專利名稱：：N-(吡啶-2-基)-磺酰胺衍生物的制作方法N-(吡啶-2-基)-磺酰胺衍生物本申請要求提交于2005年6月16日的美國臨時申請No.60/691,350以及提交于2005年12月9日美國臨時申請No.60/748，778的權(quán)益，其內(nèi)容以其整體通過參考并入本文。本發(fā)明涉及新穎的化合物，包含該化合物的藥物組合物，以及該化合物在醫(yī)藥中和用于制備作用于人類11-p-羥基類固醇脫氫酶1型(11PHSD1)的藥物的用途。
背景技術(shù)：
：超過半世紀以來，我們已經(jīng)知道糖皮質(zhì)激素在糖尿病中扮演重要角色。例如，自糖尿病動物中去除腦垂體或腎上腺，可減輕糖尿病最嚴重的癥狀，并降低血糖濃度(Long，C.D.和F.D.W.Leukins(1936)/.^rp.#ed63:465—490;Houssay,B.A.(1942)f/7ifocr/i7o/o^r30:884-892)。此外，亦充分確立，糖皮質(zhì)激素能使胰高血糖素作用于肝臟。11PHSD1作為局部糖皮質(zhì)激素效用的重要調(diào)節(jié)劑，因而調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖產(chǎn)生的作用，已充分證實(請見如Jamieson等人(2000)/.f油"/"".165:p.685-692)。肝臟胰島素敏感性在經(jīng)非特異性11PHSD1抑制劑甘珀酸處理的健康人志愿者中提高(Walker,B.R.等人(1995)/."http://2歸ocr/"o7.淑a6.80:3155-3159)。此外，預(yù)測的機制已通過不同的小鼠與大鼠實驗而建立。這些研究顯示肝臟葡萄糖產(chǎn)生中兩種關(guān)鍵酶的mRNA水平和活性降低，亦即，糖異生中的限速酶，磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)，其催化糖異生和糖原分解的最后一個共同步驟。最后，血糖水平與肝糖產(chǎn)生在具有11PHSD1基因敲除的小鼠中降低。由此模型獲得的數(shù)據(jù)還證實，對11PHSD1的抑制不會導(dǎo)致低血糖癥，正如預(yù)期的，這是由于PEPCK與G6Pase的基礎(chǔ)水平的調(diào)節(jié)與糖皮質(zhì)激素?zé)o關(guān)(Kotelevtsev，Y.等人，(1997)尸roc.iVa〃.Sc/.yW94:14924-14929)。腹部肥胖與葡萄糖耐受不良、高胰島素血癥、高甘油三酯血癥與其它所謂代謝綜合征的因素(如血壓升高、HDL水平降低和VLDL水平升高)密切相關(guān)(Montague&O'Rahilly，"/a6e^s49:883—888，2000)。肥胖為代謝綜合征以及大部分(>80%)2型糖尿病中的重要因素，網(wǎng)膜脂肪表現(xiàn)出具有關(guān)鍵重要性。對前-脂肪細胞(基質(zhì)細胞)中該酶的抑制顯示可降低向脂肪細胞分化的速率。預(yù)測這會導(dǎo)致減少網(wǎng)膜脂肪貯積擴張(可能是縮減)，即減輕向心性肥胖(Bujalska，I.J.，K籠r，S.和Stewart,P.M.(1997J349:1210-1213)。發(fā)明概要本發(fā)明的化合物可用作為11PHSD1抑制劑。就一方面而言，本發(fā)明提供式(I)的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中R1為H或(d-C4)烷基；W為H或(C,-C4)烷基；W為H、卣素、(C「C6)烷基或(d-Ce)烷氧基；并且當化合物為手性化合物時，該化合物為(+)對映異構(gòu)體，及其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。于一實施方案中，本發(fā)明涉及化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其中r為H。于另一實施方案中，本發(fā)明涉及化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其中W為H或CH3。于另一實施方案中，本發(fā)明涉及化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其中W為CH2CH3。就另一方面而言，本發(fā)明提供式I的化合物，其選自于下組:<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中當該化合物為手性化合物時，該化合物為(+)對映異構(gòu)體，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。于另一方面而言，本發(fā)明提供具有式II的化合物<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。就另一方面而言，本發(fā)明提供藥物組合物，包含有效量的任何上述式I或II的化合物、或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的載體。就另一方面而言，本發(fā)明提供治療會通過用11PHSD1抑制劑治療而獲益的疾病、病癥或障礙(如2型糖尿病)的方法，該方法包括向哺乳動物施用有效量的任何上述式I或II的化合物、或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。就另一方面而言，本發(fā)明提供治療代謝綜合征、胰島素抵抗綜合征、肥胖、青光眼、高脂血癥、高血糖癥、高胰島素血癥、骨質(zhì)疏松癥、動脈粥樣硬化、癡呆、抑郁，或其中肝臟為靶器官的疾病的方法，其中該方法包括向哺乳動物施用有效量的任何上述式I或II的化合物、或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。就另一方面而言，本發(fā)明提供治療青光眼的方法，該方法包括向哺乳動物施用有效量的任何上述式I或II的化合物、或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，聯(lián)合前列腺素類受體激動劑，其中該激動劑為拉坦前列素。就另一方面而言，本發(fā)明提供式I或II的化合物、或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，用作為藥劑。就另一方面而言，本發(fā)明提供使用式I或II的化合物、或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療會通過用11PHSD1抑制劑治療而獲益的疾病、病癥或障礙(諸如2型糖尿病)的藥物中的用途。定義于此使用的術(shù)語"包含"及"包括"以其開放式非限制的含義使用。于此使用的術(shù)語"烷基"，除非另有指出，其意指飽和單價烴基，具有直鏈或支鏈部分。于此使用的術(shù)語"烯基"，除非另有指出，其意指具有至少一個碳-碳雙鍵的烷基部分，其中烷基系如上定義，并包括所述烯基部分的E與Z異構(gòu)體。于此使用的術(shù)語"炔基"，除非另有指出，其意指具有至少一個碳-碳三鍵的烷基部分，其中烷基系如上定義。于此使用的術(shù)語"烷氧基"，除非另有指出，其意指O-烷基，其中烷基系如上定義。于此使用的術(shù)語"氨基"，除非另有指出，其意指-冊2基團及N原子的任何取代。于此使用的術(shù)語"卣素"及"卣代"，除非另有指出，其意指氟、氯、溴和/或硤。于此使用的術(shù)語"三氟甲基"，除非另有指出，其意指-CF3基團。于此使用的術(shù)語"三氟甲氧基"，除非另有指出，其意指-OCF3基團。于此使用的術(shù)語"氰基"，除非另有指出，其意指-CN基團于此使用的術(shù)語'Ms，，，除非另有指出，其意指曱磺酸基(_S02CH3)。于此使用的術(shù)語"Me"，除非另有指出，其意指曱基。于此使用的術(shù)語"MeOH"，除非另有指出，其意指甲醇。于此使用的術(shù)語"Et"，除非另有指出，其意指乙基。于此^f吏用的術(shù)語"Et20"，除非另有指出，其意指乙醚。于此^f吏用的術(shù)語"EtOH，，，除非另有指出，其意指乙醇。于此使用的術(shù)語:'Et3N"，除非另有指出，其意指三乙胺。于此^f吏用的術(shù)語"TEA",除非另有指出，其意指三乙胺。于此使用的術(shù)語"EtOAc"，除非另有指出，其意指乙酸乙酯。于此^f吏用的術(shù)語"AlMe2Cl"，除非另有指出，其意指氯化二甲基鋁。于此^"吏用的術(shù)語"Ac"，除非另有指出，其意指乙?；?。于此使用的術(shù)語"TFA"，除非另有指出，其意指三氟乙酸。于此使用的術(shù)語"HATU"，除非另有指出，其意指《^f，^-四甲基脲鎮(zhèn)六氟磷酸鹽，于此使用的術(shù)語"THF"，除非另有指出，其意指四氫呋喃。于此使用的術(shù)語"T10H"，除非另有指出，其意指氫氧化鉈(I)。于此^(吏用的術(shù)語"T10Et"，除非另有指出，其意指乙氧基鉈(I)。于此使用的術(shù)語"PCy3，，，除非另有指出，其意指三環(huán)己基膦。于此使用的術(shù)語"Pd2(dba)3",除非另有指出，其意指三(二亞千基丙酮)二鈀(O)。于此使用的術(shù)語"Pd(0Ac)2",除非另有指出，其意指乙酸鈀(II)。于此使用的術(shù)語"Pd(PPh3)2Cl2",除非另有指出，其意指雙(三苯基膦)二氯化鈀(n)。于此使用的術(shù)語"Pd(PPh》4"，除非另有指出，其意指四(三苯基膦)鈀(O)。于此使用的術(shù)語"Pd(dppf)Cl2"，除非另有指出，其意指二氯(1，1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵)鈀(II)，與二氯甲烷(1:1)復(fù)合。于此使用的術(shù)語于此使用的術(shù)語型糖尿病。于此使用的術(shù)語腺嘌呤二核苷酸磷酸于此使用的術(shù)語指氘氯仿。于此使用的術(shù)語于此使用的術(shù)語于此^f吏用的術(shù)語乙酯。于此使用的術(shù)語甲基異腈。于此使用的術(shù)語于此使用的術(shù)語氘二甲基亞砜。于此使用的術(shù)語乙坑。于此使用的術(shù)語酰胺。于此使用的術(shù)語于此^f吏用的術(shù)語于此^f吏用的術(shù)語于此使用的術(shù)語于此使用的術(shù)語于此使用的術(shù)語于此^f吏用的術(shù)語于此^f吏用的術(shù)語于此^f吏用的術(shù)語"G6P"，除非另有指出，其意指葡萄糖-6-磷酸。"NIDDM，，，除非另有指出，其意指非胰島素依賴"NADPH，，，除非另有指出，其意指還原型煙酰胺"CDCl3或CHLORFORM-D"，除非另有指出，其意'CD3OD，，，除非另有指出'CD3CN，，，除非另有指出'DEAD"，除非另有指出，其意指氘甲醇,其意指氘乙腈,其意指偶氮二《"TsCH2NC，，，除非另有指出，其意指甲苯磺?；?C1S03H，，，除非另有指出，其意指氯磺酸。"DMSO-山或DMSO-D6，"，除非另有指出，其意指"DME"，除非另有指出，其意指1，2-二甲氧基"DMF",除非另有指出，其意指"^二曱基曱"DMSO"，除非另有指出，其意指二甲基亞砜。"DIPEA"，除非另有指出，其意指二異丙基乙胺。"DI"，除非另有指出，其意指去離子。"KOAc，，，除非另有指出，其意指乙酸鉀。"neat"，除非另有指出，其意指無溶劑存在。"mmol"，除非另有指出，其意指毫摩爾。"equiv"，除非另有指出，其意指當量。"mL"，除非另有指出，其意指毫升。"U",除非另有指出，其意指單位。10于此使用的術(shù)語"mm",除非另有指出，其意指毫米。于此4吏用的術(shù)語"g"，除非另有指出，其意指克。于此使用的術(shù)語"kg"，除非另有指出，其意指公斤(千克)。于此4吏用的術(shù)語"h，，，除非另有指出，其意指小時。于此使用的術(shù)語"min，，，除非另有指出，其意指分鐘。于此^f吏用的術(shù)語'VL，，，除非另有指出，其意指微升。于此使用的術(shù)語>M，，，除非另有指出，其意指微摩爾濃度。于此4吏用的術(shù)語"jum，，，除非另有指出，其意指微米。于此^吏用的術(shù)語"M，，，除非另有指出，其意指摩爾濃度。于此使用的術(shù)語"N，，，除非另有指出，其意指當量濃度。于此使用的術(shù)語"nm，，，除非另有指出，其意指納米。于此使用的術(shù)語"nM，，，除非另有指出，其意指納摩爾濃度。于此使用的術(shù)語"函，，，除非另有指出，其意指原子質(zhì)量單位。于此使用的術(shù)語('。c，，，除非另有指出，其意指攝氏。于此使用的術(shù)語"邁〃，,除非另有指出，其意指質(zhì)量/電荷比。于此使用的術(shù)語"wt/wt"，除非另有指出，其意指重量/重量。于此使用的術(shù)語"v/v，，，除非另有指出，其意指體積/體積。于此^f吏用的術(shù)語"mL/min"，除非另有指出，其意指毫升/分鐘。于此使用的術(shù)語"UV，，，除非另有指出，其意指紫外。于此^f吏用的術(shù)語"APCI-MS"，除非另有指出，其意指大氣壓化學(xué)質(zhì)譜。于此^f吏用的術(shù)語"HPLC，，，除非另有指出，其意指高效液相色譜。于此使用的術(shù)語"LC",除非另有指出，其意指液相色鐠。于此使用的術(shù)語"LCMS，，，除非另有指出，其意指液相色鐠質(zhì)鐠。于此^f吏用的術(shù)語"SFC，"'，除非另有指出，其意指超臨界流體色于此^使用的術(shù)語"sat",除非另有指出，其意指飽和的。于此使用的術(shù)語"aq"，除非另有指出，其意指含水的。于此使用的術(shù)語"ELSD，，1，除非另有指出，其意指蒸發(fā)光散射檢測。于此使用的術(shù)語"MS"，除非另有指出，其意指質(zhì)鐠。于此使用的術(shù)語"HRMS(ESI)"，除非另有指出，其意指高分辨率質(zhì)譜(電噴射離子化)。于此使用的術(shù)語"Anal."，除非另有指出，其意指分析的。于此使用的術(shù)語"Calcd",除非另有指出，其意指計算的。于此使用的術(shù)語"NT"，除非另有指出，其意指未測試。于此使用的術(shù)語"NA"，除非另有指出，其意指未測試。于此使用的術(shù)語"RT"，除非另有指出，其意指室溫。于此使用的術(shù)語"Mth."，除非另有指出，其意指方法。于此使用的術(shù)語"Celite"，除非另有指出，其意指白色固體的珪藻土過濾劑，商業(yè)上可購自位于LosAngeles,CaliforniaUSA的WorldMinerals。于此使用的術(shù)語"Ki"，除非另有指出，其意指酶抑制常數(shù)值。于此使用的術(shù)語'lapp"，除非另有指出，其意指表觀的Ki。于此使用的術(shù)語"IC5。"，除非另有指出，其意指至少50%酶抑制所需的濃度。于此使用的術(shù)語"取代的"，除非另有指出，其意指該特定基團或部分帶有一個或多個取代基。術(shù)語"未取代的"意指該特定基團不帶有取代基。于此使用的術(shù)語"可選取代的"，除非另有指出，其意指該特定基團未經(jīng)取代，或被一個或多個取代基取代。根據(jù)慣例，在本文的一些結(jié)構(gòu)式中，碳原子及其結(jié)合的氫原子并未明確描繪出，例如，Z代表甲基，^\代表乙基，^V代表環(huán)戊基，等等。于此使用的術(shù)語"環(huán)烷基"，除非另有指出，其意指非芳族、飽和或部分飽和、單環(huán)或稠合、螺環(huán)或未稠合雙環(huán)或三環(huán)的碳氫化合物，如本文所述，其包含總共3至10個碳原子，適當?shù)貫?至8個環(huán)碳原子。示例性環(huán)烷基包括具有3至10個碳原子的環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和金剛烷基。于此使用的術(shù)語"芳基"或"((V-d。)芳基"，除非另有指出，其意指通過去除一個氫而衍生自芳族碳氫化合物的有機基團，例如苯基或萘基。于此使用的術(shù)語"雜芳基"或"(5-10)元雜芳基"，除非另有指出，其意指含有l(wèi)至4個各自選自0、S和N的雜原子的芳族基團，其中每一雜環(huán)基于其環(huán)系中分別有5-10個原子，條件是該基團的環(huán)不包含兩個相鄰的O或S原子。雜芳基包括苯并稠合環(huán)系。5元雜環(huán)基的實例為噻唑基，7元環(huán)的實例為氮雜革，以及10元雜環(huán)基的實例為會啉基。雜芳基的其它實例為吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異喁唑基、噻唑基、噍唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嚷基、噠喚基、三溱基、異吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、喁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并喁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基以及呋喃吡啶基。除非另有指出，術(shù)語"氧代"意指=0。于此使用的本發(fā)明的化合物，意指包括式I和II的化合物的溶劑化物、水合物及可藥用鹽，以及它們的具體的實施方案。于此使用的術(shù)語"溶劑化物"，其意指特定化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑化物形式，其保有該化合物的生物效用。溶劑化物的實例包括本發(fā)明的化合物與水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO(二甲基亞砜)、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺結(jié)合。于此使用的術(shù)語"可藥用鹽"，除非另有指出，其包括可存在于所要求保護的化合物中的酸性或堿性基團的鹽類。性質(zhì)為堿性的所要求保護的化合物能夠與多種無機酸及有機酸形成多種鹽。本發(fā)明的鹽類將更進一步描述于下。于此使用的術(shù)語"其中肝臟為靶器官的疾病，，，除非另有指出，其意指糖尿病、肝炎、肝癌、肝纖維化和疾疾。于此使用的術(shù)語"代謝綜合征"，除非另有指出，其意指牛皮癬、糖尿病、傷口愈合、炎癥、神經(jīng)變性疾病、半乳糖血癥、楓糖尿癥、苯丙酮尿癥、高肌氨酸血癥、胸腺嘧啶-尿嘧啶尿癥、sulfinuria、異戊酸血癥、酵母氨酸尿癥、4-羥基丁酸尿癥、葡萄糖-6-礴酸脫氫酶缺乏癥和丙酮酸脫氫酶缺乏癥。于此使用的術(shù)語"治療(treating)",除非另有指出，其意指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制該術(shù)語應(yīng)用的疾病或病癥或所述疾病或病癥的一種或多種癥狀的進展，或預(yù)防所述疾病或病癥或其癥狀。于此使用的術(shù)語"治療，，，除非另有指出，其意指治療的行為，"治療(treatment)"如上定義。于此使用的術(shù)語"調(diào)節(jié)"，系指對于類固醇/甲狀腺超家族的成員的調(diào)節(jié)劑直接(藉由作為配體結(jié)合受體)或間接(作為配體的前體或促進由前體產(chǎn)生配體的誘導(dǎo)劑)誘導(dǎo)于激素表達控制下維持的基因的表達或抑制于此種控制下維持的基因的表達的能力。于此使用的術(shù)語"眼科疾病，，，除非另有指出，其意指眼部疾病，包括但不限于青光眼，年齡相關(guān)的黃斑變性包括滲出性(濕性AMD)及非滲出性(干性AMD)、脈絡(luò)膜新生血管、視網(wǎng)膜病變?nèi)缣悄虿∫暰W(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜色素變性及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、糖尿病黃斑水肺、視網(wǎng)膜炎、葡萄膜炎、嚢樣黃斑水腫、青光眼以及其它眼部疾病或病癥。于此使用的術(shù)語"肥胖，，或"肥胖的"，通常意指個體超過其年齡、性別和身高的平均體重至少約20-30°/。。技術(shù)上而言，"肥胖"的定義，對男性而言，為個體體重指數(shù)大于27.8kg/m2，對女性而言，為個體體重指數(shù)大于27.3kg/m2。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易認識到本發(fā)明的方法不局限于落入上述范疇的個體。真正說來，本發(fā)明的方法亦可有利地由在這些傳統(tǒng)標準之外的個體實施，例如可能有肥胖傾向的那些個體。于此使用的術(shù)語"炎性病癥"，除非另有指出，其意指病癥，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊推炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、軟骨鈣質(zhì)沉著病、痛風(fēng)、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病、纖維肌痛和惡病質(zhì)。于此使用的術(shù)語"治療有效量"，除非另有指出，其意指藥物或藥學(xué)活性劑的量，可引起組織、系統(tǒng)、動物或人類的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)，所述反應(yīng)為研究者、獸醫(yī)或醫(yī)師等所尋求。于此使用的術(shù)語"有效降低血糖水平的量"，除非另有指出，其意指化合物水平足以提供高到足夠?qū)崿F(xiàn)所需效果的循環(huán)濃度。一般而言，該濃度落于約10nM至2juM的范圍；而優(yōu)選濃度為約100nM直至500nM的范圍。如前所述，由于上述不同的化合物的活性可能會有顯著變化，及由于個體受試者可能呈現(xiàn)癥狀嚴重性的廣泛變異，因此由從業(yè)者確定受試者個體對治療的反應(yīng)并相應(yīng)改變劑量。于此使用的術(shù)語"胰島素抵抗"，除非另有指出，其意指全身或個別組織如骨骼肌組織、心肌組織、脂肪組織或肝組織中對胰島素作用的敏感性降低。胰島素抵抗發(fā)生于許多有或無糖尿病的個體中。于此使用的術(shù)語"胰島素抵抗綜合征"，除非另有指出，其意指一組表現(xiàn)，包括胰島素抵抗、高胰島素血癥、NIDDM、動脈高血壓、向心性(內(nèi)臟型)肥胖及血脂異常。本發(fā)明化合物中包含的某些官能團可替換為生物電子等排基團，即具有類似于母體基團的空間或電子要求、但展現(xiàn)相異或改進的物理化學(xué)性質(zhì)或其它性質(zhì)的基團。適當?shù)膶嵗秊楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，包括但不局限于，描述于Patini等人，Chem,Rev，1996，96，3147-3176和其中引用的參考文獻中的基團。經(jīng)同位素標記的本發(fā)明化合物，一般可通過實施公開于下述流程和/或?qū)嵤├牟僮鞒绦騺碇苽?，用容易獲得的經(jīng)同位素標記的試劑替換未經(jīng)同位素標記的試劑。本發(fā)明的其它方面、優(yōu)點及特征，將從以下發(fā)明詳述而更為清楚。發(fā)明詳述下列流程例示說明本發(fā)明化合物的制備。流程1<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage16</formula>參考上述流程1，式A化合物可藉由將式B化合物與Ar-磺酰卣、Ar-亞磺酰卣或Ar-亞磺酸鹽在適當?shù)膲A如胺存在下于適當溶劑中反應(yīng)而制備。適當?shù)膲A包括吡啶、三乙胺和二異丙基乙胺。適當?shù)娜軇┌ㄟ拎?、二氯甲烷或THF。前述的反應(yīng)可于約室溫(約20"C)下進行或加熱一段適當時間如2至16小時，取決于所使用的溶劑系統(tǒng)。在反應(yīng)實質(zhì)上完全后，可真空除去堿，所得的殘余物可使用常規(guī)純化技術(shù)進行純化。任何上述式I的化合物可通過標準化學(xué)操作被轉(zhuǎn)換為其它類似化合物。所有原料、試劑與溶劑皆為商業(yè)上可購得，并為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，除非另有指出。這些化學(xué)操作為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并包括(a)去除保護基，方法描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",SecondEdition,JohnWileyandSons,NewYork,1991;(b)以伯胺或仲胺、石克醇或醇置換離去基(卣素、曱磺酰基、甲苯磺?；?，分別形成仲胺或叔胺、硫醚或醚類；(c)以異氰酸酯、酰氯(或其它經(jīng)活化的羧酸衍生物)、烷基/芳基氯甲酸酯或磺酰氯，處理伯胺和仲胺，以提供相應(yīng)的脲、酰胺、氨基甲酸酯或磺酰胺；(d)使用醛類對伯胺或仲胺進行還原胺化反應(yīng)。本發(fā)明化合物可具有不對稱碳原子。非對映混合物可依據(jù)其物理化學(xué)差異而分離成其單獨的非對映異構(gòu)體，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法，例如，色譜或分步結(jié)晶法。對映異構(gòu)體的分離可藉由與適當?shù)男饣衔?如醇類)反應(yīng)將對映混合物轉(zhuǎn)換為非對映混合物，分離非對映異構(gòu)體，并將單獨的非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)換(如水解)為相應(yīng)的純對映異構(gòu)體。除非另有指出，所有此類異構(gòu)體，包括非對映混合物與純對映異構(gòu)體，皆視為本發(fā)明的一部分。性質(zhì)為堿性的本發(fā)明化合物能夠與多種無機酸和有機酸形成多種鹽。雖然這類鹽必須為藥學(xué)上可接受以對動物給藥，通常在實踐中希望一開始由反應(yīng)混合物中分離出本發(fā)明化合物作為藥學(xué)上不可接受的鹽類，然后再通過用堿性試劑處理而簡單將后者轉(zhuǎn)換回為游離堿化合物，隨后再將該游離堿轉(zhuǎn)換為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明堿化合物的酸加成鹽，可通過將該堿性化合物用實質(zhì)上當量的所選無機酸或有機酸在含水溶劑介質(zhì)中或在適當?shù)挠袡C溶劑如甲醇或乙醇中處理而容易地制備。小心蒸發(fā)溶劑后，便可容易獲得所希望的固體鹽。所希望的酸鹽亦可從游離堿在有機溶劑中的溶液中沉淀，藉由加入適當?shù)臒o機酸或有機酸至該溶液中。那些性質(zhì)為酸性的化合物能夠與多種藥學(xué)上可接受的陽離子形成堿鹽。這類鹽的實例包括堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈉鹽與鉀鹽。這些鹽皆由常規(guī)技術(shù)制備。用作為制備本發(fā)明的可藥用堿鹽的試劑的化學(xué)堿，為可與本發(fā)明酸性化合物形成無毒堿鹽的那些。這類無毒堿鹽包括衍生自這類藥學(xué)上可接受的陽離子如鈉、鉀、鉀與鎂等的那些。這些鹽可容易地制備，通過用含有所希望的藥學(xué)上可接受的陽離子的水溶液處理相應(yīng)的酸性化合物，然后將所得的溶液蒸發(fā)至干，優(yōu)選在減壓環(huán)境下?；蛘?，它們亦可藉由將該酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與所希望的堿金屬醇鹽混合在一起，然后以前述同樣方式將所得溶液蒸發(fā)至干。在任一情況下，優(yōu)選使用化學(xué)計算量的試劑，以確保反應(yīng)完全和希望的終產(chǎn)物的最大產(chǎn)率。本發(fā)明的化合物可作為11PHSD1的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明化合物可調(diào)節(jié)由11PHSD1介導(dǎo)的過程，即生物性、生理性、內(nèi)分泌性和其它機體過程，其經(jīng)由對本文所述的11PHSD1抑制劑有反應(yīng)的受體或受體組合介導(dǎo)(如糖尿病、高脂血癥、肥胖、葡萄糖耐量降低、高血壓、脂肪肝、糖尿病并發(fā)癥(如視網(wǎng)膜病變、腎病、精神官能癥、白內(nèi)障以及冠狀動脈疾病和類似病癥)、動脈硬化、妊娠糖尿病、多嚢卵巢綜合征、心血管疾病(如缺血性心臟病及類似疾病)、由動脈粥樣硬化或缺血性心臟病誘發(fā)的細胞損傷(例如由中風(fēng)引起的大腦損傷及諸如此類)、痛風(fēng)、炎性疾病(如關(guān)節(jié)骨炎、疼痛、發(fā)熱、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸炎、痤瘡、曬傷、牛皮癬、濕滲、變應(yīng)性病、津喘、GI潰瘍、惡病質(zhì)、自身免疫疾病、胰腺炎及類似病癥)、癌癥、骨質(zhì)疏松癥和白內(nèi)障。對這類過程的調(diào)節(jié)可于體外或體內(nèi)完成。體內(nèi)調(diào)節(jié)可于多種對象中進行，如人類、嚙齒類、綿羊、豬、牛等。本發(fā)明的化合物可用于數(shù)種涉及11PHSD1酶調(diào)節(jié)的適應(yīng)癥中。因此，本發(fā)明的化合物可用于對抗癡呆(請見W097/07789)、骨質(zhì)疏松癥(請見CanalisE1996，"MechanismsofGlucocorticoidActioninBone:ImplicationstoGlucocorticoid-InducedOsteoporosis"，JournalofClinicalEndocrinologyandMetabolism,81，3441-3447)，且還可用于免疫系統(tǒng)的病癥(請見Franchimont，et.al，"InhibitionofThlImmuneResponsebyGlucocorticoid:DexamethasoneSelectivelyInhibitsIL-12-inducedStat4PhosphorylationinTLymphocytes"，7力e/owr/fl/of/鵬"/7<9/0#72^AFeb15，vol164(4)，pages1768-74),以及上述所列的適應(yīng)癥。在分離的鼠胰腺P-細胞中對11PHSD1的抑制會增進經(jīng)葡萄糖-刺激的胰島素分泌(Davani，B.，等人(2000)/.腸/.C力e瓜Nov.10，2000;275(45):34841-4)。先前已知糖皮質(zhì)激素可降低體內(nèi)胰腺胰島素釋放(Billaudel，B.andB.C.J.Sutter(1979)臉瓜淑a6.Wes.11:555-560)。因此，除了對肝臟和脂肪的作用外，預(yù)測對11PHSD1的抑制可產(chǎn)生其它糖尿病治療的有益作用。最近的數(shù)據(jù)提示，糖皮質(zhì)激素靶受體與11PHSD1酶的水平?jīng)Q定了對青光眼的易感性(Stokes，J.等人，(2000)Ophthalmol.41:1629-1638)。此外，對11&HSD1的抑制最近表現(xiàn)為降低眼內(nèi)壓的新方法(WalkerE.A.，etal，posterP3-698attheEndocrinesocietymeetingJun.12-15，1999，SanDiego)。攝入甘銷酸(一種非特異性11PHSD1抑制劑)顯示可降低正常個體中眼內(nèi)壓20%。在眼中，110HSD1的表達局限于角膜上皮的基底細胞，以及角膜的無色素上皮(房水產(chǎn)生部位)、睫狀肌以及虹膜的括約肌和擴張肌。相比之下，遠同功酶11P-羥基類固醇脫氫酶2型在無色素睫狀上皮與角膜內(nèi)皮中高度表達。所述酶都不存在于小梁網(wǎng)狀組織(排水部位)。因此，提出11PHSD1在房水產(chǎn)生(而非排出)中扮演角色，但目前尚未知這是藉由干擾糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素受體或兩者的活化。膽汁酸會抑制11-P-羥基類固醇脫氫酶2型。這導(dǎo)致總的機體平衡移向氫化考的松優(yōu)于考的松，如有關(guān)于尿液代謝物比例的研究所顯示的(QuattropaniC，VogtB，0de簡ttA，DickB，F(xiàn)reyBM，F(xiàn)reyFL2001.///7reW.Nov;108(9):1299-305."ReducedActivityofll-beta-hydroxysteroiddehydrogenasePatientswithCholestasis")。通過選擇性抑制劑降低肝中110HSD1的活性，預(yù)期可逆轉(zhuǎn)此種失衡，急速對抗癥狀如高血壓，同時等待手術(shù)治療去除膽道阻塞。本發(fā)明的化合物亦可用于治療其它與葡萄糖利用受損和胰島素抵抗相關(guān)的代謝障礙，包括NIDDM主要晚期并發(fā)癥如糖尿病血管病變、動脈粥樣硬化、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變與糖尿病眼部并發(fā)癥如視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障形成與青光眼，以及許多其它與NIDDM相關(guān)聯(lián)的病癥，包括血脂異常糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的胰島素抵抗、血脂異常、多嚢卵巢綜合征、肥胖、高血糖癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高胰島素血癥以及高血壓。這些病癥的簡要定義可于任何醫(yī)學(xué)字典中獲得，例如，5^油an's編/ca/Z/c〃o/2ary(10thEd.)。11PHSD1活性的抑制11PHSD1酶測定11PHSD1酶測定于含有200mMNaCl、0.02%正十二烷基-P-D-麥芽糖苷、5。/4甘油、5mMp-巰基乙醇的100mM三乙醇胺緩沖液pH8.0中進行。測定Kupp值的典型反應(yīng)于室溫下Corningu-底96孔板中進行，且描述如下11PHSD1酶(5nM，最終濃度)于抑制劑和NADPH(500fiM,最終濃度)存在下于測定緩沖液中預(yù)溫育至少30分鐘。當預(yù)溫育完成時，通過加入再生體系(2mM葡萄糖-6-磷酸，1U/mL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，以及6mMMgCl2，所有濃度皆為測定緩沖液中的最終濃度)，以及3H-考的松(200nM，最終濃度)而啟動反應(yīng)。60分鐘后，將60jiL測定混合物轉(zhuǎn)移至第二96孔板中，并與等體積的二甲基亞砜混合，以停止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物的15等分試樣裝栽到C-18柱(PolarisC18-A，50x4.6mm,5180AngstromfromVarian)中，該柱連接至自動化高效肯fe液相色i普儀，其由CohesiveTechnologies開發(fā)，商業(yè)上可獲自Franklin,MassachusettsUSA，配備來自IN/US的P-RAMmodel3Radio-HPLC檢測器，其商業(yè)上可獲自Tampa,FloridaUSA。底物與產(chǎn)物峰的分離是通過使用43:57甲醇水(v/v)的等梯度混合物，流速為1.0mL/min。初始反應(yīng)速率的測量如下于60分鐘時停止反應(yīng)，測量在各濃度的抑制劑不存在和存在下產(chǎn)物形成的面積。Kiapp值使用由Morrison,JF.開發(fā)的緊密結(jié)合型抑制劑的方程式確定(MorrisonJF.1969;185:269-86):v;—+￡.)2—4丄￡其中Vi與V。分別為抑制劑存在和不存在的情況下氫化考的松形成的速率，I為抑制劑濃度，以及E為測定緩沖液中11PHSD1的濃度。所有^l導(dǎo)的濃度皆為測定緩沖液中的最終濃度。亦請參見Morrison,J.F.，"Kineticsofthereversibleinhibitionofenzyme-catalysedreactionsbytight-bindinginhibitors,"S/oc力/邁A一力y"c".，1969;185:269-86。本發(fā)明化合物對于11PHSD1酶的K—值一般介于約10nM與約10jiM之間。經(jīng)測試的本發(fā)明化合物皆于上述SPA測定至少之一中具有小于1的Kupp值，優(yōu)選小于100nM。某些優(yōu)選的化合物組對于各種11-P-HSD具有差別的選擇性。一組優(yōu)選的化合物具有對于11PHSD1超越11P-HSD-2的選擇性活性。另一組優(yōu)選化合物則具有對于11PHSD-2超越11PHSD1的選擇性活性。(MorrisonJF.》/oc力/邊5/。Mr"d1969;185:269-86)。抑制百分比于100mM三乙醇胺緩沖液，pH8.0，200mMNaCl，0.02%正十二烷-0-D-麥芽糖苷和5mMP-ME中測定。典型反應(yīng)于Corningu-底96孔板中進行，并描述如下11PHSD1酶(5nM，最終濃度)于抑制劑和NADPH(500pM，最終濃度)存在下于測定緩沖液中預(yù)溫育至少30分鐘。當預(yù)溫育完成時，通過加入再生體系(2mM葡萄糖-6-磷酸，1U/mL葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，以及6mMMgCl2，所有報導(dǎo)濃度皆為測定緩沖液中的最終濃度)，以及3H-考的松(200nM，最終濃度)而啟動反應(yīng)。60分鐘后，將60pL測定混合物轉(zhuǎn)移至第二96孔板中，并與等體積的二甲基亞砜混合，以停止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物的15j^L等分試樣裝栽到C-18柱(PolarisC18-A，50x4.6mm，5H180AngstromfromVarian)中，該柱連接至自動化高效能液相色鐠儀，其由CohesiveTechnologies開發(fā)，商業(yè)上可獲自Franklin,Massachusetts,配備來自IN/US的P-RAMmodel3Radio-HPLC檢測器，其商業(yè)上可獲自Tampa,Florida。底物與產(chǎn)物峰的分離是通過使用43:57曱醇水(v/v)的等梯度混合物，流速為1.0mL/min。抑制百分比基于以下列方程式計算(100-(含抑制劑的3H-氬化考的松峰面積/不含抑制劑的3H氫化考的松峰面積)x100)。某些組的化合物對于各種11-P-HSD酶具有差別的選擇性。一組化合物具有對于11PHSD1超越11PHSD1-2的選擇性活性。而另一組的化合物則具有對于llPHSD-2超越11PHSDl的選擇性活性。-考的松商業(yè)上可購自AmericanRadiolabeledChemicalsInc.,St.Louis,MissouriUSA。MDPH，葡萄糖-6-砩酸和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶購自Sigma。HEK293-11PHSD1/GRE-螢光素酶細胞型測定11PHSD1酶活性的抑制亦使用人類腎臟HEK293穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細胞測量，其過度表達人類llpHSDl，以及含有特異性識別糖皮質(zhì)激素-活化的糖皮質(zhì)激素受體(GRE)的DM序列的報道質(zhì)粒，使用類似于Bujalskaetal，Human110-hydroxysteroiddehydrogenase:Studiesonthestablytransfectedisoformsandlocalizationofthetype2isozymewithinrenaltissue,Steroids,62(1)，1991，77-82中所描述的方法。這些序列融合至螢光素酶報道基因(Luc),使11PHSD1酶調(diào)節(jié)可定量。11PHSD1負責(zé)將無活性糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)換為具活性糖皮質(zhì)激素(在人類中，考的松到氫化考的松)。氫化考的松(但非考的松)結(jié)合并活化糖皮質(zhì)激素受體(GR)，其將導(dǎo)致螢光素酶的活化，并發(fā)光(測定的讀出)。與考的松對照(酶底物)相比，具有抑制11PHSD1能力的化合物可降低螢光素酶信號。細胞接種于384孔平底白色聚苯乙烯經(jīng)TC-處理的微量平板中，20，000細胞/孔，體積為40jil/孔，于不含血清的DME培養(yǎng)基中。平板于37匸，5%0)2溫育過夜，然后加入抑制劑化合物。不同濃度的抑制劑化合物在10y。(v/v)的二甲基亞砜中加入(5jiL/孔)，之后加入3^M考的松(5pL/孔)，且細胞于37"(5%0)2)溫育六小時。溫育結(jié)束時，加入25^L/孔的SteadyLiteHTS，平板于室溫搖床上溫育10分鐘。然后將平板置于TopCount上讀取，使用384HSD1程序。導(dǎo)致50%光信號抑制的抑制劑化合物濃度經(jīng)由定制的ExcelMacro確定。所有結(jié)果與100%活化對照-即僅以考的松處理的細胞(未添加抑制劑)-相比較?；谌祟怓a2N-4永生化細胞的測定Fa2N-4為矛廳生自人類肝細胞的細胞系，由MultiCellTechnologies,Inc.開發(fā)(美國專利號6，107，043),由XenoTechLLC經(jīng)由獨占許可而商業(yè)化。這些細胞獨特地在形態(tài)學(xué)與功能性上類似于原代培養(yǎng)物，因而表現(xiàn)出正常人類肝細胞的許多特征，由此提供實質(zhì)上無限制且可再生的細胞供給以支持藥物發(fā)現(xiàn)。11PHSD1酶活性的抑制在此細胞模型中評估，藉由測量用考的松(酶底物)與潛在酶抑制劑共處理的培養(yǎng)物中氫化考的松(酶產(chǎn)物)蓄積的減少。氬化考的松信號于經(jīng)處理細胞的上清液中定量測定，^使用Correlate-EnzymeImmunoassay(EIA)TM氫化考的松試劑盒(AssayDesigns,Inc.)。細胞接種于96孔平底經(jīng)膠原蛋白包被的微量平板中，20,000細胞/孔，于200nl/孔MFETM(Multi-functionalEnhancing-XenoTech,LLC)培養(yǎng)基中，所述培養(yǎng)基中含有抗生素(青霉素-鏈霉素)并補充有10°/。熱滅活胎牛血清。將平板于37匸，5%C02溫育過夜。次日，在加入考的松與抑制劑化合物前，將培養(yǎng)基變更為僅含有抗生素的肝細胞基礎(chǔ)培養(yǎng)基(HBM-CambrexBioScienceWalkersVi1le，Inc)。與各種濃度的抑制劑化合物(20jiL/孔)預(yù)溫育三十分鐘后，加入5jiM考的松(20jiL/孔)，且細胞于37C，5%C02溫育過夜。在溫育結(jié)束時，對100pL每一上清液分析氬化考的松含量，使用氫化考的松-EIA試劑盒，購自AssayDesigns，依據(jù)使用手冊。將平板于讀板機(SpectraMAXPLUS-MolecularDevicesCorporation)上于405nm讀取，于580nm校正。所有結(jié)果皆與100%活化對照(即僅以考的松處理的細胞(不添加抑制劑))相比較。藥物組合物/制劑、劑量和給藥模式所要求保護的化合物的可藥用鹽包括其酸加成鹽與堿鹽。適當?shù)乃峒映甥}由可生成無毒鹽類的酸形成。其實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽，苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽，乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽，葡萄糖醛酸鹽，六氟磷酸鹽、羥苯酰苯酸鹽、鹽酸/氯化物、溴酸/溴化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽，甲磺酸鹽、曱基硫酸鹽、萘甲酸鹽，2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氬鹽、焦谷氨酸鹽、糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽，甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽和l-羥基-2-萘酸鹽(xinofoate)。適當?shù)膲A鹽由會形成無毒鹽類的堿形成。其實例包括鋁、精氨酸、節(jié)星青霉素、鈣，膽堿、二乙胺、二醇胺、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡曱胺、醇胺，鉀、鈉、氨丁三醇和鋅鹽類。亦可形成酸與堿的半鹽類，例如，半硫酸鹽與半鉀鹽。有關(guān)適當?shù)柠}的綜述，請見HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,Stahl與Wermuth所著(Wiley-VCH，2002)。所要求保護的化合物的可藥用鹽可以通過三種方法中的一或多種制備(i)藉由將所要求保護的化合物與所希望的酸或堿反應(yīng)；(ii)藉由使用所希望的酸或堿，從所要求保護的化合物的適當前體上去除酸-或堿-不穩(wěn)定的保護基，或藉由適當環(huán)狀前體如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺的開環(huán)反應(yīng)；或(iii)藉由將所要求保護的化合物的一種鹽轉(zhuǎn)換為另一種鹽，這是藉由與適當?shù)乃峄驂A反應(yīng)，或藉由合適的離子交換柱。所有這三種反應(yīng)一般皆于溶液中進行。所得的鹽類可沉淀出，或經(jīng)過濾收集，或?qū)⑷軇┱舭l(fā)而回收。所得鹽類的離子化程度可由完全離子化變化至幾乎非離子化。本發(fā)明化合物可以連續(xù)的固體狀態(tài)存在，范圍自完全非晶形至完全晶體。術(shù)語"非晶形"指一狀態(tài)，其中該物質(zhì)缺乏分子水平的長程有序，取決于溫度，可表現(xiàn)出固體或液體的物理性質(zhì)。一般而言，此種物質(zhì)并不給出特征性的X-線衍射圖樣，并且盡管表現(xiàn)出固體性質(zhì)，但更常被描述為液體。加熱后，發(fā)生由固體向液體性質(zhì)的轉(zhuǎn)變，特征為狀態(tài)的改變，一般為二級('玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化，)。術(shù)語"結(jié)晶"指一固相，其中該物質(zhì)在分子水平具有規(guī)則有序的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，并給出特征性的X-線衍射圖樣，具有定義的峰。此種物質(zhì)，當充分加熱時，亦將表現(xiàn)出液體性質(zhì)，但由固體至液體的改變的特征在于相變，一般為一級("熔點，，)。本發(fā)明化合物亦可以非溶劑化和溶劑化形式存在。術(shù)語"溶劑化物"在本文中用于描述一種分子復(fù)合物，其包含本發(fā)明的化合物和一個或多個藥學(xué)上可接受的溶劑分子，例如，乙醇。當所述溶劑為水時采用術(shù)語"水合物"。目前接受的有機水合物分類系統(tǒng)為定義分離位點、通道或金屬-離子配位7K合物者-請見戶o/戸or/力/^z7//戶力ar鵬ce"/c"So/^,K.R.Morris(Ed.H.G.Brittain，Marceldekker,1995)。分離位點水合物為其中水分子通過插入的有機分子分離而不直接彼此接觸的水合物。通道水合物中，水分子位于晶格通道中，它們在其中鄰近其它水分子。在金屬-離子配位水合物中，水分子與金屬離子鍵合。當溶劑或水緊密結(jié)合時，復(fù)合物將具有良好定義的化學(xué)計量，與濕度無關(guān)。然而，當溶劑或水弱結(jié)合時，如通道溶劑化物和吸濕性化合物，水/溶劑含量將取決于濕度與干燥條件。在此情況下，非化學(xué)計量將為標準規(guī)范。本發(fā)明范圍內(nèi)還包括多成分復(fù)合物(除了鹽和溶劑化物外)，其中藥物與至少一種其它成分以化學(xué)計算量或非化學(xué)計算量存在。該類型的復(fù)合物包括包合物(藥物-宿主包合復(fù)合物)，以及共晶體。后者一般定義為中性分子組分的晶體復(fù)合物，所述組分經(jīng)由非共價相互作用結(jié)合在一起，但亦可為中性分子與鹽的復(fù)合物。共晶體的制備可通過熔融結(jié)晶，自溶劑中再結(jié)晶，或共同物理性研磨各成分-請見C0/ZUZ7W7:17，1889-1896，0.Almarsson與M.J.Zaworotko(2004)所著。對于多成分復(fù)合物的概括綜述，請見/.尸力ar瓜&/，64(8)，1269-1288，Haleblian(1975年8月)。當處于合適條件時，本發(fā)明化合物亦可以介晶態(tài)(介晶相或液晶)存在。介晶態(tài)為真正結(jié)晶狀態(tài)與真正液體狀態(tài)(不論是熔融物或溶液)之間的中間階段。作為溫度改變的結(jié)果而產(chǎn)生的介晶現(xiàn)象被描述為"熱致性"，而由于添加第二成分如水或另一溶劑而產(chǎn)生的則描述為"溶致性"。具有形成溶致介晶相潛能的化合物描述為"兩親性"，并由具有離子性(如-COO—Na+、-C00—K+,或-S03Na+)或非離子性(如HOr(CH3)3)極性頭基的分子組成。更多信息請見Cr^""aMMe/W<sr/z//7g#/c_rosco/e，N.H.Hartshrone與A.Stuart,第4th版(EdwardArnold,1970)。此后凡提及所要求保護的化合物均包括提及其鹽類、溶劑化物、多成分復(fù)合物和液晶，以及其鹽類的溶劑化物、多成分復(fù)合物與液晶。本發(fā)明化合物包括以上定義的所要求保護的化合物，包括其所有多晶型物與晶痺、如下文所定義的其前藥與異構(gòu)體(包括旋光、立體與互變異構(gòu)體)，以及經(jīng)同位素標記的所要求保護的化合物。亦在本發(fā)明范圍內(nèi)的為所要求保護的化合物的所謂"前藥"。因此，可能本身具有少或無藥理活性的所要求保護化合物的某些衍生物，當施用于體內(nèi)或體上時，可轉(zhuǎn)化成具有所欲活性的所要求保護的化合物，例如藉由水解性裂解。這些衍生物被稱為"前藥"。前藥應(yīng)用的進一步信息可參見"Pro-DrugsasNovelDeliverySystems,Vol.14，ACSSymposiumSeries(THiguchi和WStella)"和"BioreversibleCarriersinDrugDesign",PergamonPress,1987(ed.EBRoche,AmericanPharmaceuticalAssociation),根據(jù)本發(fā)明的前藥可例如通過以某些本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的部分如例如H.Bundgaard描述在、、DesignofProdrugs"(Elsevier,1985)中的'前部分，替代存在于所要求保護的化合物中的適當官能團來制備。根據(jù)本發(fā)明的前藥的一些例子包括(i)在所要求保護的化合物包含羧酸官能團(-COOH)的情形，其酯，例如，其中所要求保護的化合物的羧酸官能團的氫被(d-C8)烷基置換的化合物；(ii)在所要求保護的化合物包含醇官能團(-OH)的情形，其醚，例如，其中所要求保護的化合物的醇官能團的氫被(d-C6)烷酰氧基曱基置換的化合物；和(iii)在所要求保護的化合物包含伯或仲氨基官能團(-NH2或-NHR,其中R^H)的情形，其酰胺，例如，其中，視情況而定，所要求保護的化合物的氨基官能團的一或兩個氫被(d-d。)烷?；脫Q的化合物。根據(jù)前述例子和其它前藥類型的例子的置換基團的另外例子可見于上述參考文獻中。而且，某些所要求保護的化合物本身可用作其它所要求保護的化合物的前藥。也包含在本發(fā)明范圍中的是所要求保護的化合物的代謝產(chǎn)物，也就是，給予所述藥物后在體內(nèi)所形成的化合物。根據(jù)本發(fā)明的代謝產(chǎn)物的一些例子包括(i)在所要求保護的化合物包含甲基的情形，其羥甲基衍生物(-CH3—-CH2OH):(ii)在所要求保護的化合物包含烷氧基的情形，其羥基衍生物(-OR—-OH);(iii)在所要求保護的化合物包含叔氨基的情形，其仲氨基衍生物(-NRl2—-證!或-NHR2);(iv)在所要求保護的化合物包含仲氨基的情形，其伯氨基衍生物(-腿1—-匪2);(v)在所要求保護的化合物包含苯基部分的情形，其酚衍生物(-Ph—-PhOH);和(vi)在所要求保護的化合物包含酰氨基的情形，其羧酸衍生物C-C0NH2—C00H)包含一或多個不對稱碳原子的所要求保護的化合物可以二或多個立體異構(gòu)體存在。在所要求保護的化合物包含烯基或亞烯基的情形，幾何順式/反式(或Z/E)異構(gòu)體是可能的。在經(jīng)由低能量屏障可相互轉(zhuǎn)化的結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的情形，可發(fā)生互變異構(gòu)現(xiàn)象(、互變現(xiàn)象')。此可在包含例如亞氨基、酮基或腈基的所要求保護的化合物中表現(xiàn)為質(zhì)子互變現(xiàn)象的形式，或在包含芳族部分的化合物中表現(xiàn)為所謂的價互變現(xiàn)象的形式。由此得出結(jié)論單一化合物可顯示超過一種類型的異構(gòu)現(xiàn)象。包含在本發(fā)明范圍中的是所要求保護的化合物的所有立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和互變異構(gòu)形式，包括顯示超過一種類型的異構(gòu)現(xiàn)象的化合物和其一或多個的混合物。也包括酸加成鹽或堿鹽，其中抗衡離子為旋光的，例如，d-乳酸鹽或l-賴氨酸，或外消旋的，例如，dl一酒石酸鹽或dl-精氨酸鹽。順式/反式異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)，例如，色i瞽法和分級結(jié)晶分離。個別對映異構(gòu)體的制備/分離的常規(guī)技術(shù)包括從適當?shù)墓鈱W(xué)純前體的手性合成或使用(例如)手性高壓液相色鐠法(HPLC)的外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)的拆分?；蛘?，外消旋物(或外消旋前體)可與適當旋光化合物(例如，醇)或，在所要求保護的化合物包含酸性或堿性部分的情形中，與酸或堿例如酒石酸或1-苯基乙胺反應(yīng)。所得非對映異構(gòu)混合物可通過色譜法和/或分級結(jié)晶分離而非對映立體異構(gòu)體之一或兩個可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的純對映異構(gòu)體。本發(fā)明的手性化合物(和其手性前體)可使用色鐠法，典型地HPLC，在不對稱樹脂上具有由烴(典型地庚烷或己烷)組成的流動相，包含從0到50體積％的異丙醇，典型地從2%到20%，和從0到5體積％的烷基胺，典型地0.1%二乙胺以富對映異構(gòu)形式獲得。濃縮洗出液提供富集混合物。當任何外消旋物結(jié)晶時，可能出現(xiàn)兩種不同類型的晶體。第一種類型為上述所稱的外消旋化合物(真正外消旋物)，其中一種均勻形式的晶體產(chǎn)生，含有等摩爾量的兩種對映異構(gòu)體。第二種類型為外消旋混合物或聚集物，其中兩種形式的晶體以等摩爾量產(chǎn)生，各自含有單一對映異構(gòu)體。當存在于外消旋混合物中的兩種晶體形式具有等同的物理性質(zhì)時，它們與真正外消旋物相比可具有不同的物理性質(zhì)。外消旋混合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)分離-請見如^ereoc力e邁/"r707^a/7/cC0邊;70M^sbyE.L.ElielandS.H.Wilen(Wiley，1994)。本發(fā)明包括所有可藥用的經(jīng)同位素標記的所要求保護的化合物，其中一或多個原子被原子數(shù)相同，但原子量或質(zhì)量數(shù)與自然界中占優(yōu)勢者不同的原子所代替。適于包括于本發(fā)明的化合物中的同位素的實例包括氫的同位素，例如211和311;碳的同位素，例如"C，"C和"C;氯的同位素，例如36C1;氟的同位素，例如18F;碘的同位素，例如1231和1251;氮的同位素，例如"N和"N;氧的同位素，例如150、170和180;磷的同位素，例如"P和硫的同位素，例如"S。某些經(jīng)同位素標記的所要求保護的化合物，例如那些摻入放射性同位素者，可用于藥物和/或底物組織分布。放射性同位素氚即'H和碳-14即"C，特別有用于此目的，因其容易摻入和容易檢測。以較重的同位素例如氘(亦即2H)取代，可因較大的代謝穩(wěn)定性提供某些治療利益，例如增加在活體內(nèi)的半衰期或降低劑量需求，且因此在某些情況下可能優(yōu)選。以正電子發(fā)射性同位素，例如"C、18F、"0和"N取代可用于正電子發(fā)射斷層掃瞄(PET)研究中以檢查底物受體占有率。經(jīng)同位素標記的所要求保護的化合物的制備一般可藉由本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的慣用技術(shù)或藉由那些說明于伴隨的實施例與制備中的類似制程，使用適當?shù)慕?jīng)同位素標記的試劑取代先前使用的未經(jīng)標記的試劑。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受溶劑化物包括其中結(jié)晶的溶劑經(jīng)同位素取代者，如020、d廣丙酮、d6-DMSO。體化^物，其所有鹽類、溶劑化物與復(fù)合物，以2其鹽類的所有溶劑化物與復(fù)合物，皆如同上文對所要求保護的化合物的定義。本發(fā)明包括前述物質(zhì)的所有多晶形物與其晶痔。當依據(jù)本發(fā)明制備所要求保護的化合物時，本領(lǐng)域技術(shù)人員可常規(guī)性地選擇化合物形式，提供為此目的的最佳特征組合。此種特征包括熔點、溶解度、加工性與中間形式的產(chǎn)率，以及產(chǎn)物分離純化的容易度。藥物產(chǎn)物所要求保護的化合物應(yīng)評估其生物藥學(xué)性質(zhì)，如溶解度與溶液穩(wěn)定性(跨pH)、滲透性等，以選擇最適當?shù)膭┬团c給藥路徑，以治療所提出的適應(yīng)癥。旨在藥用的本發(fā)明化合物可作為結(jié)晶或非晶形產(chǎn)物施用。它們可藉由例如沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、噴霧千燥或蒸發(fā)干燥等方法獲得，例如作為固體栓、粉末或薄膜。微波或射頻干燥可用于該目的。它們可單獨或與本發(fā)明的一或多種其它化合物組合或與一或多種其它藥物組合(或作為其任何組合)給藥?？陕?lián)合使用的藥學(xué)活性劑的實例包括抗感染劑，包括但不局限于，抗生素、抗病毒劑與抗真菌劑；抗過敏劑與肥大細胞穩(wěn)定劑；甾體與非甾體抗炎藥(如奈帕芬胺)；環(huán)加氧酶抑制劑，包括但不局限于，CoxI與CoxII抑制劑；抗感染劑與抗炎劑的組合；減充血劑；抗-青光眼劑，包括但不局限于，腎上腺素能藥物、0-腎上腺素能阻斷劑、a-腎上腺素能激動劑、擬副交感神經(jīng)劑、膽堿酯酶抑制劑、碳酸酐酶抑制劑以及前列腺素；抗青光眼劑的組合；抗氧化劑；營養(yǎng)補充劑；治療黃斑囊樣水腫的藥物，包括但不局限于，非甾體抗炎藥；用于治療與年齡相關(guān)的黃斑變性(包括非滲出性(干性AMD)和滲出性(濕性AMD))的藥物，包括但不局限于，血管發(fā)生抑制劑，包括會抑制蛋白激酶受體(包括作為VEGF受體蛋白激酶受體)的血管發(fā)生抑制劑；以及營養(yǎng)補充劑；用于治療皰滲感染與CMV眼部感染的藥物；用于治療增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的藥物，包括但不局限于，抗代謝物與纖維蛋白溶解藥；傷口調(diào)節(jié)劑，包括但不局限于，生長因子；抗代謝物；神經(jīng)保護藥物，包括但不局限于依利羅地；以及抑血管甾體，用于治療后段26的疾病或病癥，包括但不局限于，與年齡相關(guān)的黃斑變性(包括非滲出性(干性AMD)和滲出性(濕性AMD))、脈絡(luò)膜新生血管、祝網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜炎、葡萄膜炎、黃斑水腫以及青光眼。此種抑血管甾體更完全地揭示于美國專利號5,679,666與5,770,592。用于治療黃斑嚢樣水腫的非甾體抗炎藥為奈帕芬胺。一般而言，本發(fā)明的藥物組合物將作為與一或多種可藥用的賦形劑相結(jié)合的制劑給藥。本文所使用的術(shù)語"賦形劑"系指任何非本發(fā)明化合物的成分。賦形劑的選擇很大程度上取決于諸如一下因素，例如特定的給藥模式，賦形劑對溶解度和穩(wěn)定性的影響，以及該劑型的性質(zhì)。適用于遞送本發(fā)明化合物的藥物組合物，以及其制備方法，為本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見。這樣的組合物與其制備方法可見于，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences,19th版(MackPublishingCompany,1995)。經(jīng)口給藥本發(fā)明的化合物可經(jīng)口給藥。經(jīng)口給藥可能涉及吞咽，使化合物進入胃腸道，或可使用口含或舌下給藥，藉此，化合物可直接自口腔進入血流中。適當?shù)慕?jīng)口給藥用制劑包括固態(tài)制劑，例如片劑、含顆粒的膠嚢、液體或粉末、菱形錠(包括充填液體者)、嚼錠，多重及納米微粒、凝膠，固態(tài)溶體，脂質(zhì)體，薄膜(包括祐膜縣附劑)、卵劑、噴霧和液態(tài)制劑。液態(tài)制劑包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。這些制劑可作為軟或硬膠嚢的填充劑并典型含有栽體，例如水，乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素，或適當?shù)挠停约耙换蚨喾N乳化劑和/或助懸劑。液態(tài)制劑的制備亦可藉由將固體復(fù)水，例如從藥嚢。本發(fā)明的化合物亦可用于速溶、快速崩解劑型，例如那些說明于Liang和Chen(2001)，ExpertOpinioninTherapeutiePatents,11(6)，981-986者。片劑劑型中，藥物可視劑量而占該劑型的1重量％至80重量％,更典型為占該劑型的5重量％至60重量％。除了藥物的外，片劑通常含有崩解劑。崩解劑的實例包括羥乙酸淀粉鈉、羧曱基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(交聯(lián)羧甲纖維素鈉)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素，微晶纖維素、低碳烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉，預(yù)糊化淀粉和褐藻酸鈉。崩解劑的含量通常為劑型的1重量°/。至25重量％，優(yōu)選為5重量％至20重量％。粘合劑通常用以提供片劑制劑的凝結(jié)品質(zhì)。適當?shù)恼澈蟿┌ㄎ⒕Юw維素，明膠、糖類、聚乙二醇，天然和合成膠體、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)糊化淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑亦可含有稀釋劑，例如乳糖(單水合物，經(jīng)噴霧干燥的單水合物、無水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉和磷酸氫二鈣二水合物。片劑亦可選擇性地包含表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉和聚山梨酯80，以及助流劑，例如二氧化硅和滑石粉。若有，則表面活性劑的含量可為片劑的0.2重量％至5重量％，且助流劑的含量可為片劑的0.2重量％至1重量％。片劑通常亦含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基延胡索酸鈉和硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑含量通常為片劑的0.25重量％至10重量％，優(yōu)選為0.5重量％至3重量％。其它可能的成分包括抗氧化劑、色素、香料，防腐劑和風(fēng)味遮蔽劑。示例性的片劑含有至多為約80%的藥物，約10重量％至約90重量%的粘合劑，約0重量％至約85重量％的稀釋劑，約2重量％至約10重量°/。的崩解劑，和約0.25重量％至約10重量°/。的潤滑劑。片劑混合物可直接或藉由滾筒壓成片劑。片劑混合物或混合物部分于制錠前可經(jīng)濕性，干性或融化性造粒，融化凝結(jié)或擠壓。最終的制劑可包含一或多層且可經(jīng)或不經(jīng)包衣；甚至可被包嚢化。片劑制劑討論于H.Lieberman和L.Lachman,MarcelDekker,N，Y.的"PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.1",1980。人用或獸用消耗性口服薄膜一般可為柔軟水溶性或水膨潤性薄膜劑型，其可快速溶解或祐膜附著，一般包含所要求保護的化合物、成膜聚合物、黏合劑、溶劑、濕潤劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、祐度修飾劑與溶劑。該配方的某些成分可實施多于一種功能。所要求保護的化合物可為水溶性或非水溶性。水溶性化合物一般占溶質(zhì)的1%重量至80%重量，更常為20%重量至50%重量。較不可溶的化合物可占組合物的更大比例，通常至多88%重量的溶質(zhì)。此外，所要求保護的化合物可為多顆粒微珠形式。成膜聚合物可選自天然多糖、蛋白質(zhì)或合成的水膠體，且一般存在量為0.01%至99%重量，更常見為30%至80%重量。其它可能的成分包括抗氧化劑、增色劑、香味劑與香味增強劑、防腐劑、唾腺刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、成塊劑、消泡劑、表面活性劑與遮味劑。本發(fā)明的薄膜一般通過將涂布至可剝離背墊或紙上的薄水性膜蒸發(fā)千燥而制備。這可于干燥箱或塔中進行，一般為組合式涂布干燥機，或藉由冷凍干燥或真空制備?？诜o藥用的固態(tài)制劑可經(jīng)調(diào)配成可立即和/或修飾性控制釋放。修飾性釋放的制劑包括延遲性、持續(xù)性，脈沖性、控制性、靶向及程式設(shè)定性釋放。使用于本發(fā)明用途的適當?shù)男揎椥葬尫诺闹苿┱f明于美國專利第6,106,864號中。其他適用的釋放技術(shù)，例如高能量分散物及滲透性和經(jīng)包衣的顆粒的細節(jié)可參見Ve簡等人，PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2)，1-14(2001)。寸吏用口香糖以達控制性釋放說明于W000/35298中。非腸道給藥本發(fā)明的化合物亦可直接施用至血液、肌肉或內(nèi)部器官內(nèi)。適當非腸道給藥方式包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心/腦室內(nèi)、尿道內(nèi)，胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)和皮下。適當非腸道給藥用裝置包括針頭(包括顯微針頭)注射器，無針注射器和輸注技術(shù)。非腸道制劑典型為水溶液，其可含有賦形劑，例如鹽類、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選為pH3至9)，但在一些應(yīng)用中，其可能較適合調(diào)配成無菌的非水溶液或經(jīng)粉末化的干燥類型，與適當?shù)妮d體，例如無菌、無熱原的水結(jié)合使用。非腸道制劑于無菌條件下的制造，例如藉由凍干法，可使用那些本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的標準制藥技術(shù)來完成。使用于非腸道溶液的制劑中的式(I)化合物的溶解度可利用適當?shù)恼{(diào)配技術(shù)加以提高，例如加入溶解度增強劑。非腸道給藥用的制劑可經(jīng)調(diào)配成可立即和/或修飾性控制釋放，修飾性釋放的制劑包括延遲性，持續(xù)性、脈沖性、控制性、把向及程式設(shè)定性釋放。因此，本發(fā)明的化合物可調(diào)配成固體、半固體或觸變性液體作為可提供活性化合物修飾性釋放的植入式貯藥器的給藥。這些制劑的實例包括藥物涂覆性支架和PGLA微球體。本發(fā)明的化合物亦可局部施用于皮膚或黏膜，即經(jīng)皮膚或穿透皮膚。此用途的典型制劑包括凝膠、水凝膠、乳液，溶液，乳霜、油骨，涂覆用粉、敷藥，泡沫、薄膜、皮膚貼片、晶片，植入物、海綿、纖維，繃帶和微乳化液。脂質(zhì)體亦可使用。典型的栽體包括酒精、水、礦物油、液態(tài)礦油、白礦油、甘油，聚乙二醇和丙二醇?？杉尤霛B透增強齊i卜參見例如Finnin和Morgan的JPharmSci，88(10)，955—958(1999年，IO月)。局部性給藥的其他方式包括藉由電穿孔，電離子導(dǎo)藥、超聲透入療法、超音促滲和微針頭或無針頭(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射法加以傳送。局部性給藥用的制劑可經(jīng)調(diào)配成可立即和/或修飾性控制釋放。修飾性釋放的制劑包括延遲性，持續(xù)性，脈沖性、控制性、乾向及程式設(shè)定性釋放。吸入/鼻內(nèi)給藥本發(fā)明的化合亦可藉由鼻內(nèi)或吸入給藥，其典型以從干粉吸入器而來的干粉形式(單獨或為混合物，例如與乳糖的干混拌物或為混合的成分顆粒，例如與磷脂例如磷脂酰膽堿混合)，或為來自無或使用適當推進劑，例如l，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-庚氟丙烷的加壓容器、泵、噴霧、霧化器(優(yōu)選為使用電流體動力學(xué)產(chǎn)生細霧的霧化器)或噴霧器的氣溶膠噴霧。鼻內(nèi)使用時，該粉末可包含生物性li附劑，例如殼聚醣或環(huán)糊精。加壓容器、泵、噴霧、霧化器或噴霧器中含有本發(fā)明的化合物的溶液或懸浮液，例如以乙醇，乙醇水溶液或適當?shù)钠渌稚?、溶解或使活性成分延長釋放的試劑、推進劑作為溶劑以及視需要的表面活性劑，例如三油酸失水山梨醇酯、油酸或寡乳酸。使用于干粉或懸浮液制劑內(nèi)前，先將藥物產(chǎn)物微?；量山逵晌雮魉偷倪m當大小(典型為小于5微米)。其可藉由任何適當?shù)姆鬯榉椒▉磉_成，例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體加工，以形成納米顆粒、高壓均質(zhì)化或噴霧干燥。使用于吸入器或吹藥器內(nèi)的膠嚢(例如自明膠或HPMC制造)、藥泡和藥匣可經(jīng)調(diào)配成合有本發(fā)明的化合物的粉末混合物，適當?shù)姆勰┗|(zhì)為例如乳糖或淀粉及效能修飾劑，例如1-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂。乳糖可為無水或呈單水合物的類型，以后者為佳。其他適用的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖，麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。用于使用電流體動力學(xué)產(chǎn)生細霧的霧化器中的適當溶液制劑每一噴中含有l(wèi)ng至20mg的本發(fā)明的化合物且每噴的體積可為lpl至100nl。典型的制劑可包含式(I)的化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉?？商娲嫉钠渌軇┌ǜ视秃途垡叶?。適當?shù)南懔希绫『赡X和左薄荷腦，或甜味劑，例如糖精或糖精鈉可加至本發(fā)明的吸入/鼻內(nèi)給藥的制劑中。吸入/鼻內(nèi)給藥的制劑可以例如聚(DL-乳酸-共聚乙醇酸)(PGLA)加以調(diào)配成可立即和/或修飾性控制釋放。修飾性釋放的制劑包括延遲性、持續(xù)性、脈沖性、控制性、靶向及程式設(shè)定性釋放。直腸/陰道內(nèi)給藥本發(fā)明的化合物可經(jīng)直腸或陰道給藥，例如以栓劑、陰道藥栓或灌腸劑的類型?？煽芍瑸閭鹘y(tǒng)的栓劑基質(zhì)，但各種適當?shù)奶娲镆嗫墒褂谩Ｖ蹦c/陰道給藥用制劑可經(jīng)調(diào)配成可立即和/或修飾性控制釋放。修飾性釋放的制劑包括延遲性、持續(xù)性、脈沖性、控制性，靶向及程式設(shè)定性釋放。眼部/耳部給藥就眼部給藥而言，本發(fā)明化合物可于藥學(xué)上可接受的眼用載體中遞送，使得該化合物維持與眼表面接觸足夠時間，以使化合物可穿透角膜和/或鞏膜與眼睛內(nèi)部區(qū)域，包括例如，前房、后房、玻璃體、房水、玻璃體液、角膜、虹膜/睫狀體、晶體、脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜與鞏膜。藥學(xué)上可接受的眼用栽體可為油骨、植物油或包封材料。本發(fā)明化合物亦可直接注射至玻璃體液或房水中。此外，化合物亦可通過已知、可接受的方法給藥，如眼球筋膜下(subtebnon)和/或結(jié)膜下注射。角膜與眼球筋膜限定出眼球的外表面。就治療ARMD、CNV、視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜炎、葡萄膜炎、黃斑囊樣水肺(CME)、青光眼以及眼部后段的其它疾病或病癥而言，優(yōu)選直接置放一特定量的眼用可接受藥學(xué)活性劑儲存物于鞏膜的外表面、眼球筋膜下方。此外，若為ARMD與CME，最優(yōu)選直接置放該儲存物于鞏膜的外表面上、眼球筋膜下方，且一般位于黃斑上方。除了上述的制劑外，化合物亦可配制為儲存物制劑。此種長效作用配方可通過植入(例如，皮下或肌內(nèi))、肌內(nèi)注射或上述的眼球筋膜下或玻璃體內(nèi)注射而給藥。在本發(fā)明特定實施方案中，化合物可制備為局部給藥，于生理鹽水中(與任何常用于眼用制劑的防腐劑與抗微生物劑聯(lián)合)，并以滴眼劑形式施用。溶液或懸浮液可制備為純形式，且每日給藥數(shù)次。此外，如上述制備的本發(fā)明的組合物亦可直接給藥至角膜。此外，活性成分可為粉末形式，在使用前用適當載體如無菌無致熱原水重制。在其它備選實施方案中，組合物與可結(jié)合至角膜的祐膜-附著性聚合物一起制備。因此，例如，化合物可與適當?shù)木酆闲曰蚴杷圆牧?例如，作為在可接受油中的乳劑)或離子交換樹脂配制，或作為難溶性衍生物如難溶性鹽配制。在其它實施方案中，本發(fā)明組合物可用作為常規(guī)類固醇治療的輔助。用于疏水性化合物的藥物載體為共溶劑系統(tǒng)，包含苯甲醇、非極性表面活性劑、水混溶性有機聚合物以及水相。該共溶劑系統(tǒng)可為VPD共溶劑系統(tǒng)。VPD為3%w/v苯甲醇、8%w/v非極性表面活性劑聚山梨醇酯80，以及65。/。w/v聚乙二醇300在無水乙醇中補足體積的溶液。該VPD共溶劑系統(tǒng)(VPD:5W)含有用5%葡萄糖水溶液1:1稀釋的VPD。此共溶劑系統(tǒng)會很好地溶解疏水性化合物，其本身在全身給藥后產(chǎn)生低毒性。共溶劑系統(tǒng)的比例可大幅變化，而不會破壞其溶解性與毒性特征。此外，共溶劑成分的身份可變化例如，其它低毒性非極性表面活性劑可用于替代聚山梨醇酯80;聚乙二醇的級分大小可變化；其它生物相容聚合物可取代聚乙二醇，如聚乙烯吡咯烷酮；以及其它糖類或多糖類可取代葡萄糖。此外，其它用于疏水性藥物化合物的遞送系統(tǒng)亦可使用。脂質(zhì)體與乳劑為已知的疏水藥物遞送載劑或栽體的實例。某些有機溶劑如二曱基亞砜亦可使用，雖然通常要付出毒性較大的代價。此外，化合物可使用持續(xù)釋放系統(tǒng)遞送，如含有治療劑的固體疏水性聚合物的半透基質(zhì)。各種持續(xù)釋放材料已建立，并為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。持續(xù)釋放膠嚢，取決于其化學(xué)性質(zhì)，可釋放化合物數(shù)周至超過100天。取決于治療試劑的化學(xué)性質(zhì)與生物穩(wěn)定性，其它蛋白質(zhì)穩(wěn)定策略亦可使用。藥物組合物亦可包含適當?shù)墓腆w或凝膠相栽體或賦形劑。此種載體或賦形劑的實例包括碳酸鈞、磷酸鈣、糖類、淀粉、纖維素衍生物、明膠以及聚合物如聚乙二醇。其他技術(shù)本發(fā)明的化合物可聯(lián)合可溶性巨分子物質(zhì)，例如環(huán)糊精和其適當?shù)难苌锘蚝垡叶嫉木酆衔?，以便改善其?yīng)用于前述任何給藥模式中的溶解性、溶出速率、味覺遮蔽性，生物利用性和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精復(fù)合物，例如已知可通用于大部份劑型及給藥途徑中。包合和非包合型復(fù)合物二者均可使用。作為與藥物復(fù)合的替代品，環(huán)糊精可作為輔助性添加物，即作為載體、稀釋劑或溶解劑。最常作為這些用途者為a-、P-和廣環(huán)糊精，其實例可參見國際專利申請案W091/11172、W094/02518和W098/55148。部件的套盒有時可能想要施用活性化合物的組合，例如為了治療特定疾病或病癥，故本發(fā)明的范圍包括二或多種藥物組合物，其中至少一種含有根據(jù)本發(fā)明的化合物，其可以便利地為適于將組合物共同給藥的套盒類型加以組合。因此本發(fā)明的套盒包含二或多種分開的藥物組合物，其中至少一種含有根據(jù)本發(fā)明所要求保護的化合物，以及將該組合物分開保持的工具，例如容器、分開的瓶子或分開的鋁箔包。這類套盒的實例為用于包裝片劑、膠囊等的熟悉的泡軍包裝。本發(fā)明的套盒特別適用于施用不同劑型，例如經(jīng)口和非腸道，于不同的劑量間隔施用分開的組合物，或彼此對照滴定分開的組合物。為有助于順應(yīng)性，套盒中典型會包含給藥指引且可能提供一種所謂的記憶輔助物。劑量對于人類患者的給藥而言，本發(fā)明化合物的總每日劑量范圍典型為0.5mg/kg體重至約100mg/kg，當然需視給藥的模式而定。優(yōu)選的劑量率為30mg/kg體重至約100mg/kg體重?？偯咳談┝靠梢詥蝿┗蚍謩┙o藥，且可根據(jù)醫(yī)師的判斷落在本文給出的典型范圍之外。這些劑量以體重約60kg至70kg的平均人類對象為基準。醫(yī)師可決定體重在此范圍外的個體例如嬰兒和老年人的劑量。為了免除疑慮，本文中涉及的"治療"包括涉及治愈性、緩解性和預(yù)防性治療。實施例下面提供的實施例、方法及制備進一步解釋和舉例說明本發(fā)明的化合物及其制備方法。應(yīng)理解本發(fā)明的范圍不局限于下列實施例與制備。下列實施例中，具單一手性中心的分子，除非特別注明，作為外消旋混合物存在。具兩個或多個手性中心的分子，除非特別注明，作為非對映異構(gòu)體的外消旋混合物存在。單一對映異構(gòu)體/非對映異構(gòu)體可經(jīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)經(jīng)元素分析或NMR證實，適當時給出對標題化合物中特征性質(zhì)子指定的峰。^NMR位移(5h)以內(nèi)參標準品低場百萬分之一(ppm)表示。本發(fā)明現(xiàn)將參考下列實施例進行描述。這些實施例不應(yīng)被視為限制本發(fā)明的范圍，而僅作為例示方式。方法A實施例1:N-(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4-氰基苯基)-4-曱基-1，3-漆唑-5-磺酰胺于0C下，于4-甲基-吡啶-2，6-二胺(2.13g，17.3mmo1，1equiv)的四氫呋喃(18mL)溶液中，加入雙(三曱硅基)酰胺鋰(34.6niL，1M)。30分鐘后，將二碳酸二叔丁酯(3.78g，17.3mmol)加入該反應(yīng)混合物。完成后，使反應(yīng)回溫至24。C,并于真空濃縮(25mmHg)。將1:1飽和氯化銨和鹽水溶液(IOOmL)加入所得的固體中。所得的混合物以乙酸乙酯(3xlOOmL)萃取。經(jīng)高效快速色謙法純化(0—30%乙酸乙酯于己烷中)提供氨基甲酸酯中間體(1.94g,50%)。^NMR(CDC13，400MHz)，5:7.12(s，1H)，7.09(brs,1H)，6.02(brs，2H)，2.23(s，3H),1.51(s,9H);LRMS(ESI)邊々224.2。ii.制備叔丁基[6-(U2-(乙酰基氨基)-4-甲基-l，3-噻唑-5-基]磺?；鶀氨基)-4-曱基吡啶-2-基]氨基甲酸酯于叔丁基(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(1.2g，6.0mmol)的吡啶(3GmL)溶液中，加入2-乙酰氨基-4-甲基-5-瘞唑磺酰氯(1.5i.制備叔丁基(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯g，6.0mmol)。所得的混合物于241C下攪拌16小時。該反應(yīng)于真空濃縮(~25mmHg)。經(jīng)高效快速色i普法純化(0—5%甲醇于二氯甲烷中)提供中間體(2.1g，80%)。卞腿(400MHz,CDC13)，5:7.43(brs，1H)，6.99(s，1H)，5.31(s，1H)，2.34(s，3H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)，1.54(s，9H);LRMS(ESI)邊々342[M-C02C(CH3)3〗+。iii.制備叔丁基(6-U(2-氨基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)磺?；鵠氨基}-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage40</formula>將叔丁基[6-({[2-(乙?；被?-4-甲基-l，3-噻唑-5-基]磺?；鶀氨基)-4-曱基吡啶-2-基]氨基甲酸酯(2.1g，4.8mmol，1equiv)及1N氫氧化鈉水溶液(7.2mL)于甲醇(30mL)中的溶液加熱至50X:,持續(xù)48小時。冷卻至24X:后，將反應(yīng)混合物真空濃縮(~25mmHg)。將所得的固體溶于水(20mL)。用濃鹽酸中和該溶液，直至pH-7。所得的固體經(jīng)過濾收集，以水(30mL)及乙醚(2x30mL)清洗(1.59g，83%)。4NMR(400MHz，CDC13)，5:8.29(brs，1H)，7.48(s，1H)，6.91(s，1H),2.40(s，3H)，2.33(s，3H)，1.52(s，9H);LCMS(ESI)邁々400.2。iv.制備叔丁基(6-{[(2-溴-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)磺?；鵠氨基}-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage40</formula>于叔丁基(6-{[(2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)磺?；鵠氨基}-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(1.59g，3.98mmol，1equiv)及溴化銅(n)(0.55g，2.47mmol，0.62equiv)于乙腈(30mL)中的溶液中，于65"C下，加入亞硝酸叔丁酯(0.71mL，5.97mmol，1.5equiv)。觀察到該反應(yīng)混合物自綠色轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色，以及氣體釋出。10分鐘后，當氣體停止釋出，將該反應(yīng)混合物冷卻至241C，并真空濃縮(~25mmHg)。將所得的固體溶于乙酸乙酯(30mL)，所得的溶液以經(jīng)硫酸(O.5邁L)酸化的水(30mL)清洗。該收集的有機物以無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。經(jīng)高效快速色鐠法純化(0—1.5%甲醇于二氯甲烷中)提供上述的中間體(O.96g，52%)。LRMS(ESI)邊/z:463。v.制備叔丁基[6-({[2-(4-氰基苯基)-4-甲基-l，3-噻唑-5-基]磺?；鶀-氨基)-4-甲基吡啶-2-基]氨基甲酸酯<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將叔丁基(6-{[(2-溴-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)磺?；鵠氨基}-4-曱基吡啶-2-基)氨基曱酸酯(0.96g，2.08mmol，1equiv)、4-氰基苯基硼酸(O.336g，2.29mmol,1.1equiv)和碳酸銫(2.03g，6.24mmol,3equiv)于2:1二甲氧基乙烷/水(30mL)中的溶液，以氮氣清洗15分鐘。然后加入二氯[l，l，-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)氯(0.068g，0.08mmol，0.04equiv)，所得的混合物再以氮氣清洗15分鐘。將該反應(yīng)加熱至80X:，持續(xù)1小時。冷卻至241C后，將該溶液真空濃縮(~25mmHg)。將所得的水性混合物以乙酸乙酯(60mL)萃取。收集的有機物以無水硫酸鈉干燥，過濾及濃縮。經(jīng)高效快速色鐠法純化(0—10%乙酸乙酯于己烷中)提供中間體(O.334g，33。/。)？H麗R(400MHz，CDCU，5:7.97(d，7-8.3Hz，2H)，7.73(d，/=8.3Hz，2H)，7,63(brs，1H)，7.43(s，1H),6.90(s，1H)，2.65(s，3H)，2.32(s，3H)，1.50(s，9H);LRMS(ESI)邁A:486.1。vi.制備N-(6-氨基-4-曱基吡啶-2-基)-2-(4-氰基苯基)-4-甲基-l，3-噢喳-5-碌酰胺于叔丁基[6-({[2-(4-氰基苯基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]磺?；鶀氨基)-4-曱基吡啶-2-基]氨基甲酸酯(0.334g,0.68畫1，1equiv)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入三氟乙酸(0.21mL，4equiv)。該反應(yīng)混合物于24'C下攪拌48小時。該溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，將所得的溶液以二氯甲烷(3x20mL)萃取。該收集的有機物以無水硫酸鈉干燥，過濾及濃縮。經(jīng)高效快速色譜法純化(0—1%甲醇于二氯甲烷中)提供標題產(chǎn)物N-(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-2-(4-氰基苯基)-4-甲基-l，3-噻唑-5-磺酰胺(0.22g，81%)。NMR(400MHz，DMSO-《)，5:12.08(brs，1H)，8.09(d，/=8.3Hz，2H)，7.95(d，/=8.3Hz，2H)，6.62(brs，2H)，6.12(s，1H)，5.79(s，1H)，2.59(s，3H)，2.08(s，3H);匪S(ESI):計算值C17H16N502S2/z/z386.0740;實測值386.0745;分析計算CH15N502S2:C，52.97;H，3.92;N，18.17;實測值C，52.75;H，3.76;N，18.03。方法B實施例2:(+)-4'-氰基-N-[6-(l-羥基乙基)吡啶-2-基]聯(lián)苯基-4-磺酰胺及(-)-4'-氰基-N-[6-(l-羥基乙基)吡啶-2-基]聯(lián)苯基-4-磺酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage42</formula>i.制備N-[6-(1-羥基乙基)吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺于^(6-甲酰基吡啶-2-基)-2，2-二甲基丙酰胺(4.0g，19.4mmol)的四氫呋喃(30mL)水冷卻溶液中，滴加入氯化甲基鎂(13.6mL，40.7mmol，3M于THF中)。2小時后，該反應(yīng)以飽和氯化銨水溶液(10mL)中止，并以乙酸乙酯(50mL)稀釋。該混合物以飽和NaHC03水溶液(2x50mL)清洗。有機層以無水硫酸鈉干燥，過濾及濃縮。所得的殘余物經(jīng)快速柱色鐠法純化(2:1己烷/EtOAc)提供透明油狀的中間體(0.56g,49%)。力腿(400MHz,CDC13),5:8.14(d，/=8.1Hz，1H),8.00(brs，1H)，7.70(t,/=7.8Hz，1H)，7.00(d,/=7.5Hz，1H)，4.82(m，1H)，3.81(d，/=5.0Hz，1H)，1.49(d/-6.5Hz，3H),1.35(s，9H);LRMS(ESI):邊/z:223.2。ii.制備1-(6-氨基吡啶-2-基)乙醇于^[6-(l-羥基乙基)吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺(2.0g,9.6mmol)的二噍烷(20mL)溶液中，加入9NHC1水溶液(IOmL)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罥OOX:，持續(xù)24小時。冷卻至25X:后，該溶液以固體NaOH中和至pH=9,并以EtOAc(50mL)稀釋。所得的混合物以飽和NaHC03水溶液(2x30mL)清洗。有機層以無水硫酸鈉干燥，過濾及濃縮。將所得的殘余物溶于二氯甲烷(10:1，5mL)。加入乙醚(10mL)，并將該溶液靜置24小時。將所得的晶體過濾，并以乙醚(2x10mL)清洗，提供白色固體的上述標題中間體(O.65g，49%)。力NMR(400MHz,CDC13)，5:7.43(t，/=7.5Hz，1H)，6.59(d，/-7.3Hz，1H),6.39(d，/=8.1Hz，1H)，4.72(q，/=6.3Hz，1H)，4.43(bs，2H)，4.21(bs，1H)，1.45(d，/=6.3Hz，3H);LRMS(ESI):邁/z:139.1。iii.(+)-4'-氰基-N-[6-(l-羥基乙基)吡啶-2-基]聯(lián)苯基-4-磺酰胺及(-)-4'-氰基-N-[6-(l-羥基乙基)吡啶-2-基]聯(lián)苯基-4-磺酰胺于1-(6-氨基吡啶-2-基)乙醇(O.20g，1.4mmol)和二異丙基乙胺(0.22mL,1.8mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中，加入(三甲基)氯珪烷(0.48mL，2.9mmol)。1小時后，將該反應(yīng)混合物濃縮，再將所得的殘余物溶于二氯甲烷(2mL)及吡啶(2mL)中。然后將4'-氰基聯(lián)苯基-4-磺酰氯(O.43g，1.53mmol)加入該反應(yīng)混合物。3小時后，將該反應(yīng)混合物真空濃縮。所得的殘余物以乙酸(lmL)及甲醇(lmL)稀釋，并攪拌0.5小時。然后該反應(yīng)混合物以乙酸乙酯(50mL)稀釋，并以飽和碳酸氫鈉水溶液(2x30mL)清洗。將有機層濃縮后，所得的殘余物以快速柱色傳法(l:1己烷/乙酸乙酯)純化。所得外消旋產(chǎn)物通過溶于乙醚(5mL)并加入HCl(1N于Et20中)而轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，提供標題所述的外消旋產(chǎn)物，為白色固體(0.21g,37%)。力NMR(400MHz，CD3OD),5:8.01(d，/=8.3，2H),7.96(t，/-8.1，1H)，7.81(d，/=8.6Hz，2H)，7.78-7.73(m，4H),7.21—7.16(m，2H)，4.86(q，/=6.6Hz，1H)，1.38(d，/=6.6Hz，3H)。HRMS(ESI):計算值C2。H18N303S邁/z:380.1069;實測值380.1061;分析計算C2。H17N303SHC1:C，57.76;H，4.36;N，10.10;實測值C，57.87;H，4.58;N，9.88。該外消旋游離堿經(jīng)由制備級對映異構(gòu)體分離法分離，其使用超臨界二氧化碳構(gòu)成大部分流動相的超臨界流體色鐠法(SFC)技術(shù)開發(fā)。手性對映異構(gòu)體的拆分與分離在BergerSFCMultiram純化系統(tǒng)(MettlerToledoAutoChem，Inc)上進行。用于分離對映異構(gòu)體的制備級色鐠法的條件包括ChiralpakAD-H(直鏈淀粉三-(3，5-二甲基苯基氨基曱酸酯))250x21mm，5]u半制備級柱，作為手性固定相(ChiralTechnologies,Inc.)。柱溫維持在35匸。所用流動相為超臨界C02，以40%甲醇作為修飾劑，等度維持于50mL/min的流速及100巴恒定壓力。對映異構(gòu)體l[oc]。(MeOH)=-66.67。。對映異構(gòu)體2[ct]D(MeOH)=+100°。實施例3:(-)-4'-氰基-^[6-(1-羥基丙基)吡咬-2-基]聯(lián)苯基-4-磺酰胺及(+)-4'-氰基-F[6-(1-羥基丙基)吡啶-2-基]聯(lián)苯基-4-<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage44</formula>上述標題的外消旋混合物乃使用以上制備實施例2所述的操作程序來制備，除了以溴化乙基鎂代替氯化甲基鎂。該外消旋混合物維持為游離堿，而不轉(zhuǎn)化為鹽。經(jīng)高效快速色鐠法純化(15—60%EtOAc于己烷中)提供產(chǎn)物(0.267g，83%)。力NMR(400MHz,CDC13)，5:8.05(d，/二8.3Hz，2H)，7.76(m，2H)，7.58-7.71(m，6H)，7.15(d，/-8.3Hz，1H)，6.81(d，/=7.6Hz，1H)，4,62(dd，/-7.2，4.9Hz，1H),1.60-1.87(m，2H)，0.89(t，/=7.5Hz，3H);LRMS(ESI):邊/z:394.0。制備級對映異構(gòu)體分離法類似于上述實施例2所使用的方法。用于分離對映異構(gòu)體的制備級色譜法的條件包括ChiralpakAD-H(直鏈作為手性固定相(ChiralTechnologies,Inc.)。柱溫維持于35匸。所用流動相為超臨界C02,以45%甲醇作為修飾劑，等度維持于55mL/min的流速及140巴恒定壓力。將樣品溶于甲醇至IOOmg/mL，柱負載能力達到每注入lmL有50mg。每一次注入的總運行時間為6.1分鐘。第一個對映異構(gòu)體(-)的保留時間為4.0分鐘，第二個洗脫的對映異構(gòu)體(+)在5.0分鐘從柱中洗脫。比旋光度，[a]D，對于(-)及(+)分別測定為-17.34°及+22.29°。對映異構(gòu)體1:(_)-4'-氰基-舲[6-(1-羥基丙基)吡啶-2-基]聯(lián)苯基-4-磺酰胺。[a]D(Me0H)=-19.77。;分析計算C21H19N305S0.17H20:C，63.61;H，4.92;N，10.60。實測值C，63.59;H，4.93;N，10.60。對映異構(gòu)體2:(+)-4'-氰基-^[6-(l-羥基丙基)吡啶-2-基]聯(lián)苯基-4-磺酰胺。[a]D(Me0H)=+18.92。;分析計算C21H19N305S0.14H20:C，63.70;H，4.91;N，10.61。實測值C，63.68;H，4.92;N，10.45。實施例4:(+)-4'-氰基-N-[6-(1-羥基乙基)吡咬-2-基]-3-甲基聯(lián)苯基-4-磺酰胺及(-)-4'-氰基-N-[6-(l-羥基乙基)吡啶-2-基]-3-甲基聯(lián)苯基-4-磺酰胺試劑4-溴基-2-甲基-薩(6-{1-[(三甲硅基)氧基]乙基}吡啶-2-基)苯磺酰胺乃遵循以上實施例2制備4'-氰基-N-[6-(1-羥基乙基)吡啶-2-基]聯(lián)苯基-4-磺酰胺所述制備。向該磺酰胺試劑(0.11g，0.3mmol)中加入4-氰基苯基硼酸(0.087g，O.59mmol)、Pd(PPh3)4(0.034，0.03mmol)、碳酸鈉(0.1g,1.18mmol)、DMF(2mL)及水(lmL)，淀粉三-瞎))250x21mm，5ju半制備級柱，該混合物置于微波管中，以200t;微波加熱30分鐘。該混合物以乙酸乙酯稀釋，并以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水清洗。該有機層以無水硫酸鈉干燥。經(jīng)高效快速色譜法純化(15—70%EtOAc于己烷中)，提供上述標題的產(chǎn)物(0.081g,74%)。NMR(400MHz，CDC13),5:8.19(d，/-8.1Hz，1H)，7.70-7.77(m，2H)，7.63-7.69(m，2H)，7.57(t，/=8.OHz，1H)，7.46-7.53(m，2H),7.00(m，1H)，6.81(m，1H)，4.78(m，1H),2,78(s，3H),1.44(d，/=6.6Hz,3H);HRMS(ESI)/z/z計算值C21H2。N305S394.1220，實測值為394,1215;制備級對映異構(gòu)體分離法相似于以上實施例2所使用的方法。用于分離對映異構(gòu)體的制備級色譜法的條件包括Chiralcel0J-H(纖維素三-(4-曱基苯曱酸酯)250x21mm，5p半制備級柱，作為手性固定相(ChiralTechnologies,Inc.)。柱溫維持于35*C。所用的流動相為超臨界C02，以25%異丙醇作為修飾劑，等度維持于50mL/min的流速及140巴恒定壓力。對映異構(gòu)體l:(—)—V—氰基—N_[6—(卜羥基乙基)吡啶—2-基]一3一曱基聯(lián)苯基-4-磺酰胺。[ct]d(MeOH)=-12.12。;分析計算C21H19N305S0.21H20:C，63.49;H，4.93;N，10.58。實測值C，63.45;H，4.73;N，10.54。對映異構(gòu)體2:(+)-4'-氰基-N-[6-(l-羥基乙基)吡啶-2-基]-3-甲基聯(lián)苯基-4-磺酰胺。[oc]d(Me0H)=+11.43。;分析計算C21H19N305S0.20H2O:C，63.52;H，4.92;N，10.58。實測值C,63,55;H，4.85;N，10.51。實施例5:N-(6-氨基吡啶-2-基)-4-氯-2-氟-5-甲基苯磺酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage46</formula>于2，6-二氨基吡啶(178mg，1.6m邁o1，2.2equiv)的吡咬(7mL)溶液中，于24t:下，加入4-氯-2-氟-5-曱基苯磺酰氯(188mg,0.735mmol，lequiv)。18小時后，該反應(yīng)混合物于真空濃縮。所得的殘余物在飽和氯化銨水溶液(20mL)與乙酸乙酯(20mL)之間分配。分離有機層，而水層以乙酸乙酯(2x20mL)萃取。收集的有機物以無水>5危酸鈉干燥，過濾及濃縮。經(jīng)制備級HPLC純化提供產(chǎn)物(69mg，27%)。^NMR(400MHz，CDC13)，5:7.80(d，/=7.6Hz，1H)，7.42(t，/=8.3Hz，1H)，7.08(d，/-9.4Hz，1H)，6.83(d，/-8.3Hz，1H),6.00(d，/=8.3Hz，1H),5.91(s，2H)，2.38(s，3H);計算值C12H12N302C1FS邊/z316.0318;實測值316.0322;分析計算CuHuNAClFS0.27CH3C02H:C，45.37;H，3.67;N，12.66;實測值C,45.08;H，3.67;N，12.65。實施例9:4'-氰基-A^[6-(羥基曱基)吡啶-2-基]聯(lián)苯基-4-磺酰變i.制備N-[6-(l-羥基乙基)吡啶-2-基]-2，2-二甲基丙酰胺于^"(6-甲?；拎?2-基)-2，2-二甲基丙酰胺(3.0g,14.9mmol)的甲醇(IOmL)溶液中，加入硼氫化鈉(l.37g,37.1mmol)，并攪拌3小時。該混合物以乙酸乙酯(50mL)稀釋。該混合物以鹽酸水溶液(2x30mL，0.1N)及飽和碳酸氫鈉(2x50mL)清洗。該有機層以無水硫酸鈉干燥，過濾并濃縮提供上述標題中間體，為白色固體(2.49g，80%)。力腿(400MHz，CDCU，S:8.16(d，/=8.3Hz，1H),8.00(brs，1H)，7.71(t，/-7.8Hz，1H)，7.12(d，/-7.5Hz，1H)，4.05-3.96(m，2H)，1.35(s，9H);LRMS(ESI):邊/z:209.2。ii.制備(6-氨基吡啶-2-基)甲醇于二喁烷(15mL)溶液中加入N-[6-(l-羥基乙基)吡啶-2-基]-2，2-二曱基丙酰胺(1.5g，7.2mmol)及鹽酸水溶液(6N，15mL)，將該混合物于901C下攪拌14小時。該溶液冷卻至OX:，以乙醚(2x30mL)研磨后，將水層以氫氧化鈉中和至約pH8。該混合物以氯仿/IPA(10:1，50mL)稀釋。該混合物再以飽和鹽水溶液(2x50mL)清洗。有機層以無水硫酸鈉干燥，過濾及濃縮，提供上述標題的中間體，其為白色固體(O.86g，96%)。HPLC:Rt0.628分鐘。(99.5%面積)。^腿(400MHz,CDC13)，S:7.48(t，/=7.4Hz，1H)，6.66(d，/=7.3Hz，1H)，6.50(d，/=8.4Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.23(bs，2H)。LCMS(ESI):邊/z:125.2。iii.制備6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-胺于二氯曱烷(15mL)溶液中加入(6-氨基吡啶-2-基)甲醇(0.72g，5.8mmol)、叔丁基(氯基)二曱基硅烷(1.05g,6.95mmol)及三乙胺(1.05mL，7.53mmo1)。將該混合物攪拌24小時，并以飽和碳酸氬鈉Ux30mL)及鹽酸水溶液(2x30mL,0.1N)清洗。有機層以無水碗^酸鈉干燥，過濾及真空濃縮。經(jīng)硅膠色鐠法完成純化，其以己烷乙酸乙酯(l:l)洗脫，合并級分并濃縮，以提供標題產(chǎn)物，為白色固體(1.06g，70°/。)。HPLC:Rt2.58分鐘(96.5%面積)。力腿(400MHz,CDC13)，5:7.34(t，/=7.6Hz，1H)，6.75(d,/=7.6Hz，1H)，6.25(d,/-8.1Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.27(bs，2H)，0.84(s，9H),0.11(s，6H);LRMS(ESI):Wz239.2。iv.制備f[6-(([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-基]-4'-氰基聯(lián)苯基-4-磺酰胺于二氯甲烷(3mL)溶液中加入6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)吡啶-2-胺(0.15g，0.63mmol)、4'-氰基聯(lián)苯基-4-磺酰氯(0.18g，0.63mmol)及吡咬(l.0mL)。將該混合物攪拌3小時，然后以飽和碳酸氫鈉(2x30mL)及鹽酸水溶液(2x30mL，0.1N)清洗。有機層以無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮。經(jīng)硅膠色鐠法完成純化，其以己烷乙酸乙酯(l:l)洗脫，濃縮合并的級分以提供上述標題的白色固體中間體(O.21g，76°/。)。HPLC:Rt4.236分鐘(81%面積)。^NMR(400MHz,CDC13)，5:7.89(d，7-8.3Hz，2H)，7.60(d，/=8.3Hz，2H)，7.52-7.49(m，4H)，7.43(t，/=7.6Hz，1H)，6.87(d，/=8.6Hz，1H)，6.59(d，/=7.3Hz，1H)，6.22(d，/=8.0Hz，1H)，4.55(s，2H)，0.82(s，9H)，0.05(s，6H);LRMS(ESI):邊/z:480.1。v.制備4'-氰基-薩[6-(羥基曱基)吡啶-2-基]聯(lián)苯基-4-磺酰胺于乙醇(5mL)溶液加入N-[6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}曱基)吡啶-2-基]-4'-氰基聯(lián)苯基-4-磺酰胺(O.21g,0.44mmol)及鹽酸水溶液(1.0mL，1N)。將該混合物攪拌2小時后，再以乙酸乙酯(40mL)稀釋。該混合物以飽和碳酸氫鈉(2x30mL)及鹽酸水溶液(2x30mL，0.1N)清洗。有機層以無水硫酸鈉干燥，過濾及真空濃縮。經(jīng)硅膠色鐠法完成純化，其以己烷乙酸乙酯(l:l)洗脫，合并純化的級分并濃度。殘余物自乙酸乙酯再結(jié)晶，并真空干燥以提供上述標題的灰白色結(jié)晶固體產(chǎn)物(O.13g，79%)。HPLC:Rt2.450分鐘(99.5%面積)。力纖(400MHz，CD3OD)，5:7.92(d，/=8.6Hz，2H)，7.71-7.66(m，6H)，7.53(t，/=8.1Hz，1H)，6.94(d，/=8.6Hz，1H)，6.83(d，/=8.1Hz，1H)，4.39(s，2H);HRMS(ESI):邊/z計算值(C19H16N303S):366.0912;實測值366.0914。方法C實施例6:N-(6-氨基-4-曱基吡啶-2-基)-4-氯-2-氟-5-甲基苯磺酰胺<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage50</formula>于24X:下，于叔丁基(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(146mg，0.652mmol，1equiv)的他咬(3mU溶液中，加入4-氯-2-氟-5-甲基苯碌酰氯(200mg，0.782mmo1，1.2equiv)。24小時后，將反應(yīng)混合物于真空濃縮(~25mmHg)。殘余物以飽和氯化銨水溶液(10mL)稀釋，所得的溶液以乙酸乙酯(3x5mL)萃取。該收集的有機物以無水硫酸鈉干燥、過濾及濃縮。于241C下，于粗產(chǎn)物的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(lmL)。16小時后，該反應(yīng)混合物以真空濃縮(~25mmHg)。經(jīng)高效快速色鐠法純化(0.5—3%甲醇/二氯甲烷)提供所命名的化合物(212mg，98%)。力腿(楊MHz，廳0-《)，S:12.00(brs，1H)，7.82(d，/=7.8Hz，1H)，7.49(d，/=9.6Hz，1H)，6.51(brs，2H)，6.03(s，1H)，5.74(s，1H)，2.34(s，3H)，2.05(s，3H);計算值CnH^3()2ClFS邊/z:330.0474;實測值330.0470。實施例7:N-(6-氨基吡啶-2-基)-4-丁氧基苯磺酰胺將4-丁氧基苯磺酰氯(160jnmol，2.0eq，400juL，0.40M于無水吡啶中)及叔丁基(6-氨基吡啶-2-基)氨基曱酸酯(80jimol，1.0eq，400nL，0.20M于無水吡啶中)加入裝有攪拌棒的試管(75x10mm,使用前于110匸下加熱干燥16小時)中。該試管以Parafilm覆蓋，于室溫下攪拌24小時。溶劑(吡啶)于真空下蒸發(fā)。將三氟乙酸(320JliL，52.0eq.，過量，凈)加入該試管。該試管加蓋后，于室溫下渦旋5小時。將過量的TFA真空去除，而殘余物溶于DMSO(1.340mL),并以HPLC純化。卞NMR(500MHz，DMSO-《)5:7.73(d，/=7.7Hz，2H)，7.21(t，/=7.2Hz，1H)，6.96(d，/=6.9Hz，1H)，6.10(d，/=6.1Hz，1H)，5.92(d，5.9Hz，1H)，3.96(t，/-6.6Hz，1H)，1.64(m，2H)，1.37(m，2H)，0.87(t，/=7.4Hz，3H)。LRMSm/z:322.0。方法D實施例8:4'-氰基-N-[6-(乙基氨基)吡啶-2-基]聯(lián)苯基-4-磺酰<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage51</formula>于N-(6-氨基吡啶-2-基)-4'-氰基聯(lián)苯基-4-磺酰胺(0.08g，O.23mmol)的甲醇(lmL)懸浮液中，加入乙醛(0.02mL，0.34mmol)和分子篩(4A)。將所得的懸浮液攪拌30分鐘后，然后加入氛基硼氫化鈉(0.043g，0.70mmol)。6小時后，該反應(yīng)混合物以飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋，水層以二氯甲烷(2x10mL)萃取。合并的有機層以鹽水清洗，并以硫酸鈉干燥。經(jīng)高效快速色鐠法純化(25%EtOAc于己烷中)提供產(chǎn)物(0.055g，63%)。!HNMR(400MHz，CDC13)，5:8.03(d，/=8.6Hz，2H)，7.73(d，/=8.6Hz，2H)，7.65(d，/-8.6Hz，2H)，7.62(d，/=8.6Hz，2H)，7.40(t，/=8.3Hz，1H)，6.64(d，/=8.1Hz，1H)，5.88(d，/=8.3Hz，1H)，3.10-3.21(m，2H)1.23(t，/=7.2Hz，3H);LRMS(ESI)zz/二'379.12;分析計算C2。H18N402S:C，63.47;H，4.79;N，14.80。實測值C，63.11;H，4.82;N，14.63。此外，顯示于表1中的其余實施例，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用適當?shù)脑献裱陨蠈嵤├兴龅姆椒▉碇苽?。表l<table>complextableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表l中，"min"意指分鐘；術(shù)語"MS"意指質(zhì)i普；術(shù)語邊/z意指質(zhì)荷比；術(shù)語"HPLC"意指高效液相色譜法；術(shù)語"Ki"意指對抗11PHSD1的活性，經(jīng)由上述測定所測得；N/A意指未測試。表2<table>complextableseeoriginalpage54</column></row><table>*對比實施例A為來自W02005-0148631A1的實施例117。以上已描述了本發(fā)明的多個實施方案，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將認識到會落入本發(fā)明范圍的其他較小改變。本發(fā)明的寬度與范圍不應(yīng)由任何上述示例性實施方案來限制，而僅應(yīng)依據(jù)下列權(quán)利要求及其等同方案來限定。權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中R1為H或(C1-C4)烷基；R2為H或(C1-C4)烷基；R3為H、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；并且當該化合物為手性化合物時，該化合物為(+)對映異構(gòu)體，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。2.如權(quán)利要求l的化合物、其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其中^為H。3.如權(quán)利要求1或2任一項的化合物、其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其中113為H或CH3。4.如權(quán)利要求l、2或3任一項的化合物、其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，其中112為-CH2CH3。5.化合物，選自其中當該化合物為手性化合物時，該化合物為(+)對映異構(gòu)體，或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。6.具有式II的化合物NCII或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。7.藥物組合物，包含有效量的如權(quán)利要求1、2、3、4、5或6任一項的化合物或其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，和藥學(xué)上可接受的載體。8.治療會通過用11pHSDl抑制劑治療而獲益的疾病、病癥或障礙的方法，包括向哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求1、2、3、4、5或6任一項的化合物、其可藥用鹽、水合物或溶劑化物。9.如權(quán)利要求8的方法，其中所述疾病、病癥或障礙是2型糖10.如權(quán)利要求8的方法，其中所述疾病、病癥或障礙選自代謝綜合征、胰島素抵抗綜合征、肥胖、青光眼、高脂血癥、高血糖癥、高胰島素血癥、骨質(zhì)疏松癥、動脈粥樣硬化、癡呆、抑郁或其中肝臟為靶器官的疾病。11.如權(quán)利要求10的方法，其中所述疾病、病癥或障礙是青光眼，并且所述方法包括向哺乳動物施用有效量的如權(quán)利要求1、2、3、4、o々o〈NH5或6任一項的化合物、其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，聯(lián)合前列腺素類受體激動劑，其中所述激動劑是拉坦前列素。12.如權(quán)利要求l、2、3、4、5或6任一項的化合物、其可藥用鹽、水合物或溶劑化物，用作藥物。13.如權(quán)利要求l、2、3、4、5或6任一項的化合物、其可藥用鹽、水合物或溶劑化物在制備用于治療會通過用11PHSD1抑制劑治療而獲益的疾病、病癥或障礙(諸如2型糖尿病)的藥物中的用途。14.新穎化合物、鹽、水合物、溶劑化物、中間體、治療方法、藥物組合物或用途，其實質(zhì)上如本文參照實施例所述。全文摘要本發(fā)明涉及新穎的化合物，包含本文所述的化合物、其可藥用鹽、水合物或溶劑化物的藥物組合物，以及該化合物在醫(yī)藥中及用于制備作用于人類11-β-羥基類固醇脫氫酶1型(11βHSD1)的藥物的用途。文檔編號C07D417/12GK101198605SQ200680021515公開日2008年6月11日申請日期2006年6月6日優(yōu)先權(quán)日2005年6月16日發(fā)明者M·休,S·K·奈爾,W·D·泰勒申請人:輝瑞大藥廠