專利名稱：用于制備泛氫醌和泛醌的方法
用于制備泛氫醌和泛醌的方法泛醌(Ubiquinone)是異戊烯化的醌，從1956年被人們知曉，幾乎存 在于所有有機體、植物體和包括人類的動物體中。泛醌是在呼吸鏈中作為 電子和質(zhì)子傳送者的線粒體內(nèi)膜和細菌膜的一部分，在上述隔膜中，通過 半醌所述泛醌被可逆地轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氫醌(泛醇ubiquinols)。泛醌，也被稱為輔酶Q (CoQ)，根據(jù)其側(cè)鏈上的異戊烯單元的個數(shù) 被稱為Q-l、 Q-2、 Q-3等(或CoQl、 CoQ2、 CoQ3等)，或根據(jù)其側(cè)鏈 上的碳原子數(shù)被稱為U,5、 U.-IO、 U.-15等。在大腸桿菌中發(fā)觀了 Ql-Q8，在魚中發(fā)現(xiàn)了 Q9，在大鼠中發(fā)現(xiàn)了 Qll和Q12。在大多數(shù)包括人類 的哺乳動物中，Q-10占主要部分，因此最為引入注意。泛醌，尤其是高級泛醌CoQ8至CoQ12，特別是CoQlO，廣泛用于例 如治療和預(yù)防各種疾病，諸如心臟病和祌經(jīng)系統(tǒng)疾病，用在化妝品中，并 用作食品或膳食補充劑。作為泛醌/泛醇氧化還原體系中一部分的泛醇是天 然抗氧化劑。O.Isler和同事們首次由5-甲基-2,3-二甲氧基-氫醌和茄尼醇 (Solanesol，包含在煙葉中)或相應(yīng)的類異戊二烯化合物合成了 U.-45 (Q-9)和U.-50 (Q-10)，其中，茄尼醇被一個異戊二烯單元在ZnCl2催 化劑的存在下在二乙醚中進行擴展，并將所得縮合產(chǎn)物采用Ag20氧化 (HeIv.Chim. Acta42， 2616-2621 [1959])。H. Fukawa等在US 3，549，668中描述了輔酶(^9-(^12的制備方法。由蠶 沙或桑葉中提取的茄尼醇或異戊烯醇(相應(yīng)于Q9、 Qll和Q12)在 ZnCl2、 AlCl3和BF3醚復(fù)合物的存在下與5-甲基-2,3-二甲氧基-氫醌或其4-?；苌锟s合，所得泛氫醌(ubihydroquinone)根據(jù)Isler等所述的方法 氧化。S.Kijima等在US 4，062，879中描述了制備輔酶Q化合物的方法，其 中，將2-甲基-4，5,6-三甲氧基苯酚與硼酸或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，從而形成相應(yīng)的硼酸鹽，然后將所得硼酸鹽與戊二烯醇或異戊二烯醇反應(yīng)、水解 并氧化。H. Eto等(Chemistry Letters 1988， 1597-1600)通過使用己烷/硝基甲 烷(1:2， v/v)混合物作為溶劑并使用十倍量的異癸戊二烯醇 (isodecaprenol)在BF3醚復(fù)合物的存在下進行縮合反應(yīng)，得到的產(chǎn)率增 加至51% (純化后為46%)，立體異構(gòu)選擇性為92:8 (側(cè)鏈2,3-雙鍵處的 E/Z)(純化后>99:1)。E.Morita等(DOS 28 09 496)描述了用于制備2-甲基-3-戊二烯基-4,5,6-三甲氧基-苯酚(其中戊二烯鏈由1-10個異戊二烯基單元組成)的方 法，其中，2,3,4-三甲氧基-6-甲基-苯酚與聚戊二烯醇R-C(CH3)=CH-CH2-Og或其異構(gòu)體式R-C(CH3)(OH)-CH-CH2在含有Lewis酸(例如BF3及其 醚復(fù)合物、ZnCl2、 AlCls和SnCU)禾P 8102-人1203化合物的催化劑的存在下 進行反應(yīng)。所得戊二烯基苯酚可以利用諸如Ag20、 Pb02、 FeCl3或水性 &02溫和氧化劑容易地氧化成相應(yīng)的1，4-醌。迄今為止開發(fā)的合成方法仍在縮合反應(yīng)中使用大量催化劑，即高達 20mol% (采用BF3醚復(fù)合物用量甚至更高，例如采用ZnCl2用量約為300 mol%)。因此需要其它催化劑，其以較低用量得到較高產(chǎn)率以及在側(cè)鏈 2,3-雙鍵處的較高E/Z比，使得用于制備泛氫醌和泛醌的技術(shù)方法更有 效?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過使用未在該縮合反應(yīng)中使用過的其它催化劑而完成本發(fā)明。因此，本發(fā)明涉及一種用于制備下式泛氫醌和泛醌的方法，其中，U是下式氫醌或醌的殘基<formula>formula see original document page 7</formula>其中，R各自獨立地為氫或低級烷基，或二者都為三-(低級烷基)-甲硅烷基、低級烷?；蛲ㄊ?[(CH2)qO]r(CH2)p-0-(CH2)m-H的基團，m是l或2; n是6至10的整數(shù)； p是l或2; q是l或2;并且r是0或l， 所述方法的特征在于，下式異戊二烯醇(isoprenol).<formula>formula see original document page 7</formula>或下式戊二烯醇(prenol)<formula>formula see original document page 7</formula>或相應(yīng)的X-衍生物，其中OH被X替代，X是離去基團，與下式氫醌 (R=H)或氫醌衍生物，<formula>formula see original document page 7</formula>在有機溶劑中，在相對于異戊二烯醇/戊二烯醇0.005-1.0 moiy。的催化劑的 存在下進行反應(yīng)，并且任選地氧化通過所述縮合得到的泛氫醌，所述催化 劑為Broensted-酸，具體為含硫(VI)的酸、Bi或In或元素周期表中的3 族元素的鹽的Lewis酸、雜多酸、NH-或CH-酸性化合物。本發(fā)明還涉及指定用量的上述催化劑在式II異戊二烯醇或式III戊二 烯醇與式IV氫醌或其衍生物的縮合反應(yīng)中的用途?？梢灶A(yù)料到，指定用量的上述催化劑也可以用在類似的縮合反應(yīng)中， 用于制備式I泛醌和泛氫醌，其中n小于6或大于10。在縮合反應(yīng)中存在的催化劑的優(yōu)選用量范圍為0.05-0.7 mol%，甚至更 優(yōu)選的范圍為0.1-0.5 mol%。術(shù)語低級烷基指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈垸基，優(yōu)選甲基或乙 基。優(yōu)選的三-(低級烷基)-甲硅烷基是三甲基甲硅烷基。術(shù)語低級烷?；?低級烷基羧酸。優(yōu)選的低級烷?；且阴；?。在經(jīng)醚化的氫醌衍生物中， 基團R可以是甲氧基-或乙氧基-甲基或-乙基，或由氧甲基或氧乙基延伸的 相應(yīng)基團，例如甲氧基-甲氧基-甲基、甲氧基-甲氧基-乙基、甲氧基-乙氧 基-甲基、甲氧基-乙氧基-乙基、乙氧基-甲氧基-甲基和乙氧基-甲氧基-乙 基。氫醌原料IV可以為，2，5-二羥基-3，4-二甲氧基-甲苯，2(或5)-羥基-3,4-二甲氧基-5(或2)-低級垸氧基-甲苯(例如2-羥基-3,4,5-三甲氧基甲苯或 2,3,4-三甲氧基-5-羥基甲苯)，2,5-二-(低級垸氧基)-3，4-二甲氧基-甲苯(例 如2,3,4,5-四甲氧基甲苯)，2,5-二-(三-(低級烷基)-甲硅烷基氧)-3,4-二甲 氧基-甲苯(例如2,5-二-(三甲基甲硅垸基氧)-3,4-二甲氧基-甲苯)或2,5-二 (低級烷酰基氧)-3,4-二甲氧基-甲苯(例如2,5-二乙?；?3,4-二甲氧基-甲 苯)。n包括整數(shù)6、 7、 8、 9和10，其中優(yōu)選8，因為其定義了作為式I化 合物的輔酶QIO。顯然地，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，式II的異戊二烯醇和式III的戊二 烯醇的衍生物也可用在縮合反應(yīng)中，即下式化合物，其中X是離去基團， 例如乙酸酯基、氯或溴?？s合反應(yīng)在如下溶劑中實施，所述溶劑包括單環(huán)芳族烴，例如甲苯和 二甲苯；烷烴，其可被取代，例如Cwo烷烴，諸如戊烷、己烷、庚烷、辛 垸、壬垸和癸烷，和硝基Ci-4垸烴，諸如硝基甲烷、硝基乙烷和硝基丙 烷；脂族醚，例如二乙基醚和甲基叔丁基醚；脂族酮，例如丙酮和二乙基 甲酮；低級烷酸低級烷基酯，例如乙酸甲酯和乙'酸乙酯；和碳酸二(低級烷 基)酯或碳酸低級-亞烷基酯，例如碳酸二甲酯和二乙酯或碳酸乙二醇、丙 二醇和丁二醇酯。優(yōu)選地，使用由硝基CM烷基和C6—8烷基組成的兩相體系，其中v/v比為l丄5-5，優(yōu)選1:1.8-2.5。優(yōu)選的溶劑體系是硝基甲烷/庚 烷。反應(yīng)物IV:II或III的摩爾比在2.5-10:1 ，優(yōu)選在4-6:1的范圍內(nèi)。反應(yīng)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式實施，將式II的異癸戊二烯醇或 式III的癸戊二烯醇與3,4-二甲氧基-2,5-二羥基-甲苯，在約20-6(TC，優(yōu)選 30-55"的溫度下，在常壓下，在硝基甲烷/庚烷中，反應(yīng)一段時間30分鐘 至24小時，所用反應(yīng)時間取決于反應(yīng)物和催化劑以及溶劑的用量。如果 需要的話，可以將壓力提高至數(shù)個大氣壓。反應(yīng)可以在惰性氣氛(優(yōu)選在氮氣或氬氣)中以間歇或連續(xù)方式實施。術(shù)語Broensted酸指，硫酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、氟代磺 酸和三氟甲磺酸。術(shù)語Lewis酸指，In、 Bi或元素周期表中3族元素的鹽。元素周期表 中3族元素意指，Sc、 Y、 La和鑭系元素(Ce、 Pr、 Nd、 Pm、 Sm、 Eu、 Gd、 Tb、 Dy、 Ho、 Er、 Tm、 Yb、 Lu)，其中優(yōu)選Sc、 La、 Ce、 Eu、 Gd和Yb。優(yōu)選的是氫鹵酸(特別是氫氯酸)和三氟甲磺酸的鹽，例如InCl3、 BiCl3、三氟甲磺酸In鹽、三氟甲磺酸Bi鹽、三氟甲磺酸La鹽。術(shù)語雜多酸指，以P、 As、 Si、 B或J作為中心原子的含氧酸，所述 中心原子通過氧橋與W、 Mo或V連接。這種酸的例子為磷酸鉤和磷酸鉬，以及砷酸鎢和砷酸鉬。優(yōu)選的是H3PWu040。術(shù)語NH-酸性化合物指，EP 1180517中所描述的全氟低級烷基磺酰基 酰亞胺，尤其是式HN(S02CnF2n+^，其中，n是l-10的整數(shù)，優(yōu)選1-4， 全氟烷基彼此之間可以相同或可以不同。術(shù)語CH-酸性化合物指，WO2004/096790中所描述的全氟低級烷基磺 ?；综?，尤其是式HC(S02CnF2n+1)3，其中，n是1-4的整數(shù)，并且全氟 垸基彼此之間可以相同或可以不同。所有的催化劑是已知化合物。這些化合物可商購或可以根據(jù)本領(lǐng)域公 知的方法來制備。添加到反應(yīng)混合物中的催化劑可以為固體形式(如果需 ?？韶撦d在已知載體上，如US4062879所述)或為溶液形式。原料式IV和II或III以及相應(yīng)的乙酸酯、氯化物和溴化物是已知化合 物，其可商購或可以根據(jù)文獻中所述方法或類似方法制備。將由縮合得到的泛醇氧化成相應(yīng)的泛醌的選擇性步驟可以根據(jù)本領(lǐng)域 所述方法在溫和氧化條件下進行。優(yōu)選的氧化劑是空氣中的氧氣、Ag20、 FeCl3或硝酸鈰(IV)銨。通過以下實施例更詳細地描述本發(fā)明。釆用HP裝置1050實施HPLC測試，其中通過使用外標，利用RP YMC-Pack ODS-A柱子，150mm或250 mm，直徑1.4 mm，移動相甲醇: 己烷(80: 20， Wv)來確定產(chǎn)率(wt%);并且利用2柱Spherisorb S3-W， 150mm，直徑4.6 mm，顆粒尺寸3/mi， 25°C，分別使用移動相己烷: 異丙醇(99.7:0.3, v/v)或己烷:在含有1% 2-甲氧基乙醇和0.1。/。N-乙基-二 異丙基胺的己烷中的20%乙酸乙酯(9:l，v/v)用于測定CoQ10和CoQ9的 E/Z比。實施例1IDP與DMDHT在催化劑X的存在下在庚烷/硝基甲烷中縮合并隨后氧化制 備CoOlO一般過程在裝有KPG-攪拌器、溫度計、氣體入口和回流冷凝器的200 mL四口 燒瓶中，在氬氣氛下，將5.14 mmol (3.59 g)異癸戊二烯醇(IDP)溶于 75ml正庚烷中，并將該溶液與溶于38ml硝基甲烷中的25.69 mmo1 (4.73 g) 3,4-二甲氧基-2,5-二羥基甲苯(DMDHT)混合。然后以固體形式或溶 液形式加入0.15-0.54 mmol催化劑Lewis酸或雜多酸。將兩相混合物在攪 拌(450 rpm)下加熱至50°C (內(nèi)部溫度)。反應(yīng)12小時后，將混合物冷 卻至室溫(21°C)。將庚垸層分離出考，并用20ml硝基甲烷洗滌兩次 (總共40 ml)，以萃取過量的氫醌。將庚烷相用4.5 g氧化銀(I)和0.3 mi冰醋酸在室溫下氧化1小時。將深棕色混合物過濾(在Diodite Speedex⑧助濾器上過濾)，用庚垸洗滌并在減壓下蒸發(fā)。將離析的桔色粗制產(chǎn)物(油)用HPLC進行分析，發(fā)現(xiàn)得到的CoQlO 產(chǎn)率較高且E/Z比(側(cè)鏈上的2,3-雙鍵)較高。以上述方法，采用如下用量的反應(yīng)物、催化劑和溶劑制備CoQ10:IDP = 4.8 mmol， DMDHT = 24.1 mmol，硝基甲烷25 ml，己烷50 ml， Sc(OTf)3= 0.5 mmol，反應(yīng)溫度53°C，產(chǎn)率CoQlO 47.4 %， E/Z 94/6。IDP = 4.5 mmol， DMDHT = 22.7，硝基甲烷25 ml，庚垸50 ml， NH(S02CF3)2= 0.5 mmol，反應(yīng)溫度49。C ，產(chǎn)率CoQlO 42.8 %， E/Z92/8。IDP = 4.9 mmol, DMDHT = 24.3 mmol，硝基甲垸26 ml，己烷40 ml， InCl3 = 0.54mmol，反應(yīng)溫度52.5°C，產(chǎn)率CoQlO 48.2 %， E/Z 94.6。IDP = 2.4 mmol， DMDHT = 12.1醒ol，硝基甲烷13 ml，己烷25 ml， InCl3 = 0.41 mmol，反應(yīng)溫度57。C，產(chǎn)率CoQlO 46.6 %， E/Z 94/6。IDP = 4.8 mmol， DMDHT = 12.1 mmol，硝基甲烷25 ml，己烷50 ml， InCl3 = 0.40 mmol在水中，反應(yīng)溫度45。C，產(chǎn)率CoQlO 47.6 %， E/Z93/7。IDP = 2.4腿ol， DMDHT = 24.1腿ol，硝基甲烷13 ml,己烷30 ml， H3PW12O40 = 0.09 mmol，反應(yīng)溫度52。C，產(chǎn)率CoQ1047.2 %， E/Z 93/7。IDP = 4.8 mmol， DMDHT = 24.2 mmol，硝基甲烷25 ml，己烷50 ml, H3PW1204。 = 0.15 mmol，反應(yīng)溫度53。C，產(chǎn)率CoQIO 45.2 % ， E/Z93/7。IDP = 4.7 mmol， DMDHT = 23.4 mmol，硝基甲烷25 ml，庚烷50 ml, La(OTf)3 = 0.51 mmol，反應(yīng)溫度50。C，產(chǎn)率CoQIO 44.4 %， E/Z93/7。IDP = 4.7 mmol， DMDHT = 23.4 mmol，硝基甲烷25 ml，庚烷50 ml, Eu(OTf)3 = 0.48 mmol，反應(yīng)溫度50。C，產(chǎn)率CoQIO 43.4 %， E/Z93/7。IDP = 4.7mmol， DMDHT = 2.4 mmol，硝基甲烷25ml，庚烷50 ml， Yb(OTf)3 = 0.56mmol，反應(yīng)溫度51。C，產(chǎn)率CoQIO 41.4 %, E/Z 93/7。IDP = 4.7 mmol， DMDHT - 23.4 mmol，硝基甲烷25 ml，庚烷50 ml， Ce(0Tf)3 = 0.54 mmol，反應(yīng)溫度50°C，產(chǎn)率CoQIO 42.5 %， E/Z93/7。IDP = 4.7 mmol， DMDHT = 23.4 mmol，硝基甲烷25 ml，庚烷50 ml， Gd(OTf)3= 0.46 mmol，反應(yīng)溫度50°C，產(chǎn)率CoQIO 44 %， E/Z 93/7。IDP = 4.7 mmol， DMDHT = 23.4 mmol，硝基甲垸25 ml，庚烷50 ml， Bi(OTf)3 = 0.28 mmol，反應(yīng)溫度50°C，產(chǎn)率CoQIO 35.6 %， E/Z93/7。實施例2IDP與TMHT在Bi(OTfh的存在下在庚烷/硝基甲烷中縮合并隨后氧化制備 CoOlO在裝有KPG-攪拌器、溫度計、氣體入口和回流冷凝器的200 mL四口mmol (1.68 g)異癸戊二烯醇(IDP)溶于 25 ml正庚垸中，并與溶于13 ml硝基甲烷中的11.8 mmol (2.34 g) 3,4,5-三甲氧基-2-羥基甲苯(TMHT)混合。然后加入催化劑Bi(OTf)3 (0.09 mmol)。將兩相混合物在攪拌(450 rpm)下加熱至46°C (內(nèi)部溫度)。 反應(yīng)12小時后，將混合物冷卻至室溫(21°C)。將庚烷層分離出來，并 用10 ml硝基甲烷洗滌兩次(總共20 ml)。將庚烷相蒸發(fā)(2.4 g粗制產(chǎn) 物，產(chǎn)率46.8%)。根據(jù)實施例3對樣品進行氧化得到96:4的CoQlO的 E/Z比。實施例32-羥基-3，4,5-三甲氧基-6-癸戊二烯基-甲苯的氧化在100 ml燒瓶中，將1.09 g (0.91 mmol) 73.3% 2-羥基-3,4,5-三甲氧 基-6-癸戊二烯基-甲苯在0°〇下溶于4.1 ml 二氯甲烷和4.1 mi乙腈中。將 2.46 g FeCl3.6 H20 (9.0 mmol，商購自Riedel de Haen)在8.2 ml乙腈中的 溶液在0-5。C下加入上述溶液中。在0-5。C下30分鐘后，加入60ml去離子 水，并將在添加60 ml 5%的NaHC03水溶液后的桔色乳液用250 ml醚萃 取。水層用60ml醚萃取。將合并的醚相通過Na2S04干燥，并在35°〇低 壓(20-10 mbar)下濃縮。通過HPLC對粗制產(chǎn)物(桔色油，1.09 g， 100%)進行分析，CoQ10的E/Z比為95.8:4.2。使用相同的反應(yīng)條件，但不同之處在于，溶劑混合物為8.2ml乙腈、 4.1 ml 二氯甲烷和4.1 ml去離子水，所得CoQlO的產(chǎn)率為100%， E/Z= 95.8:4.2。使用相同的反應(yīng)條件，但不同之處在于，溶劑混合物為0.4ml乙酸乙 酯和1 ml 二異丙基醚，所得CoQlO的產(chǎn)率為100%， E/Z= 95.7: 4.3。采用1.73 g (3.12 mml)硝酸鈰(IV)銨在8.2 ml乙腈、4.1 ml 二氯 甲烷和4.1 ml去離子水中氧化得到的CoQlO的產(chǎn)率為61%， E/Z= 94.9: 5丄實施例4由DMDHT和燕尼醇制備CoQ9在裝有攪拌器、溫度計、氣體入口和回流冷凝器的50 mL四口燒瓶 中，在氬氣氛下，將0.654 mmol (96.52%， 1 mmol)茄尼醇(壬基戊二烯 醇，C45)溶于15 ml正己垸中。將該溶液與溶于7.6 ml硝基甲垸中的 0.983 g (5.0 mmol) 2,3-二甲氧基-1,4-二羥基甲苯(DMDHT)混合。然后 加入催化劑Sc(OTf)3 (2.5 mg， 0.005 mmol)。將兩相混合物在攪拌(400 rpm)下加熱至50。C (內(nèi)部溫度)。反應(yīng)16小時后，將混合物冷卻至室溫 (21°C)。將己垸層分離出來，并用4ml硝基甲烷洗滌兩次(總共8 ml)。將己垸相蒸發(fā)，得到0.78 g粗制2,3-二甲氧基-5-甲基-6-((2E,6E, 10E, 14E, 18E,22E，26E,30E)-3,7,11,15,19,23，27,31 ，35-九甲基-三十六 碳-2，6，10,14,18,22,26,30,34-九烯基)-苯-l，4-二醇(H2-CoQ9， 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-((2E，6E， 10E, 14E， 18E,22E,26E,30E)-3 ，7,11,15,19,23,27，31 ，35-nonamethyl-hexatriaconta-2,6， 10， 14， 18，22，26,30,34-nonaenyl)-benzene-1,4-diol)，該產(chǎn)物通過柱色譜在30g硅土 (采用正己垸/乙酸乙酯=99/1， v/v 洗脫)進行純化，得到440 mg由73.2% H2-CoQ9禾卩21%CoQ9 (由H2-CoQ9通過在分離和HPLC分析過程中的部分空氣氧化形成)組成的桔色 油，這相當于總產(chǎn)率為52%，其中H2-CoQ9為40.40/0， CoQ9為11.60/。。如實施例1所述，將上述溶于己烷中的產(chǎn)物混合物完全氧化成相應(yīng)的 1，4-醌(CoQ9)。實施例5由TMHT和茄尼醇制備Co09在裝有攪拌器、溫度計、氣體入口和回流冷凝器的50 mL四口燒瓶 中，在氬氣氛下，將0.654 mmol (96.52%, 1 mmol)茄尼醇溶于15ml正 己垸中，并將該溶液與溶于7.6 ml硝基甲烷中的1.2 g (5.0 mmol) 3,4,5-三甲氧基-2-羥基甲苯(TMHT)混合。然后加入催化劑Sc(OTf)3 (2.5 mg， 0.005 mmol)。將兩相混合物在 攪拌(400 rpm)下加熱至50°C (內(nèi)部溫度)。反應(yīng)16小時后，將混合物 冷卻至室溫(21°C)。將己垸層分離出來，并用4ml硝基甲烷洗滌兩次14(總共8ml)。將己烷相蒸發(fā)，得到0.82 g無色油狀粗制2，3，4-三甲氧基-6- 甲基-5-((2E,6E,10E，14E，18E,22E,26E，30E)-3，7，ll，15,19,23,27,31,35-九甲 基-三十六碳-2,6,10，14,18,22,26,30,34-九烯基)-苯酚。該產(chǎn)物通過柱色譜在 30 g硅土 (采用正己烷/乙酸乙酯=99/1， v/v洗脫)進行純化，得到440 mg靜置下出現(xiàn)結(jié)晶的無色油，產(chǎn)率為51%，純度為94.6%。
通過類似于S. Kijima等所公布的過程，使用FeCl3'6H20，將上述粗制 酚氧化成相應(yīng)的1,4-醌(CoQ9)。
實施例6
由TMT和茄尼醇制備Co09
在裝有攪拌器、罈度計、氣體入口和回流冷凝器的50 mL四口燒瓶 中，在氬氣氛下，將0.654 mmol (96.52%， 1 mmol)茄尼醇溶于15ml正 己烷中，并與懸浮于7.6 ml硝基甲垸中的1.07 g (5.0 mmoi) 2,3,4,5-四甲 氧基-甲苯(TMT)混合。然后加入催化劑Sc(OTf)3 (2.5 mg， 0.005 mmol)。將兩相混合物在攪拌(400 rpm)下加熱至50°C (內(nèi)部溫度)。
反應(yīng)16小時后，將混合物冷卻至室溫(2rc)。將己烷層分離出來，并
用4ml硝基甲垸洗滌兩次(總共8ml)。將己烷相蒸發(fā)，得到1.03g無色 油狀粗制1,2，3,4-四甲氧基-5-甲基-6-((2E,6E,10E,14E,18E，22E，26E,30E)-3,7,ll，15,19,23，27,31,35-九甲基-三十六碳-2,6,10,14,18，22,26,30,34-九烯基)-苯(四甲氧基-CoQ9)，該產(chǎn)物通過柱色譜在30 g硅土 (采用正己烷/乙酸 乙酯=99/1， v/v洗脫)進行純化，得到280 mg靜置下出現(xiàn)結(jié)晶的無色 油，產(chǎn)率為32%，純度為94%。
以類似方式，使用三氟甲磺酸鉍作為催化劑，在5(TC下硝基甲烷/庚 烷(25/50， v/v)中反應(yīng)12小時，得到的四甲氧基-CoQ9，其產(chǎn)率為 62.9%。
根據(jù)Synthesis 1991， 1130-1136中所述方法，將上述酚氧化成相應(yīng)的 1,4-酉昆(CoQ9)。
實施例7Co09的制備方法在裝有溫度計、回流冷凝器和攪拌棒的100 ml燒瓶中，將1.17 g (6.35mmo1) 2,3-二甲氧基-6-甲基-1,4-氫醌溶于6 ml硝基甲烷中，并與溶 于12 ml庚烷中的0.83 g (1.27 mmol)茄尼醇混合。在將369 yl 1.3 w%H304QPW12的硝基甲烷溶液加入液-液兩相體系中后，將混合物加熱至 40°C (內(nèi)部溫度)3小時。在冷卻至室溫后，將各層分離。庚烷相用3 ml CH3N03洗滌。將庚烷相與0.7g (3 mmol) Ag20和0.05 ml (0.9 mmol) CH;COOH在室溫下攪拌l小時，以將烷基化產(chǎn)物氧化成CoQ9。將懸浮液 通過Speedex過濾，將桔色溶液真空濃縮(40°C， 100—10 mbar)。通過 HPLC對粗制產(chǎn)物(0.97 g)進行分析，該產(chǎn)物含有2.1 % 2，3-二甲氧基-6-甲基-l,4-酉昆(約18.7 % 二烯/二聚體)；0.9 %茄尼醇；0.2 %泛氫醌； 65.6%CoQ9。茄尼醇的轉(zhuǎn)化率為99%， CoQ9的產(chǎn)率為63.0%。實施例8CoOlO的制備方法在裝有溫度計、回流冷凝器和攪拌棒的100 ml燒瓶中，將2.41 g(11.75 mmol) 2,3,4-三甲氧基-6-甲基苯酚(TMMP)溶于13 ml硝基甲烷 中，并與溶于25 ml庚烷中的1.84 g (2.35 mmol)異癸戊二烯醇混合。在 將1.39 mg (0.002 mmol)三氟甲烷磺酸鉍加入液-液兩相體系中后，將混 合物加熱至46°C (內(nèi)部溫度)12小時。在冷卻至室溫后，將各層分離。 將桔色溶液真空濃縮(40°C， 100—10mbar)。通過HPLC對粗制產(chǎn)物(2.38 g)進行分析，該產(chǎn)物含有15.9 % TMMP; 40.7 % 3-((2E/Z,6E,10E,14E,18E， 22E,26E,30E,34E)-3，7,11,15,19,23,27,31,35,39-十甲 基_四十碳_ 2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-十烯基)-4,5,6-三甲氧基-2-甲基-苯酚("三甲氧基-CoQ10")。異癸戊二烯醇的轉(zhuǎn)化率為100%，"三甲氧基-CoQ10"的產(chǎn)率為46.8。/。 (E:Z=96.4)。采用FeCl3.6H20將"三甲氧基-CoQ10"氧化形成CoQ10，按如下過 程來實現(xiàn)。在100 ml燒瓶中，將1.09 g "三甲氧基-CoQ10" (0.91 mmol，73.3%)在(TC下溶于4.1 ml 二氯甲烷和4.1 ml乙腈中。將2.46 g FeCl3-6H20 (9.0 mmol，商購自Riedel de Haen)在8.2 ml乙腈中的溶液在 0-5。C下加入上述溶液中。在0-5。C下半小時后，加入60ml去離子水，并 將在添加60 ml NaHC03水溶液(5%)后的桔色乳液用250 ml醚萃取。水 層用60 ml醚萃取。將合并的醚相通過Na2S04干燥，并在35°C (20— 10 mbar)下濃縮。通過HPLC對粗制產(chǎn)物CoQIO (桔色油，1.09 g， 100%) 進行分析。E/Z比為95.8:4.2。
"三甲氧基-Co09"的制備方法
在裝有溫.度計、回流冷凝器和攪拌棒的100 ml燒瓶中，將2.60 g (12.65 mmol) 2,3,4-三甲氧基-6-甲基苯酚溶于13 ml硝基甲烷中，并與溶 于25 mi庚烷中的1.65 g (2.53 mmol)茄尼醇混合。在將1.62 mg (G.0025 mmol)三氟甲垸磺酸鉍加入液-液兩相體系中后，將混合物加熱至50°C (內(nèi)部溫度)12小時。在冷卻至室溫后，將各層分離。將庚烷相用5 ml CH3N02洗滌。將溶液真空濃縮(40°C， 100—10 mbar)，并將粗制產(chǎn)物 (2.18 g)通過100g硅膠在環(huán)己垸/乙酸乙酯(95:5， v/v)中層析。
在真空蒸發(fā)溶劑后，由主要級分得到的桔色油被確認為2，3,4-三甲氧 基-6-甲基-5-((2E，6E, 10E,14E,22E，26E,30E)-3，7,ll,15,19，23，27,31,35-九甲基-三十六碳-2,6,10,14,18,22,26,30，34-九烯基)-苯酚("三甲氧基-CoQ9")。 以與實施例8類似的方法，將"三甲氧基-CoQ9"氧化成CoQ9。
實施例10
"四甲氧基-Co09"的制備方法
在裝有溫度計、回流冷凝器和攪拌棒的100ml燒瓶中，將2.464 g
(12.32 mmol) 2,3,4,5-四甲氧基甲苯懸浮于13 ml硝基甲烷中，并與溶于 25 ml庚烷中的1.61 g (2.46 mmol)茄尼醇混合。在將1,60 mg (0.0024 mmol)三氟甲烷磺酸鉍加入液-液兩相體系中后，將混合物加熱至50°C
(內(nèi)部溫度)12小時。在冷卻至室溫后，將各層分離。將庚烷相用5 mlCH3N02洗滌。將溶液真空濃縮(40°C， 100—10mbar)，并將粗制產(chǎn)物 (2.48 g)通過100g硅膠在環(huán)己烷/乙酸乙酯(95:5， v/v)中層析。在真空蒸發(fā)溶劑后，得到0.92 g黃色油狀"四甲氧基-CoQ9"，對其 進行分析確定為1，2,3,4-四甲氧基-5-甲基-6-((26,6￡，10￡,14￡,22￡,26￡，30￡> 3,7,11,15,19,23,27，31，35-九甲基-三十六碳-2，6,10，14，18,22,26，30,34-九烯基> 苯。
權(quán)利要求
1.一種用于制備下式泛氫醌和泛醌的方法，其中，U是下式氫醌或醌的殘基或其中，R各自獨立地為氫或低級烷基，或二者都為三-(低級烷基)-甲硅烷基、低級烷酰基或通式-[(CH2)qO]r-(CH2)p-O-(CH2)m-H基團，m是1或2；n是6至10的整數(shù)；p是1或2；q是1或2；并且r是0或1，所述方法的特征在于，下式異戊二烯醇或下式戊二烯醇或相應(yīng)的X-衍生物，其中OH被X替代，X是離去基團，與下式氫醌或其衍生物，在有機溶劑中，在相對于異戊二烯醇/戊二烯醇0.005-1.0mol％的催化劑的存在下進行反應(yīng)；并且任選地氧化通過所述縮合得到的泛氫醌，所述催化劑為Broensted-酸、Bi或In或元素周期表中3族元素的鹽的Lewis酸、雜多酸、NH-或CH-酸性化合物。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述催化劑的用量為0.05-0.7 mol%。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述催化劑的用量為0.1-0.5 mol%。
4. 如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的方法，其中，n是8。
5. 如權(quán)利要求1至4中任意一項所述的方法，其中，所述式IV化合 物是2,5-二羥基-3,4-二甲氧基-甲苯。
6. 如權(quán)利要求1至4中任意一項所述的方法，其中，所述式IV化合 物是2-羥基-3,4,5-三甲氧基-甲苯。
7. 如權(quán)利要求1至4中任意一項所述的方法，其中，所述式IV化合 物是2，3,4,5-四甲氧基甲苯。
8. 如權(quán)利要求1至7中任意一項所述的方法，其中，所述式I化合物 是氫醌。
9. 如權(quán)利要求1至7中任意一項所述的方法，其中，所述式I化合物 是醌。
10. 如權(quán)利要求1至9中任意一項所述的方法，其中，所述有機溶劑 是硝基甲烷/庚烷。
11. 如權(quán)利要求l至IO中任意一項所述的方法，其中，所述催化劑是Bi、 In、 Sc、 Y、 La或鑭系元素的氯化物或三氟甲磺酸鹽。
12. 如權(quán)利要求1至10中任意一項所述的方法，其中，所述催化劑是 H3PW12O40。
13. 如權(quán)利要求1至10中任意一項所述的方法，其中，所述催化劑是 全氟低級烷基磺?；啺?。
14. 如權(quán)利要求1至10中任意一項所述的方法，其中，所述催化劑是 全氟低級垸基磺酰基甲烷。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備泛氫醌和泛醌的方法，其中，戊二烯醇或異戊二烯醇與氫醌或其衍生物在0.005-1.0mol％催化劑的存在下縮合，并且任選地將所得泛氫醌氧化，所述催化劑為Broensted-酸，Bi或In或元素周期表中的3族元素的衍生物的Lewis酸、雜多酸、NH-或CH-酸性化合物。
文檔編號C07C43/23GK101243031SQ200680029594
公開日2008年8月13日 申請日期2006年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月10日
發(fā)明者亞歷山大·拉斯皮勒, 帕特里克·波耳, 托馬斯·內(nèi)切爾, 法布里斯·阿基諾, 維爾納·邦拉蒂, 馬克斯·胡根托布勒 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司