專利名稱：作為hiv整合酶抑制劑的雙環(huán)雜環(huán)的制作方法
相關申請的交叉引用
該申請要求2005年8月31日提交的美國臨時申請序列號60/713,080的權益。
背景技術：
人免疫缺陷性病毒(HIV)已經(jīng)被確定為造成獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)的病原體，所述獲得性免疫缺損綜合癥是以破壞免疫系統(tǒng)和不能抗擊危及生命的機會性感染為特征的不治之癥。最近的統(tǒng)計(UNAIDS關于全球HIV/AIDS傳染性的報告(Report on the GlobalHIV/AIDS Epidemic)，1998年12月)顯示，在世界范圍內(nèi)多至3300萬人感染了該病毒。除了大量個體已經(jīng)感染之外，病毒還繼續(xù)蔓延。1998年的評估指出，僅在那一年，新感染了接近6百萬人。同年，大約250萬人死于與HIV和AIDS有關的疾病。
目前有大量的抗病毒藥物可以用來抵御感染?；谒鼈儼邢虻牟《镜鞍缀退鼈兊淖饔梅绞?，可以將這些藥物分成三類。尤其是，沙奎那維、茚地那韋、利托那韋、奈非那韋和氨普奈韋是由HIV表達的天冬氨酰蛋白酶的競爭性抑制劑。齊多夫定、去羥肌苷、司他夫定、拉米夫定、扎西他濱和阿巴卡韋是核苷逆轉錄酶抑制劑，其相當于中斷病毒cDNA合成的底物模擬物。非核苷逆轉錄酶抑制劑、萘韋拉平(nevaripine)、地拉韋啶和依法韋它通過非競爭性(或無競爭)機理抑制病毒cDNA的合成。單獨使用這些藥物可有效減少病毒復制。該效果僅僅是暫時的，因為病毒對于所有的已知試劑很容易形成耐受性。然而，在大量患者中，已經(jīng)證明聯(lián)合療法在減少病毒和抑制耐受性出現(xiàn)兩方面非常有效。在可普遍使用聯(lián)合療法的美國，HIV相關的死亡數(shù)目已經(jīng)下降(Palella，F(xiàn).J.；Delany，K.M.；Moorman，A.C.；Loveless，M.O.；Furher，J.；Satten，G.A.；Aschman，D.J.；Holmberg，S.D.N.Engl.J.Med.1998，338，853-860)。
可惜，不是所有的患者都具有響應性，并且這種療法對大量患者無效。事實上，大約30-50％的患者最終聯(lián)合療法失敗。在大多數(shù)情況下，病毒耐受性的出現(xiàn)造成治療失敗。而病毒耐受性是由結合了高病毒突變率的感染期間的HIV-1的快速更替引起的。在這些情況下，由不充分的藥物效能、對于復雜藥物系統(tǒng)的不良順應性以及內(nèi)在藥理學暴露障礙所引起的不完全的病毒抑制，給耐受性的出現(xiàn)提供了肥沃的土壤。最近發(fā)現(xiàn)更多的干擾，這種干擾顯示低水平復制仍在繼續(xù)，甚至當病毒血漿水平已經(jīng)降低到可檢測水平(＜50拷貝/ml)以下時也是如此(Carpenter，C.C.；Cooper，D.A.；Fischl，M.A.；Gatell，J.M.；Gazzard，B.G.；Hammer，S.M.；Hirsch，M.S.；Jacobsen，D.M.；Katzenstein，D.A.；Montaner，J.S.；Richman，D.D.；Saag，M.S.；Schechter，M.；Schooley，R.T.；Thompson，M.A.；Vella，S.；Yeni，P.G.；Volberding，P.A.JAMA 2000，283，381-390)。很清楚，需要新的抗病毒藥，優(yōu)選靶向其它病毒酶的抗病毒藥，以更進一步降低耐受性的比率并抑制病毒復制。
HIV表達三種酶逆轉錄酶、天冬氨酰蛋白酶和整合酶。所有這三種酶是用于治療AIDS和HIV感染的靶。HIV整合酶催化病毒cDNA插入到宿主細胞基因組中，這是病毒生命周期的關鍵步驟。HIV整合酶抑制劑屬于一類二酮酸化合物，其在細胞中防止病毒整合并抑制HIV-1復制(Hazuda等人，科學(Science)2000，287，646)。最近，已經(jīng)接受了HIV整合酶抑制劑進入臨床試驗，用于治療AIDS和HIV感染(Neamati對于治療專利的專家意見(Expert.Opin.Ther.Patents)2002，12，709，Pais和Burke藥物未來(Drugs Fut.)2002，27，1101)。
發(fā)明概述 本發(fā)明包括式I的化合物，包括其藥學上可接受的鹽、它們的藥物組合物，以及用于抑制HIV整合酶的方法和治療HIV感染者的方法。
本發(fā)明的一個方面是式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中 R1是(Ar1)烷基； R2是氫、羥基、烷基或烷氧基； R3是氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、C4-6內(nèi)酰胺基(lactamyl)、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R6)(R6)、COR7、CO2R6、CON(R6)(R6)、SOR7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、P(O)(OR6)2或R2； R4是氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基； R5是氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基； R6是氫、烷基或環(huán)烷基； R7是烷基或環(huán)烷基； R8是氫或烷基； R9是氫、烷基、環(huán)烷基、羥烷基、(烷氧基)烷基、苯基或芐基，其中苯基和芐基被0～2個選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基中的取代基取代； Ar1是

或
Ar2是四唑基、三唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基或二氧代噻嗪基，并且被0-2個選自氨基、氧代、鹵素和烷基的取代基取代；和 X-Y-Z是N(R9)C(R8)2C(R8)2、N(R9)C(R8)2C(R8)2C(R8)2或N(R9)C(R8)2C(R8)2C(R8)2C(R8)2。
本發(fā)明的另一方面是式I的化合物，其中R1是
本發(fā)明的另一方面是式I的化合物，其中R1是

條件是R3不是氫。
本發(fā)明的另一方面是式I1的化合物，其中R1是

R3是C4-6內(nèi)酰胺基、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R6)(R6)、COR7、CO2R6、CON(R6)(R6)、SOR7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)或Ar2。
本發(fā)明的另一方面是式I的化合物，其中R2是氫。
本發(fā)明的另一方面是式I的化合物，其中R3是被0-1個甲基取代的三嗪基；R4是氫、氯、氟或甲基；和R5是氫。
本發(fā)明的另一方面是式I的化合物，其中R6是氫或烷基。
本發(fā)明的另一方面是式I的化合物，其中R7是烷基。
本發(fā)明的另一方面是式I的化合物，其中R8是氫或甲基。
本發(fā)明的另一方面是式I的化合物，其中X-Y-Z是N(R9)CH2CH2、N(R9)CH2CH2CH2或N(R9)CH2CH2CH2CH2。
本發(fā)明的另一方面是具有下列結構之一的化合物
本發(fā)明的另一方面是具有下列結構的化合物
本發(fā)明的另一方面是式I的化合物，其中R9是烷基、環(huán)烷基、羥烷基(烷氧基)烷基、苯基或芐基。
對于式I的化合物，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Ar1、Ar2和X-Y-Z的任何范圍可以與任何其它變量的任何范圍獨立地使用。
“C4-6內(nèi)酰胺基”是指4-6個碳的內(nèi)酰胺，例如己內(nèi)酰胺。
“二氧代噻嗪基”是指
除非另有說明，這些術語具有下列含義。“烷基”是指由1-6個碳組成的直鏈或支鏈烷基?！跋┗笔侵赣?-6個碳組成的并具有至少一個雙鍵的直鏈或支鏈烷基?！叭不笔侵赣?-6個碳組成的并具有至少一個三鍵的直鏈或支鏈烷基?！碍h(huán)烷基”是指由3-7個碳組成的單環(huán)體系。“鹵代烷基”和“鹵代烷氧基”包括從單鹵代到全鹵代的所有鹵化異構體。具有烴部分的術語(例如烷氧基)包括該烴部分的直鏈和支鏈異構體?！胺蓟卑ㄌ辑h(huán)和雜環(huán)芳香族取代基。括弧和多括弧術語用來使本領域技術人員清楚鍵合關系。例如，術語如((R)烷基)是指另外被取代基R取代的烷基取代基。
本發(fā)明包括化合物的所有藥學可接受的鹽形式。藥學可接受的鹽是其中反離子沒有顯著地影響化合物的生理活性或毒性并因此起藥理學等價物作用的那些。這些鹽可以按照普通的有機技術、使用可商業(yè)購買的試劑來制備。一些陰離子鹽形式包括乙酸鹽、醋硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物、氯化物、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖醛酸鹽(glucouronate)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、和昔萘酸鹽(xinofoate)。一些陽離子鹽形式包括銨、鋁、芐星(benzathine)、鉍、鈣、膽堿、二乙胺、二乙醇胺、鋰、鎂、葡甲胺、4-苯基環(huán)己基胺、哌嗪、鉀、鈉、氨丁三醇、和鋅鹽。
本發(fā)明的一些化合物以立體異構形式存在。本發(fā)明包括化合物的所有立體異構形式，包括對映異構體和非對映異構體。制備和分離立體異構體的方法在本領域是已知的。
本發(fā)明包括化合物的所有互變異構形式?；プ儺悩媽Φ睦尤缦滤?。

合成方法 本發(fā)明的化合物可以通過本領域已知的各種方法制備，所述方法包括下面路線和在具體實施方案部分中的那些。合成路線中顯示的變量不同于權利要求或說明書其余部分中的變量，并且不應該與它們相混淆。路線中的變量僅僅用于說明如何制備本發(fā)明的一些化合物。
一些式I化合物可以按照路線I、由適當取代的雜環(huán)I-1來合成，其中Ra和P可以充當保護基(參見Greene，T.W.和Wutz，P.G.M.有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第二版，1991，John Wiley and Sons，紐約)。當P是芐基或取代的芐基時，其可以通過氫解(H2-Pd/C)或酸解(三氟乙酸)除去，得到中間體I-2。通過與胺I-3反應，I-2可以氨基轉移為I-4。當Ra是低級烷基時，Ra可以在酯水解條件下除去，例如用NaOH、LiOH或KOH處理，以產(chǎn)生相應的羧酸I-5?；蛘?，Ra可以通過使用NaI的親核置換來除去。當Ra是芐基和取代的芐基時，Ra可以通過氫解除去。使用酰胺鍵形成試劑例如DCC、PyBop、BOP或其它試劑，可以偶合中間體I-5(參見March，J.高級有機化學(Advanced Organic Chemistry)，第4版，1992，John Wiley &Sons，紐約)。得到的中間體I-6可以按照關于中間體I-1的描述來脫保護。
路線I.
(P＝保護基) Ra、Rb＝烷基、芳基、芐基 一些雙環(huán)雜環(huán)可以根據(jù)各種方法合成，其中的一些例子顯示在路線II中。使用類似于描述在Sunderland，J.S.、Botta，M.、Aime，S.、Raymond，K.N.無機化學(Inorg.Chem.)2001，40，6756-6756中的方法，II-1和II-2可以縮合以提供中間體II-3。中間體II-3可以與硫脲反應以得到嘧啶酮II-4。通過將適當取代的乙胺添加到嘧啶酮的N-3，嘧啶酮II-4可以轉化成II-5。II-4的硫化物可以通過用合適的氧化劑例如mCPBA處理被活化，進行親核取代，以制備砜II-6。該砜可以被適當官能化的氨基置換以得到II-7。這種化合物可以按照路線I所述的方法繼續(xù)進行，以得到最終產(chǎn)物。
路線II.
在路線III中，中間體II-3以與路線II中相同的方式制備。與環(huán)胍，例如III-2縮合，得到雙環(huán)中間體III-3，其依次如路線I中所述繼續(xù)進行，以得到最終化合物。
路線III.
生物學方法 本發(fā)明的另一方面是一種用于抑制HIV整合酶的方法，包括將式I化合物與HIV整合酶接觸。
本發(fā)明的另一方面是一種用于抑制HIV病毒性cDNA整合到人DNA中的方法，包括將有效量的式I化合物施用于感染HIV的人細胞。
HIV-整合酶抑制活性.為了評價針對HIV-整合酶的體外活性，將5pmol的生物素標記底物DNA與100μg鏈霉抗生物素蛋白(Streptavidin)涂覆的PVT SPA珠(Amersham Pharmacia Biotech)結合。在37℃，將重組體整合酶(0.26ng)用珠培養(yǎng)90分鐘。通過洗滌復合物，除去未結合的酶，隨后添加抑制劑和0.1fmol的P33標記的靶DNA。添加EDTA至10mM的最后濃度使反應中止。將樣品在TopCountNXT(Packard)內(nèi)計數(shù)，CPM用作整合的度量。反應條件如A.Engelman和R.Craigie，病毒學雜志(J.Virol.)69，5908-5911(1995)所述。底物和靶DNA的序列描述在“核酸研究(Nucleic Acid Research)”22，1121-1122(1994)中。結果示于表1中。活性等于A是指具有IC50＝0.005～0.010μM的化合物，而B和C分別表示具有IC50＝0.010～0.030μM和IC50≥0.030μM的化合物。
表1. 抑制HIV復制.建立重組體NL-Rluc病毒，其中將源于NL4-3的nef基因部分替換為Renilla熒光素酶基因。通過兩個質粒pNLRLuc和pVSVenv的共轉染來制備NL-RLuc病毒。pNLRLuc包括在PvuII位點克隆為pUC18的NL-Rluc DNA，而pVSVenv包括與LTR促進劑連接的VSV G蛋白的基因。按照生產(chǎn)說明書，使用源于Invitrogen(Carlsbad，CA)的LipofectAMINE PLUS試劑盒，以pNLRLuc與pVSVenv為1∶3的比率在293T細胞上進行轉染，并將產(chǎn)生的假型病毒滴定在MT-2細胞上。
通過在系列稀釋化合物的存在下培養(yǎng)來測定病毒對于化合物的敏感性。通過使用中值結果方程式的指數(shù)形式來計算50％有效濃度(EC50)，其中(Fa)＝1/[1+(ED50/藥物濃度)m](Johnson VA，Byington RT.感染分析，在HIV研究中的技術(Infectivity Assay.In Techniques in HIVResearch.)Aldovini A，Walker BD.編輯，71-76.紐約Stockton Press.1990)。在三個血清條件下，10％FBS，15mg/ml人血清白蛋白/10％FBS或40％人血清/5％FBS，評價化合物的抗病毒活性，并使用至少2個實驗的結果來計算EC50值。結果示于表2中。活性等于A是指具有EC50＝0.004～0.030μM的化合物，而B和C分別表示具有EC50＝0.030～0.1μM和EC50≥0.1μM的化合物。
表2. 藥物組合物和使用方法 本發(fā)明的化合物抑制HIV整合酶。HIV整合酶抑制劑屬于一類二酮酸化合物，其在細胞中預防病毒整合并抑制HIV-1復制(Hazuda等人科學(Science)2000，287，646)。最近，已經(jīng)接受了HIV整合酶抑制劑進入臨床試驗，用于治療AIDS和HIV感染(Neamati對于治療專利的專家意見(Expert.Opin.Ther.Patents)2002，12，709，Pais和Burke藥物未來(Drugs Fut.)2002，27，1101)。
因此，本發(fā)明的另一個方面是一種用于治療人類患者中的HIV感染的方法，包括施用治療有效量的帶有藥學可接受載體的式I化合物、或其藥學可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個方面是一種用于治療人類患者中的HIV感染的方法，包括施用治療有效量的式I的化合物或其藥學可接受的鹽、以及治療有效量的至少一種用于治療AIDS或HIV感染的其它藥劑。一些合適的藥劑為核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、非核苷HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV融合抑制劑、HIV附著抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV芽殖(budding)或成熟抑制劑、和HIV整合酶抑制劑。
本發(fā)明的另一個方面是一種在人患者中治療HIV感染的藥物組合物，包括施用治療有效量的式I化合物或其藥學可接受的鹽以及藥學可接受的載體。
關于施用帶有至少一種抗HIV藥劑的式I化合物的“聯(lián)用”、“共同給藥”、“同時”和類似的術語是指，這些組分屬于如AIDS和HIV感染領域的醫(yī)師所理解的聯(lián)合抗逆轉錄病毒療法或高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)的一部分。
“治療有效的”是指提供為AIDS和HIV感染領域醫(yī)師所認可的有意義的患者益處所需要的藥劑的量。通常，治療的目的是抑制病毒載量、恢復和維持免疫功能、改善生活品質和降低HIV-相關的發(fā)病率和致死率。
“患者”是指如AIDS和HIV感染領域醫(yī)師所理解的感染上HIV病毒和適合于治療的人員。
“治療”、“療法”、“方案”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”和相關術語是按照AIDS和HIV感染領域的醫(yī)師所理解的那樣使用的。
本發(fā)明的化合物通常以藥物組合物的形式給出，該藥物組合物由治療有效量的式I化合物或其藥學可接受的鹽和藥學可接受的載體組成，且可以包含常規(guī)的賦形劑。治療有效量是指需要其提供有意義的患者益處。藥學可接受的載體是通常已知的具有可接受的安全性的載體。組合物包括所有常見的固體和液體形式，包括膠囊、片劑、錠劑(losenge)和粉末、以及液體懸浮液、糖漿劑、酏劑和溶液。使用常見的配制技術制備組合物，且對組合物通常使用常規(guī)的賦形劑(例如粘結劑和潤濕劑)和媒介物(例如水和醇)。
固體組合物通常以劑量單位配制，且優(yōu)選組合物提供約1～1000mg活性組分/劑量。一些劑量的例子是1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。通常，其它抗逆轉錄病毒藥劑以與臨床上使用的那些類別的藥劑相似的單位范圍存在。典型地是0.25～1000mg/單元。
液體組合物通常在劑量單元范圍內(nèi)。通常，液體組合物將在1～100mg/mL的單位劑量范圍內(nèi)。一些劑量的例子是1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/mL。通常，其它抗逆轉錄病毒藥劑以與臨床上使用的那些類別的藥劑相似的單位范圍存在。典型地是1～100mg/mL。
本發(fā)明包括所有常規(guī)給藥模式；優(yōu)選口服和腸胃外方法。通常，給藥方案將與其它臨床上使用的抗逆轉錄病毒藥劑相似。典型地，日劑量是每日1～100mg/kg體重。通常，口服需要更多的化合物，而胃腸外給藥則需要稍少的化合物。然而，可由醫(yī)師利用可靠的醫(yī)學判斷確定具體的給藥方式。
本發(fā)明還包括其中在聯(lián)合療法中給與所述化合物的方法。即，可以將所述化合物與在治療AIDS和HIV感染中使用的其它藥劑組合但分別使用。這些藥劑中的一些包括HIV附著抑制劑、CCR5抑制劑、CXCR4抑制劑、HIV細胞融合抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、芽殖和成熟抑制劑、免疫調節(jié)藥、和抗感染藥。在這些聯(lián)合方法中，式I的化合物通常以每日1～100毫克/千克體重的日劑量與其它藥劑組合給與。其它藥劑通常以治療所使用的量給與。然而，可由醫(yī)師利用可靠的醫(yī)學判斷來確定具體的給藥方式。
表3出了適合于本發(fā)明的用于治療AIDS和HIV感染的一些藥劑。
表3.抗病毒藥 免疫調節(jié)藥 抗感染藥 具體實施方案的說明 中間體1
6-(芐氧基)-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯。在干四氫呋喃(70ml)中的草酸二乙酯(7.66g，52.4mmol)和芐氧基乙酸乙酯(10.2g，52.5mmol)在22℃下用氫化鈉(2.31g的60％在礦物油中的分散體，57.7mmol)處理。然后，添加乙醇(40μL)，將混合物在氬氣中攪拌16h。然后，四氫呋喃在減壓下濃縮，殘余物用1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-胺氫溴酸鹽(9.45g，52.5mmol)(J.V.Grennhill等人J.Chem.Soc.Perkin Trans.II，1985，1255-1264)在乙醇鈉(26.0mmol，由0.60g的鈉制備)在乙醇(70ml)中的溶液中處理，將所得混合物在60℃加熱3h。添加乙酸(2mL)，在減壓下蒸除乙醇。殘余物用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂中干燥，在減壓下濃縮。采用硅膠色譜法(乙醇0-20％在乙酸乙酯中的洗脫梯度)得到5.33g(30％收率)的白色晶體形式的中間體1；mp 135-137℃(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.32(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，3.03(3H，s，NCH3)，3.71(2H，t，J＝9.1Hz，CH2)，4.15(2H，t，J＝9.1Hz，CH2)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz，OCH2)，5.10(2H，s，OCH2)，7.3-7.51(5H，m，芳香族).關于C17H19N3O4的分析計算值C 61.99，H 5.81，N 12.75；發(fā)現(xiàn)值C 61.73，H 5.78，N 12.73. 中間體2
6-(芐氧基)-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸。將6-(芐氧基)-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯(0.971g，2.95mmol)在四氫呋喃(20ml)和乙醇(20ml)的混合物中的溶液用15ml 1N氫氧化鈉處理，將混合物在40℃攪拌30min。然后，溶劑在減壓下濃縮，將殘余物用1N鹽酸(20ml)酸化。過濾所形成的沉淀物，用水洗滌，在真空中干燥，得到0.874g(98％收率)的白色固體形式的標題酸；mp 203℃(分解；乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.87(3H，s，NCH3)，3.66(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.01(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.91(2H，s，OCH2)，7.3-7.45(5H，m，芳香族).HRMS(ESI+)關于C15H16N3O4[M+H+]的計算值302.1141；發(fā)現(xiàn)值302.1127. 中間體3
N-(4-氟芐基)-6-(芐氧基)-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。將6-(芐氧基)-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸(0.393g，1.30mmol)和4-氟芐胺(0.163g，1.30mmol)在乙腈(15ml)中的混合物在25℃用三乙胺(0.42mL，2.5mmol)處理，接著用苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-鏻六氟磷酸酯(0.662g，1.49mmol)處理。3h后，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用0.1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂中干燥，在減壓下濃縮。從乙酸乙酯結晶出殘存固體，得到0.407g(76％收率)的白色立方體形式的標題酰胺；mp 189-191℃。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.02(3H，s，NCH3)，3.70(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.15(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.50(2H，d，J＝5.6Hz，NCH2)，5.11(2H，s，OCH2)，7.0(2H，m，芳香族)，7.24(2H，m，芳香族)，7.3-7.45(5H，m，芳香族)，7.71(1H，寬峰t，NH).關于C22H21FN4O3的分析計算值C 64.69，H 5.18，N 13.71；發(fā)現(xiàn)值C 64.41，H 5.10，N 13.72. 實施例1
N-(4-氟芐基)-6-羥基-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。N-(4-氟芐基)-6-(芐氧基)-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺(0.202g，0.495mmol)在乙酸乙酯(150ml)和乙醇(20ml)的混合物中的溶液在25℃在10％鈀/活性炭(50mg)上和一個大氣壓氫氣下氫化1小時，得到0.130g(83％收率)的白色針狀體形式的標題化合物；mp 212℃(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.93(3H，s，CH3)，3.63(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，4.14(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，4.59(2H，d，J＝6.0Hz，NCH2)，7.07(2H，m，芳香族)，7.33(2H，m，芳香族)，7.89(1H，寬峰t，NH)，11.57(1H，s，OH).HRMS(ESI+)關于C15H16FN4O3[M+H+]的計算值319.1206；發(fā)現(xiàn)值319.1191. 中間體4
N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(芐氧基)-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。6-(芐氧基)-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸(0.439g，1.46mmol)和4-氟-3-甲基芐胺(0.203g，1.46mmol)如中間體3的合成所述那樣偶合，得到0.372g(60％收率)的白色晶體形式的標題酰胺；熔點182-184℃(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.12(3H，s，CH3)，2.90(3H，s，NCH3)，3.66(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，4.02(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，4.33(2H，d，J＝6.0Hz，NCH2)，4.88(2H，s，OCH2)，6.97(1H，m，芳香族)，7.11-7.2(2H，m，芳香族)，7.3-7.4(5H，m，芳香族)，8.81(1H，寬峰t，NH).HRMS(ESI+)關于C23H24FN4O3[M+H+]計算值423.1832；發(fā)現(xiàn)值423.1827. 實施例2
N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-羥基-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(芐氧基)-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺(0.338g，0.80mmol)如實施例1所述那樣進行氫解；得到0.191g(72％收率)的白色晶體形式的標題化合物；mp 187-189℃(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.30(3H，s，CH3)，2.93(3H，s，CH3)，3.63(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，4.14(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，4.54(2H，d，J＝6.2Hz，NCH2)，7.0(1H，m，芳香族)，7.12-7.18(2H，m，芳香族)，7.87(1H，寬峰t，NH)，11.59(1H，s，OH).關于C16H17FN4O3的分析計算值C 57.82，H 5.15，N 16.85；發(fā)現(xiàn)值C57.51，H 5.27，N 16.69. 中間體5
N-(4-氟-2-(甲基氨基甲酰基)芐基)-6-(芐氧基)-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。6-(芐氧基)-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸(0.300g，1.0mmol)和2-(氨基甲基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸鹽(0.295g，1.0mmol)如中間體3的合成所述那樣進行偶合，得到0.253g(54％收率)的白色晶體形式的標題酰胺；mp 184℃(乙酸乙酯-己烷)。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.78(3H，d，J＝4.5Hz，NCH3)，2.91(3H，s，NCH3)，3.66(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.02(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.46(2H，d，J＝6.2Hz，NCH2)，4.90(2H，s，OCH2)，7.04(1H，m，芳香族)，7.25(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝9.1Hz，芳香族)，7.29-7.46(6H，m，芳香族)，8.49(1H，寬峰q，NH)，8.78(1H，寬峰t，NH).HRMS(ESI+)關于C24H25FN5O4[M+H+]的計算值466.1891；發(fā)現(xiàn)值466.1899. 實施例3
N-(4-氟-2-(甲基氨基甲?；?芐基)-6-羥基-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。N-(4-氟-2-(甲基氨基甲?；?芐基)-6-(芐氧基)-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺(0.223g，0.48mmol)如實施例1所述那樣氫解，得到0.048g(27％收率)的白色固體形式的標題化合物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.80(3H，d，J＝4.5Hz，CH3)，2.89(3H，s，NCH3)，3.56(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，3.97(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，4.53(2H，d，J＝6.5Hz，NCH2)，7.27-7.4(3H，m，芳香族)，8.54(1H，寬峰q，NH)，9.18(1H，寬峰t，NH)，11.60(1H，s，OH).HRMS(ESI+)關于C17H19FN5O4[M+H+]的計算值376.1421；發(fā)現(xiàn)值376.1410. 中間體6
1-異丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-胺氫溴酸鹽。將N-異丙基乙二胺(10.0g，0.097mol)在甲醇(10mL)中的溶液冷卻至0℃，并用滴加的溴化氰(10.37g，0.098mol)在甲醇(25ml)中的溶液來處理，同時保持溫度低于10℃。然后，將反應混合物加熱到80℃，保持45min，冷卻，并在減壓下濃縮。殘余物用冷乙醇結晶，得到10.4g(50％收率)的白色晶體形式的標題產(chǎn)物；mp 154-155℃。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.27(6H，d，J＝6.6Hz，2x CH3)，3.57-3.75(4H，m，2x CH2)，4.41(1H，m，CH). 中間體7
6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯。將草酸二乙酯(7.26g，49.7mmol)、芐氧基乙酸乙酯(9.65g，49.7mmol)和氫化鈉(2.19g的60％在礦物油中的分散體，54.7mmol)的加合物與1-異丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-胺氫溴酸鹽(10.33g，49.7mmol)如關于中間體1的所述那樣反應，得到6.79g(38％收率)的白色晶體形式的標題酯；mp 131-132℃(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.22(6H，d，J＝6.8Hz，2x CH3)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，3.66(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.13(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz，OCH2)，4.40(1H，m，CH)，5.08(2H，s，OCH2)，7.3-7.39(3H，m，芳香族)，7.49(2H，m，芳香族).關于C19H23N3O4的分析計算值C 63.85，H 6.48，N 11.75；發(fā)現(xiàn)值C 63.57，H 6.76，N 11.98. 中間體8
6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸。將6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯(2.00g，5.60mmol)如中間體2所述那樣進行皂化反應，得到1.84g(100％收率)白色固體形式的標題酸；mp 163-165℃(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.23(6H，d，J＝6.7Hz，2x CH3)，3.67(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.14(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.34(1H，m，CH)，5.23(2H，s，OCH2)，7.3-7.39(3H，m，芳香族)，7.57(2H，m，芳香族).HRMS(ESI+)關于C17H20N3O4[M+H+]的計算值330.1454；發(fā)現(xiàn)值330.1458. 中間體9
N-(4-氟芐基)-6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸(0.300g，0.91mmol)和4-氟芐胺(0.120g，0.96mmol)如關于中間體3的合成所述那樣偶合，得到0.385g(96％收率)的白色晶體形式的標題酰胺；mp 166-167℃(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.23(6H，d，J＝6.8Hz，2x CH3)，3.67(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.14(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.42(1H，m，CH)，4.50(2H，d，J＝6.0Hz，NCH2)，5.09(2H，s，OCH2)，7.0(2H，m，芳香族)，7.25(2H，m，芳香族)，7.3-7.37(3H，m，芳香族)，7.46(2H，m，芳香族)，7.69(1H，寬峰t，NH).關于C24H25FN4O3的分析計算值C 66.04，H 5.77，N 12.83；發(fā)現(xiàn)值C 65.84，H 5.85，N 12.58. 實施例4
N-(4-氟芐基)-6-羥基-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。N-(4-氟芐基)-6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺(0.200g，0.46mmol)如實施例1所述那樣氫解，得到0.134g(84％收率)的白色固體形式的標題化合物。1HNMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.21(6H，d，J＝6.8Hz，2x CH3)，3.60(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，4.13(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，4.22(1H，m，CH)，4.59(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，7.07(2H，m，芳香族)，7.33(2H，m，芳香族)，7.88(1H，寬峰t，NH)，11.51(1H，寬峰，OH).HRMS(ESI+)關于C17H20FN4O3[M+H+]的計算值347.1519；發(fā)現(xiàn)值347.1520. 中間體10
N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸(0.300g，0.91mmol)和4-氟-3-甲基芐胺(0.133g，0.95mmol)如中間體3的合成所述那樣的偶合，得到0.384g(93％收率)白色晶體形式的標題酰胺(乙酸乙酯-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.23(6H，d，J＝6.6Hz，2x CH3)，2.25(3H，寬峰d，J＝1.8Hz，CH3)，3.67(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.13(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.41(1H，m，CH)，4.46(2H，d，J＝5.8Hz，NCH2)，5.08(2H，s，OCH2)，6.94(1H，m，芳香族)，7.04-7.08(1H，m，芳香族)，7.11(1H，m，芳香族)，7.3-7.36(3H，m，芳香族)，7.42-7.46(2H，m，芳香族)，7.69(1H，寬峰t，NH).HRMS(ESI+)關于C25H28FN4O3[M+H+]的計算值451.2145；發(fā)現(xiàn)值451.2141. 實施例5
N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-羥基-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺(0.200g，0.44mmol)如實施例1所述那樣氫解，得到0.130g(81％收率)白色固體的標題化合物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.21(6H，d，J＝6.8Hz，2x CH3)，2.29(3H，d，J＝1.7Hz，CH3)，3.60(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.13(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.22(1H，m，CH)，4.55(2H，d，J＝6.4Hz，NCH2)，7.0(1H，m，芳香族)，7.15(2H，m，芳香族)，7.86(1H，寬峰t，NH)，11.54(1H，寬峰，OH).HRMS(ESI+)關于C18H22FN4O3[M+H+]的計算值361.1676；發(fā)現(xiàn)值361.1691. 中間體11
N-(4-氟-2-(甲基氨基甲酰基)芐基)-6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸(0.300g，0.91mmol)和2-(氨基甲基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺三氟乙酸鹽(0.210g，0.96mmol)如中間體3的合成所述那樣偶合，得到0.328g(72％收率)白色晶體形式的標題酰胺；mp 197-198℃(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.23(6H，d，J＝6.8Hz，2x CH3)，2.98(3H，d，J＝5Hz，NCH3)，3.66(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.12(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.43(1H，m，CH)，4.48(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，5.09(2H，s，OCH2)，7.05(1H，m，芳香族)，7.13-7.17(2H，m，芳香族)，7.3-7.35(4H，m，NH和芳香族)，7.43-7.46(2H，m，芳香族)，8.35(1H，寬峰t，NH).關于C26H28FN5O4的分析計算值C 63.27，H5.71，N 14.19；發(fā)現(xiàn)值C 63.06，H 5.65，N 14.02. 實施例6
N-(4-氟-2-(甲基氨基甲?；?芐基)-6-羥基-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。N-(4-氟-2-(甲基氨基甲?；?芐基)-6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺(0.200g，0.40mmol)如實施例1所述那樣氫解，得到0.125g(77％收率)的白色晶體形式的標題化合物；mp 205℃(分解)(二氯甲烷-乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.24(6H，d，J＝6.6Hz，2xCH3)，3.04(3H，d，J＝5.0Hz，NCH3)，3.59(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.09(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.31(1H，m，CH)，4.61(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，6.42(1H，寬峰，NH)，7.10-7.20(2H，m，芳香族)，7.49(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.5Hz，芳香族)，8.65(1H，寬峰t，NH)，11.45(1H，寬峰，OH).關于C19H22FN5O4的分析計算值C 56.57，H 5.49，N 17.36；發(fā)現(xiàn)值C56.34，H 5.24，N 17.26. 中間體12
N-(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸(0.300g，0.91mmol)和(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺鹽酸鹽(0.210g，0.96mmol)如中間體3的合成所述那樣偶合，得到0.349g(76％收率)白色晶體形式的標題酰胺；mp 171-172℃(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.24(6H，d，J＝6.8Hz，2x CH3)，3.66(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.13(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.41(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，4.43(1H，m，CH)，5.10(2H，s，OCH2)，7.06(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，7.17(1H，m，芳香族)，7.29-7.31(3H，m，芳香族)，7.45-7.48(2H，m，芳香族)，7.71(1H，dd，J＝5.9Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，8.0(1H，s，CH)，8.36(1H，寬峰t，NH)，8.39(1H，s，CH).關于C26H26FN7O3的分析計算值C 62.01，H5.20，N 19.47；發(fā)現(xiàn)值C 62.00，H 5.20，N 19.50. 實施例7
N-(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-羥基-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。N-(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺(0.200g，0.40mmol)如實施例1所述那樣氫解，得到0.134g(82％收率)的白色晶體形式的標題化合物(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.27(6H，d，J＝6.5Hz，2x CH3)，3.60(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.12(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.25(1H，m，CH)，4.48(2H，d，J＝6.8Hz，NCH2)，7.13(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.4Hz，芳香族)，7.24(1H，m，芳香族)，7.69(1H，dd，J＝5.8Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，8.18(1H，s，CH)，8.46(1H，s，CH)，8.66(1H，寬峰t，NH)，11.41(1H，寬峰，OH).HRMS(ESI+)關于C19H21FN7O3[M+H+]的計算值414.1690；發(fā)現(xiàn)值414.1677. 中間體13
N-(4-氟-2-(N，N-二甲基氨磺?；?芐基)-6-芐氧基-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸(0.150g，0.45mmol)和4-氟-2-(N，N-二甲基氨磺?；?鹽酸芐胺(0.147g，0.55mmol)如中間體3的合成所述那樣偶合，得到0.190g(75％收率)白色晶體形式的標題酰胺；mp 161-163℃(乙酸乙酯-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.23(6H，d，J＝6.9Hz，2x CH3)，2.85(6H，s，2x NCH3)，3.65(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.12(2H，t，J＝9Hz，CH2)，4.40(1H，m，CH)，4.81(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，5.13(2H，s，OCH2)，7.22(1H，m，芳香族)，7.28-7.34(3H，m，芳香族)，7.49-7.52(2H，m，芳香族)，7.55(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，7.71(1H，dd，J＝5.6Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，8.26(1H，寬峰t，NH).關于C26H30FN5O5S的分析計算值C 57.44，H 5.56，N12.88；發(fā)現(xiàn)值C 57.40，H 5.46，N 12.85. 實施例8
N-(4-氟-2-(N，N-二甲基氨磺?；?芐基)-6-羥基-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。N-(4-氟-2-(N，N-二甲基氨磺?；?芐基)-6-芐氧基-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺(0.155g，0.28mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液在25℃攪拌72h。然后，在減壓下蒸除溶劑，殘余物用制備性HPLC提純(柱YMCPack C-18，5μ，20x250mm，洗脫梯度乙腈-水0.1％三氟乙酸)，得到0.105g(81％收率)的白色固體形式的標題酰胺。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.23(6H，d，J＝6.6Hz，2x CH3)，2.91(6H，s，2xNCH3)，3.59(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.11(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.24(1H，m，CH)，4.84(2H，d，J＝6.8Hz，NCH2)，7.30(1H，m，芳香族)，7.56(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝8.3Hz，芳香族)，7.70(1H，dd，J＝5.3Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，8.52(1H，寬峰t，NH)，11.4(1H，寬峰，OH).MS(ESI+)m/e 454[M+H+]. 中間體14
N-(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體(乙酸乙酯-己烷)。(75％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.23(6H，d，J＝6.9Hz，2x CH3)，2.46(3H，s，CH3)，3.66(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.13(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.43(1H，m，CH)，4.44(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，5.10(2H，s，OCH2)，7.05(1H，dd，J＝2.7Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，7.14(1H，m，芳香族)，7.27-7.28(3H，m，芳香族)，7.42-7.45(2H，m，芳香族)，7.69(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，8.26(1H，寬峰t，NH)，8.26(1H，s，CH).MS(ESI+)m/e 518[M+H+]. 實施例9
N-(4-氟-2-(3-甲基1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-羥基-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色固體(100％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.24(6H，d，J＝6.6Hz，2x CH3)，2.55(3H，s，CH3)，3.60(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.12(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.31(1H，m，CH)，4.49(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，7.10(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.3Hz，芳香族)，7.20(1H，m，芳香族)，7.70(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.7Hz，芳香族)，8.35(1H，s，CH)，8.61(1H，寬峰t，NH)，11.56(1H，s，OH).MS(ESI+)m/e 428[M+H+]. 中間體15
N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-(芐氧基)-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp158-159℃(乙酸乙酯)。(71％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.24(6H，d，J＝6.5Hz，2x CH3)，2.44(3H，s，CH3)，3.66(2H，t，J＝8.8Hz，CH2)，4.13(2H，t，J＝8.8Hz，CH2)，4.23(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，4.44(1H，m，CH)，5.11(2H，s，OCH2)，6.99(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.3Hz，芳香族)，7.18(1H，m，芳香族)，7.29-7.34(3H，m，芳香族)，7.48-7.50(2H，m，芳香族)，7.66(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.7Hz，芳香族)，7.89(1H，s，CH)，8.10(1H，寬峰t，NH).MS(ESI+)m/e 518[M+H+]. 實施例10
N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-羥基-1-異丙基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp 212℃(乙酸乙酯)。(61％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.27(6H，d，J＝6.8Hz，2x CH3)，2.47(3H，s，CH3)，3.60(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，4.11(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，4.28(1H，m，CH)，4.31(2H，d，J＝6.5Hz，NCH2)，7.03(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝8.3Hz，芳香族)，7.26(1H，m，芳香族)，7.67(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，8.00(1H，s，CH)，8.35(1H，寬峰t，NH)，11.35(1H，s，OH).MS(ESI+)m/e 428[M+H+]. 中間體16
1-丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-胺氫溴酸鹽。N-丁基乙二胺(10.7g，0.092mol)與溴化氰(9.76g，0.092mol)如中間體6的制備中所述反應，得到11.77g(57％收率)的白色晶體形式的標題化合物(乙醚-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)0.96(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)，1.41(2H，m，CH2)，1.60(2H，m，CH2)，3.52(2H，t，J＝7.3Hz，CH2)，3.64-3.74(4H，m，2x CH2)，7.58和7.7(寬峰s，NH).MS(ESI+)m/e 142[M+H+]. 中間體17
6-(芐氧基)-1-丁基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯。將草酸二乙酯(5.71g，39.1mmol)、芐氧基乙酸乙酯(7.59g，39.1mmol)和氫化鈉(1.71g的在礦物油中的60％分散體，42.7mmol)的加合物與1-丁基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-胺氫溴酸鹽(8.68g，39.1mmol)如中間體1所述那樣反應，得到5.55g(38％收率)的清澈油形式的標題酯。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)0.98(3H，t，J＝7.5Hz，CH3)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，1.39(2H，m，CH2)，1.56-1.63(2H，m，CH2)，3.41(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.69(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.12(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz，OCH2)，5.09(2H，s，OCH2)，7.3-7.4(3H，m，芳香族)，7.49(2H，m，芳香族).MS(ESI+)m/e 372[M+H+]. 中間體18
6-(芐氧基)-1-丁基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸。
6-(芐氧基)-1-丁基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯(5.50g，14.8mmol)如中間體2所述那樣進行皂化反應，得到5.08g(100％收率)的白色固體形式的標題酸；mp 132-135℃(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)0.98(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.34-1.44(2H，m，CH2)，1.56-1.63(2H，m，CH2)，3.39(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.71(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.15(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，5.23(2H，s，OCH2)，7.3-7.4(3H，m，芳香族)，7.58(2H，m，芳香族).MS(ESI+)m/e 344[M+H+]. 中間體19
N-(4-氟芐基)-6-(芐氧基)-1-丁基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。6-(芐氧基)-1-丁基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸(0.300g，0.87mmol)和4-氟芐胺(0.120g，0.96mmol)如中間體3的合成所述那樣偶合，得到0.349g(88％收率)的白色晶體形式的標題酰胺；mp 107-109℃(乙酸乙酯-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)0.96(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.33-1.43(2H，m，CH2)，1.56-1.63(2H，m，CH2)，3.41(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.70(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.13(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.50(2H，d，J＝5.8Hz，NCH2)，5.10(2H，s，OCH2)，7.0(2H，m，芳香族)，7.25(2H，m，芳香族)，7.33-7.37(3H，m，芳香族)，7.46-7.48(2H，m，芳香族)，7.68(1H，寬峰t，NH).MS(ESI+)m/e451[M+H+]. 實施例11
N-(4-氟芐基)-1-丁基-6-羥基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。N-(4-氟芐基)-6-(芐氧基)-1-丁基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺(0.350g，0.77mmol)如實施例1所述那樣氫解，得到0.278g(99％收率)的白色固體形式的標題化合物。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)0.95(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.33-1.42(2H，m，CH2)，1.54-1.67(2H，m，CH2)，3.31(2H，t，J＝7.2Hz，CH2)，3.63(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.14(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.59(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，7.07(2H，m，芳香族)，7.33(2H，m，芳香族)，7.86(1H，寬峰t，NH)，11.52(1H，s，OH).MS(ESI+)m/e 361[M+H+]. 中間體20
N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(芐氧基)-1-丁基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色固體(90％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)0.96(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.35-1.43(2H，m，CH2)，1.56-1.63(2H，m，CH2)，2.25(3H，d，J＝1.8Hz，CH3)，3.41(2H，t，J＝7.5Hz，CH2)，3.70(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.15(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.46(2H，d，J＝5.8Hz，NCH2)，5.09(2H，s，OCH2)，6.94(1H，m，芳香族)，7.04-7.07(1H，m，芳香族)，7.10(1H，d，J＝7.2Hz，芳香族)，7.30-7.36(3H，m，芳香族)，7.44-7.47(2H，m，芳香族)，7.67(1H，寬峰t，NH).MS(ESI+)m/e465[M+H+]. 實施例12
N-(4-氟-3-甲基芐基)-1-丁基-6-羥基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色固體(94％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)0.95(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.28-1.42(2H，m，CH2)，1.54-1.63(2H，m，CH2)，2.29(3H，d，J＝1.8Hz，CH3)，3.31(2H，t，J＝7.3Hz，CH2)，3.63(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.14(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.54(2H，d，J＝6.4Hz，NCH2)，7.0(1H，m，芳香族)，7.11-7.17(2H，m，芳香族)，7.84(1H，寬峰t，NH)，11.55(1H，s，OH).MS(ESI+)m/e 375[M+H+]. 中間體21
N-(4-氟-2-(甲基氨基甲酰基)芐基)-6-(芐氧基)-1-丁基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色固體，(87％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)0.97(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.37-1.44(2H，m，CH2)，1.56-1.63(2H，m，CH2)，2.98(3H，d，J＝4.8Hz，CH3)，3.42(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.68(2H，t，J＝8.7Hz，CH2)，4.12(2H，t，J＝8.7Hz，CH2)，4.48(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，5.10(2H，s，OCH2)，7.02-7.09(2H，m，芳香族和NH)，7.14(1H，dd，J＝2.8Hz和J＝8.9Hz，芳香族)，7.30-7.37(4H，m，芳香族)，7.44-7.49(2H，m，芳香族)，8.42(1H，寬峰t，NH).MS(ESI+)m/e 508[M+H+]. 實施例13
N-(4-氟-2-(甲基氨基甲?；?芐基)-1-丁基-6-羥基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp 175-177℃(乙酸乙酯)。(92％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)0.99(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.40-1.45(2H，m，CH2)，1.58-1.64(2H，m，CH2)，3.03(3H，d，J＝5.0Hz，CH3)，3.38(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.61(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.10(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.59(2H，d，J＝6.5Hz，NCH2)，6.40(1H，寬峰q，NH)，7.11-7.15(1H，m，芳香族)，7.18(1H，dd，J＝2.7Hz和J＝8.8Hz，芳香族)，7.48(1H，dd，J＝5.4Hz和J＝8.5Hz，芳香族)，8.81(1H，寬峰t，NH)，11.48(1H，s，OH).MS(ESI+)m/e 418[M+H+]. 中間體22
N-(4-氟-2-(NN-二甲基氨磺?；?芐基)-6-(芐氧基)-1-丁基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色固體，(95％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)0.96(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.34-1.44(2H，m，CH2)，1.55-1.66(2H，m，CH2)，2.85(6H，s，2x NCH3)，3.41(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.68(2H，t，J＝8.7Hz，CH2)，4.12(2H，t，J＝8.7Hz，CH2)，4.80(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，5.12(2H，s，OCH2)，7.2-7.25(1H，m，芳香族)，7.27-7.34(3H，m，芳香族)，7.50-7.52(2H，m，芳香族)，7.55(1H，dd，J＝2.7Hz和J＝8.5Hz，芳香族)，7.71(1H，dd，J＝5.3Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，8.30(1H，寬峰t，NH).MS(ESI+)m/e558[M+H+]. 實施例14
N-(4-氟-2-(N，N-二甲基氨磺?；?芐基)-1-丁基-6-羥基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色固體(91％收率)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)0.98(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.30-1.44(2H，m，CH2)，1.56-1.63(2H，m，CH2)，2.91(6H，s，2x NCH3)，3.34(2H，t，J＝7.2Hz，CH2)，3.62(2H，t，J＝8.4Hz，CH2)，4.12(2H，t，J＝8.4Hz，CH2)，4.83(2H，d，J＝6.8Hz，NCH2)，7.26-7.31(1H，m，芳香族)，7.55(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝8.4Hz，芳香族)，7.69(1H，dd，J＝5.3Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，8.55(1H，寬峰t，NH)，11.40(1H，s，OH).MS(ESI+)m/e 468[M+H+]. 中間體23
N-(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-(芐氧基)-1-丁基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp172-173℃(乙酸乙酯-己烷)。(64％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)0.94(3H，t，J＝7.3Hz，CH3)，1.33-1.42(2H，m，CH2)，1.55-1.63(2H，m，CH2)，2.47(3H，s，CH3)，3.42(2H，t，J＝7.4Hz，CH2)，3.69(2H，t，J＝8.8Hz，CH2)，4.14(2H，t，J＝8.8Hz，CH2)，4.42(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，5.11(2H，s，OCH2)，7.05(1H，dd，J＝2.7Hz和J＝8.5Hz，芳香族)，7.11-7.16(1H，m，芳香族)，7.24-7.28(3H，m，芳香族)，7.41-7.44(2H，m，芳香族)，7.68(1H，dd，J＝6.0Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，8.24(1H，寬峰t，NH)，8.29(1H，s，CH).MS(ESI+)m/e 532[M+H+].關于C28H30FN7O3的分析計算值C 63.26，H 5.68，N 18.44；發(fā)現(xiàn)值C 63.18，H 5.79，N 18.32. 實施例15
N-(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-1-丁基-6-羥基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp 214℃(乙酸乙酯)。(93％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)0.95(3H，t，J＝7.4Hz，CH3)，1.33-1.43(2H，m，CH2)，1.56-1.64(2H，m，CH2)，2.55(3H，s，CH3)，3.38(2H，t，J＝7.2Hz，CH2)，3.62(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.13(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.49(2H，d，J＝6.5Hz，NCH2)，7.09(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝8.4Hz，芳香族)，7.17-7.22(1H，m，芳香族)，7.69(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，8.32(1H，s，CH)，8.57(1H，寬峰t，NH)，11.60(1H，s，OH).MS(ESI+)m/e 442[M+H+]. 中間體24
1-芐基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-胺氫溴酸鹽。N-芐基乙二胺(15.02g，0.10mol)與溴化氰(10.6g，0.10mol)如中間體6的制備中所述進行反應，得到23.82g(93％收率)的白色晶體形式的標題產(chǎn)物；mp 202-204℃(乙醇)。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)3.48-3.56(4H，m，2x CH2)，4.57(2H，m，NCH2)，7.30-7.44(5H，m，芳香族)，7.92和8.18(寬峰s，NH).關于C10H13N3.HBr的分析計算值C 46.89，H 5.50，N 16.40；發(fā)現(xiàn)值C 47.03，H 5.49，N 16.24. 中間體25
1-芐基-6-(芐氧基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯。草酸二乙酯(7.66g，52.4mmol)、芐氧基乙酸乙酯(10.2g，52.5mmol)和氫化鈉(2.31g在礦物油中的60％分散體，57.9mmol)的加合物與1-芐基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-胺氫溴酸鹽(13.39g，52.5mmol)如中間體1所述那樣反應，得到3.98g(18％收率)的白色晶體形式的標題酯；mp 93℃(乙酸乙酯-環(huán)己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.33(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，3.56(2H，t，J＝9.1Hz，CH2)，4.12(2H，t，J＝9.1Hz，CH2)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz，OCH2)，4.60(2H，s，NCH2)，5.12(2H，s，OCH2)，7.3-7.52(10H，m，芳香族).關于C23H23N3O4的分析計算值C68.13，H 5.71，N 10.36；發(fā)現(xiàn)值C 67.98，H 5.70，N 10.40. 中間體26
1-芐基-6-(芐氧基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸。1-芐基-6-(芐氧基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯(2.04g，5.04mmol)如中間體2所述那樣進行皂化反應，得到1.90g(100％收率)的白色晶體形式的標題酸；mp 191℃(分解)，(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)3.58(2H，t，J＝8.8Hz，CH2)，4.05(2H，t，J＝8.8Hz，CH2)，4.53(2H，s，NCH2)，4.93(2H，s，OCH2)，7.32-7.45(10H，m，芳香族)，13.41(1H，s，OH).關于C21H19N3O4的分析計算值C 66.83，H 5.07，N 11.13；發(fā)現(xiàn)值C 66.73，H 5.16，N 10.97. 中間體27
N-(4-氟芐基)-1-芐基-6-(芐氧基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp 125℃(乙酸乙酯-己烷)。(88％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.58(2H，t，J＝8.7Hz，CH2)，4.13(2H，t，J＝8.7Hz，CH2)，4.51(2H，d，J＝6.1Hz，NCH2)，4.60(2H，s，NCH2)，5.13(2H，s，OCH2)，7.0(2H，m，芳香族)，7.24-7.38(10H，m，芳香族)，7.47-7.49(2H，m，芳香族)，7.71(1H，寬峰t，NH).HRMS(ESI+)關于C28H26FN4O3[M+H+]的計算值485.1989；發(fā)現(xiàn)值485.1993. 實施例16
N-(4-氟芐基)-1-芐基-6-羥基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp 225℃(乙酸乙酯-己烷)。(97％收率)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.53(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，4.13(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，4.50(2H，s，NCH2)，4.59(2H，d，J＝6.1Hz，NCH2)，7.06(2H，m，芳香族)，7.25-7.4(7H，m，芳香族)，7.87(1H，寬峰t，NH)，11.60(1H，s，OH).HRMS(ESI+)關于C21H20FN4O3[M+H+]的計算值395.1519；發(fā)現(xiàn)值395.1508. 中間體28
N-(4-氟-3-甲基芐基)-1-芐基-6-(芐氧基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體。(81％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.24(3H，s，CH3)，3.57(2H，t，J＝8.7Hz，CH2)，4.12(2H，t，J＝8.7Hz，CH2)，4.47(2H，d，J＝5.6Hz，NCH2)，4.58(2H，s，NCH2)，5.12(2H，s，OCH2)，6.93(1H，m，芳香族)，7.05-7.12(2H，m，芳香族)，7.28-7.40(8H，m，芳香族)，7.47-7.49(2H，m，芳香族)，7.69(1H，寬峰t，NH).HRMS(ESI+)關于C29H28FN4O3[M+H+]的計算值499.2145；發(fā)現(xiàn)值499.2132. 實施例17
N-(4-氟-3-甲基芐基)-1-芐基-6-羥基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp 204℃(分解)(乙酸乙酯)。(78％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.29(3H，s，CH3)，3.53(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.13(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.50(2H，s，NCH2)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz，NCH2)，7.02(1H，m，芳香族)，7.1-7.4(7H，m，芳香族)，7.84(1H，寬峰t，NH)，11.63(1H，s，OH).關于C22H21FN4O3的分析計算值C 64.69，H 5.18，N 13.71；發(fā)現(xiàn)值C 64.42，H 5.26，N 13.55. 中間體29
N-(4-氟-2-(甲基氨基甲?；?芐基)-1-芐基-6-(芐氧基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色固體(95％收率)。1HNMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.97(3H，d，J＝5.14Hz，CH3)，3.55(2H，t，J＝8.8Hz，CH2)，4.09(2H，t，J＝8.8Hz，CH2)，4.50(2H，d，J＝6.28Hz，NCH2)，4.60(2H，s，NCH2)，5.12(2H，s，OCH2)，7.03-7.08(2H，m，芳香族)，7.14(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，7.28-7.48(9H，m，NH和芳香族)，7.54-7.57(2H，m，芳香族)，8.46(1H，寬峰t，NH).HRMS(ESI+)關于C30H29FN5O4[M+H+]的計算值542.2204；發(fā)現(xiàn)值542.2214. 實施例18
N-(4-氟-2-(甲基氨基甲?；?芐基)-1-芐基-6-羥基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp 206℃(分解)(乙酸乙酯)。(72％收率)。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.75(3H，d，J＝4.4Hz，NCH3)，3.49(2H，t，J＝8.3Hz，CH2)，3.99(2H，t，J＝8.3Hz，CH2)，4.54(2H，d，J＝6.0Hz，NCH2)，4.57(2H，s，NCH2)，7.25-7.4(8H，m，芳香族)，8.53(1H，寬峰，NH)，9.31(1H，寬峰，NH)，11.64(1H，s，OH).HRMS(ESI+)關于C23H23FN5O4[M+H+]的計算值452.1734；發(fā)現(xiàn)值452.1720. 中間體30
N-(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-1-芐基-6-(芐氧基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色固體(91％收率)。1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)3.57(2H，t，J＝8.7Hz，CH2)，4.04(2H，t，J＝8.7Hz，CH2)，4.30(2H，d，J＝6.05Hz，NCH2)，4.57(2H，s，NCH2)，4.91(2H，s，OCH2)，7.16(1H，m，芳香族)，7.29-7.53(12H，m，芳香族)，8.23(1H，s，CH)，8.88(1H，寬峰t，NH)，8.99(1H，s，CH).HRMS(ESI+)關于C30H27FN7O3[M+H+]的計算值552.2159；發(fā)現(xiàn)值552.2173. 實施例19
N-(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-1-芐基-6-羥基-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp 242℃(分解)(乙酸乙酯)。(74％收率)。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)3.49(2H，t，J＝8.4Hz，CH2)，4.00(2H，t，J＝8.4Hz，CH2)，4.41(2H，d，J＝6.2Hz，NCH2)，4.61(2H，s，NCH2)，7.3-7.56(8H，m，芳香族)，8.24(1H，s，CH)，9.03(1H，s，CH)，9.28(1H，寬峰t，NH)，11.49(1H，s，OH).HRMS(ESI+)關于C23H21FN7O3[M+H+]的計算值462.1690；發(fā)現(xiàn)值462.1682. 中間體31
1-苯基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-胺氫溴酸鹽。N-苯基乙二胺(9.80g，0.072mol)與溴化氰(7.62g，0.072mol)如中間體6的制備中所述反應，通過乙醇得到11.76g(67％收率)的白色晶體形式的標題產(chǎn)物。1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)3.68(2H，t，J＝8.7Hz，CH2)，4.08(2H，t，J＝8.7Hz，CH2)，7.40-7.54(5H，m，芳香族)，8.08(寬峰s，NH).MS(ESI+)m/e 162[M+H+]. 中間體32
6-(芐氧基)-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯。草酸二乙酯(7.06g，48.3mmol)、芐氧基乙酸乙酯(9.38g，48.3mmol)和氫化鈉(2.12g的在礦物油中的60％分散體，53.1mmol)的加合物與1-苯基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-胺氫溴酸鹽(11.70g，48.3mmol)如中間體1所述那樣反應，得到1.99g(11％收率)的白色晶體形式的標題酯；mp 132-134℃(乙酸乙酯-己烷)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.33(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，4.23-4.29(4H，m，2x CH2)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz，OCH2)，5.18(2H，s，OCH2)，7.16(1H，m，芳香族)，7.3-7.53(7H，m，芳香族)，7.73(2H，m，芳香族).關于C22H21N3O4的分析計算值C 67.50，H 5.40，N 10.73；發(fā)現(xiàn)值C 67.44，H 5.68，N 10.73. 中間體33
6-(芐氧基)-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸。6-(芐氧基)-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯(1.94g，4.95mmol)如中間體2所述那樣進行皂化反應，得到1.78g(98％收率)的白色晶體形式的標題酸。1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)4.17-4.20(4H，m，2x CH2)，5.00(2H，s，OCH2)，7.13(1H，m，芳香族)，7.35-7.46(7H，m，芳香族)，7.78(2H，m，芳香族)，13.52(1H，s，OH).HRMS(ESI+)關于C20H18N3O4[M+H+]的計算值364.1297；發(fā)現(xiàn)值364.1292. 中間體34
N-(4-氟芐基)-6-(芐氧基)-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp 199-200℃(二氯甲烷-乙酸乙酯)。(85％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)4.22-4.31(4H，m，2x CH2)，4.51(2H，d，J＝6.1Hz，NCH2)，5.19(2H，s，OCH2)，7.02(2H，m，芳香族)，7.14-7.5(10H，m，芳香族)，7.62(1H，寬峰t，NH)，7.67-7.71(2H，m，芳香族).HRMS(ESI+)關于C27H24FN4O3[M+H+]的分析計算值471.1832；發(fā)現(xiàn)值471.1833. 實施例20
N-(4-氟芐基)-6-羥基-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體(二氯甲烷-己烷)。(81％收率)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)4.16(2H，m，CH2)，4.28(2H，m，CH2)，4.56(2H，d，J＝6.0Hz，NCH2)，7.05(2H，m，芳香族)，7.15(1H，m，芳香族)，7.30(2H，m，芳香族)，7.37(2H，m，芳香族)，7.50(2H，m，芳香族)，7.72(1H，寬峰t，NH)，11.69(1H，s，OH).HRMS(ESI+)關于C20H18FN4O3[M+H+]的計算值381.1363；發(fā)現(xiàn)值381.1378. 中間體35
N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-(芐氧基)-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp 147℃(乙酸乙酯)。(86％收率).1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.12(3H，s，CH3)，4.12-4.25(4H，m，2x CH2)，4.38(2H，d，J＝6.1Hz，NCH2)，4.97(2H，s，OCH2)，6.99(1H，m，芳香族)，7.12-7.21(3H，m，芳香族)，7.33-7.43(7H，m，芳香族)，7.81(2H，m，芳香族)，8.82(1H，寬峰t，NH).HRMS(ESI+)關于C28H26FN4O3[M+H+]的計算值485.1989；發(fā)現(xiàn)值485.1976. 實施例21
N-(4-氟-3-甲基芐基)-6-羥基-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體(乙酸乙酯)。(61％收率).1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.22(3H，s，CH3)，4.14(4H，寬峰s，2x CH2)，4.50(2H，d，J＝5.6Hz，NCH2)，7.11(2H，m，芳香族)，7.20(2H，m，芳香族)，7.4(2H，m，芳香族)，7.8(2H，m，芳香族)，8.83(1H，寬峰t，NH)，12.06(1H，s，OH).HRMS(ESI+)關于C21H20FN4O3[M+H+]的計算值395.1519；發(fā)現(xiàn)值395.1521. 中間體36
N-(4-氟-2-(甲基氨基甲?；?芐基)-6-(芐氧基)-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp194-195℃(乙酸乙酯)。(76％收率).1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.79(3H，d，J＝4.52Hz，NCH3)，4.14-4.25(4H，m，2x CH2)，4.49(2H，d，J＝6.5Hz，NCH2)，5.0(2H，s，OCH2)，7.08(1H，m，芳香族)，7.14(1H，m，芳香族)，7.29(1H，dd，J＝2.7Hz和J＝9.3Hz，芳香族)，7.33-7.45(8H，m，芳香族)，7.82(2H，m，芳香族)，8.52(1H，寬峰q，NH)，8.80(1H，寬峰t，NH).關于C29H26FN5O4的分析計算值C 66.02，H 4.96，N 13.27；發(fā)現(xiàn)值C 65.77，H 5.19，N 13.28. 實施例22
N-(4-氟-2-(甲基氨基甲?；?芐基)-6-羥基-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體(乙酸乙酯)。(60％收率).1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.88(3H，d，J＝4.5Hz，NCH3)，4.12(4H，寬峰s，2x CH2)，4.54(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，7.11(1H，m，芳香族)，7.3-7.5(5H，m，芳香族)，7.86(2H，m，芳香族)，8.68(H，寬峰q，NH)，9.18(1H，寬峰，NH)，12.0(1H，s，OH).HRMS(ESI+)關于C22H21FN5O4[M+H+]的計算值438.1578；發(fā)現(xiàn)值438.1576. 中間體37
N-(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-(芐氧基)-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp 187-190℃(乙酸乙酯)。(74％收率).1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)4.13-4.25(4H，m，2x CH2)，4.33(2H，d，J＝6.08Hz，NCH2)，5.0(2H，s，OCH2)，7.11-7.17(2H，m，芳香族)，7.32-7.43(7H，m，芳香族)，7.47-7.58(2H，m，芳香族)，7.76-7.81(2H，m，芳香族)，8.29(1H，s，CH)，8.80(1H，寬峰t，NH)，9.0(1H，s，CH).HRMS(ESI+)關于C29H25FN7O3[M+H+]的計算值538.2003；發(fā)現(xiàn)值538.1993. 實施例23
N-(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-羥基-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體(二氯甲烷-乙醇).(53％收率).1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)4.13(4H，s，2x CH2)，4.46(2H，d，J＝6.1Hz，NCH2)，7.11(1H，m，芳香族)，7.34-7.45(3H，m，芳香族)，7.61(2H，m，芳香族)，7.77(2H，m，芳香族)，8.29(1H，s，CH)，8.81(1H，寬峰t，NH)，9.09(1H，s，CH)，11.89(1H，s，OH).HRMS(ESI+)關于C22H19FN7O3[M+H+]的計算值448.1533；發(fā)現(xiàn)值448.1550. 中間體38
N-(4-氟-2-(3-甲基1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-(芐氧基)-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp147-148℃(乙酸乙酯)。(84％收率).1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.33(3H，s，CH3)，4.20-4.32(4H，m，2x CH2)，4.46(2H，d，J＝6.5Hz，NCH2)，5.21(2H，s，OCH2)，7.07(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，7.10-7.18(2H，m，芳香族)，7.27-7.35(5H，m，芳香族)，7.42-7.46(2H，m，芳香族)，7.69-7.73(3H，m，芳香族)，8.26(1H，s，CH)，8.29(1H，寬峰t，NH).MS(ESI+)m/e 552[M+H+]. 實施例24
N-(4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-羥基-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體(乙酸乙酯)。(71％收率).1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.23(3H，s，CH3)，4.18(2H，m，CH2)，4.29(2H，m，CH2)，4.49(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，7.09-7.15(2H，m，芳香族)，7.18-7.23(1H，m，芳香族)，7.28-7.32(2H，m，芳香族)，7.6-7.7(3H，m，芳香族)，8.33(1H，s，CH)，8.62(1H，寬峰t，NH)，11.91(1H，s，OH).MS(ESI+)m/e 462[M+H+]. 中間體39
N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-(芐氧基)-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp181℃(乙酸乙酯)。(72％收率).1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.44(3H，s，CH3)，4.23-4.32(6H，m，2x CH2和NCH2)，5.22(2H，s，OCH2)，7.00(1H，dd，J＝2.7Hz和J＝8.5Hz，芳香族)，7.16-7.22(2H，m，芳香族)，7.28-7.33(3H，m，芳香族)，7.39-7.43(2H，m，芳香族)，7.49-7.51(2H，m，芳香族)，7.69-7.73(3H，m，芳香族)，7.81(1H，s，CH)，8.05(1H，寬峰t，NH).關于C30H26FN7O3的分析計算值C 65.32，H 4.75，N 17.77；發(fā)現(xiàn)值C 65.03，H 4.56，N 17.49. 實施例25
N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-羥基-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體(65％收率).1HNMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.50(3H，s，CH3)，4.19(2H，m，CH2)，4.28(4H，m，2x CH2)，7.04(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.3Hz，芳香族)，7.15-7.27(2H，m，芳香族)，7.44(2H，m，芳香族)，7.65-7.75(2H，m，芳香族)，7.90(1H，s，CH)，8.42(1H，寬峰t，NH)，11.87(1H，s，OH).MS(ESI+)m/e 462[M+H+]. 中間體40
N-(4-氟-2-(N，N-二甲基氨磺?；?芐基)-6-羥基-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體(乙腈).(75％收率).1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.80(6H，s，2x NCH3)，4.16-4.26(4H，m，2x CH2)，4.72(2H，d，J＝6.4Hz，NCH2)，5.03(2H，s，OCH2)，7.13-7.23(2H，m，芳香族)，7.32-7.46(7H，m，芳香族)，7.57-7.63(2H，m，芳香族)，7.80-7.82(2H，m，芳香族)，8.83(1H，寬峰t，NH).HRMS(ESI+)關于C29H29FN5O5S[M+H+]的計算值578.1873；發(fā)現(xiàn)值578.1852. 實施例26
N-(4-氟-2-(N，N-二甲基氨磺?；?芐基)-6-羥基-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體(乙酸乙酯)。(90％收率).1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.85(6H，s，2x NCH3)，4.13(4H，s，2x CH2)，4.82(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，7.11(1H，m，芳香族)，7.42(2H，m，芳香族)，7.55-7.65(3H，m，芳香族)，7.78(2H，m，芳香族)，8.77(1H，寬峰t，NH)，11.76(1H，s，OH).HRMS(ESI+)關于C22H23FN5O5S[M+H+]的計算值488.1404；發(fā)現(xiàn)值488.1419. 中間體41
N-(4-氟-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基)-6-(芐氧基)-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體(乙酸乙酯)。(58％收率).1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)2.23(2H，m，CH2)，2.58(2H，t，J＝8.0Hz，CH2)，3.79(2H，t，J＝7.0Hz，CH2)，4.15-4.30(4H，m，2xCH2)，4.46(2H，d，J＝6.0Hz，NCH2)，5.22(2H，s，OCH2)，6.91(1H，dd，J＝2.6Hz和J＝9.4Hz，芳香族)，6.99(1H，m，芳香族)，7.14(1H，m，芳香族)，7.30-7.46(5H，m，芳香族)，7.44(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，7.50-7.52(2H，m，芳香族)，7.69-7.71(2H，m，芳香族)，7.95(1H，寬峰t，NH).MS(ESI+)m/e 554[M+H+]. 實施例27
N-(4-氟-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)芐基)-6-羥基-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體(78％收率).1HNMR400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)2.15(2H，m，CH2)，2.55(2H，t，J＝7.9Hz，CH2)，3.81(2H，t，J＝6.9Hz，CH2)，4.13(4H，寬峰s，2x CH2)，4.41(2H，d，J＝6.4Hz，NCH2)，7.07(1H，m，芳香族)，7.18(1H，m，芳香族)，7.28(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝10Hz，芳香族)，7.36-7.40(2H，m，芳香族)，7.45(1H，dd，J＝6.5Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，7.82-7.84(2H，m，芳香族)，8.87(1H，寬峰t，NH)，12.10(1H，s，OH).MS(ESI+)m/e 464[M+H+]. 中間體42
N-(4-氟-2-(2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)芐基)-6-(芐氧基)-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體(乙酸乙酯)。(22％收率).1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.10(2H，t，J＝4.4Hz，CH2)，3.73(2H，t，J＝4.4Hz，CH2)，4.19-4.31(4H，m，2x CH2)，4.60(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2)，5.21(2H，s，OCH2)，6.88(1H，m，芳香族)，6.93(1H，dd，J＝2.4Hz和J＝9.7Hz，芳香族)，7.16(1H，m，芳香族)，7.29-7.31(3H，m，芳香族)，7.39-7.43(2H，m，芳香族)，7.47-7.48(2H，m，芳香族)，7.54(1H，dd，J＝6.3Hz和J＝8.3Hz，芳香族)，7.70-7.72(2H，m，芳香族)，8.25(1H，寬峰t，NH).MS(ESI+)m/e 540[M+H+]. 實施例28
N-(4-氟-2-(2-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基)芐基)-6-羥基-5-氧代-1-苯基-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體(二氯甲烷)。(67％收率).1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)3.17(2H，t，J＝4.4Hz，CH2)，3.82(2H，t，J＝4.4Hz，CH2)，4.13(4H，寬峰s，2x CH2)，4.59(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，7.07-7.11(2H，m，芳香族)，7.23(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝10.4Hz，芳香族)，7.37-7.41(2H，m，芳香族)，7.45(1H，dd，J＝6.6Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，7.82-7.84(2H，m，芳香族)，9.04(1H，寬峰t，NH)，12.03(1H，s，OH).MS(ESI+)m/e 450[M+H+]. 中間體43
1-(2-甲氧基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-胺氫溴酸鹽。N-(2-甲氧基乙基)乙二胺(16.0g，0.135mol)(R.C.F.Jones和J.R.Nichols，TetrahedronLett.，1990，31，1767-1770)與溴化氰(14.34g，0.135mol)如中間體6的制備中所述反應，得到26.86g(88％收率)的大的白色棱柱形式的標題產(chǎn)物(乙醇)；mp 143-145℃.1HNMR 400.1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)3.28(3H，s，OCH3)，3.48(4H，s，2x CH2)，3.52(2H，m，CH2)，3.67(2H，m，CH2)，7.87(寬峰s，NH).關于C6H13N3O.HBr的分析計算值C32.15，H 6.29，N 18.75；發(fā)現(xiàn)值C 32.23，H 6.14，N 18.85. 中間體44
6-(芐氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯。草酸二乙酯(16.95g，0.116mol)、芐氧基乙酸乙酯(22.53g，0.116mol)和氫化鈉(5.10g的在礦物油中的60％分散體，0.127mol)的加合物與1-(2-甲氧基乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-胺氫溴酸鹽(26.0g，0.116mol)如中間體1所述那樣反應，得到5.37g(12％收率)的清澈油形式的標題酯。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.31(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，3.38(3H，s，OCH3)，3.61(4H，s，2x CH2)，3.84(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.14(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz，OCH2)，5.09(2H，s，OCH2)，7.3-7.38(3H，m，芳香族)，7.49(2H，m，芳香族).MS(ESI+)m/e 374[M+H+]. 中間體45
6-(芐氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸。白色晶體；mp 125-126℃(乙酸乙酯)。(97％收率)，1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.38(3H，s，OCH3)，3.61(4H，s，2x CH2)，3.86(2H，t，J＝9.0Hz，CH2)，4.16(2H，t，J＝9.0Hz，CH2)，5.26(2H，s，OCH2)，7.35-7.40(3H，m，芳香族)，7.57(2H，m，芳香族).關于C17H19N3O5的分析計算值C 59.12，H 5.54，N 12.16；發(fā)現(xiàn)值C 59.04，H 5.55，N 12.10. 中間體46
N-(4-氟芐基)-6-(芐氧基)-1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp 150℃(乙酸乙酯)。(79％收率).1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.38(3H，s，OCH3)，3.61(4H，s，2xCH2)，3.84(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.14(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.49(2H，d，J＝6.1Hz，NCH2)，5.10(2H，s，OCH2)，6.99(2H，m，芳香族)，7.24(2H，m，芳香族)，7.33-7.36(3H，m，芳香族)，7.43-7.45(2H，m，芳香族)，7.67(1H，寬峰t，NH).關于C24H25FN4O4的分析計算值C 63.70，H 5.56，N 12.38；發(fā)現(xiàn)值C 64.00，H 5.41，N 12.10. 實施例29
N-(4-氟芐基)-6-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp 166℃(乙醇).(96％收率).1HNMR400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.38(3H，s，OCH3)，3.51(2H，m，CH2)，3.59(2H，m，CH2)，3.76(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，4.14(2H，t，J＝8.6Hz，CH2)，4.58(2H，d，J＝6.6Hz，NCH2)，7.07(2H，m，芳香族)，7.32(2H，m，芳香族)，7.85(1H，寬峰t，NH)，11.57(1H，s，OH).關于C17H19FN4O4的分析計算值C 56.34，H 5.28，N 15.46；發(fā)現(xiàn)值C 56.39，H 5.37，N 15.27. 中間體47
1-(2-羥乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-胺氫溴酸鹽。2-(2-氨基乙基氨基)乙醇(8.0g，76.8mmol)與溴化氰(8.13g，76.8mmol)如中間體6的制備中所述反應，得到13.27g(82％收率)的大白色棱柱形式的標題產(chǎn)物(乙醇)；mp 112-115℃。1HNMR 400.1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(2H，t，J＝5.3Hz，CH2)，3.50-3.58(4H，m，2x CH2)，3.69(2H，m，CH2)，4.97(1H，t，J＝5.0Hz，OH)，7.73和7.85(寬峰s，NH).關于C5H11N3O.HBr的分析計算值C 28.58，H 5.75，N 20.00；發(fā)現(xiàn)值C28.79，H 5.58，N 20.12. 中間體48
6-(芐氧基)-1-(2-羥乙基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯。草酸二乙酯(14.61g，0.10mol)、芐氧基乙酸乙酯(19.42g，0.10mol)和氫化鈉(4.40g的在礦物油中的60％分散體，0.11mol)的加合物與1-(2-羥乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-胺氫溴酸鹽(21.0g，0.10mol)如中間體1所述那樣反應，得到3.37g(9％收率)的白色晶體形式的標題酯。mp 104-106℃(乙酸乙酯-己烷).1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.32(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，3.53(2H，m，CH2)，3.83(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，3.90(2H，m，CH2)，4.19(2H，t，J＝8.9Hz，CH2)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz，OCH2)，5.11(2H，s，OCH2)，7.35-7.40(3H，m，芳香族)，7.51(2H，m，芳香族).關于C18H21N3O5的分析計算值C 60.16，H 5.89，N 11.69；發(fā)現(xiàn)值C 60.24，H 5.89，N 11.77. 中間體49
6-(芐氧基)-1-(2-羥乙基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸。白色晶體(乙酸乙酯)。(80％收率).1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)3.36(2H，t，J＝5.8Hz，CH2)，3.58(2H，寬峰t，CH2)，3.76(2H，t，J＝9.1Hz，CH2)，4.02(2H，t，J＝9.1Hz，CH2)，4.85(1H，寬峰，OH)，4.90(2H，s，OCH2)，7.34-7.43(5H，m，芳香族)，13.3(H，寬峰，OH).MS(ESI+)m/e 332[M+H+]. 中間體50
6-羥基-1-(2-羥乙基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯。6-(芐氧基)-1-(2-羥乙基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯(1.40g，3.89mmol)在乙酸乙酯(300ml)和乙醇(75ml)的混合物中的溶液在25℃在10％鈀/活性炭(200mg)和一個大氣壓氫氣下氫化四小時，得到1.05g(100％收率)的淺黃色針狀體形式的標題化合物；mp 155-156℃(乙酸乙酯)。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)1.44(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，3.46(2H，m，CH2)，3.75(2H，t，J＝8.3Hz，CH2)，3.92(2H，m，CH2)，4.20(2H，t，J＝8.3Hz，CH2)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz，OCH2)，10.20(1H，s，OH).關于C11H15N3O5的分析計算值C 49.06，H5.61，N 15.60；發(fā)現(xiàn)值C 49.09，H 5.73，N 15.58. 實施例30
N-(4-氟芐基)-6-羥基-1-(2-羥乙基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。6-羥基-1-(2-羥乙基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-羧酸乙酯(0.110g，0.408mmol)和4-氟芐胺(0.200g，1.6mmol)在無水乙醇(5mL)中的溶液在回流下加熱6h。然后，用乙酸乙酯稀釋反應混合物，并依次用0.1N鹽酸和鹽水洗滌，在無水硫酸鎂中干燥，在減壓下濃縮。通過乙醇使殘存固體結晶，得到0.116g(82％收率)的白色立方體形式的標題酰胺；mp 203℃。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.54(2H，t，J＝5.0Hz，CH2)，3.80(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，3.89(2H，t，J＝5.0Hz，CH2)，4.15(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.57(2H，d，J＝6.0Hz，NCH2)，7.07(2H，m，芳香族)，7.34(2H，m，芳香族)，7.92(1H，寬峰t，NH)，11.68(1H，s，OH).關于C16H17FN4O4的分析計算值C 55.17，H4.92，N 16.08；發(fā)現(xiàn)值C 55.22，H 5.06，N 15.89. 中間體51
N-(4-氟2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-(芐氧基)-1-(2-羥乙基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色固體(67％收率).1HNMR 400MHz(CDCl3)δ(ppm)3.55(2H，t，J＝5.0Hz，CH2)，3.81(2H，t，J＝8.7Hz，CH2)，3.88(2H，t，J＝5.0Hz，CH2)，4.17(2H，t，J＝8.7Hz，CH2)，4.42(2H，d，J＝6.1Hz，NCH2)，5.13(2H，s，OCH2)，7.06(1H，dd，J＝2.5Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，7.18(1H，m，芳香族)，7.25-7.31(3H，m，芳香族)，7.39-7.41(2H，m，芳香族)，7.69(1H，dd，J＝5.5Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，7.98(1H，s，CH)，8.27(1H，寬峰t，NH)，8.38(1H，s，CH).MS(ESI+)m/e 506[M+H+]. 實施例31
N-(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)芐基)-6-羥基-1-(2-羥乙基)-5-氧代-1，2，3，5-四氫咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺。白色晶體；mp 220-222℃(乙醇).(86％收率).1HNMR 400MHz(DMSO-d6)δ(ppm)3.42(2H，t，J＝5.8Hz，CH2)，3.62(2H，m，CH2)，3.68(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，3.98(2H，t，J＝8.5Hz，CH2)，4.41(2H，d，J＝6.0Hz，NCH2)，4.79(1H，t，J＝5.6Hz，OH)，7.42(1H，m，芳香族)，7.53(1H，dd，J＝6.1Hz和J＝8.6Hz，芳香族)，7.57(1H，dd，J＝2.7Hz和J＝9.3Hz，芳香族)，8.34(1H，s，CH)，9.06(1H，s，CH)，9.16(1H，寬峰t，NH)，11.43(1H，s，OH).MS(ESI+)m/e 416[M+H+]. 式I化合物的一些其它實施例列在表4中。
表4.



權利要求
1.式I的化合物或其藥學上可接受的鹽
其中
R1是(Ar1)烷基；
R2是氫、羥基、烷基或烷氧基；
R3是氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、C4-6內(nèi)酰胺基、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R6)(R6)、COR7、CO2R6、CON(R6)(R6)、SOR7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)、P(O)(OR6)2或Ar2；
R4是氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；
R5是氫、鹵素、羥基、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基或鹵代烷氧基；
R6是氫、烷基或環(huán)烷基；
R7是烷基或環(huán)烷基；
R8是氫或烷基；
R9是氫、烷基、環(huán)烷基、羥烷基(烷氧基)烷基、苯基或芐基，其中苯基和芐基被0～2個選自鹵素、氰基、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基中的取代基取代；
Ar1是
或
Ar2是四唑基、三唑基、吡唑基、咪唑基、吡咯基或二氧代噻嗪基，并且被0～2個選自氨基、氧代、鹵素和烷基中的取代基取代；和
X-Y-Z是N(R9)C(R8)2C(R8)2、N(R9)C(R8)2C(R8)2C(R8)2或N(R9)C(R8)2C(R8)2C(R8)2C(R8)2。
2.權利要求1的化合物，其中R1是
3.權利要求1的化合物，其中R1是
條件是R3不是氫。
4.權利要求1的化合物，其中R1是
R3是C4-6內(nèi)酰胺基、N(R6)SO2R7、N(R6)COR7、N(R6)CO2R7、OCOR7、OCO2R7、OCON(R6)(R6)、COR7、CO2R6、CON(R6)(R6)、SOR7、SO2R7、SO2N(R6)(R6)或Ar2。
5.權利要求1的化合物，其中R2是氫。
6.權利要求1的化合物，其中R3是被0～1個甲基取代的三嗪基；
R4是氫、氯、氟或甲基；以及R5是氫。
7.權利要求1的化合物，其中R6是氫或烷基。
8.權利要求1的化合物，其中R7是烷基。
9.權利要求1的化合物，其中X-Y-Z是N(R9)CH2CH2、N(R9)CH2CH2CH2或N(R9)CH2CH2CH2CH2。
10.權利要求1的化合物，其中R9是烷基、環(huán)烷基、羥烷基、(烷氧基)烷基、苯基或芐基。
11.權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物選自
N-[(4-氟苯基)甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-甲基-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-甲基-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-甲基-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-1-(苯基甲基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-1-(苯基甲基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-1-(苯基甲基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-1-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-1-(苯基甲基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-1-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-1-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-1-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-(1-甲基乙基)-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-(1-甲基乙基)-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-(1-甲基乙基)-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-(1-甲基乙基)-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[2-[(二甲氨基)磺?；鵠-4-氟苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-1-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[2-[(二甲氨基)磺?；鵠-4-氟苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-(1-甲基乙基)-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-1-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-1-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-(2-羥乙基)-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
1-丁基-N-[(4-氟苯基)甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
1-丁基-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
1-丁基-N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
1-丁基-N-[[2-[(二甲氨基)磺?；鵠-4-氟苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
1-環(huán)己基-N-[(4-氟苯基)甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
1-環(huán)己基-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
1-環(huán)己基-N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
1-丁基-N-[[4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
1-環(huán)己基-N-[[2-[(二甲氨基)磺?；鵠-4-氟苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基)苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-1-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-(2-羥乙基)-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(2-氧代-1-吡咯烷基)苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-1-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-(1-甲基乙基)-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-(1-甲基乙基)-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[2-[(二甲氨基)磺?；鵠-4-氟苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(甲基磺?；?苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-1-苯基-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
1-丁基-N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；
N-[[4-氟-2-(甲基磺?；?苯基]甲基]-1，2，3，5-四氫-6-羥基-1-(2-甲氧基乙基)-5-氧代-咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-甲酰胺；以及
[5-氟-2-[[[(1，2，3，5-四氫-6-羥基-5-氧代-1-苯基咪唑并[1，2-a]嘧啶-7-基)羰基]氨基]甲基]苯基]-膦酸，二甲酯。
12.一種組合物，其包含治療量的權利要求1的化合物和藥學上可接受的載體。
13.一種用于治療HIV感染的方法，包括給需要的患者施用治療有效量的權利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽。
14.權利要求13的方法，還包括治療有效量的一種或多種其它HIV治療藥劑，其選自HIV蛋白酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV-進入抑制劑、HIV整合酶抑制劑、免疫調節(jié)藥、或其組合。
全文摘要
本發(fā)明包含一系列式I的環(huán)狀雙環(huán)雜環(huán)化合物，其是HIV整合酶抑制劑并且預防病毒整合進入人DNA。這種作用使得所述化合物可用于治療HIV感染和AIDS。本發(fā)明還包括藥物組合物以及用于治療HIV感染者的方法。
文檔編號C07D487/04GK101253177SQ200680031797
公開日2008年8月27日 申請日期2006年8月30日 優(yōu)先權日2005年8月31日
發(fā)明者雅克·班威勒, 羅杰·萊米拉德, 謝爾蓋·樸拉芒敦 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司