage198</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage199</column></row><table>將AK2，6-二氯苯曱?；?-4-(l,2，3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯(80mg)于吡啶(3ml)的溶液加至苯基磺酰氯(35mg)中。于室溫下將該混合物振搖過夜，然后濃縮并將殘余物溶解于2:1乙腈-曱醇(3ml)中。加入氫氧化鋰單水合物(24mg)的水(200pl)溶液和于室溫下將該混合物振搖12小時。減壓下除去溶劑且粗產(chǎn)物經(jīng)反向制備型HPLC純化，得到標題化合物(19mg，17%);'HNMR(DMS0-d6,300MHz)52.40(2H，m)，2.93-3.00(1H，m),3.08-3.14(1H，m)，3.24(2H,t)，3.66-3.72(2H,m),4.38匿4.45(1H，m),6.10(1H，s),7.20(4H,m)，7.33隱7.43(3H，m),7.62-7.75(4H，m)，7.80-7.83(2H，m),8.27(1H，d)，8.34(1H,s);質(zhì)i普MH"559.35。使用AK2，6-二氯苯曱?；?-4-(l，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯和適當?shù)幕酋Ｂ?，重復以上描述的方法，得到列于?的化合物。表9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage200</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage201</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage202</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage203</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage204</column></row><table>將AK2，6-二氯苯曱?；?-4-(l,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯(80mg)的THF(3ml)溶液加至異氰酸2-氟代苯基酯(28mg)中。于室溫下將該混合物振搖過夜。加入氫氧化鋰單水合物(24mg)的水(200lJ)溶液和于室溫下將該混合物振搖12小時。減壓下除去溶劑且粗產(chǎn)物經(jīng)反向制備型HPLC純化，得到標題化合物(61mg，59%);'HNMR(畫SO-d6)S2.96-3.02(1H,m)，3.12-3.18(1H,m)，3.26-3.36(4H，m),3.68(2H,t)，4.51-4.59(2H，m),6.19(1H,s)，7.10-7.14(2H，m)，7.17-7.23(1H，m)，7.28(2H，d)，7.36(2H，d),7.39-7.51(4H，m)，8.31(0.5H，s)，8.7(0.5H,s);質(zhì)譜MH^556.90。使用AK2，6-二氯苯曱?；?-4-(l，2，3,6-四氫吡啶-4-基)-L-笨基丙氨酸曱酯和適當?shù)漠惽杷狨ィ貜鸵陨厦枋龅姆椒?，得到列于?0的化合物。表IO<formula>formulaseeoriginaldocumentpage205</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage205</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage206</column></row><table>實施例11.1^(2,6-二氯苯曱?；?-4-〖1-(2-羥基乙基)-1,2,3，6-四氫吡咬畫4-基卜L-苯丙氨酸將AK2,6-二氯苯甲?；?-4-(l,2,3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯(80mg)的DMF(1ml)溶液加至2-氯代乙醇(21mg)中，然后加入MP-碳酸鹽(150mg，2.74mmol/g)。于室溫下將該混合物振搖過夜，然后過濾和濃縮。將殘余物溶解于2:1乙腈-甲醇(3ml)中。加入氫氧化鋰單水合物(24mg)的水(200pl)溶液和于室溫下將該混合物振搖16小時。減壓下除去溶劑且粗產(chǎn)物經(jīng)反向制備型HPLC純化，得到標題化合物(25mg，29%);NMR(DMS0-d6+AcOD)(300MHz)52.35-2.50(2H，m),2.64-2.73(2H,m)，2.90-2.97(1H，m)，3.09-3.18(2H,m):3.30-3.34(1H,m)，3.70-3.79(2H，m),4.66-4.71(1H,m),6.15(1H,s)，7.28-7.32(2H，m),7.36-7.43(5H,m),8.14(1H,s);質(zhì)譜MtT463.95。使用AA-(2,6-二氯苯曱?；?-4-(1,2,3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯和適當?shù)耐榛?，重復以上描述的方法，得到列于表ll的化合物。表ll<table>tableseeoriginaldocumentpage207</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage208</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage209</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage210</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage211</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage212</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage213</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage214</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage215</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage216</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage217</column></row><table>啶-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯制備如下AH2，6-二氯苯曱酰基)-4-(l-苯基-l，2，3，6-四氫吡咬-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage218</formula>于室溫下，將^-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)七-苯基丙氨酸甲酯(100mg)、苯基硼酸(42mg)、2,6-二甲基吡咬(46mg)和乙酸銅(41mg)的DCM(3ml)溶液劇烈攪拌過夜。該反應混合物經(jīng)色譜法、用1:1異-己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到標題化合物(21mg,18%);'HNMR(DMSO-d6，500MHz)52.60-2.55(2H，m),3.15-3.11(1H,m)，3.45(2H,t),3.70(3H，s),3.75(2H，m)，4.60-4.80(1H，m)，6.30(1H，s)，6.70-6.77(1H,m)，7.20(2H，d)，7.20-7.40(4H，m):7.40-7.46(5H，m),9.20(1H，d);質(zhì)譜M^509.47。實施例13.1yV-(2,6-二氯苯甲?；鵙4-(3，6-二氬-2/T-吡喃-4-基)-L-苯丙氨酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage218</formula>將于水(500nl)中的氫氧化鋰(44mg)加至懸浮于曱醇(3ml)中的2,6-(二氯苯曱酰基)-4-(3，6-二氫-2//-吡喃-4-基)丄-苯基丙氨酸曱酯(150mg)中。加入乙腈(500pl)并于室溫下將得到的溶液攪拌18小時。真空除去溶劑和加入水(4ml)。加入2NHC1直至該溶液為pH2。收集沉淀，真空下干燥和用乙醚洗滌，得到白色固體樣標題化合物(50mg,34%);'HNMR(DMSO-d6)52.30(2H,m)，2.90-3.00(1H，dd)，3.10-3.20(1H，dd)，3.80(2H,t),4.20(2H,m)，4.50(1H，m)，6.20(1H,m)，7.20-7.30(4H，m)，7.30-7.50(3H,m)，8.60(1H，d);質(zhì)譜MtT=420.38用作起始原料的2，6-(二氯苯曱酰基)-4-(3，6-二氫-2//-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯制備如下將7V-(2,6-二氯苯曱?；?-(9-[(三氟甲基)磺?；鵠-L-酪氨酸曱酯(300mg)、碳酸鉀(250mg)和4-(4,4,5，5-四曱基-l，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氬-2/Z-吡喃(Synthesis2000,第6巻，第778頁)(126mg)溶解于無水DMF(3ml)中并于25。C鼓泡通入氬氣至溶液l小時。然后加入1，1，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(11)二氯代曱烷復合物(20mg)，于85°C加熱反應2小時。真空除去DMF和將水加至得到的油中。用乙酸乙酯提取，和用鹽水洗涂有機層，然后干燥和真空除去溶劑，得到棕色油。殘余物經(jīng)色譜法、用DCM中的0-20%乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到白色固體樣標題化合物(150mg，58%);質(zhì)譜1VTH=434.43。實施例14.17V-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯丙氨酸將于水(200iil)中的氫氧化鋰(46mg)溶液加至懸浮于曱醇(5ml)中的AK2，6-二氯苯曱酰基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯(160mg)中。加入乙腈(500pl)和于室溫下得到的溶液攪拌2小時。真空除去溶劑和加入水(3ml)。加入2NHC1(733(il)直至該溶液為pH2。收集沉淀，真空下干燥，得到白色固體樣標題化合物(130mg，840/0》'HNMR(DMSO陽d6)51.70(4H,m),2.70(1H,m),2.90-3.30(2H,m)，3.卯(2H,m),4.40(1H，m)，7.10(2H，d)，7.20(2H，d)，7.40(3H,m)，8.30(1H,m);質(zhì)譜IVTH-422.39。用作起始原料的7V-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-(四氫-211-吡喃-4-基)丄-苯基丙氨酸曱酯制備如下AK炎-丁氧基羰基)-4-(3，6-二氫-2/f-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯將AK炎-丁氧基羰基)-O-[(三氟甲基)磺?；鵠-L-酪氨酸曱酯(500mg)、碳酸鉀(490mg)和4-(4，4，5,5-四曱基-1,3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氫-2//-吡喃(320mg)溶解于無水DMF(5ml)中并于25°C鼓泡通入氬氣至溶液1小時。然后加入l，l，-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯代曱烷復合物(4mg)，并于85。C加熱反應2小時。真空除去DMF和將水加至得到的油中。用乙酸乙酯提取，和用鹽水洗滌有機層，干燥和真空除去溶劑，得到棕色油，經(jīng)色語法、用DCM中的0-20%乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到白色固體樣標題化合物(330mg，79%);質(zhì)譜MHT-炎-丁氧基羰基-262.54。7V-(炎-丁氧基羰基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯將AK炎-丁氧基羰基M-(3，6-二氫-2/f-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯(330mg)溶解于乙醇(25ml)中和加入10%Pd/C(55mg)。于氫氣氛、大氣壓下將得到的溶液攪拌18小時。通過C鹽過濾該反應混合物和真空除去溶劑，得到無色油樣標題化合物(300mg，90%);質(zhì)譜MW-農(nóng)-丁氧基羰基=264.51。4-(四氬-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯將AK炎-丁氧基羰基)-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯(330mg)溶解于曱醇(15ml)中并加入濃HC1(51pl)。于回流下加熱反應3小時。真空除去溶劑，得到不經(jīng)再純化即用的油樣標題化合物(243mg，89%);質(zhì)語MH^"=264.51。7V-(2，6-二氯苯曱?；?-4-(四氬-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage222</formula>將4-(四氬-2H-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯(243mg)溶解于DCM(10ml)中和加入三乙胺(0.34ml)。逐滴加入2,6-二氯代苯曱酰氯(0.14ml)，得到黃色溶液，將其于室溫下攪拌2小時。加入水(10ml)，分離各層，和干燥有機層。真空除去溶劑，得到油，經(jīng)色i普法、用DCM中的0-20%乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到白色固體樣標題化合物(160mg，45%);質(zhì)譜MTH=436.34。實施例15.14-(3,6-二氫-2好-吡喃-4-基)-7V-(2,6-二曱基苯曱?；?-L-苯丙氨酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage222</formula>將4-(3,6-二氫-2//-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸曱酯(80mg)和三乙胺(33(il)于DMF(1ml)中的溶液加至2，6-二甲基苯甲酸(36mg)中，隨后加入HATU(91mg)于DMF(1ml)中的溶液。于室溫下將該混合物振搖過夜，然后真空濃縮。將殘余物溶解于乙酸乙酯中并用水(2x5ml)洗滌。濃縮有機層和將殘余物溶解于2:1乙腈-曱醇(3ml)中和加入氫氧化鋰單水合物(31mg)于水(200pl)的溶液。于室溫下將該混合物振搖12小時和除去溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)反向制備型HPLC純化，得到標題4匕合物(16mg，21%);'HNMR(DMS0-d6)S1.90-1.94(2H，m)，1.99(6H,s):2.82-2.92(1H，m)，3.14-3,22(1H，m)，3.84(2H，t)，4.19畫4.25(2H，m),4.69-4.77(1H，m),6.19-6.23(1H,m)，7.08-7.14(3H,m),7.29(2H,d),7.37(2H,d),8.58(1H,d);質(zhì)i普MH^380.63。用作起始原料的4-(3，6-二氫-2/Z-吡喃-4-基)-L-苯基丙氨酸甲酯制備如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage223</formula>將//-(炎-丁氧基羰基)-4-(3，6-二氫-2//-吡喃-4-基)丄-苯基丙氨酸甲酯溶解于甲醇(30ml)中并加入濃HC10.28ml。于65°C加熱該混合物12小時。真空濃縮該反應混合物。將殘余物在乙酸乙酯中的10%甲醇和碳酸鈉水溶液之間分配，干燥，過濾和蒸發(fā)，得到黃色油(1.23g，100%);'H醒R(DMSO-d6)51.80(2H,brs)，2.40(2H,m)，2.70-3.00(2H，m),3.60(4H，m)，3.80(2H,t)，4.20(2H，m),6.20(1H，m),7.15(2H，m),7.35(2H，m);質(zhì)譜MH"262.54。權利要求1.一種式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，其中X是O、N-R1或S(O)x，其中x是0、1或2；m和n各自獨立為0、1或2；“____”是鍵或不存在；R1是(a)H或任選取代的選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團；或R1是(b)id="icf0002"file="A2006800515650002C2.tif"wi="25"he="17"top="150"left="44"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中“id="icf0003"file="A2006800515650002C3.tif"wi="7"he="6"top="156"left="85"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>”指連接點和Z1不存在或者是任選取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基，并且Rx是任選取代的選自(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團；或R1是(c)id="icf0004"file="A2006800515650002C4.tif"wi="22"he="12"top="202"left="45"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中“id="icf0005"file="A2006800515650002C5.tif"wi="7"he="6"top="205"left="85"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>”指連接點和Z2是任選取代的(C1-C6)亞烷基、(C1-C6)亞烯基、(C1-C6)亞炔基、NR(C1-C6)亞烷基，其中R不存在或者是H或(C1-C6)烷基，并且Ry是任選取代的選自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR’R”的基團，其中R’和R”各自獨立為H或(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者R’和R”與它們連接的氮連在一起，形成任選取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；或R1是(d)R1aO-(C1-C6)亞烷基，其中R1a是H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基-C(＝O)-、R1bR1cN-C(＝O)-，其中R1b和R1c各自獨立為H、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(C1-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基，或者與它們連接的氮連在一起，R1b和R1c形成任選取代的3、4、5、6或7-元環(huán)；R2a、R2b和R2c各自獨立為H、鹵代、羥基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基或如果R2a、R2b和R2c中的兩個連接至相同的碳，則它們可形成氧代；R3a、R3b、R3c和R3d各自獨立為H、鹵代、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基；R4是H、(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基；和R5是被至少一個選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或鹵素的基團鄰位取代的芳基，并且其再被1個或2個選自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵素、氰基或雜環(huán)烷基的基團任選取代，前提是當X是N-S(O)2Me，則R5是id="icf0006"file="A2006800515650003C1.tif"wi="39"he="19"top="198"left="43"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>其中R5a和R5e各自獨立為鹵代或(C1-C3)烷基。2.依據(jù)權利要求l的化合物，其中R5是被至少一個選自(C廣C3)烷基或卣素的基團鄰位取代的芳基，并且其再被1個或2個選自(CrC3)烷基、(CrC3)烷氧基或卣素的基團任選取代，前提是當X是N-S(0)2Me時，則Rs是，其中R&和Rse各自獨立為卣代或(C廣C3)烷基。3.依據(jù)權利要求1或權利要求2的化合物，其中"---"是鍵。4.依據(jù)權利要求1或權利要求2的化合物，其中在式I化合物中的下式基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>R2C或R2c,其中X、R2a、R2b和R2c如在權利要求1中定義；和n是0、1或2;以及下式基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R3a、R3b、R3c和R3d如在權利要求1中定義。5.依據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R^、R2b和R2e各自獨立為H、卣代、(C廣C3)烷基或(C廣C3)烷氧基。6.依據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中X是O。7.依據(jù)權利要求1-5中任一項的化合物，其中X是N-R!，而A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>是任選取代的選自芳烷基或雜芳烷基的基團，或是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Rx、Ry、Z,和Z2如在權利要求1中定義。8.依據(jù)權利要求1-5中任一項的化合物，其中X是N-R,，而R!是任選帶有1、2或3個取代基的芳烷基，所述取代基選自(C,-C3)烷基、(C廣C3)烷氧基、卣代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7、-NHCOR6、-N[(C廣C6)烷基]C(0)R6、-C(0)NR6R7、-(:(0)((^-00烷基、-S02(C廣C4)烷基和-S02NR61^其中R6和R7獨立選自氫和(d-CO烷基，或者&和R7與它們連接的氮一起形成4-至6-元雜環(huán)烷基；或&基團中芳基上的兩個相鄰的取代基形成(CrCO亞烷基二氧基。9.依據(jù)權利要求1-5中任一項的化合物，其中X是N-R,，而R!是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>,其中，指連接點而Z,和I^如在權利要求1中定義。10.依據(jù)權利要求9的化合物，其中Zi不存在和Rx是選自(i)-(vii)的任選取代的基團(i)任選取代的(d-CO烷基；(ii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基；(iii)任選取代的(CrC6)環(huán)烷基(d-C3)亞烷基；(iv)任選取代的苯基；(v)任選取代的雜芳基；(vi)任選取代的卡基；和(vii)任選取代的雜芳基(CVC3)亞烷基；其中所述可存在于Rx上的任選取代基獨立選自(d-C3)烷基、(C廣C3)烷氧基、囟代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6r7、-NHCOR6、-N[(C廣C6)烷基〗C(0)R6、-C(0)NR6R7、-C(O)(C廣CO烷基、-SC^d-Q)烷基和-S02NR61^其中R6和R7獨立選自氫和(C!-C4)烷基，或者&和R7與它們連4妄的氮一起形成4-至6-元雜環(huán)烷基；或Rx基團中芳基上的兩個相鄰的取代基形成(CrCO亞烷基二氧基。11.<image>imageseeoriginaldocumentpage6</image>12.依據(jù)權利要求1-5中任一項的化合物，其中X是N-Rp而oRj是Rylz廣，其中4指連接點而Z2和Ry如在權利要求1中定義。13.依據(jù)權利要求12的化合物，其中Z2不存在和Ry為選自(i)-(x)的任選取代的基團(i)任選取代的(d-Q)烷基；(ii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基；(iii)任選取代的(C3-C6)環(huán)烷基(Q-C3)亞烷基；(iv)任選取代的雜環(huán)烷基；14.依據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中Rh、R3b、R3c和R3d都是H。15.依據(jù)權利要求1或權利要求2的化合物，其是式IA化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>16.依據(jù)權利要求1或權利要求2的化合物，其是式IB化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Rc是任選取代的選自烷基、芳基或雜芳基的基團(v)任選取代的苯基；(vi)任選取代的雜芳基；(vii)任選取代的千基；(vm)任選取代的雜芳基(d-C3)烷基；(ix)任選取代的雜環(huán)烷基(d-C3)烷基；和(x)NR，R",其中R，和R，，各自獨立為H或任選取代的(C廣C4)烷基、笨基或芐基，或者R，和R"與它們連接的氮一起形成任選取代的氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌咬基或嗎啉基環(huán)；以及其中可存在于Ry上的任選的取代基獨立選自(d-C3)烷基、(C廣C3)烷氧基、囟代、氰基、-OH、-CF3、-OCF3、-NR6R7、-NHCOR6、-N[(C廣C6)烷基]C(0)R6、畫C(0)NR6r7、《(0)(<:1隱〇4)烷基、-SOzCd-Q)烷基和-S02NR611、其中RG和R、蟲立選自氫和(C,-C4)烷基，或者&和R7與它們連接的氮一起形成4-至6-元雜環(huán)烷基；或Ry基團中芳基上的兩個相鄰的取代基形成(CVC4)亞烷基二氧基。其中Ry是任選取代的選自(C廣C6)烷基、(C3-Q)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(Q-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基或NR，R"的基團，其中R，和R，，各自獨立為H或(d-Q)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基、(d-Q)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(CVC6)環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、雜環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基，或者與它們連接的氮一起形成任選取^的3、4、5、6或7-元環(huán)。17.依據(jù)權利要求1或權利要求2的化合物，其是式IC化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中Rx是任選取代的選自(d-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(d-Q)亞烷基、雜環(huán)烷基(d-C6)亞烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基的基團。18.依據(jù)權利要求1或權利要求2的化合物，其是式ID化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>Rsb是H、卣代、氰基、(C廣C3)烷基或(d-C3)烷氧基；和"'"指連接點。19.依據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中Rs是下式基團其中Rsa是氯代或(d-C3)烷基;Rse是H、氯代或(CrC3)烷基；20.依據(jù)權利要求19的化合物，其中Rsa是氯代，Rsb是H和Rse是氯代或曱基。21.依據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R4是H。22.依據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，但以下化合物除外,(2-氯—4-氟代苯曱?；?-4-{1-[(27)-2-羥基丙?；鵠-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；4-(1-乙?；?1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-叢(4-氯-2,5-二氟苯曱?；?丄-苯丙氨酸；從(2-氯-3-氟代苯甲?；?-4-[1-(丙基磺?；?-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；4-[l-(丙基磺酰基)-l，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-AK2，3，5-三氟苯曱?；?-L-苯丙氨酸；4-(1-乙?；?1,2,3,6-四氫吡咬-4-基)-^-(2-氯-3-氟代苯曱?；?丄-苯丙氨酸；〃-(2-氯-3-氟代苯曱?；?-4-[l-(吡啶-2-基羰基)-l，2,3,6-四氫吡啶一4-基]-L-苯丙氨酸；7^-(2-氯-6-曱基苯甲?；?-4-[1-(4-氟代芐基)-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；,(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-(2-氟代千基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；和AK2,6-二氯苯甲?；?-4-[1-(3-甲氧基芐基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸。23.—種化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，所述化合物選自7」N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(3，6-二氬-2H-吡喃-4-基)-L-苯丙氨酸；N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-(四氫-2H-吡喃-4-基)-L-苯丙氨酸；"4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-N-(2，6-二曱基苯曱?；?-L-苯丙氨酸;"4-(l-千基哌啶-4-基)-AK2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；5」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(3-氟代卡基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；0N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[l-(4-氟代千基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；7」4-[l-(2-氨基節(jié)基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱酰基)-L-苯丙氨酸；S」4-[l-(3-氰基節(jié)基)哌啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；^N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[l-(4-甲氧基卡基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸;M」N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[l-(2-曱氧基千基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸;7"4-[1-(2-氯代千基)哌啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；72」4-[l-(3-氯代千基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；7"4-[l-(4-氯代節(jié)基)哌啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；/"1^-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[1-(2-羥基乙基)-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基]丄-苯丙氨酸；7》4-(1-卡基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1(2，6-二氯苯曱?；?丄-苯丙氨酸；76」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-(l-異丁基-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；77」4-[l-(2-氨基-2-氧代乙基)?；?-L-苯丙氨酸；y》N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-|苯丙氨酸；79」N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-|苯丙氨酸；20」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-|苯丙氨酸；"」N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-苯丙氨酸；2力N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-苯丙氨酸；2"N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-基]-L-苯丙氨酸；2"N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-苯丙氨酸；2》N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-苯丙氨酸；20N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-苯丙氨酸；27」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-基]-L-苯丙氨酸；M」N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-苯丙氨酸；2"N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-一4-基]-L-苯丙氨酸；30N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4--1，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱1-(2-曱基芐基)-1,2,3,6-四氫吡咬-4-基]-L-1-(2-氟代千基)-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-l-(2-氯代千基)-l,2，3，6-四氫吡咬-4-基]-L-1-(3-氟代節(jié)基)-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L曙l-(3-氯代節(jié)基)-l,2,3,6-四氫吡咬-4-基]-L-1-(3-曱氧基芐基)-1，2，3，6-四氫吡啶-4-:1-(3-甲基芐基)-1,2，3,6-四氫吡咬-4-基]-L-:i_(4-氟代節(jié)基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-:i_(4-氯代千基)-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L-:1-(2-曱氧基千基)-1，2,3，6-四氫吡咬-4-:1-(4-羥基千基)-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基]丄-:l-(3,5-二曱氧基千基)-l，2,3,6-四氫吡啶[1-O羥基千基)-1，2,3，6_四氫吡啶4-基]-L-苯丙氨酸；37」^(2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(4-氰基千基)-1,2,3,6-四氫吡咬-4-基]七-苯丙氨酸；W」N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-{1-[(5-曱基異嗯唑-3-基)甲基]-1，2,3,6-四氫吡咬-4-基}丄-苯丙氨酸；B」N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-{1-[(3，5-二曱基異噁唑-4-基)甲基]-1，2，3,6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；3力N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(3-氰基芐基)-l,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L畫苯丙氨酸；35」1^-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[1-(3-氯-4-氟代千基)-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；36」N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-[1-(2，5-二氟代芐基)-1，2,3,6-四氫吡咬畫4-基]-L-苯丙氨酸；3791^(2，6-二氯苯曱酰基)-4-[1-(2,4-二氟代芐基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；3"N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2,3-二氟代千基)-1，2,3，6-四氫吡啶畫4-基]-L-苯丙氨酸；39」4-[1-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基曱基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-苯丙氨酸；40N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(3，4-二氟代芐基)-l,2，3，6-四氫吡啶4-基]-L-苯丙氨酸；^)4-(l-[4-(乙?；被?節(jié)基]-l,2，3，6-四氫吡啶-4-基)-N-(2,6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；4"N-(2,6-二氯笨曱?；?-4-[l-(2，5-二甲氧基芐基)-l,2，3,6-四氫吡啶-4-基]七-苯丙氨酸；N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-{1-[4-(曱基磺?；?芐基]-l，2，3,6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；W」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-(1-苯基-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>45」>1-(2,6-二甲基苯甲?；?-4-[1-(曱基磺?；?-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；W」N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(曱基磺酰基)-1，2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；4N-(2-氯-4-氟代苯曱?；?-4-[1-(曱基磺?；?-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；^)^(4-溴代-2-氯代苯曱酰基)-4-[1-(曱基磺?；?-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；V9」N-(2-氯-4-吡咯烷-l-基苯曱?；?-4-[l-(曱基磺?；?-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；50N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[l-(甲基磺?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；5"7V-(2-氯代苯甲?；?-4-[1-(曱基磺酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；52」N-(2-氯-6-曱基苯曱酰基)-4-[l-(吡啶-3-基磺酰基)-l，2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；53」4-[l-(丁基磺?；?哌啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-苯丙氨酸；5"N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[l-(吡啶-3-基磺?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；55」N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(2-噻吩基磺?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；5《N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(苯基磺?；?-1，2，3，6-四氫吡咬-4-基]-L-苯丙氨酸；57」N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-{1-[(4-氟代苯基)磺酰基]-1，2，3,6-四氫吡啶-4-基}丄-苯丙氨酸；55」>1-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[1-(丙基磺?；?-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；5^N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-{1-[(3-氟代苯基)磺酰基]-1,2,3,6-四氫吡啶_4-基}丄-苯丙氨酸；仰」N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-(l-[(l,3,5-三曱基-lH-吡唑-4-基)磺?；鵠-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基}丄-苯丙氨酸；6"N-(2,6-二氯苯曱酰基)_4-[1-(2-噻吩基磺?；?-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；6"N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-{1-[(1，2-二曱基-1H-咪唑-4-基)磺?；鵠-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；6"N-(2，6-二氯苯曱?；?HKl-[(3-氯代苯基)磺?；鵠-l,2，3,6-四氫吡咬_4-基}丄-苯丙氨酸；6"N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-{1-[(4-曱氧基苯基)磺?；鵠-l，2,3,6-四氫p比啶-4-基卜L-苯丙氨酸；6"4-[l-(環(huán)丙基磺?；?-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；60N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-{l-[(2,4-二曱基-l,3-噻唑-5-基)磺?；鵠-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；OR4=0R5ID67」N-(2-氯-4,5-二曱氧基苯曱?；?-4-[1-(4-氟代苯曱?；?-1，2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；6》N-(2-氯-4,5-二曱氧基苯曱?；?-4-[1-(3-氟代苯曱?；?-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；N-(2-氯-6-甲基苯曱?；?-4-[l-(3-氟代苯曱?；?-l，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；76>」4-[1-(4-氰基苯曱?；?-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二甲基苯曱?；?-L-苯丙氨酸；7"4-[l-(lH-苯并咪唑-2-基羰基)-l,2，3,6-四氬吡咬-4-基]-N-(2-氯-3-氟代苯甲酰基)-L-苯丙氨酸；7"N-(2，6-二曱基苯曱?；?-4-[1-(3-曱氧基苯曱?；?-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；7"N-P-氯-4，5-二甲氧基苯曱?；?-4-[1-(3-曱氧基苯甲?；?-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；7力1^-(2-氯-6-曱基苯曱?；?-4-[1-(3-曱氧基苯曱?；?-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；N-(2,6-二曱基苯曱酰基)-4-{1-[(2-曱基-1,3-噻唑-4-基)羰基]-l,2,3，6-四氫吡咬-4-基卜L-苯丙氨酸；76」4-[l-(lH-苯并咪唑-2-基羰基)-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-N-(4-氰基-2-曱氧基苯曱酰基)-L-苯丙氨酸；4-[l-(lH-苯并咪唑-2-基羰基)-l,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2-氯-4,5-二曱氧基苯曱?；?-L-苯丙氨酸；7S」N-(2-氯-4,5-二曱氧基苯曱酰基)-4-{1-[(2-曱基-1，3-噻唑-4-基)羰基]-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；79」N-(2-氯-6-甲基笨曱?；?-4-[1-(3-氰基苯甲酰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；朋」4-[l-(lH-苯并咪唑-2-基羰基)-l,2，3,6-四氫吡啶-4-基]-N-(2-氯-6-曱基苯曱?；?-L-苯丙氨酸；N-(2-氯-3-氟代苯曱?；?-4-[l-(4-氟代千基)-l,2,3，6-四氫吡啶—4-基]-L-苯丙氨酸；W」N-(2，6-二曱基苯曱酰基)-4-[1-(4-氟代芐基)-1,2,3,6-四氫吡咬-4-基]-L-苯丙氨酸；S3」4-[1-(噌啉-4-基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-N-(2，6-二曱基苯曱?；?-L-苯丙氨酸；^」4-(1-乙?；?1，2，3,6-四氫吡啶-4-基)^-(2-氯-6-曱基苯曱?；?-L-苯丙氨酸；S5」N-(2-氯-6-甲基苯曱?；?-4-[1-(環(huán)丙基羰基)-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；56」N-(2-氯-6-曱基苯曱?；?-4-[1-(吡啶-2-基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；S7JN-(2-氯-4-氟代苯曱?；?-4-[l-(噌啉-4-基羰基)-l,2,3,6-四氬吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；朋」N-(2-氯-4-氟代苯曱?；?-4-[1-(4-氟代苯曱?；?-1，2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；卵」N畫(2，6畫二曱基苯基)-4-[1-(4畫氟代千基)畫1，2,3,6畫四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；卯」N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[l-(吡口秦-2-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；97」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(l，3-噻唑-4-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；92」N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(l,3-噻唑-5-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；9"N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-(1-異煙?；?。定-4-基)-L-苯丙氨酸；何」N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(1，2,5-噻二唑-3-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；95」4-[l-(噌啉-4-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；96」N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-(l-[(l-曱基-lH-吡咯-2-基)羰基]哌啶-4_基}丄-苯丙氨酸；97」4-[l-(lH-苯并咪唑-2-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱酰基)-L-苯丙氨酸；卵jN-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(lH-吲唑-3-基羰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[l-(曱氧基乙酰基)哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；/06^N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[1-(3-曱基丁?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；4-{1-[(1-氰基環(huán)丙基)羰基]哌啶-4-基}-^(2,6-二氯苯曱?；?丄-苯丙氨酸；70"N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(2-氟代苯甲?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；70"N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(3-氟代苯甲?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；70"N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(4-氟代苯曱?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；705)4-[l-(3-氰基苯曱酰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱酰基)-L-苯丙氨酸；7004-[1-(4-氰基苯曱?；?哌啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；/07)N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[1-(2-甲氧基苯曱?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；7朋)N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-曱氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；709,N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[l-(4-曱氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-L-苯丙氨酸；J/Qj4-[l-(2-氯代苯曱?；?哌啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；W"4-[1-(4-氯代苯曱?；?哌啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；4-[l-(l,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基羰基)哌啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；〃"1^-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-[1-(3-苯基丙?；?-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；〃"4-(1-乙?；?l，2,3,6-四氫吡啶-4-基)-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；7"」化(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[1-(苯曱?；?-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；7M」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(2-曱基苯曱?；?-l,2，3,6-四氬吡。定-4-基]-L-苯丙氨酸；N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(3-氰基苯甲酰基)-l，2,3,6-四氬吡咬-4-基]-L-苯丙氨酸；7M」N-(2,6-二氯苯甲?；?4-[1-(4-氰基苯曱酰基)-1，2，3,6-四氫吡^定-4-基]-L-苯丙氨酸；N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[l-(4-曱基苯曱酰基)-l,2,3,6-四氫p比咬-4-基]-L-苯丙氨酸；"N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[1-(2-氟代苯曱?；?-1,2,3,6-四氫吡啶—4-基]-L-苯丙氨酸；""4-[l-(環(huán)丙基羰基)-12，:3務四氫吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(3-氟代苯甲?；?-l,2,3,6-四氬吡p定一4-基]-L-苯丙氨酸；W"N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[l-(3-曱氧基苯曱?；?-l，2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；72力N-p,6-二氯苯曱?；?4-[1-(羥基乙?；?-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；725」N-(2,6-二氯苯甲?；?-4-[l-(2-氰基苯曱?；?-l,2，3，6-四氫吡啶_4-基]丄-苯丙氨酸；726」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-(l-[(l-曱基-lH-咪唑-2-基)羰基]-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基}丄-苯丙氨酸；727,N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-(l-[(l,5-二曱基-lH-吡咯-2-基)羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；/2》N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[l-[(l-曱基-lH-吡唑-3-基)羰基]-1,2，3，6-四氫吡咬4-基}-L-苯丙氨酸；72"1^-(2，6-二氯苯曱?；?-4-{1-[(5-曱基異嗯唑-3-基)羰基]-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-(l-[(5-曱基吡啶-3-基)羰基]-l,2,3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；""N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(l,3-噻唑-4-基羰基)-l，2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-{1-[(4-曱基-1，3-噻唑-5-基)羰基]-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；"3)N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[l-(5-曱基-2-呋喃甲?；?-l，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；]^-(2，6-二氯苯甲酰基>4-{1-[(3-曱基異嗯唑-4-基)羰基]-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；"5」4-[l-(l-苯并呋喃-2-基羰基)-l,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-苯丙氨酸；"04-[l-(噌啉-4-基羰基)-l,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；"7」N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(異喹啉-l-基羰基)-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；"S」N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-0-[(l,5-二曱基-lH-吡唑-3-基)羰基]-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[l-(lH-吲唑-3-基羰基)-l,2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；^(2,6-二氯苯曱?；?-4-[1-(3-噻吩基羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶國4-基]-L-苯丙氨酸；""N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(吡啶-2-基羰基)-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；"">^(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-(2-噻吩基羰基)-1,2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；W"N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(喹啉-4-基羰基)-l,2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；W"N-(2，6-二氯苯曱?；?HHl-[(5-甲基吡溱-2-基)羰基H，2，3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；W5」4-[l-(lH-苯并咪唑-2-基羰基)-l，2，3，6-四氬吡啶-4-基]-N-(2,6畫二氯苯曱酰基)-L-苯丙氨酸；7斬」N-(2,6-二氯苯曱酰基;HHl-[4-(三氟曱基)苯曱?；鵠-l,2，3,6-四氫吡啶-4-基}丄-苯丙氨酸；W7)N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-(l-[3-(三氟曱基)苯曱?；鵠-l，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；7#」N-(2，6-二氯苯曱?；?HHl-[2-氯代苯曱酰基]-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；7邦」N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-(l-[3-氯代苯曱?；鵠-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；"6>」N-(2,6-二氯苯曱酰基;HHl-[4-(羥基曱基)苯曱?；鵠-l,2,3，6隱四氫吡咬-4-基)-L-苯丙氨酸；75"N-(2,6-二氯苯甲酰基;nHl-[2-(三氟曱基)苯曱?；鵠-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基}丄-苯丙氨酸；75"N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-U-[2-曱氧基苯曱?；鵠-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；"3」N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-(l-[(l,l-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)羰基]-1,2,3,6-四氫吡咬-4-基}丄-苯丙氨酸；75"N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-U-[(3,5-二曱基-lH-吡唑-l-基)乙?；鵠-1,2，3，6-四氫吡咬-4-基}-L-苯丙氨酸；""N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-{l-[(2,5-二曱基-l,3-遙唑-4-基)乙?；鵠-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基}丄-苯丙氨酸；"6」4-[1-(2,1，3-苯并嗯二唑-5-基羰基)-1,2,3,6-四氫吡咬-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；/57)]^-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-(3-羥基-2，2-二曱基丙?；?-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-{l-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-曱基丙酰基]-1,2，3，6-四氫吡咬-4-基}丄-苯丙氨酸；"9)4-[1-(1，2-苯并異嗯唑-3-基乙酰基)-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱酰基)-L-苯丙氨酸；^(2，6-二氯苯曱酰基)-4-[1-(111-1,2，4-三唑-1-基乙?；?-1，2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基乙酰基)-l,2,3,6畫四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；M"N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[l-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-l,2，3，6-四氫吡咬-4-基]-L-苯丙氨酸；M"4-[l-(N-乙?；拾滨；?-l，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；7"」N-(2,6-二氯苯甲酰基)-4-{1-[(3-甲氧基苯基)乙?；鵠-1，2,3,6-四氬吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；76"4-[l-(環(huán)己基乙?；?-l,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；4-[1-(環(huán)丁基羰基)-1,2，3,6-四氫吡咬-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱酰基)-L-苯丙氨酸；4-[l-(環(huán)己基羰基)-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-N-(2，6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；MS」N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(吡啶-3-基乙?；?-l，2,3,6-四氫吡咬-4-基]丄-苯丙氨酸；76^)N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(3-吡咯烷-l-基苯曱?；?-l,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；/70」4-[1-(4-氰基-2-曱氧基苯甲?；?-l,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；N-(2,6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(3-氟-2-曱氧基苯曱?；?-l，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；〃"4-[l-(4-氯-2-曱氧基苯甲?；?-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；/73」4-{1-[3-(乙?；被?苯曱?；鵠-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基LN-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；77"N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(4-氟-3-甲基苯曱?；?-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；77"4-[1-(2-氯-5-氟代苯曱?；?-1,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-N-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；77。N-P》-二氯苯曱?；?gt;4-{1-[O甲基異噁唑-5-基)乙?；鵠-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；/77jN-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(2,3-二氫-lH-茚-2-基乙酰基)-l，2，3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；77》N-p,&二氯苯曱?；?_4-{1-[(l,1-二氧化四氫_3_噻吩基)乙?；鵠-1，2，3，6-四氫吡啶-4-基}-L-苯丙氨酸；N-(2,6-二氯苯曱?；?-4-[l-(l,2，5-噻二唑-3-基羰基)-l，2，3，6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；7柳)N-(2,6-二氯苯曱酰基;HHl-[(4-異丙基-l,2,3-噻二唑-5-基)羰基]-1，2，3,6-四氫吡啶-4-基}丄-苯丙氨酸；7W」4-[1-(2,1-苯并異嗯唑-3-基羰基)-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基]-:^-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；7S刀N-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(喹啉-3-基羰基)-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-L-苯丙氨酸；7<53)AK2,6-二氯苯曱酰基)-4-[l-(l-甲基哌啶-4-基羰基)-l，2,3,6-四氫吡咬-4-基]-L-苯丙氨酸；77V-(2,6-二氯苯曱?；?-4-(1-{[(2-氟代苯基)氨基]羰基}-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；7V-(2，6-二氯苯曱?；?-4-(1-{[(2-甲氧基苯基)氨基]羰基}-1,2,3，6-四氫吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；/私」7V-(2，6-二氯苯曱酰基)-4-{l-[(丙基氨基)羰基]-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；7S7」4-{1-[(芐基氨基)羰基]-1，2，3，6-四氫吡咬-4-基)-AK2,6-二氯苯甲?；?-L-苯丙氨酸；7朋」1(2，6-二氯苯曱酰基)-4-(1-{[(2-氟代千基)氨基]羰基}-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-L-苯丙氨酸；7卵)4-[1-(氨基羰基)-l,2，3，6-四氫吡啶-4-基]-iV-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸；7卯」N-(2，6-二氯苯曱?；?-4-U-[(l-曱基-lH-吲咮-2-基)羰基]-l,2,3,6-四氫吡啶-4-基卜L-苯丙氨酸；和7W」4-[1-(111-苯并咪唑-1-基乙?；?-1，2,3，6-四氫吡啶-4-基]-:^-(2,6-二氯苯曱?；?-L-苯丙氨酸。24.—種藥用組合物，所述組合物包含與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合的、依據(jù)權利要求1-23中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。25.—種藥用產(chǎn)物，所述藥用產(chǎn)物包含依據(jù)權利要求1-23中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，和用于聯(lián)合治療癌癥的另外的抗腫瘤劑。26.—種用作藥物的、依據(jù)權利要求1-23中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。27.—種依據(jù)權利要求1-23中任一項的式I化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物，其為用于治療病理性血管生成性疾病、血栓癥、冠心病、動脈硬化癥、動脈粥樣硬化、肺瘤、骨質(zhì)疏+>癥、炎癥、自身免疫性疾病或感染的為整聯(lián)蛋白抑制劑。28.—種治療由a5bl介導的疾病或病癥的方法，所述方法包括纟會予需要這樣的治療的患者如權利要求1-23中任一項中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。29.—種在需要這樣的治療的溫血動物中治療癌癥的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如權利要求1-23中任一項中定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽、前藥或水合物。30.—種制備如權利要求1中定義的式(I)化合物的方法，所述方法包括制備那些"…-"是鍵的式I化合物的方法(a),所述方法是在適宜的催化劑存在下，使式VI化合物或其酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>VI其中X、R2a、R2b、R2c、m和n如在權利要求l中定義，但在需要時對任何官能團進行保護，與式VII化合物偶聯(lián)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>VII其中R3a、R3b、R3c、R3d、R4和R5如在權利要求1中定義，但在需要時對任何官能團進行保護，以及Lg是離去基團；或制備那些其中X是NR!和R,是式RxS(0)2-基團的式I化合物的方法(b)，所述方法是在適宜的堿的存在下，使式Ia的式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>VIII其中Rx如在權利要求1中定義，但在需要時對任何官能團進行保護，以及I^是離去基團；或(c)，所述方法是在適宜的堿的存在下，使如與方法(b)有關定義的式Ia的式I化合物，與式IX化合物或其反應性衍生物偶聯(lián)其中Ry如在權利要求1中定義，但在需要時對任何官能團進行保護；或制備那些其中"---"在式I化合物中不存在的式I化合物的方法(d)，所述方法是使其中"—-—，，是鍵的式I化合物還原；或方法(e)，使式X化合物其中R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R3c、R3d、R4、X、m和n如在權利要求1中定義，但在需要時對任何官能團進行保護，與式XI化合物或其反應性衍生物偶聯(lián)其中Rs如在權利要求1中定義，但在需要時對任何官能團進行保護；或制備那些其中X是NR!和R!是任選取代的(C廣C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(CrC6)環(huán)烷基(d-C6)烷基、雜環(huán)烷基(d-C6)烷基、芳烷基或雜芳烷基的式I化合物的方法(f)，所述方法是在適宜的堿的存在下，使如上文與方法(b)有關定義的式Ia的式I化合物，與式XII化合物反應<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>Ri-Lg2XII其中Ri是任選取代的(C廣C6)烷基、(CrC6)環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(d-C6)烷基、雜環(huán)烷基(d-Q)烷基、芳烷基或雜芳烷基，和Lg2是適宜的離去基團；或制備那些其中X是NI^和是式R，HNC(O)-基團的式I化合物的方法(g),所述方法是使如上文與方法(b)有關定義的式Ia的式I化合物，與式XIII異氰酸酯反應其中R，如在權利要求1中定義，但在需要時對任何官能團進行保護；或制備那些其中X是NR!和&是芳基或雜芳基的式I化合物的方法(h)，所述方法是在適宜的催化劑存在下，使如上文與方法(b)有關定義的式Ia的式I化合物，與芳基或雜芳基硼酸或其酯偶聯(lián)；或制備那些其中"一—"是鍵的式I化合物的方法(i),所述方法是在適宜的催化劑存在下，使式XIV化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>XIV其中X、R2a、R2b、R2c、m和n如在權利要求l中定義，但在需要時對任何官能團進行保護，和Lg是離去基團，與式XV化合物或其酯偶聯(lián)R，N=C(0)XIII<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中Rh、R3b、R3c、R3d、R4和Rs如在權利要求l中定義，但在需要時對任何官能團進行保護，以及Lg是離去基團；并且其后，如果需要時以任何順序(i)將一種式I化合物轉化為另一種式I化合物；(ii)除去任何保護基團；和(iii)形成式I化合物的藥學上可接受的鹽。31.—種選自如在權利要求30中定義的式VII、X和XV化合物的化合物或其鹽。全文摘要本發(fā)明涉及抑制a5b1功能的化合物、制備這些化合物的方法、包含作為活性成分的這些化合物的藥用組合物，涉及它們作為藥物的應用和涉及它們在制備藥物中的應用，所述藥物用于治療溫血動物，諸如人的具有明顯的血管生成或血管成分的疾病，諸如治療實體瘤。本發(fā)明還涉及抑制a5b1以及表現(xiàn)對抗其它整聯(lián)蛋白的適當選擇性特征的化合物。文檔編號C07D409/06GK101360711SQ200680051565公開日2009年2月4日申請日期2006年11月22日優(yōu)先權日2005年11月23日發(fā)明者D·A·盧德格,J·G·克特爾,S·T·巴里申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司