專利名稱：：噻吩并吡啶化合物和其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及能夠調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)因子(HIF)的穩(wěn)定性和/或活性的新穎化合物。技術(shù)背景低氧誘導(dǎo)因子(HIF)是一種介導(dǎo)基因表達(dá)響應(yīng)細(xì)胞氧濃度改變而改變的基本螺旋-環(huán)-螺旋(bHLH)PAS(Per/Arnt/Sim)轉(zhuǎn)錄活化因子。HIF是一種含有氧調(diào)控a亞單位(HIFa)和組成性表達(dá)P亞單位(HIFP)的雜二聚體，其也被稱為芳基烴受體核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(ARNT)。在含氧(常氧)細(xì)胞中，HIFa亞單位經(jīng)涉及vonHippel-Lindau腫瘤抑制基因(pVHL)E3連接酶復(fù)合物泛素化的機(jī)制而迅速降解。在低氧條件下，HIFcx未降解且活性HIFa/p復(fù)合物積聚于核中，并且活化包括糖酵解酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、促紅細(xì)胞生成素(EPO)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的若干基因的表達(dá)。(Jiang等人，(1996)J.Biol.Chem"271:17771-17778;Iliopoulus等人'(1996)Proc.Natl.Acad.Sci,USA,21:10595-10599;Maxwell等人，(1999),Nature,塑:271-275;Sutter等人，(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,22:4748-4753;Cockman等人，(2000)J.Biol.Chem，221:25733-25741;和Tanimoto等人，(2000)EMBO.J.ii:4298-4309。)在大多數(shù)細(xì)胞中，HIFa的含量對低氧起反應(yīng)而升高，并且當(dāng)動(dòng)物經(jīng)歷貧血或低氧時(shí)將于活體內(nèi)誘導(dǎo)HIFa。HIFa含量將在低氧癥發(fā)作后數(shù)小時(shí)內(nèi)升髙，并且誘導(dǎo)多個(gè)有益的細(xì)胞過程，包括細(xì)胞保護(hù)作用、紅細(xì)胞生成增強(qiáng)和對缺血或低氧狀態(tài)的生理適應(yīng)。誘導(dǎo)HIFa對于諸如急性心肌缺血和早期梗塞、肺動(dòng)脈高壓、發(fā)炎和貧血等病況可能有益。HIFcx的含量也因模擬低氧的多種因素而增加，包括諸如去鐵胺(desferrioxamine,DFO)的鐵螯合劑和諸如CoCl2的二價(jià)金屬鹽。此外，己發(fā)現(xiàn)最初鑒別為前膠原脯氨酰羥化酶抑制劑的化合物能夠使HIFa穩(wěn)定。所述化合物的實(shí)例可見于例如Majamaa等人(1984)EurJBiochem138:239-245;Majamaa等人(1985)BiochemJ229:127-133;Kivirikko禾口Myllyharju(1998)MatrixBiol16:357-368;Bickel等人(1998)Hepatology28:404-411;Friedman等人(2000)ProcNatlAcadSciUSA97:4736-4741;Franklin(1991)BiochemSocTrans19):812-815;禾tlFranklin等人(2001)BiochemJ353:333-338。此外，可使HIFa穩(wěn)定的化合物已描述于例如國際公開案第WO03/049686號、第WO02/074981號、第WO03/080566號和第WO2004/108681號中。仍需要可有效預(yù)防包括貧血的與HIF相關(guān)的病癥和由例如因動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和肺病(諸如肺栓塞)等而引起的局部缺血所引起的組織損傷的化合物。本文提供調(diào)節(jié)HIF并且因此可用于治療和預(yù)防包括涉及貧血、局部缺血和低氧癥的病況的HIF相關(guān)病癥的化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及可調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)因子(HIF)的穩(wěn)定性和/或活性的新穎化合物和方法。一方面，提供以式I表示的化合物其中q為0或1;X或Y中的一者為-S-，且另一者為=(:(117)-;W選自由以下基團(tuán)組成的群組羥基、垸氧基、經(jīng)取代垸氧基、酰氧基、環(huán)垸氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、巰基、硫醚、氨基、經(jīng)取代氨基和氨?；?；W選自由氫、氘和甲基組成的群組；P選自由氫、氘、垸基和經(jīng)取代烷基組成的群組；W選自由氫、垸基和經(jīng)取代垸基組成的群組；RS選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵基、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)垸氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨酰基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、硫醚、氰基和?；?16和117獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、羥基、氰基、鹵基、硝基、?；?、氨基、經(jīng)取代氨基、酰氨基、磺?；?、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、硫醚、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、酯和前藥。本發(fā)明還提供包含一種或一種以上式I化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑的醫(yī)藥組合物。在一些實(shí)施例中，所述組合物另外包含至少一種其它治療劑。在一些實(shí)施例中，所述藥劑選自由以下物質(zhì)組成的群組維生素B12、葉酸、硫酸亞鐵、重組人類促紅細(xì)胞生成素和紅細(xì)胞生成刺激蛋白(ESP)。本發(fā)明還涉及治療、預(yù)先治療至少部分由低氧誘導(dǎo)因子(HIF)和/或促紅細(xì)胞生成素(EPO)介導(dǎo)的病況或延緩其發(fā)作的方法，其包含向患者投與治療有效量的式I化合物。無具體實(shí)施方式在描述本發(fā)明的組合物和方法之前，應(yīng)了解由于所述特定方法、方案、細(xì)胞系、檢定和試劑可能變化，故本發(fā)明不限于所述的這些內(nèi)容。還應(yīng)了解，本文所使用的術(shù)語打算描述本發(fā)明的特定實(shí)施例，且不打算以任何方式限制隨附權(quán)利要求中所述的本發(fā)明的范圍。l.本發(fā)明的化合物如上文所述，本發(fā)明涉及式I的化合物其中q為0或1;X或Y中的一者為-S-，且另一者為-C(R7)-;Ri選自由以下基團(tuán)組成的群組羥基、垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰氧基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、巰基、硫醚、氨基、經(jīng)取代氨基和氨酰基；R"選自由氫、氖和甲基組成的群組；W選自由氫、氖、烷基和經(jīng)取代垸基組成的群組；W選自由氫、烷基和經(jīng)取代烷基組成的群組；RS選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵基、垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、環(huán)垸氧基、經(jīng)取代環(huán)垸氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨酰基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、硫醚、氰基和酰基；^和117獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、羥基、氰基、鹵基、硝基、?；?、氨基、經(jīng)取代氨基、酰氨基、磺酰基、垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代垸氧基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、硫醚、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、酯和前藥。在一實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式Ia的化合物其中R在另一實(shí)R2、R3、R4、R5、R6、R7和q如上文所定義。施例中，本發(fā)明涉及式Ib的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和q如上文所定義。在一些實(shí)施例中，q為0。在一些實(shí)施例中，W為羥基。在W為羥基的特定實(shí)施例中，R2、f和W都為氫。在一些實(shí)施例中，RS選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、鹵基、芳基、經(jīng)取代芳基、氰基、炔基和雜芳基。在特定實(shí)施例中，RS選自氫、甲基、溴基、氯基、苯基、氟苯基、氰基、乙炔基、呋喃基和噻吩基。在一些實(shí)施例中，RS選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵基、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、芳硫基和氰基。在特定實(shí)施例中，R6選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、溴基、甲基、苯基、三氟甲基苯基、苯氧基苯基、氟苯基、苯硫基、苯氧基、苯乙基、苯乙烯基和氰基。在一些實(shí)施例中，117為氫、芳基或經(jīng)取代芳基。在特定實(shí)施例中，w為氫、苯基或氣苯基。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式Ia的化合物，其中Ri為羥基；R2、113和114為氫；RS為氫、鹵基、烷基或芳基；116為氫、鹵基、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳硫基、烯基、經(jīng)取代烯基或芳氧基；且117為氫、芳基或經(jīng)取代芳基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、酯和前藥。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式Ia的化合物，其中Ri為羥基；R2、113和114為氫；RS為鹵基、烷基、炔基、氰基、芳基、經(jīng)取代芳基或雜芳基；W為氫、鹵基、烷基、芳基、經(jīng)取代芳基或氰基；且R"為氫、芳基或經(jīng)取代芳基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、酯和前藥。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式Ib的化合物，其中W為羥基；R2、R3和R4為氫；W為氫、鹵基、烷基或芳基；且W為鹵基、烷基、芳基、經(jīng)取代芳基或芳硫基；且117為氫或經(jīng)取代芳基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、酯和前藥。在另一實(shí)施例中，本發(fā)明涉及式Ib的化合物，其中W為羥基；R2、113和114為氫；W為氫、鹵基、垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、炔基或氰基；W為氫、鹵基、垸基、經(jīng)取代芳基、芳硫基或氰基；且W為氫或經(jīng)取代芳基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、酯和前藥。本申請案的代表性化合物提供于表A中。應(yīng)了解，以下結(jié)構(gòu)和全文結(jié)構(gòu)中的虛線表示存在于X與相鄰碳之間或Y與相鄰碳之間的雙鍵。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>表A<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>51lb3-呋喃基H=CH--s-52la3-呋喃基H陽S-=CH-53lb2-噻吩基H=CH--S-54la2-噻吩基H-S-=CH-55lb3-噻吩基H=CH--s-56la3-噻吩基H-S-=CH-57lb甲基H=CH--s-58la甲基H-S-=CH-59lb乙炔基H=CH--s-60la乙炔基H-S-=CH-61lb氰基H=CH--s-62la氰基H-S-=CH-本發(fā)明的范圍內(nèi)所包括的化合物包括例如[(2-溴-4-羥基-噻吩并[2，3-0|吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-溴-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-0|吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；U7-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；[(4-羥基-2,7-二甲基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-2,4-二甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-羥基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2《]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸；([4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸；([7-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸；[(2，7-二溴-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-溴-7-氯-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸;[(2-溴-4-氯-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(2,4-二溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-2-苯硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羥基-2-苯硫基-噻吩并[2,3《]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羥基-2，7-二苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-2，4-二苯基-噻吩并[3，2《]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-2-苯乙烯基-噻吩并[3，2-c〗吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-2-苯氧基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-2-苯乙基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸；([4-溴-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-氰基-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-0|吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；[(2-氰基-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-羥基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸；{[7-羥基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸；([4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡淀-6-羰基]-氨基}-乙酸；U3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸；U3-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸；{[4-氰基-3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸；{[2-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸；U2-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[2，3-雙-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2《]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基—乙酸；{[3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸；([2-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；{[2-(4-氟-苯基)-4-羥基-7-甲基-噻吩并[2,3《]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；[(7-氯-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-氯-7-羥基-噻吩并[3,2-0|吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-溴-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羥基-7-苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-4-苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；{[7-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3《]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；([4-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；2-(7-(呋喃-2-基)-4-羥基噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺基)乙酸；[(4-呋喃-2-基-7-羥基-噻吩并[3,2-(:]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-呋喃-3-基-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；2-(4—羥基-7-(噻吩-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺基)乙酸；[(7-羥基-4-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羥基-7-噻吩-3-基-噻吩并〖2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-4-噻吩-3-基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-輕基-7-甲基-噻吩并[2,3《]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-4-甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-乙炔基-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-氰基-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-氰基-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、酯和前藥。2.本發(fā)明的化合物和方法本發(fā)明還提供式I、Ia和/或Ib的化合物用于制造用以治療如下文所述的各種病況或病癥的藥物的用途。在一實(shí)施例中，提供一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑和治療有效量的至少一種選自由式I、Ia和/或Ib組成的群組的化合物。本發(fā)明還涵蓋另外包含至少一種選自包括(但不限于)以下物質(zhì)的群組的其它治療劑的藥物或組合物維生素B12、硫酸亞鐵、葉酸和/或重組促紅細(xì)胞生成素或紅細(xì)胞生成刺激蛋白(ESP)。本發(fā)明還涉及使用化合物或其組合物或藥物來治療、預(yù)先治療至少部分由低氧誘導(dǎo)因子(HIF)和/或促紅細(xì)胞生成素(EPO)介導(dǎo)的病況或延緩其發(fā)作。所述使用包含向哺乳動(dòng)物患者投與治療有效量的包含一種或一種以上式I、Ia和/或Ib的化合物的藥物或醫(yī)藥組合物。所述病況可選自由以下病況組成的群組貧血癥、神經(jīng)系統(tǒng)病癥和/或包括中風(fēng)、外傷、癲癇癥和神經(jīng)退化性疾病等情況的損傷、心肌梗塞、肝臟缺血、腎臟缺血、外周血管病癥、潰瘍、燒傷和慢性創(chuàng)傷、肺栓塞和缺血再灌注損傷。本發(fā)明還涉及一種抑制至少一種修飾低氧誘導(dǎo)因子a亞單位的羥化酶的活性的方法。所述方法包含使所述酶與抑制有效量的一種或一種以上選自包含式I、Ia和/或Ib的化合物的群組的化合物接觸。3.定義必須注意，除非另作明確指示，否則如本文和隨附權(quán)利要求中所使用，單數(shù)形式"一"和"所述"包括多個(gè)參考物。除非另作定義，否則本文所使用的所有科技術(shù)語都具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常所了解相同的含義。盡管可將與本文所述的方法和材料類似或等效的任何方法和材料用于本發(fā)明的實(shí)踐或測試中，但現(xiàn)僅對優(yōu)選方法、裝置和材料加以描述。出于描述和公開可能結(jié)合本發(fā)明使用的公開案中所報(bào)導(dǎo)的方法、試劑和工具的目的，本文所引用的所有公開案都是以全文引用的方式并入本文中。本文中無任何內(nèi)容可解釋為承認(rèn)本發(fā)明無權(quán)先于根據(jù)先前發(fā)明之所述公開內(nèi)容。除非另作指示，否則本發(fā)明的實(shí)踐中將使用處于所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
內(nèi)的化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)和藥理學(xué)常規(guī)方法。所述技術(shù)已在文獻(xiàn)中得以充分解釋。(例如參看Gennaro,A.R.編(1990)Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版，MackPublishingCo.;Colowick，S等人編，MethodsInEnzymology,AcademicPress,Inc.;D.M.Weir禾卩C.C.Blackwell編(1986)HandbookofExperimentalImmunology,第I-IV巻，BlackwellScientificPublications;Maniatis，T.等人編(1989)MolecularCloning:ALaboratoryManual,第2版,第I-III巻，ColdSpringHarborLaboratoryPress;Ausubel,F.M等人編(1999)ShortProtocolsinMolecularBiology,第4版，JohnWiley&Sons;Ream等人編(1998)MolecularBiologyTechniques:AnIntensiveLaboratoryCourse,AcademicPress;Newton&Graham編(1997)PCR(IntroductiontoBiotechniquesSeries),第2版，SpringerVerlag)。術(shù)語"HIFot"是指低氧誘導(dǎo)因子蛋白的a亞單位。HIFa可為任何人類或其他哺乳動(dòng)物蛋白或其片段，包括(但不限于)人HIF-la(基因庫寄存編號(GenbankAccessionNo.)Q16665)、HIF-2a(基因庫寄存編號AAB41495)和HIF-3a(基因庫寄存編號AAD22668);鼠科HIF-1a(基因庫寄存編號Q61221)、HIF-2a(基因庫寄存編號BAA20130和AAB41496)和HIF-3a(基因庫寄存編號AAC72734);大鼠HIF-la(基因庫寄存編號CAA70701)、HIF-2a(基因庫寄存編號CAB96612)和HIF-3a(基因庫寄存編號CAB96611);和牛HIF-la(基因庫寄存編號BAA78675)。HIFa也可為任何非哺乳動(dòng)物蛋白或其片段，包括非洲爪蟾(J^wo戸s/flev")HIF-la(基因庫寄存編號CAB96628)、黑腹果蠅(￡>myo/7/7ame/a"ogaWer)HIF-la(基因庫寄存編號JC4851)和雞HIF-la(基因庫寄存編號BAA34234)。HIFa的片段包括保留HIFa的至少一種功能或結(jié)構(gòu)特征的任何片段。HIFa片段包括(例如)由人HIF-la的氨基酸401到603(Huang等人，同上文)、氨基酸531到575(Jiang等人(1997)JBiol.Chem272:19253-19260)、氨基酸556到575(Tanimoto等人，同上文)、氨基酸557到571(Srinivas等人(1999)BiochemBiophysRes.Commun260:557-561)和氨基酸556到575(Ivan禾口Kaelin(2001)Science292:464-468)所界定的區(qū)域。另外，HIFa片段包括含有至少一處基序LXXLAP(例如，如人HIF-la天然序列L397到P化2和Ls59到Ps64中出現(xiàn)的基序)出現(xiàn)的任何片段。術(shù)語"HIFPH"是指能夠使HIF蛋白中的脯氨酸殘基羥基化的任何酶。經(jīng)HIFPH羥基化的脯氨酸殘基優(yōu)選包括基序LXXLAP內(nèi)所見的脯氨酸。HIFPH包括Taylor(2001,Gene275:125-132)所述且由Aravind與Koonin(2001,GenomeBiol2:RESEARCH0007)、Epstein等人(2001,Cell107:43-54)和Bmick與McKnight(2001，Science294:1337-1340)表征的Egl-Nine(EGLN)基因家族的成員。如本文所述的檢定中所使用的HIFPH2可選自人EGLN1(hEGLNl，基因庫寄存編號AAG33965;Dupuy等人(2000)Genomics69:348-54)、小鼠EGLN1(基因庫寄存編號CAC42515)和大鼠EGLN1(基因庫寄存編號P59722)?；蛘?，可將另一種HIFPH用于檢定中。所述HIFPH酶包括(但不限于)人EGLN2同功異型物1(基因庫寄存編號CAC42510;Taylor,同上文)、人EGLN2同功異型物3(基因庫寄存編號NP—542770)、小鼠EGLN2(基因庫寄存編號CAC42516)和大鼠EGLN2(基因庫寄存編號AA046(B9)、人EGLN3(基因庫寄存編號CAC42511;Taylor，同上文)、小鼠EGLN3(基因庫寄存編號CAC42517)和大鼠EGLN3(基因庫寄存編號AAA19321)。在本發(fā)明的其它實(shí)施例中，EGLN可包括線蟲(CaewoAak//^e/eg""s)EGL-9(基因庫寄存編號AAD56365)和黑腹果蠅CG1114基因產(chǎn)物(基因庫寄存編號AAF52050)。HIFPH還包括保留至少一種結(jié)構(gòu)或功能特征的前述全長蛋白的任何片段。如本文所使用的術(shù)語"貧血"是指導(dǎo)致血液中氧含量降低的血紅蛋白或紅細(xì)胞的任何異常。貧血可與紅細(xì)胞和/或血紅蛋白的異常產(chǎn)生、處理或性能相關(guān)。術(shù)語貧血是指血液中紅細(xì)胞的數(shù)量和/或血紅蛋白含量相對于正常血液含量的任何減少。貧血可由渚如急性或慢性腎病、感染、發(fā)炎、癌癥、照射、毒素、糖尿病和手術(shù)等病況引起。感染可能是由(例如)病毒、細(xì)菌和/或寄生蟲等引起。發(fā)炎可能是由感染或自體免疫病癥(諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)等所引起。貧血也可與由例如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔瘡、胃癌或大腸癌、外傷、損傷、手術(shù)程序等引起的失血相關(guān)。貧血還與放射療法、化療和腎透析相關(guān)。貧血還與經(jīng)歷以疊氮胸苷(azidothymidine)(齊多夫啶(zidovudine))或其它逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑進(jìn)行的治療的感染HIV的患者相關(guān)，且可在經(jīng)歷(例如)以含環(huán)狀順鉑或非順鉑的化療劑進(jìn)行的化療的癌癥患者體內(nèi)發(fā)展。再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合癥為將導(dǎo)致紅細(xì)胞產(chǎn)量降低的與骨髓衰竭相關(guān)的疾病。此外，貧血可由缺陷型或異常血紅蛋白或紅細(xì)胞引起，諸如包括小細(xì)胞性貧血、低色素性貧血等的病癥。貧血可由鐵轉(zhuǎn)運(yùn)、加工和利用方面的病癥引起，例如參看鐵粒幼細(xì)胞性貧血等。術(shù)語"病癥"、"疾病"和"病況"都是包涵性地使用且指偏離正常情況的任何病況。術(shù)語"貧血病況"和"貧血病癥"是指與貧血相關(guān)的任何病況、疾病或病癥。所述病癥包括(但不限于)上文所列的那些病癥。貧血病癥另外包括(但不限于)再生障礙性貧血、自體免疫溶血性貧血、骨髓移植、Churg-Strauss綜合癥、DiamondBlackfan貧血、范可尼貧血(Fanconi'sanemia)、Felty綜合癥、移植物抗宿主疾病、造血干細(xì)胞移植、溶血性尿毒癥綜合癥、骨髓增生異常綜合癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓纖維化、全血球減少癥、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、Schoenlein-Henoch紫癜、鐵粒幼細(xì)胞性貧血、伴有母細(xì)胞過多的難治性貧血、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、Shwachman綜合癥、鐮狀細(xì)胞疾病、重型地中海貧血、輕型地中海貧血、血小板減少性紫癜等。術(shù)語"促紅細(xì)胞生成素相關(guān)病況"是包涵性地使用且指與低于正常、異常或不適當(dāng)促紅細(xì)胞生成素調(diào)節(jié)相關(guān)的任何病況。促紅細(xì)胞生成素相關(guān)病況包括EPO含量增加將提供治療益處的任何病況。與所述病況相關(guān)的促紅細(xì)胞生成素的含量可通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可接受和利用的任何測量法測定。促紅細(xì)胞生成素相關(guān)病況包括諸如上文所述的那些病況的貧血病況。促紅細(xì)胞生成素相關(guān)病況另外包括促紅細(xì)胞生成素可提供神經(jīng)保護(hù)作用的神經(jīng)系統(tǒng)病癥和/或損傷，包括中風(fēng)、外傷、癲癇癥、神經(jīng)退化性疾病等情況。本發(fā)明所涵蓋的神經(jīng)退化性疾病包括阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease)、帕金森氏病(Parkinson'sdisease)、亨廷屯頁氏病(Huntington'sdisease)等。術(shù)語"促紅細(xì)胞生成素"是指任何重組或天然產(chǎn)生的促紅細(xì)胞生成素或ESP,例如包括人促紅細(xì)胞生成素(基因庫寄存編號AAA52400;Lin等人(1985)ProcNat'lAcad.SciUSA82:7580-7584)、EPOETIN人重組促紅細(xì)胞生成素(Amgen,Inc.,ThousandOaksCA)、ARANESP人重組促紅細(xì)胞生成素(Amgen)、PROCRIT人重組促紅細(xì)胞生成素(OrthoBiotechProducts,L.P.,RaritanNJ)、糖基化促紅細(xì)胞生成素(諸如美國專利第6,930,086號(其是以引用的方式并入)中所述者)等。術(shù)語"垸基"是指具有1到10個(gè)碳原子、優(yōu)選1到5個(gè)碳原子且更優(yōu)選1到3個(gè)碳原子的飽和單價(jià)烴基。這一術(shù)語是通過諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等基團(tuán)示范說明。術(shù)語"經(jīng)取代垸基"是指具有1到10個(gè)碳原子、優(yōu)選1到5個(gè)碳原子且具有1到5個(gè)取代基、優(yōu)選1到3個(gè)取代基的垸基，所述取代基獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、氨基羰基氨基、氨基硫羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、芳氧基芳基、經(jīng)取代芳氧基芳基、氰基、鹵素、羥基、硝基、氧基、硫基、羧基、羧基酯、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、硫醇、垸硫基、經(jīng)取代垸硫基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、環(huán)烷基硫基、經(jīng)取代環(huán)垸基硫基、雜芳基硫基、經(jīng)取代雜芳基硫基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、環(huán)垸氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、氧基羰基氨基、氧基硫基羰基氨基、-OS(0)2-垸基、.OS(0)2-經(jīng)取代垸基、.OS(0)2-芳基、-08(0)2-經(jīng)取代芳基、OS(0)2-雜芳基、.OS(0)2-經(jīng)取代雜芳基、-08(0)2-雜環(huán)基、-08(0)2-經(jīng)取代雜環(huán)基和-OSO2-NR40R40、-NR40S(O)2-NR40-垸基、-NR40S(O)2-NR40-經(jīng)取代烷基、^114()8(0)2^114()-芳基、^114()8(0)2^114()-經(jīng)取代芳基、^114()8(0)2^114()-雜芳基、^114()8(0)2^114()-經(jīng)取代雜芳基、^114()8(0)2^114()-雜環(huán)基和^114()8(0)2^114()-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中各R^獨(dú)立地選自氫或烷基。術(shù)語"垸氧基"是指基團(tuán)"垸基-O-"，其例如包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基等。術(shù)語"經(jīng)取代烷氧基"是指基團(tuán)"經(jīng)取代烷基-O-"。術(shù)語"?；?是指基團(tuán)H-C(O)-、烷基-C(O)-、經(jīng)取代垸基-C(O)-、烯基-C(O)-、經(jīng)取代烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、經(jīng)取代炔基-c(o)-、環(huán)烷基-c(o)-、經(jīng)取代環(huán)垸基-c(o)-、芳基-c(o)-、經(jīng)取代芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、經(jīng)取代雜芳基-c(o)-、雜環(huán)基-c(o)-和經(jīng)取代雜環(huán)基-c(o)-，其限制條件為所述雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基的氮原子不與-c(o)-基團(tuán)結(jié)合，其中垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文所定義。術(shù)語"氨?；?和前綴"氨甲?；?或"羧酰胺"或"經(jīng)取代氨甲酰基"或"經(jīng)取代羧酰胺"是指基團(tuán)-C(0)NR"R42，其中各R"獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、芳基、經(jīng)取代芳基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；或其中各R"與氮原子連接形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文所定義。術(shù)語"酰氧基"是指基團(tuán)垸基-C(O)O-、經(jīng)取代垸基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、經(jīng)取代烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、經(jīng)取代炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、經(jīng)取代芳基-c(o)o-、環(huán)垸基-c(o)o-、經(jīng)取代環(huán)垸基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、經(jīng)取代雜芳基-c(o)o-、雜環(huán)基-c(o)o-和經(jīng)取代雜環(huán)基-c(o)o-，其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文所定義。術(shù)語"烯基"是指具有2到6個(gè)碳原子且優(yōu)選2到4個(gè)碳原子并且具有至少l個(gè)且優(yōu)選1到2個(gè)烯系(>C=C<)不飽和位點(diǎn)的烯系不飽和單價(jià)烴基。所述基團(tuán)是通過乙烯基(乙烯-l-基)、烯丙基、丁-3-烯基等示范說明。術(shù)語"經(jīng)取代烯基"是指具有1到3個(gè)取代基且優(yōu)選1到2個(gè)取代基的烯基，所述取代基選自由以下基團(tuán)組成的群組垸氧基、經(jīng)取代垸氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。適當(dāng)時(shí)這一術(shù)語包括E(順式)與Z(反式)異構(gòu)體。其也包括E與Z組分的混合物。術(shù)語"炔基"是指具有2到6個(gè)碳原子且優(yōu)選2到3個(gè)碳原子并且具有至少1個(gè)且優(yōu)選1到2個(gè)炔系(-CeC-)不飽和位點(diǎn)的炔系不飽和單價(jià)烴基。這一基團(tuán)是通過乙炔-l-基、丙炔-l-基、丙炔-2-基等示范說明。術(shù)語"經(jīng)取代炔基"是指具有1到3個(gè)取代基且優(yōu)選1到2個(gè)取代基的炔基，所述取代基選自由以下基團(tuán)組成的群組垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨酰基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、卣素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。術(shù)語"氨基"是指基團(tuán)-NH2。術(shù)語"經(jīng)取代氨基"是指基團(tuán)-NR411141，其中各R41獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、-so2-垸基、-802-經(jīng)取代烷基、-302-烯基、-802-經(jīng)取代烯基、-802-環(huán)垸基、-S02-經(jīng)取代環(huán)垸基、-802-芳基、-302-經(jīng)取代芳基、-S02-雜芳基、-802-經(jīng)取代雜芳基、-S02-雜環(huán)基和-S02-經(jīng)取代雜環(huán)基，其限制條件為兩個(gè)R"基團(tuán)都不為氫；或R"基團(tuán)可與氮原子連接在一起形成雜環(huán)或經(jīng)取代雜環(huán)。術(shù)語"酰氨基"是指基團(tuán)-NR"C(0)烷基、-NR"C(0)經(jīng)取代垸基、^1145(:(0)環(huán)烷基、-NR45C(0)經(jīng)取代環(huán)烷基、-NR45C(0)烯基、^1145(:(0)經(jīng)取代烯基、^1145(:(0)炔基、^1145<:(0)經(jīng)取代炔基、^1145(:(0)芳基、^1145<:(0)經(jīng)取代芳基、-NR"c(o)雜芳基、^1145<:(0)經(jīng)取代雜芳基、^1145(:(0)雜環(huán)基和^1145(:(0)經(jīng)取代雜環(huán)基，其中R"為氫或垸基，且其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文所定義。術(shù)語"氧基羰基氨基"是指基團(tuán)-NR"C(0)0-垸基、^1146(:(0)0-經(jīng)取代垸基、^1146<:(0)0-烯基、^1146<:(0)0-經(jīng)取代烯基、^1146(:(0)0-炔基、-NR46c(o)o-經(jīng)取代炔基、^1146(:(0)0-環(huán)烷基、^1146(:(0)0-經(jīng)取代環(huán)垸基、>^1146(:(0)0-芳基、-nr46c(o)o-經(jīng)取代芳基、^1146<:(0)0-雜芳基、^1146(:(0)0-經(jīng)取代雜芳基、^1146<:(0)0-雜環(huán)基和^1146<:(0)0-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中R"為氫或垸基，且其中烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文所定義。術(shù)語"氧基硫基羰基氨基"是指基團(tuán)-NR"C(S)0-烷基、^1146(:(8)0-經(jīng)取代垸基、^1146<:(8)0-烯基、-NR46c(s)o-經(jīng)取代烯基、^1146<:(8)0-炔基、^1146<:(8)0-經(jīng)取代炔基、-NR46c(s)o-環(huán)烷基、^1146(:(8)0-經(jīng)取代環(huán)烷基、^尺46(:(8)0-芳基、^1146(:(8)0-經(jīng)取代芳基、^1146(:(8)0-雜芳基、-NR46C(S)045取代雜芳基、^1146(:(8)0-雜環(huán)基和-NR46C(S)0-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中1146為氫或烷基，且其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文所定義。術(shù)語"氨基羰氧基"或前綴"氨甲酰基氧基"或"經(jīng)取代氨甲?；趸?是指基團(tuán)-OC(0)NR47R47，其中各R"獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、垸基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基；或其中各R"與氮原子連接形成雜環(huán)基或經(jīng)取代雜環(huán)基，且其中垸基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文所定義。術(shù)語"氨基羰基氨基"是指基團(tuán)-NR"C(0)NR4、，其中各R"獨(dú)立地選自由氫和垸基組成的群組。術(shù)語"氨基硫基羰基氨基"是指基團(tuán)-NR"C(S)NR4、，其中各R"獨(dú)立地選自由氫和烷基組成的群組。術(shù)語"芳基"或"Ar"是指具有單一環(huán)(例如苯基)或多個(gè)稠環(huán)(例如萘基或蒽基)的具有6到14個(gè)碳原子的單價(jià)芳香族碳環(huán)基團(tuán)，所述稠環(huán)可為芳烴或可不為芳烴(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-l，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，其限制條件為連接點(diǎn)為芳基。優(yōu)選芳基包括苯基和萘基。術(shù)語"經(jīng)取代芳基"是指經(jīng)1到4個(gè)、優(yōu)選1到3個(gè)取代基取代的如本文所定義的芳基，所述取代基選自由以下基團(tuán)組成的群組羥基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、烷基、經(jīng)取代烷基、垸氧基、經(jīng)取代垸氧基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、脒基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；被恃趸?、氨基羰基氨基、氨基硫基羰基氨基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、環(huán)垸氧基、經(jīng)取代環(huán)垸氧基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、羧基、羧基酯、氰基、硫醇、烷硫基、經(jīng)取代垸硫基、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、雜芳基硫基、經(jīng)取代雜芳基硫基、環(huán)烷基硫基、經(jīng)取代環(huán)烷基硫基、雜環(huán)基硫基、經(jīng)取代雜環(huán)基硫基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)垸基、胍基、鹵基、硝基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、氧基羰基氨基、氧基硫基羰基氨基、-8(0)2-垸基、-S(0)2-經(jīng)取代烷基、-8(0)2-環(huán)烷基、-8(0)2-經(jīng)取代環(huán)垸基、-S(0)2-烯基、-8(0)2-經(jīng)取代烯基、-3(0)2-芳基、-S(0)2-經(jīng)取代芳基、-S(0)2-雜芳基、-S(0)2-經(jīng)取代雜芳基、-S(0)2-雜環(huán)基、-3(0)2-經(jīng)取代雜環(huán)基、-OS(0)2-垸基、-08(0)2-經(jīng)取代烷基、-08(0)2-芳基、-03(0)2-經(jīng)取代芳基、-03(0)2-雜芳基、-OS(0)2-經(jīng)取代雜芳基、-OS(0)2-雜環(huán)基、-OS(0)2-經(jīng)取代雜環(huán)基和-OS02-NR51R51、^11518(0)2^1151-烷基、^11518(0)2^1151-經(jīng)取代烷基、^11513(0)2^1151-芳基、^11518(0)2^1151-經(jīng)取代芳基、^11518(0)2^1151-雜芳基、-NR"S(0)2-NR5L經(jīng)取代雜芳基、^11518(0)2^1151-雜環(huán)基、-NR51S(0)2-NR51-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中各R"獨(dú)立地選自氫或烷基，其中每一所述術(shù)語都如本文所定義。術(shù)語"芳氧基"是指基團(tuán)芳基-O-，其包括例如苯氧基、萘氧基等。術(shù)語"經(jīng)取代芳氧基"是指經(jīng)取代芳基-0-基團(tuán)。。術(shù)語"芳氧基芳基"是指基團(tuán)-芳基-O-芳基。術(shù)語"經(jīng)取代芳氧基芳基"是指在任一個(gè)或兩個(gè)芳環(huán)上經(jīng)1到3個(gè)如上文關(guān)于經(jīng)取代芳基所定義的取代基取代的芳氧基芳基。術(shù)語"羧基"是指-COOH或其鹽。術(shù)語"羧基酯"是指基團(tuán)-C(O)O-垸基、-C(O)O-經(jīng)取代烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-經(jīng)取代烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-經(jīng)取代炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-經(jīng)取代芳基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)o-經(jīng)取代雜芳基、-c(o)o-雜環(huán)基和-c(o)o-經(jīng)取代雜環(huán)基。術(shù)語"環(huán)烷基"是指具有單一或多個(gè)環(huán)狀環(huán)的具有3到10個(gè)碳原子的環(huán)狀烷基，其包括例如金剛垸基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基等。術(shù)語"經(jīng)取代環(huán)垸基"是指具有1到5個(gè)選自由以下基團(tuán)組成的群組的取代基的環(huán)烷基氧基(=0)、硫基(=S)、烷基、經(jīng)取代垸基、垸氧基、經(jīng)取代烷氧基、?；Ⅴ０被?、酰氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、氰基、鹵素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環(huán)垸基、經(jīng)取代環(huán)烷基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基。術(shù)語"環(huán)垸氧基"是指-O-環(huán)垸基。術(shù)語"經(jīng)取代環(huán)垸氧基"是指-o-經(jīng)取代環(huán)烷基。術(shù)語"鹵基"或"鹵素"是指氟基、氯基、溴基和碘基且優(yōu)選氟基或氯基。術(shù)語"雜芳基"是指環(huán)內(nèi)具有1到15個(gè)碳原子、優(yōu)選1到IO個(gè)碳原子和1到4個(gè)選自由氧、氮和硫組成的群組的雜原子的芳香基。所述雜芳基可具有單一環(huán)(例如，吡啶基、呋喃基或噻吩基)或多個(gè)稠環(huán)(例如吲嗪基或苯并噻吩基)。氮和/或硫環(huán)原子可視情況經(jīng)氧化從而提供N-氧化物或亞砜和砜衍生物。優(yōu)選雜芳基包括吡啶基、吡咯基、B引哚基、噻吩基和呋喃基。術(shù)語"經(jīng)取代雜芳基"是指經(jīng)1到3個(gè)選自與關(guān)于經(jīng)取代芳基所定義相同的取代基群組的取代基取代的雜芳基。術(shù)語"雜芳氧基"是指基團(tuán)-O-雜芳基，且"經(jīng)取代雜芳氧基"是指基團(tuán)-O-經(jīng)取代雜芳基。術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指具有單一環(huán)或多個(gè)稠環(huán)、所述環(huán)內(nèi)具有1到10個(gè)碳原子和1到4個(gè)選自由氮、硫或氧組成的群組的雜原子的飽和或不飽和(但非芳香族)基團(tuán)，其中在稠環(huán)系統(tǒng)中，一個(gè)或一個(gè)以上所述環(huán)可為芳基或雜芳基，其限制條件為連接點(diǎn)在雜環(huán)處。氮和/或硫環(huán)原子可視情況經(jīng)氧化從而提供N-氧化物或亞砜和砜衍生物。術(shù)語"經(jīng)取代雜環(huán)基"是指經(jīng)1到3個(gè)與關(guān)于經(jīng)取代環(huán)烷基所定義相同的取代基取代的雜環(huán)基。雜環(huán)和雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲嗪、異吲哚、吲哚、二氫吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、喋啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲啉、異噻唑、吩嗪、異噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑垸、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、鄰苯二甲酰亞胺、1,2，3,4-四氫異喹啉、4,5，6，7-四氫苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、嗎啉基、硫嗎啉基(也稱為噻嗎啉基)、哌啶基、吡咯垸、四氫呋喃基等。"雜環(huán)基氧基"是指基團(tuán)-O-雜環(huán)基，且"經(jīng)取代雜環(huán)基氧基"是指基團(tuán)-O-經(jīng)取代雜環(huán)基。"硫醇"或"巰基"是指基團(tuán)-SH。術(shù)語"磺酰基"是指基團(tuán)-S02H。"烷硫基"和"硫醚"是指基團(tuán)-S-烷基，其中烷基如上文所定義。"經(jīng)取代烷硫基"是指基團(tuán)-S-經(jīng)取代垸基，其中烷基如上文所定義。"環(huán)垸基硫基"是指基團(tuán)-S-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基如上文所定義。"經(jīng)取代環(huán)烷基硫基"是指基團(tuán)-S-經(jīng)取代環(huán)垸基，其中經(jīng)取代環(huán)烷基如上文所定義。"芳硫基"是指基團(tuán)-S-芳基，且"經(jīng)取代芳硫基"是指基團(tuán)-S-經(jīng)取代芳基，其中芳基和經(jīng)取代芳基如本文所定義。"雜芳基硫基"是指基團(tuán)-S-雜芳基，且"經(jīng)取代雜芳基硫基"是指基團(tuán)-S-經(jīng)取代雜芳基，其中雜芳基和經(jīng)取代雜芳基如本文所定義。"雜環(huán)基硫基"是指基團(tuán)-S-雜環(huán)基，且"經(jīng)取代雜環(huán)基硫基"是指基團(tuán)-S-經(jīng)取代雜環(huán)基，其中雜環(huán)基和經(jīng)取代雜環(huán)基如本文所定義。術(shù)語"氨基酸"是指天然存在的氨基酸和合成類似物(例如，所述天然存在的氨基酸的D-立體異構(gòu)體，諸如D-蘇氨酸)和其衍生物中的任一種。a-氨基酸包含與氨基、羧基、氫原子和被稱為"側(cè)鏈"的不同基團(tuán)鍵結(jié)的碳原子。天然存在的氨基酸的側(cè)鏈已為所屬領(lǐng)域眾所周知，且例如包括氫(例如，如甘氨酸中)、垸基(例如，如丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸中)、經(jīng)取代垸基(例如，如蘇氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和賴氨酸中)、芳基烷基(例如，如苯丙氨酸和色氨酸中)、經(jīng)取代芳基垸基(例如，如酪氨酸中)和雜芳基垸基(例如，如組氨酸中)。所屬領(lǐng)域中也已知非天然氨基酸，如例如Williams編(1989)SynthesisofOpticallyActivea-AminoAcids,PergamonPress;Evans等人(1990)J.Amer.Chem.Soc.112:4011-4030;Pu等人(1991)J.Amer.Chem.Soc.56:1280-1283;Williams等人(1991)J.Amer.Chem.Soc.113:9276-9286和其中所引用的所有參考文獻(xiàn)中所述。本發(fā)明還包括非天然氨基酸的側(cè)鏈。"醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽"是指化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，所述鹽是由所屬領(lǐng)域眾所周知的多種有機(jī)和無機(jī)抗衡離子得到，且包括(僅例如)鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四垸基銨等；并且當(dāng)所述分子含有堿性官能團(tuán)時(shí)為有機(jī)或無機(jī)酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽等。如本文所使用的術(shù)語"前藥"是指包括具有以下特性的化學(xué)基團(tuán)的式I、Ia和Ib的化合物在活體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成所述化合物的甘氨酸或丙氨酸取代基上的羧酸基，和/或可從酰胺N原子分離，和/或可從噻吩并[2,3-c]吡啶的4-0原子或噻吩并[3,2-c]吡啶的7-0原子分離，和/或可從吡啶基環(huán)的N原子分離，從而提供活性藥物、其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或其生物學(xué)活性代謝物。適當(dāng)基團(tuán)已為所屬領(lǐng)域眾所周知且尤其包括對于甘氨酸或丙氨酸取代基上的羧酸部分來說選自(例如)以下物質(zhì)的前藥酯，包括(但不限于)由烷基醇、經(jīng)取代烷基醇、經(jīng)羥基取代的芳基和雜芳基等得到的酯；酰胺、尤其由式HNR"R"的胺得到的酰胺，其中R^和R"獨(dú)立地為氫、烷基、經(jīng)取代烷基、芳基、經(jīng)取代芳基等；羥甲基、醛和其衍生物；和對于吡啶基N原子來說選自(例如)N-氧化物和N-烷基衍生物的前藥。如本文所使用的術(shù)語"賦形劑"意謂用于生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品或其它片劑的惰性或無活性物質(zhì)，包括(但不限于)用作粘合劑、崩解劑、包衣、壓縮/封裝助劑、乳膏或洗劑、潤滑劑、不經(jīng)腸物質(zhì)、甜味劑或調(diào)味劑、懸浮劑/膠凝劑或濕法制粒劑的任何物質(zhì)。粘合劑包括例如卡波普(carbopol)、聚維酮、黃原膠等；包衣包括例如鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、結(jié)冷膠、麥芽糖糊精等；壓縮/封裝助劑包括例如碳酸鈣、右旋糖、果糖(fmctosedc)、蜂蜜(honeydc)、乳糖(脫水物或一水合物；視情況與阿斯巴甜(aspartame)、纖維素或微晶纖維素組合)、淀粉、蔗糖等；崩解劑包括例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、結(jié)冷膠、乙醇酸淀粉鈉等；乳膏和洗劑包括例如麥芽糖糊精、角叉菜膠等；潤滑劑包括例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂?；获R酸鈉等；用于咀嚼片的材料包括例如右旋糖、果糖、乳糖(一水合物，視情況與阿斯巴甜或纖維素組合)等；不經(jīng)腸物質(zhì)包括例如甘露糖醇、聚維酮等；增塑劑包括例如癸二酸二丁酯、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯等；懸浮劑/膠凝劑包括例如角叉菜膠、乙醇酸淀粉鈉、黃原膠等；甜味劑包括例如阿斯巴甜、右旋糖、果糖、山梨糖醇、蔗糖等；且濕法制粒劑包括例如碳酸鈣、麥芽糖糊精、微晶纖維素等。應(yīng)了解，在上文所定義的所有經(jīng)取代基團(tuán)中，本文不打算包括通過定義本身又具有取代基的取代基而獲得的聚合物(例如，經(jīng)取代芳基具有經(jīng)取代芳基作為取代基，而所述作為取代基者本身由經(jīng)取代芳基取代等)。在所述情形下，所述取代基的最大數(shù)目為3。也就是說，每一上述定義都受例如經(jīng)取代芳基限于-經(jīng)取代芳基-(經(jīng)取代芳基)-經(jīng)取代芳基這一限定的限制。類似地，應(yīng)了解上述定義不打算包括不允許的取代模式(例如，經(jīng)5個(gè)氟基取代的甲基或在烯系或炔系不飽和的a位的羥基)。所述不允許的取代模式為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知。4.化合物的制備本發(fā)明的化合物可使用例如以下通用方法和程序由易于獲得的原材料制備。應(yīng)了解，當(dāng)給定典型或優(yōu)選處理?xiàng)l件(即反應(yīng)溫度、時(shí)間、反應(yīng)物的摩爾比、溶劑、壓力等)時(shí)，除非另作說明，否則也可使用其它處理?xiàng)l件。最佳反應(yīng)條件可隨所使用的特定反應(yīng)物或溶劑而變化，但所述條件可由所屬領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)常規(guī)優(yōu)化程序確定。另外，如所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將了解，常規(guī)保護(hù)基可為防止某些官能團(tuán)遭受不合需要的反應(yīng)所必需。此項(xiàng)技術(shù)中眾所周知用于各種官能團(tuán)的適當(dāng)保護(hù)基以及用于對特定官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)的適當(dāng)條件。舉例來說，多種保護(hù)基已描述于T.W.Greene和G.M.Wuts(1999)ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,第3版，Wiley，NewYork和其中所引用的參考文獻(xiàn)中。此外，本發(fā)明的化合物可含有一個(gè)或一個(gè)以上手性中心。因此，視需要，所述化合物可經(jīng)制備或分離成為純立體異構(gòu)體，即個(gè)別對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體，或?yàn)榱Ⅲw異構(gòu)體富集的混合物。除非另作說明，否則所有所述立體異構(gòu)體(和立體異構(gòu)體富集的混合物)都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。純的立體異構(gòu)體(或立體異構(gòu)體富集的混合物)可使用(例如)此項(xiàng)技術(shù)中眾所周知的光學(xué)活性原材料或立體選擇性試劑加以制備。或者，所述化合物的外消旋混合物可使用(例如)手性柱色譜法、手性拆分劑等方法進(jìn)行分離。用于以下反應(yīng)的原材料為通常已知的化合物或其可通過已知程序或?qū)σ阎绦虻拿黠@修改來制備。舉例來說，多種原材料可購自諸如AldrichChemicalCo.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)的貿(mào)易供應(yīng)商。其他原材料可通過描述于諸如以下文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)文本中的程序或?qū)λ龀绦虻拿黠@修改來制備Fieser和Fieser的ReagentsforOrganicSynthesis,第1-15巻(JohnWileyandSons,1991)、Rodd的ChemistryofCarbonCompounds:第1-5巻和增補(bǔ)(ElsevierSciencePublishers,1989)、OrganicReactions,第1-40巻(JohnWileyandSons,1991)、March的AdvancedOrganicChemistry(JohnWileyandSons,第4版)禾卩Larock的ComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.,1989)。流程l流程1說明用于制備中間物和本發(fā)明的化合物的通用方法。這些化合物是由所屬領(lǐng)域已知或市面有售的原材料制備。在流程1中，通過常規(guī)方法將式100的化合物(諸如市售3-甲基噻吩-2-甲醛)卣化從而產(chǎn)生式102的化合物，其中鹵素占據(jù)RS或RS和R、立。優(yōu)選的鹵化方法為用1當(dāng)量溴進(jìn)行溴化從而提供5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲醛，即式102的化合物，其中R6=Br且R7=H。接著，在常規(guī)條件下，例如通過用亞氯酸鈉、Jones試劑或氧化銀處理來使式102的化合物的甲醛取代基氧化，從而提供官能化3-甲基噻吩-2-甲酸，即式104的化合物?；蛘撸衫檬惺坌褪降氖?04的化合物，諸如3-甲基-5-溴-噻吩-2-甲酸，其中R^H且R7=Br;或3-甲基-噻吩-2-甲酸，其中116=}€且117=11?；蛘撸墒褂眉褐暮铣煞椒ㄖ苽?04類型的中間物，其中116或117可為H、Br、Cl、I、N02、F、芳基和經(jīng)取代芳基。隨后再次通過常規(guī)方法使用(例如)過量的高錳酸鉀作為氧化劑將3-甲基取代基氧化成式106的二甲酸化合物中相應(yīng)的3-甲酸基團(tuán)?；蛘?，可例如通過用過量高錳酸鉀處理將式102的化合物直接氧化成式106的化合物。依常規(guī)方式進(jìn)行式106化合物的二甲酸基團(tuán)的酯化，從而提供式108化合物的相應(yīng)二酯。在一實(shí)施例中，酯化是通過用諸如亞硫酰氯或草酰氯的活化物質(zhì)處理二酸隨后加入諸如甲醇、乙醇或丁醇的醇(其中優(yōu)選甲醇)，或例如通過在存在過量醇的情況下用強(qiáng)酸處理106來實(shí)現(xiàn)。式108化合物的單脫酯化是使用1當(dāng)量氫氧化鈉進(jìn)行，這提供噻吩-2,3-二甲酸2-甲酯與噻吩-2，3-二甲酸3-甲酯的混合物，即式110的化合物與式112的化合物的混合物。通過常規(guī)方法使式110與式112的化合物的游離酸基酰胺化以提供式114和式116的化合物。在存在適當(dāng)堿(諸如醇鈉，其中優(yōu)選正丁醇中的正丁醇鈉)的情況下使式114和式116的化合物環(huán)化，從而提供官能化4，7-二羥基噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸烷酯和官能化4，7-二羥基噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸烷酯，即式118和式120的化合物，其中優(yōu)選正丁酯。式118和式120化合物的吡啶基中的氮原子的a位羥基實(shí)質(zhì)上比對位羥基更具反應(yīng)性，且因此允許與對位羥基選擇性區(qū)別。區(qū)別可通過用過量的三鹵氧磷(諸如P0Cl3或POBr3)處理式118和120的化合物達(dá)成，所述處理導(dǎo)致鹵化反應(yīng)從而產(chǎn)生式122和124的化合物，其中RS為鹵素。使用式H2NC^RSC(0)0H的化合物或其酯的常規(guī)酰胺化條件隨后提供式126和128的化合物(如果使用酯，那么在脫酯化后進(jìn)行)。流程2說明用于制備可用于制備本發(fā)明的化合物的中間物的替代方法。流程2具體說來，首先通過用過量乙酸酐處理來將如流程1所制備的式106的化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酸酐，即式130的化合物。通過與甘氨酸酯(GlyOR，其中R可為(但不限于)甲基、乙基或正丙基)反應(yīng)，隨后用羧酸活化物質(zhì)(諸如亞硫酰氯、三甲基乙酰氯、氯甲酸鹽衍生物、碳化二酰亞胺或草酰氯)處理來將所述酸酐轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N經(jīng)取代酰亞胺，即式132的化合物。接著，通過與適當(dāng)堿(諸如醇中的醇鈉，其中優(yōu)選正丁醇中的正丁醇鈉)反應(yīng)來進(jìn)行擴(kuò)環(huán)作用并產(chǎn)生官能化4,7-二羥基噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸垸酯和官能化4,7-二羥基噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸烷酯，即式118和120的化合物。流程3另外，流程3說明用于制備與本發(fā)明有關(guān)的化合物的中間物的第二種通用途徑。僅出于說明的目的，116和W可為氫或鹵素?？衫缤ㄟ^用常規(guī)方法酯化如流程1所述的式104的化合物來制備式134a和134b的化合物，其中R可為(但不限于)甲基、乙基或正丁基。通過常規(guī)方法使式134a和134b的化合物在甲基位置經(jīng)鹵化，從而得到式136a的3-溴甲基-噻吩-2-甲酸酯或式136b的2-溴甲基-噻吩-3-甲酸酯，例如通過將鹵素源(諸如N-溴代琥珀酰亞胺)和自由基引發(fā)劑(諸如過氧化苯甲?；蚺嫉惗‰?加到適當(dāng)溶劑(諸如四氯化碳、苯或二氯甲垸)中且使其反應(yīng)(以熱或UV引發(fā))一段適當(dāng)長度的時(shí)間(其中優(yōu)選N-溴代琥珀酰亞胺和過氧化苯甲酰于四氯化碳中進(jìn)行的熱反應(yīng))來實(shí)現(xiàn)上述目的。所述轉(zhuǎn)化的替代性方法可包括(但不限于)將甲基取代基氧化成羥甲基，隨后將所述羥基轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(諸如上文所述的鹵素)或經(jīng)取代磺酸基。在常規(guī)條件下，諸如在存在適當(dāng)堿的情況下于DMF中攪拌下，使式136a和136b的化合物與適當(dāng)?shù)腘經(jīng)保護(hù)甘氦酸酯反應(yīng)，從而分別形成式138a和138b的化合物。衍生自甘氨酸的反應(yīng)物可包括(但不限于)在甘氨酸氮上具有叔丁氧羰基、甲苯磺?；?、苯甲基或經(jīng)取代苯甲基(P)的化合物；和在羧酸根上具有甲基、乙基或正丁基(R)的化合物，其中N-(2,4-二甲氧基-苯甲基)甘氨酸乙酯為優(yōu)選的反應(yīng)物。通過一系列步驟將式138a和138b的化合物分別轉(zhuǎn)化成式140a和140b的化合物，其中中間物可經(jīng)分離或可不經(jīng)純化即使用。首先，用適當(dāng)堿(諸如叔丁醇鉀、二異丙基酰胺鋰或雙(三甲基硅烷基)酰胺鋰)處理式138a和138b的化合物以實(shí)現(xiàn)Dieckman縮合。隨后使用適于移除保護(hù)基(P)的常規(guī)條件使所得化合物去保護(hù)，并且使用諸如在含氧氣氛下攪拌或用氧化劑(諸如溴)處理的常規(guī)條件將其氧化，從而形成式140a和140b的化合物。在使用于氧化條件下不穩(wěn)定的保護(hù)基的情況下，氧化和去保護(hù)過程可同時(shí)進(jìn)行。進(jìn)行所述轉(zhuǎn)化的一種優(yōu)選方法是將式136a或136b的化合物與N-(2，4-二甲氧基-苯甲基)甘氨酸乙酯在含有碳酸鉀的DMF中一起攪拌以實(shí)現(xiàn)縮合，用THF中的叔丁醇鉀進(jìn)行環(huán)化，且隨后通過用二氯甲烷中的亞硫酰氯處理來使N-2，4-二甲氧基-苯甲基氧化和裂解，從而分別提供式140a或140b的化合物?？蓪⑹?40a和140b的化合物選擇性鹵化以將鹵素引入吡啶基環(huán)氮的a位，從而分別產(chǎn)生式122和124的化合物，其中RS為鹵素?？墒褂贸Ｒ?guī)鹵化方法，諸如在存在自由基引發(fā)劑的情況下用N-溴代琥珀酰亞胺或N-氯代琥珀酰亞胺處理，或在乙腈中進(jìn)行N-溴代琥珀酰亞胺的親電子反應(yīng)，其中優(yōu)選在回流溫度下加熱于四氯化碳溶液中的N-溴代琥珀酰亞胺、過氧化苯甲酰和140a或140b適當(dāng)時(shí)間。也可通過常規(guī)酰胺化反應(yīng)條件使用式H2NCR2R3C(0)OH的化合物或其酯(視需要隨后進(jìn)行適當(dāng)脫酯反應(yīng))將式140a和140b的化合物轉(zhuǎn)化成式126和128的化合物。如下文的流程4-6中所示范說明，可通過將鹵素轉(zhuǎn)化成可選官能團(tuán)的常規(guī)方式來修飾在R5、116和/或117位含有一個(gè)或一個(gè)以上鹵素(例如溴)的中間物。實(shí)例可包括(但不限于)將可能出現(xiàn)于多個(gè)位點(diǎn)處的溴轉(zhuǎn)化成氫、氰基、垸氧基、芳氧基、硫醚、?；⑼榛?、烯基、芳基或炔基取代基，同時(shí)進(jìn)行流程1-3中示范說明的通用途徑。這些轉(zhuǎn)化可包括(但不限于)Suzuki偶合反應(yīng)、Stille偶合反應(yīng)、Heck偶合、Castro-Stevens(Sonogashira)偶合、過渡金屬介導(dǎo)的羰基插入、親核置換、氫化、金屬交換和親電子取代。并入中間物結(jié)構(gòu)中之后，可進(jìn)一步通過通用流程中未展示的其它化學(xué)轉(zhuǎn)化來化學(xué)修飾這些新官能團(tuán)。視官能團(tuán)的相容性而定，鹵素成為替代性取代基的轉(zhuǎn)化反應(yīng)可發(fā)生于(但不限于)式102、式104、式106、式108、式114、式116、式118、式120、式122、式124、式126、式128、式130、式132、式134a、式134b、式138a、式138b、式140a和式140b的化合物上，且隨后可遵循上文所示的通用合成流程將在R5、116和/或W位含有新取代基的化合物制成最終化合物。諸如流程6中所示范說明，可使用以多個(gè)鹵素進(jìn)行的化合物的連續(xù)修飾來引入不相當(dāng)?shù)娜〈?。下文的流?說明合成式I的化合物、尤其如何將含有多個(gè)鹵素的中間物轉(zhuǎn)化成未卣化化合物的一些特殊轉(zhuǎn)化路徑。orR7(j)HS一124其中Re-BrR7=H1)Pd/C,H22;Gly,NaOMeD三甲基硼氧垸Pd(PPh山，Cs2C032)Gly,NaOMe1481501)PhB(OH)2Pd(PPh山:Cs2C032)Gly，NaOMe1)HI,P,AcOH2)Gly,NaOMeOHQ156158流程4在鈀/碳催化劑上用氫進(jìn)行完全脫鹵化隨后進(jìn)行如上文所述的常規(guī)酰胺化反應(yīng)將提供式144和146的化合物?？墒褂免Z催化的偶合反應(yīng)，隨后進(jìn)行如上文所述的常規(guī)酰胺化反應(yīng)來引入多個(gè)烷基或芳基取代基，諸如二甲基化合物148和150或二苯基化合物152和154。使吡啶基的R5齒素選擇性脫鹵隨后進(jìn)行如上文所述的常規(guī)酰胺化反應(yīng)將提供式156和158的化合物。流程5說明合成式I的化合物、尤其如何將含有R5鹵素的中間物轉(zhuǎn)化成未鹵化化合物的一些特殊轉(zhuǎn)化路徑。其中<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>流程5易于使用常規(guī)方法將R5為諸如溴的鹵素且R6和R7為氫的式122和124的化合物轉(zhuǎn)化成無鹵素物質(zhì)。舉例來說，以諸如氰化銅的適當(dāng)親核物質(zhì)處理隨后使用常規(guī)酰胺化方法可將化合物122和124分別轉(zhuǎn)化成化合物160和162?；蛘撸杂眠m當(dāng)過渡金屬催化劑(諸如Pd(O)或Pd(II)試劑)和適當(dāng)有機(jī)金屬物質(zhì)(例如有機(jī)錫試劑或有機(jī)硼垸試劑)進(jìn)行的處理來說明于RS位引入烷基、烯基、炔基、芳基和雜芳基取代基的常規(guī)方法。這些產(chǎn)物的實(shí)例已于流程5中說明，其中在化合物164、166、168、170、172或174的范圍內(nèi)說明甲基、苯基、經(jīng)取代苯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基和乙炔基取代基?？稍跇?biāo)準(zhǔn)條件下使炔基氫化成相應(yīng)的烯基或烷基化合物。流程6說明用于合成式I的化合物的特殊轉(zhuǎn)化路徑的一個(gè)實(shí)例，其中將在R5、R6和/或RM立含有鹵素的中間物轉(zhuǎn)化成不相當(dāng)?shù)臒o鹵素取代基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中R6=Br<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其中R6-4-苯氧基苯基流程l、2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>122124其中R6-^苯氧基苯基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>三甲基硼氧烷Pd(PPh3)4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>其^p-t:蕃氧基苯基流程1式126和128的產(chǎn)物其節(jié)RS"-苯氧基苯基O-n陽Bu流程6可通過多種常規(guī)方法將含有單鹵化反應(yīng)的流程1-3的中間物轉(zhuǎn)化成基于無鹵素的中間物。舉例來說，如流程6中關(guān)于R^4-苯氧基苯基和R、甲基所述，可通過Suzuki偶合將式132的中間物轉(zhuǎn)化成116=芳基或烷基的式132的中間物，隨后可遵循流程1和2中所見的系列反應(yīng)將其轉(zhuǎn)化成式122和124的中間物。然后，122和124類型的中間物可經(jīng)歷第二次Suzuki偶合以于RS位引入(例如)甲基。在通用反應(yīng)流程1-3中引入兩個(gè)獨(dú)立的鹵素轉(zhuǎn)化反應(yīng)將允許例如W和RS不為鹵素或氫且不相同的式I的實(shí)例。使任何上述化合物上吡啶基的6-羥基衍生化之后，可通過常規(guī)方法進(jìn)行3-羥基的衍生化。舉例來說，化合物122、124、126或128與諸如二異丙基酰胺鋰(LDA)的強(qiáng)堿反應(yīng)將提供陰離子性氧取代基。這一中間物通常在原位與式R'-Z的化合物(其中R'和吡啶基的3-氧提供式I的Ri基，且Z為離去基團(tuán)，諸如鹵離子)反應(yīng)，從而提供醚鍵。也可以上述方式于吡啶基的6位產(chǎn)生醚鍵，其限制條件為，對化學(xué)計(jì)量進(jìn)行控制以促進(jìn)單醚化反應(yīng)(6位處)或二醚化反應(yīng)(3位和6位處)。或者，在常規(guī)條件下通過與氨、伯胺或仲胺接觸來進(jìn)行6-鹵離子的氨化。另外，通過常規(guī)氧化程序(包括使用適當(dāng)化學(xué)計(jì)量的量的適當(dāng)氧化劑，諸如間氯過苯甲酸)將噻吩環(huán)中的硫原子氧化成相應(yīng)的亞砜或砜。獲得本發(fā)明的化合物的其它修飾方法是在所屬領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。7.本發(fā)明化合物的用途本發(fā)明的化合物可用于調(diào)節(jié)HIF的穩(wěn)定性和/或活性，且借此活化HIF調(diào)控的基因表達(dá)?？蓪⑺龌衔镉糜谥委煛㈩A(yù)先治療與HIF相關(guān)的病況(包括但不限于，貧血、局部缺血和低氧病況)或延緩其進(jìn)程或發(fā)作的方法中。在各個(gè)實(shí)施例中，在產(chǎn)生急性局部缺血的病況后立即投與所述化合物，所述病況例如為心肌梗塞、肺栓塞、腸梗阻、缺血性中風(fēng)和腎臟缺血-再灌注損傷。在另一實(shí)施例中，將化合物投與經(jīng)診斷患有與慢性局部缺血發(fā)展相關(guān)的病況的患者，所述病況例如為心源性肝硬化、黃斑變性、肺栓塞、急性呼吸衰竭、新生兒呼吸窘迫綜合癥和充血性心力衰竭。在另一實(shí)施例中，在外傷或損傷后立即投與所述化合物。在其它實(shí)施例中，可將所述化合物投與有患某病況傾向的個(gè)體，所述病況例如為高血壓、糖尿病、動(dòng)脈閉塞疾病、慢性靜脈功能不全、雷諾病(Raynaud'sdisease)、慢性皮膚潰瘍、肝硬化、充血性心力衰竭和系統(tǒng)性硬皮病。在其它實(shí)施例中，可投與化合物以對個(gè)體進(jìn)行預(yù)先治療從而降低或防止與局部缺血或低氧相關(guān)的組織損害的發(fā)展。在特定實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物可用于增加內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素(EPO)?？赏杜c本發(fā)明的化合物以預(yù)防、預(yù)先治療或治療EPO相關(guān)病況，包括例如與貧血和神經(jīng)系統(tǒng)病癥相關(guān)的病況。與貧血相關(guān)的病況包括諸如以下病癥的病癥急性或慢性腎病、糖尿病、癌癥、潰瘍、例如HIV、細(xì)菌或寄生蟲引起的病毒感染、發(fā)炎等。貧血病況可另外包括與例如包括放射療法、化療、透析和手術(shù)的程序或治療相關(guān)的那些病況。與貧血相關(guān)的病癥另外包括血紅蛋白和/或紅細(xì)胞異常，諸如見于諸如小細(xì)胞性貧血、低色素性貧血、再生障礙性貧血等病癥中的情形。所述化合物可用于增加經(jīng)受預(yù)防性或同時(shí)特殊治療或程序的個(gè)體體內(nèi)的內(nèi)源性EPO，例如正經(jīng)疊氮胸苷(齊多夫定(zidovudine))或其它逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑治療的感染HIV的貧血患者、接收含環(huán)狀順鉬或不含順鉑的化療劑的貧血癌癥患者或已確定手術(shù)時(shí)間的貧血或無貧血患者。此外，所述化合物可用于增加已確定手術(shù)時(shí)間的貧血或非貧血患者體內(nèi)的內(nèi)源性EPO含量，從而減少對于異體輸血的需求或促進(jìn)手術(shù)前血液的富集。8.測試和投藥a.生物學(xué)測試本發(fā)明化合物的生物學(xué)活性可使用任何常規(guī)已知方法評定。所屬領(lǐng)域眾所周知適當(dāng)?shù)臋z定方法。以下檢定僅作為實(shí)例呈現(xiàn)且不打算限制本發(fā)明。本發(fā)明的化合物在至少一種以下檢定中具有活性。i.基f潘應(yīng)游肌Ffl穩(wěn)定眾檢定將得自各種組織的人類細(xì)胞單獨(dú)接種到35mm培養(yǎng)皿中，并且使其在37°C、20%02、3%C02下于標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)基(例如DMEM(杜貝卡氏修飾依格氏培養(yǎng)基(Dulbecco'smodificationofEagle'smedium))、10%FBS(胎牛血清))中生長。當(dāng)細(xì)胞層長滿時(shí)，用OPTI-MEM培養(yǎng)基(InvitrogenLifeTechnologies,CarlsbadCA)替換所述培養(yǎng)基，并且在37。C下于20%02、5%C02中培育細(xì)胞層約24小時(shí)。隨后將化合物或0.013%DMSO(二甲亞砜)加到現(xiàn)存培養(yǎng)基中并持續(xù)培育整夜。培育后，將培養(yǎng)基移除，離心并儲存以供分析(參看下文的VEGF和EPO檢定)。在冷的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中洗滌細(xì)胞2次，且隨后在冰上將其溶解于1ml10mMTris(pH7.4)、1mMEDTA、150mMNaCl、0.5%IGEPAL(Sigma-Aldrich，St.LouisMO)和蛋白酶抑制劑混合物(RocheMolecularBiochemicals)中歷時(shí)15分鐘。在4'C下以3,000》g離心細(xì)胞溶解產(chǎn)物5分鐘且收集胞質(zhì)部分(上清液)。將核(小球)再懸浮并溶解于100^120mMHEPES(pH7.2)、400mMNaCl、lmMEDTA、lmM二硫蘇糖醇和蛋白酶混合物(RocheMolecularBiochemicals)中，在4'C下以13,000xg離心5分鐘，并且收集核蛋白部分(上清液)。根據(jù)制造商的說明，使用QUANTIKINE免疫檢定(R&DSystems,Inc.,MinneapolisMN)分析核部分中的HIF-la。ii.基f潘應(yīng)游^XZ^4檢定根據(jù)制造商的說明，使用適當(dāng)?shù)腝UANTIKINE免疫檢定(R&DSystems)分析從如上文所述的細(xì)胞培養(yǎng)物中收集的條件培養(yǎng)基中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和/或促紅細(xì)胞生成素(EPO)的表達(dá)。iii.檢定可分別從例如Perkin-Elmer(WellesleyMA)、Sigma-Aldrich和SynPepCorp.(DublinCA)的商業(yè)來源獲得酮戊二酸a-[l-"C]-鈉鹽、酮戊二酸[l-"C]-鈉鹽、a-酮戊二酸鈉鹽和經(jīng)HPLC純化的肽。檢定中使用的肽可為如上文所述或如國際公開案WO2005/118836(以引用方式并入本文中)中所公開的HIFa片段。HIF-PH(例如，HIF-PH2(EGLN1))可在例如昆蟲Hi5細(xì)胞中表達(dá)，且例如通過SP離子交換色譜柱部分純化。使用Kivirikko和Myllyla(1982，MethodsEnzymol82:245-304)所述的檢定通過捕獲"C02測定酶活性。檢定反應(yīng)含有50mMHEPES(pH7.4)、100a-酮戊二酸鈉鹽、0.30nCi/ml酮戊二酸a-[l-"C]-鈉鹽、40)liMFeS04、lmM抗壞血酸鹽、1541.8單位/毫升過氧化氫酶和各種濃度的本發(fā)明的化合物且含有或不含50pM肽底物。通過加入HIF-PH酶來起始反應(yīng)。通過在存在底物肽的情況下的周轉(zhuǎn)百分比減去不存在肽的情況下的周轉(zhuǎn)百分比來計(jì)算肽依賴性周轉(zhuǎn)百分比。在指定抑制劑濃度下，使用肽依賴性周轉(zhuǎn)百分比計(jì)算抑制百分比和ICso。各抑制劑的IC5Q值的計(jì)算是使用GraFit軟件(ErithacusSoftwareLtd.,SurreyUK)進(jìn)行。9.醫(yī)藥調(diào)配物和投藥途徑如所屬領(lǐng)域眾所周知，本發(fā)明的組合物可直接傳遞或以與適當(dāng)載劑或賦形劑的醫(yī)藥組合物的形式傳遞。本發(fā)明的治療方法可包含向患有因例如慢性腎衰竭、糖尿病、癌癥、AIDS、放射療法、化療、腎透析或手術(shù)引起的貧血或有患所述貧血風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體投與有效量的本發(fā)明的化合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，所述個(gè)體為哺乳動(dòng)物個(gè)體，且在最優(yōu)選實(shí)施例中，所述個(gè)體為人類個(gè)體?？梢子谕ㄟ^常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定所述藥劑的有效量，也易于通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定最有效和常規(guī)的投藥途徑和最適當(dāng)?shù)恼{(diào)配物。所屬領(lǐng)域中的各種調(diào)配物和藥物傳遞系統(tǒng)都可用。例如參看Gennaro,A.R.編(1995)Remington'sPharmaceuticalSciences,同上文。適當(dāng)投藥途徑可例如包括經(jīng)口、經(jīng)直腸、局部、經(jīng)鼻、經(jīng)肺、經(jīng)眼睛、經(jīng)腸和不經(jīng)腸投藥。不經(jīng)腸投藥的主要途徑包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下投藥。投藥的次要途徑包括腹膜內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、心臟內(nèi)、腦池內(nèi)、皮內(nèi)、病變內(nèi)、眼內(nèi)、胸膜內(nèi)、鞘內(nèi)、子宮內(nèi)和心室內(nèi)投藥。待治療的適應(yīng)癥連同藥物的物理、化學(xué)和生物學(xué)特性將規(guī)定所使用的調(diào)配物類型和投藥途徑，以及將優(yōu)選局部傳遞還是全身傳遞。本發(fā)明化合物的醫(yī)藥劑型可以即時(shí)釋放、控釋、緩釋或靶點(diǎn)藥物傳遞系統(tǒng)提供。常用劑型包括例如溶液和懸浮液、(微)乳液、油膏、凝膠和貼片、脂質(zhì)體、片劑、糖衣丸、軟或硬質(zhì)膠囊、栓劑、胚珠制劑(ovule)、植入物、非晶形或結(jié)晶散劑、氣霧劑和凍干調(diào)配物。視所使用的投藥途徑而定，可能需要特定裝置涂覆或投與藥物，諸如注射器和針、吸入器、泵、注射筆、涂藥器或特殊燒瓶。醫(yī)藥劑型通常是由藥物、賦形劑和容器/封閉系統(tǒng)構(gòu)成。可將一種或多種賦形劑(也稱為無活性成分)加到本發(fā)明的化合物中以改良或促進(jìn)藥物的制造、穩(wěn)定性、投藥和安全性，并且可提供獲得所需藥物釋放概況的方式。因此，將加到藥物中的賦形劑的類型可視各種因素而定，諸如藥物的物理和化學(xué)特性、投藥途徑和制造程序。所屬領(lǐng)域中醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑都可用且包括各個(gè)藥典中所列的賦形劑。(例如參看，美國藥典(USP)、日本藥典(JP)、歐洲藥典(EP)和英國藥典(BP);美國食品藥物監(jiān)督局(www.fda.gov)中心的DrugEvaluationandResearch(CEDR)公告，例如InactiveIngredientGuide(1996);Ash和Ash編(2002)HandbookofPharmaceuticalAdditives,SynapseInformationResources,Inc.,EndicottNY等。)本發(fā)明化合物的醫(yī)藥劑型可通過所屬領(lǐng)域眾所周知的任何方法制造，諸如通過常規(guī)混合、篩分、溶解、熔解、制粒、糖衣丸制造、壓片、懸浮、擠壓、噴霧干燥、粉碎、乳化、(納米/微米)封裝、截留或凍干法制造。如上文所述，本發(fā)明的組合物可包括一種或一種以上生理學(xué)上可接受的無活性成分，所述成分可促進(jìn)將活性分子加工成用于醫(yī)藥用途的制劑。適當(dāng)調(diào)配物將視所需投藥途徑而定。舉例來說，對于靜脈內(nèi)注射來說，視需要使用生理學(xué)上可相容的緩沖劑(包括例如用于調(diào)節(jié)調(diào)配物pH值的磷酸鹽、組氨酸或檸檬酸鹽)和張力劑(諸如氯化鈉或右旋糖)將組合物調(diào)配成水溶液。對于透粘膜或經(jīng)鼻投藥來說，可優(yōu)選半固體、液體調(diào)配物或貼片，其可能含有滲透增強(qiáng)劑。所述滲透劑一般已為所屬領(lǐng)域所知。對于經(jīng)口投藥來說，可將化合物調(diào)配成液體或固體劑型，且調(diào)配為即時(shí)釋放或控釋/緩釋調(diào)配物。由個(gè)體經(jīng)口消化的適當(dāng)劑型包括片劑、丸劑、糖衣丸、硬和軟質(zhì)膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液和乳液?；衔镆部烧{(diào)配成例如含有諸如可可脂或其它甘油酯的常規(guī)栓劑基質(zhì)的直腸組合物，諸如栓劑或保留灌腸劑。固體口服劑型可使用賦形劑獲得，所述賦形劑可包括填充劑、崩解劑、粘合劑(干和濕)、溶解延遲劑、潤滑劑、助流劑、抗黏附劑、陽離子交換樹脂、潤濕劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑和調(diào)味劑。這些賦形劑可為合成或天然來源。所述賦形劑的實(shí)例包括纖維素衍生物、檸檬酸、磷酸氫鈣、明膠、碳酸鎂、十二垸基硫酸鎂/十二垸基硫酸鈉、甘露糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯垸酮、硅酸鹽、二氧化硅、苯甲酸鈉、山梨糖醇、淀粉、硬脂酸或其鹽、糖(即右旋糖、蔗糖、乳糖等)、滑石、西黃芪膠漿、植物油(氫化植物油)和蠟。乙醇和水可用作制粒助劑。在某些情況下，需要用例如遮蔽味道的薄膜、抗胃酸薄膜或延緩釋放薄膜包覆片劑。通常使用天然和合成聚合物與著色劑、糖和有機(jī)溶劑或水組合包覆片劑，從而產(chǎn)生糖衣丸。當(dāng)膠囊優(yōu)于片劑時(shí)，藥物散劑、其懸浮液或溶液可以可相容硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊的形式傳遞。在一實(shí)施例中，本發(fā)明化合物可諸如通過皮膚貼片、半固體或液體調(diào)配物(例如凝膠、(微)乳液、油膏、溶液、(納米/微米)懸浮液或泡沫)局部投與?？衫缡褂脻B透增強(qiáng)劑；適當(dāng)選擇和組合包括水、有機(jī)溶劑、蠟、油、合成和天然聚合物、表面活性劑、乳化劑的親脂、親水和兩性分子賦形劑；通過調(diào)節(jié)pH值；和使用絡(luò)合劑來調(diào)控藥物進(jìn)入皮膚和下層組織的滲透。諸如離子電滲療法的其它技術(shù)可用于調(diào)控本發(fā)明化合物的皮膚滲透。舉例來說，在需要局部傳遞和最小全身暴露的情況下，將優(yōu)選透皮或局部投藥。對于通過吸入投藥或向鼻投藥來說，通常使用推進(jìn)劑(例如衍生自甲垸和乙垸的鹵化碳、二氧化碳或任何其它適當(dāng)氣體)從加壓包裝或噴霧器傳遞通常為溶液、懸浮液、乳液或半固體氣霧劑形式的根據(jù)本發(fā)明使用的化合物。對于局部氣霧劑來說，類似丁烷、異丁烯和戊垸的烴將有用。在加壓氣霧劑的情況下，可通過提供閥傳遞定計(jì)量來確定適當(dāng)?shù)膭┝繂挝弧？烧{(diào)配例如明膠膠囊和藥筒以用于吸入器或吹入器中。這些劑型通常含有化合物與適當(dāng)粉末基質(zhì)(諸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。經(jīng)調(diào)配以通過注射不經(jīng)腸投藥的組合物通常無菌且可以單位劑型提供于(例如)通常含有防腐劑的安瓿、注射器、注射筆或多劑量容器中。組合物可采用諸如于油性或水性媒劑中的懸浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有調(diào)配劑，諸如緩沖劑、張力劑、粘性增強(qiáng)劑、表面活性劑、懸浮劑和分散劑、抗氧化劑、生物可相容聚合物、螯合劑和防腐劑。視注射部位而定，媒劑可含有水、合成油或植物油和/或有機(jī)共溶劑。在某些情況下，諸如就凍干產(chǎn)物或濃縮物來說，不經(jīng)腸調(diào)配物將在投藥之前復(fù)水或經(jīng)稀釋。使本發(fā)明化合物控釋或緩釋的儲槽式調(diào)配物可包括納米/微米顆粒或納米/微米晶體或未微粉化晶體的可注射懸浮液。除所屬領(lǐng)域眾所周知的物質(zhì)外，諸如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或其共聚物的其它聚合物也可用作控釋/緩釋基質(zhì)。其它儲槽式傳遞系統(tǒng)可以需要切割的植入物和泵的形式提供。用于本發(fā)明分子的靜脈內(nèi)注射的適當(dāng)載劑在所屬領(lǐng)域中眾所周知，并且包括含有用于形成離子化化合物的堿(諸如氫氧化鈉)、作為張力劑的蔗糖或氯化鈉的水基溶液，例如緩沖劑含有磷酸鹽或組氨酸?？杉尤胫T如聚乙二醇的共溶劑。這些水基系統(tǒng)可有效溶解本發(fā)明的化合物并且在全身投藥后產(chǎn)生低毒性。溶液系統(tǒng)中組分的比例可在不破壞溶解性和毒性特征的情況下顯著變化。此外，所述組分的身份也可變化。舉例來說，可使用低毒性表面活性劑(諸如聚山梨醇酯或泊洛沙姆(poloxamer))，也可使用聚乙二醇或其它共溶劑，可加入生物可相容聚合物(諸如聚乙烯吡咯垸酮)，且可以其它糖和多元醇替代右旋糖。最初可使用所屬領(lǐng)域中眾所周知的多種技術(shù)估測治療有效劑量。動(dòng)物研究中所使用的初始劑量可基于細(xì)胞培養(yǎng)檢定中所確立的有效濃度。適于人類個(gè)體的劑量范圍可例如使用從動(dòng)物研究和細(xì)胞培養(yǎng)檢定獲得的數(shù)據(jù)予以確定。藥劑(例如本發(fā)明化合物)的有效量或治療有效量或劑量是指使個(gè)體癥狀改善或存:舌期延長的藥劑或化合物的量。所述分子的毒性和治療功效可通過于細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥程序予以測定，例如通過測定LD50(導(dǎo)致50%群體死亡的劑量)和ED50(對于50%群體治療有效的劑量)來測定。毒性與治療作用的劑量比率為治療指數(shù)，其可以比率LD50/ED50表示。優(yōu)選展現(xiàn)高治療指數(shù)的藥劑。有效量或治療有效量為研究者、獸醫(yī)、藥師或其他臨床醫(yī)師所尋求的將引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人類的生物學(xué)或藥物反應(yīng)的化合物或醫(yī)藥組合物的量。劑量優(yōu)選在具有極低毒性或無毒性的包括ED50的循環(huán)濃度的范圍內(nèi)。劑量可視所使用的劑型和/或所利用的投藥途徑而在這一范圍內(nèi)變化。確切調(diào)配物、投藥途徑、劑量和劑量間隔應(yīng)根據(jù)所屬領(lǐng)域已知的方法考慮個(gè)體病況的詳細(xì)情況來加以選擇?？瑟?dú)立地調(diào)節(jié)劑量和給藥間隔以提供足以獲得所需作用的活性部分的血漿含量，即最小有效濃度(MEC)。各化合物的MEC將變化，但可例如由活體外數(shù)據(jù)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對其進(jìn)行評估。獲得MEC所需的劑量將視個(gè)體特征和投藥途徑而定。在局部投藥或選擇性吸收的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關(guān)。所投與的藥劑或組合物的量可視多種因素而定，包括所治療的個(gè)體的性別、年齡和體重、病痛的嚴(yán)重程度、投藥方式和開具處方的醫(yī)師的判斷。本發(fā)明的組合物可視需要于含有一種或一種以上含有活性成分的單位劑型的包裝或分配裝置中予以提供。所述包裝或裝置可例如包含金屬或塑料箔(諸如發(fā)泡包裝)或玻璃和橡膠塞(諸如用于小瓶中)。所述包裝或分配裝置可具有投藥說明。也可制備包含于可相容醫(yī)藥載劑中調(diào)配的本發(fā)明化合物的組合物，將其放入適當(dāng)容器中且加注標(biāo)記以用于指定病況的治療。鑒于本文的公開內(nèi)容，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將易于了解本發(fā)明的這些和其它實(shí)施例且所述實(shí)施例特別涵蓋于本文中。實(shí)例參考以下實(shí)例將進(jìn)一步了解本發(fā)明，所述實(shí)例僅打算作為對本發(fā)明的示范說明。所述示范性實(shí)施例將不會限制本發(fā)明的范圍，其僅打算作為對本發(fā)明單一方面的說明。功能相當(dāng)?shù)娜魏畏椒ǘ荚诒景l(fā)明的范圍內(nèi)。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將根據(jù)前述說明和隨附圖式r解除本文所述內(nèi)容之外的本發(fā)明的各種修改。所述修改都在隨附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。除非另作說明，否則所有溫度都以攝氏度為單位。同樣，在這些實(shí)例中和本文別處，縮寫具有以下含義=微升l-BuOHi-丁醇aq.水溶液Atm=大氣Brs=寬單峰Ca.=約Gone.=濃d兩重峰DIEA二異丙基乙胺DMF=二甲基甲酰胺DMF=二甲基呋喃DMSO二甲亞砜EtOAc=乙酸乙酯g=克Gly=甘氨酸GlyOEt=甘氨酸乙酯h=小時(shí)Hz=赫茲L升M摩爾濃度m=多重峰m/z質(zhì)荷比MeOH甲醇mg毫克MHz二兆赫茲min分鐘mL=毫升mmol=毫摩爾濃度mol摩爾N=正常NaOBu丁醇鈉NaOMe=甲醇鈉NMR=核磁共振PSI=每平方英寸的磅數(shù)q=四重峰Rf=保留因子s=單峰t=三重峰TEA-三乙胺THF-四氫呋喃實(shí)例l[(2-溴-4-羥基-噻吩并2,3-<:1吡啶-5-羰基)-氨基1-乙酸a)5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲醛將溴(104mL，2.02mol)逐滴加到經(jīng)外部冰浴冷卻的255g3-甲基噻吩-2-甲醛(2.02mol)于1.7L氯仿中的0'C溶液中。加入完成后，使混合物緩慢溫至室溫，且隨后在回流溫度下加熱2小時(shí)。將紅色混合物用1L二氯甲烷稀釋并且依次用水、飽和碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)部分用無水硫酸鈉干燥且濃縮成紅色油狀物。隨后對粗油狀物進(jìn)行真空蒸餾以分離部分，將其在101-106'C下于約2托(torr)下洗脫，此得到301g淺黃綠色固體。！HNMR(CDCl3,200MHz):5=9.87(s,1H)，6.94(s，1H)2.53(s,3H)。b)5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸將50.4g磷酸二氫鈉(1.5moD于600mL水中的溶液加到實(shí)例l-a的5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲醛(300g,1.46mol)于1.5L乙腈中的溶液中，隨后加入131mL35%過氧化氫溶液。在外部冰浴下，將所得溶液冷卻到O'C，并且經(jīng)2小時(shí)時(shí)間逐滴加入170g高氯酸鈉于2L水中的溶液。使反應(yīng)混合物溫至室溫且攪拌1.5小時(shí)。通過加入10g亞硫酸鈉中止反應(yīng)且攪拌15分鐘。將混合物用1NHC1溶液酸化到約pH3，并且冷卻到0'C。將灰白色沉淀經(jīng)中等玻璃過濾漏斗收集。將沉淀用水洗滌2次且隨后將其溶解于乙酸乙酯中。用乙酸乙酯萃取乙腈水溶液1次，并且將有機(jī)部分與先前的乙酸乙酯溶液合并。將已合并的有機(jī)部分用無水硫酸鎂干燥且在髙真空下濃縮得到305g褐色固體。應(yīng)R(CDC13,200MHz):5=6.91(s，1H),2.52(s，3H);MS:(-)m/z218.92,220.94(M-l,79Br/81Br)。c)5-溴-噻吩-2,3-二甲酸將實(shí)例l-b的5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸(177g，0.80mol)和氫氧化鈉(720g，18mol)于3L水中的懸浮液加熱到80°C。經(jīng)2-3小時(shí)將高錳酸鉀(513g，3.25mol)以每份25g分?jǐn)?shù)份加到溫溶液中。將所得懸浮液加熱到回流溫度歷時(shí)2小時(shí)且隨后將其冷卻到室溫。將固體濾出并用1NNaOH洗滌2次且用水洗滌2次。用濃硫酸將水溶液酸化到pH<3。將所得白色沉淀經(jīng)中等玻璃燒結(jié)過濾器收集，用冷水洗滌2次并且在高真空下干燥以得到112g白色固體。MS:(-)m/z248.91，250.98(M-l,79Br/81Br)。d)(2-溴-4，6-二氧代-3a，4,6，6a-四氫-噻吩并2，3-cl吡咯-5-基)-乙酸乙酯將實(shí)例l-c的5-溴-噻吩-2，3-二甲酸(3.1g)懸浮于13mL乙酸酐中并且將其加熱到回流歷時(shí)1.5小時(shí)，此時(shí)固體已完全溶解。在高真空下濃縮反應(yīng)混合物并且將其干燥成固體殘余物。將固體懸浮于30mL無水二氯甲烷中并且用外部冰浴將其冷卻到0'C。將三乙胺(5.2mL)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(2.6g)緩慢加到冷溶液中。將反應(yīng)混合物溫到室溫并且攪拌16小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并且依次用1NHC1和鹽水對其進(jìn)行洗滌。將有機(jī)溶液用無水硫酸鈉干燥且在高真空下濃縮得到3.7g淺黃色固體。將粗固體懸浮于卯mL無水1,4-二噁垸中。加入亞硫酰氯(8mL)且將懸浮液加熱到回流歷時(shí)1.25小時(shí)。將溶液冷卻并濃縮成粗固體殘余物。通過用3:7的乙酸乙酯:己烷從硅膠洗脫進(jìn)行的快速色譜純化粗產(chǎn)物得到2.3g白色固體。}HNMR(CDC13，200MHz):S=7.33(s,1H),4.32(s,2H)，4.32-4.15(q,J=7.02Hz,2H)，1.31-1.25(t，J=7.02Hz,3H)。e)2-溴-4，7-二羥基-噻吩并[2，3-cI吡啶-5-甲酸丁酯和2-溴-4，7-二羥基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯將實(shí)例l-d的(2-溴-4,6-二氧代-3a,4，6，6a-四氫-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基)-乙酸乙酯(250mg，0.786mmol)加到正丁醇中的3mL0.5N正丁醇鈉中。在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物1.25小時(shí)，冷卻且加入8mL0.5NHCl以使所需產(chǎn)物沉淀。將沉淀經(jīng)精細(xì)玻璃過濾漏斗收集并用水洗滌兩次。干燥粗產(chǎn)物并且通過用二氯甲烷中3-30%梯度的乙酸乙酯從硅膠中洗脫兩種產(chǎn)物的混合物進(jìn)行的柱色譜法進(jìn)行純化獲得136mg標(biāo)題產(chǎn)物的混合物。約1:1混合物的!HNMR(d6-DMS0，200MHz):S=11.0(brs,2H),10.29(s,1H),10.24(s，1H)，7.74(s，1H),7.70(s，1H)，4.33-4.27(t,4H),1.75-1.64(m，4H),1.46-1.35(m,4H),0.95-0.92(t,6H)。f)2-溴-7-氯-4-羥基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯和2-溴-4-氯-7-羥基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯將實(shí)例l-e的2-溴-4,7-二羥基-噻吩并[2，3-e]吡啶-5-甲酸丁酯與2-溴-4,7-二羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的混合物U00mg，0.289mmol)懸浮于2mL無水甲苯中。加入三氯氧磷(43^tL,0.462mmol)，并且使用微波反應(yīng)器(CEM,Matthews,NorthCarolina)將反應(yīng)混合物加熱到125'C歷時(shí)10分鐘。將反應(yīng)混合物用10mL乙酸乙酯稀釋且加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液。將兩相混合物攪拌15分鐘，過濾移除不溶物質(zhì)，且進(jìn)行分離以分離出有機(jī)部分。將有機(jī)部分用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在高真空下濃縮，得到74mg標(biāo)題化合物的混合物。約1:1混合物的^NMR(CDC13,200MHz):S=11.50(s，1H)，11.48(s，1H)，7.69(s，1H)，7.52(s，1H),4.50-4.37(t,7.0Hz，4H)，1.92-1.74(m,4H)，1.56-1.38(m，4H),0.99-0.95(t，J=7.4Hz，6H)。g)2-溴-4-羥基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯(A)和2-溴-7-羥基-噻吩并3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(B)在回流溫度下，將(約1:1)2-溴-7-氯-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯與2-溴-4-氯-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(70mg，0.192mmol，實(shí)例l國f)、紅磷(12mg，0.384mmol)禾B57%HI(水溶液)溶液(43^L，0.576mmol)于lmL冰乙酸中的混合物加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，使其濾過硅藻土墊，隨后用二氯甲烷洗滌硅藻土墊兩次，并且在高真空下將已合并的有機(jī)部分濃縮成殘余物。將殘余物溶解于乙酸乙酯中并且用飽和偏亞硫酸氫鈉溶液和鹽水溶液進(jìn)行洗滌。將有機(jī)部分用無水硫酸鈉干燥且在高真空下濃縮成固體殘余物。通過用己烷中10-40%梯度的乙酸乙酯洗脫兩種所需產(chǎn)物進(jìn)行的快速色譜法來純化粗產(chǎn)物。產(chǎn)物A,第一洗脫部分，7mg;MS:(+)m/z329.91,331.90(M+1,79Br/81Br);產(chǎn)物B，第二洗脫部分'8mg;MS:(+)m/z329.92，331.91(M+l,79Br/81Br)。h)(2-溴-4-羥基-噻吩并2，3-c吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸將2-溴—4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(7mg，0.020mmol，實(shí)例1-g)和甘氨酸(38mg,0.5mmol)懸浮于1mL于甲醇中的0.5N甲醇鈉中。使用CEM微波反應(yīng)器將所得混合物加熱到120'C歷時(shí)10分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，在高真空下將其濃縮到約0.2mL并且用1mL1.0NHC1進(jìn)行稀釋。將所得沉淀經(jīng)精細(xì)玻璃過濾漏斗收集，用水洗滌2次并且在高真空下千燥以得到7mg標(biāo)題化合物。MS:(-)m/z328.98,331.03(M-l，79Br/81Br)。實(shí)例(2-溴-7-羥基-噻吩并3，2-cl吡啶-6-羰基)-氨基I-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)驗(yàn)實(shí)例1-h類似的方式由2-溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(實(shí)例1-g-B)制備。MS:(-)m/z328.95，330.97(M-l,79Br/81Br)。實(shí)例3[(4-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并2，3-cI吡啶-5-羰基)-氨基I-乙酸a)[2-(4-甲氧基-苯基)-4，6-二氧代-3a，4，6，6a-四氫-噻吩并2，3-cl吡咯-5-基)-乙酸乙酯在氮?dú)夥障?，將?shí)例1-d的[2-溴-4,6-二氧代-33，4,6,63-四氫-噻吩并[2，3《]吡咯-5-基)-乙酸乙酯(431mg，1.35mmol)、4-甲氧基-苯基硼酸(309mg，2.0mmo1)、碳酸銫(1.10g，3.4mmoD和四(三苯基膦)鈀(O)U57mg，0.14mmol)懸浮于8mL乙二醇二甲醚中。在回流溫度下將反應(yīng)混合物加熱5小時(shí)，將其冷卻到室溫且用乙酸乙酯加以稀釋。依次用飽和碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌有機(jī)混合物。將有機(jī)部分用無水硫酸鈉干燥并濃縮成粗固體殘余物，隨后通過用己烷中的(5-30%)梯度乙酸乙酯從硅膠洗脫標(biāo)題化合物進(jìn)行的柱色譜法來加以純化，得到197mg白色固體。MS:(+)m/z348.05(M+l)。b)4，7-二羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并2，3-cl吡啶-5-甲酸丁酯和4，7-二羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并3，2-cl吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在類似于實(shí)驗(yàn)實(shí)例l-e的條件下由實(shí)例3-a的[2-(4-甲氧基-苯基)-4,6-二氧代-3a，4,6，6a-四氫-噻吩并[2,3-c]吡咯-5-基)-乙酸乙酯制備。MS:(+)m/z374.00(M+l)。"7-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3《吡啶-5-甲酸丁酯和4-氯-7-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在類似于實(shí)驗(yàn)實(shí)例l-f的條件下由實(shí)例3-b中4,7-二羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯與4,7-二羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的混合物制備。MS:(+)m/z390.24，392.19(M+1,35C1/37C1)。d)4-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在類似于實(shí)例l-g的實(shí)驗(yàn)條件下由實(shí)例3-c中7-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-0|吡啶-5-甲酸丁酯與4-氯-7-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的混合物制備；分離較低Rf異構(gòu)物。MS:(+)m/z358.05(M+l)。e)U4-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c吡啶-5-羰基)-氨基卜乙酸將實(shí)例3-d的4-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(23mg，0.064mtnol)和甘氨酸(63mg，0.64mmol)懸浮于1.3mL于甲醇中的0.5NNaOMe中。在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物16小時(shí)，冷卻且用1NHC1稀釋以沉淀析出白色固體。將沉淀經(jīng)精細(xì)玻璃燒結(jié)過濾器收集，用水洗滌2次并且在高真空下干燥從而分離出20mg標(biāo)題化合物。MS:(+)m/z359.04(M+l)。實(shí)例4U7-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-cj吡啶-6-羰基)-氨基l-乙酸a)7-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并3，2-cl吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在類似于實(shí)例l-g的實(shí)驗(yàn)條件下由實(shí)例3-c中7-氯-4-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2，3《]吡啶-5-甲酸丁酯與4-氯-7-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的混合物制備；分離較高Rf異構(gòu)物。MS:(+)m/z358.05(M+l)。b)U7-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并3，2-cl吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例3-e類似的條件下由實(shí)例4-a的7-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制備。MS:(+)m/z359.03(M+l)。實(shí)例5[(4-羥基-2，7-二甲基-噻吩并[2，3-e灘啶-5-羰基)-氨基I-乙酸a)2，4-二溴-7-羥基-噻吩并3，2-cl吡啶-6-甲酸丁酯和2，7-二溴-4-羥基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯將實(shí)例l-e中的2-溴-4,7-二羥基-噻吩并[2，3-c]R比啶-5-甲酸丁酯與2-溴-4,7-二羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的混合物(1.5g，4.3mmo1)懸浮于20mL無水甲苯中。加入三溴氧磷(1.85g，6.45mmo1)，并且使用CEM微波反應(yīng)器在100°C下加熱反應(yīng)混合物25分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋且隨后加入飽和碳酸氫鈉溶液。將兩相混合物攪拌15分鐘，且進(jìn)行分離以分離出有機(jī)部分。將有機(jī)部分用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并在高真空下濃縮，得到1.48g標(biāo)題化合物的混合物。約l:l混合物的^NMR(CDC13，200MHz):S=11.49(s,2H),7.74(s,1H),7.50(s,1H),4.50-4.43(t,J=7.0Hz,4H),1.88-1.77(m，4H),1.52-1.42(m,4H),1.02-0.95(t，J=7.02,6H)。b)4-羥基-2，7-二甲基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯(A)和7-羥基-2，4-二甲基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯(B)在氮?dú)夥障拢瑢?，4-二溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯與2，7-二溴-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的混合物(250mg，0.61mmol，實(shí)例5-a)、四甲基硼氧烷(230mg，1.83mmo1)、碳酸鉀(422mg，3.05匪ol)和四(三苯基膦)鈀(O)(282mg，0.24mmo1)懸浮于3mL無水1，4-二噁烷中。在IOO'C下將反應(yīng)混合物加熱16小時(shí)，將其冷卻到室溫且用乙酸乙酯加以稀釋。依次用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌有機(jī)混合物。將有機(jī)部分用無水硫酸鈉干燥并濃縮成粗固體殘余物，隨后通過用己垸中15-60%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫兩種主要產(chǎn)物進(jìn)行的柱色譜法來加以純化A(較高Rf的產(chǎn)物)，35mg白色固體；MS:(-)m/z278.23(M-l);B(較低Rf的產(chǎn)物)，38mg淺黃色固體。iH麗R(CDC13,200MHz):5=11.36(s，1H)，7.10(s，1H),4.51-4.43(t，J=7.4Hz，2H),2.73(s,3H)2.67(s,3H),1.卯-1.83(m，2H),1.53-1.42(m,2H)，1.02-0.95(t,J=7.02,3H)c)[(4-羥基-2，7-二甲基-噻吩并[2，3-cI吡啶-5-羰基)-氨基卜乙酸將4-羥基-2,7-二甲基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(30mg，0.11mmol，實(shí)例5-b-A)和甘氨酸(75mg，l.Ommol)懸浮于2.0mL于甲醇中的0.5NNaOMe中。使用CEM微波反應(yīng)器將所得混合物加熱到120。C歷時(shí)10分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻，且用0.25NHC1進(jìn)行稀釋直到pH〈3。用乙酸乙酯萃取混合物2次，并且將有機(jī)部分用無水硫酸鎂干燥且濃縮成27mg淺黃色固體。MS:(-)m/z279.01(M-l)。實(shí)例6[(7-羥基-2，4-二甲基-噻吩并[3，2-cl吡啶-6-羰基)-氨基l-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例5-c類似的條件下由實(shí)例5-b-B的7-羥基-2,4-二甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制備。通過用甲醇濕磨進(jìn)一步純化終產(chǎn)物以提供純的標(biāo)題化合物。MS:(國)m/z279.06(M-l)。實(shí)例7{7-羥基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2誦<:吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸a)[2-(4-苯氧基-苯基)-4，6-二氧代-3a，4，6，6a-四氫-噻吩并[2，3-c吡咯-5-基)-乙酸乙酯標(biāo)題化合物是在類似于實(shí)驗(yàn)實(shí)例3-a的條件下由實(shí)例l-d的(2-溴-4，6-二氧代-3&,4，6加-四氫-噻吩并[2，3《]吡咯-5-基)-乙酸乙酯和4-苯氧基-苯基硼酸制備。}HNMRfCDCl3,200MHz):S=7,58-7.54(d,J=8.97Hz，2H),7.41-7.34(m，3H)，7.20-7.0(m，4H)，4.35(s，2H),4.27-4.17(q,J=7.0,2H),1.32-1.25(t，J=7.0Hz，3H)。b)4,7-二羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和4，7-二羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在類似于實(shí)例1-e的條件下由實(shí)例7-a的[2-(4-苯氧基-苯基)-4,6-二氧代-3a，4,6,6a-四氫-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基]-乙酸乙酯制備。來自這一反應(yīng)混合物的粗沉淀物不需要進(jìn)一步純化。MS:(+)m/z346.03(M+l)。c)4-漠々-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-cI吡啶-6-甲酸丁酯和7-溴-4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在類似于實(shí)驗(yàn)實(shí)例5-a的條件下由實(shí)例7-b中的4，7-二羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯與4，7-二羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的混合物制備。通過用己烷中10-30%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫混合物進(jìn)行的柱色譜法對標(biāo)題化合物進(jìn)行進(jìn)一步純化。約1:1混合物的&NMR(CDC13，200MHz):5=11.53(s,1H),11,50(s,1H),7.8-7.0(m,18H)，4.51-4.34(t,7.4Hz，4H),1.卯-1.82(m，4H),1.54-1.45(m，4H)，0.99-0.95(t,J=7.8Hz,6H)。d)4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩并2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯(A)和7-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-4-甲基-噻吩并[3，2-(:吡啶-6-甲酸丁酯(B)在氮?dú)夥障?，將?shí)例7-c中的4-溴-7-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3,2《]吡啶-6-甲酸丁酯與7-溴-4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的混合物(108mg，0.217mmol)、四甲基硼氧烷(41mg，0.33mmo1)、碳酸鉀U05mg，0.76mmo1)和四(三苯基膦)鈀(O)(52mg，0.045mmol)懸浮于1.1mL無水1.4-二噁烷中。在70。C下將反應(yīng)混合物加熱40小時(shí)，將其冷卻到室溫且用乙酸乙酯加以稀釋。依次用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌有機(jī)混合物。將有機(jī)部分用無水硫酸鈉干燥并濃縮成粗油狀殘余物，隨后通過用己烷中10-50%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫兩種主要產(chǎn)物進(jìn)行的柱色譜法來加以純化A(較高Rf的產(chǎn)物)，7mg;MS:(-)m/z432.30(M-l);B(較低Rf的產(chǎn)物)，llmg;MS:(-)m/z432.35(M-l)。e)U7-羥基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-cl吡啶-6-羰基)-氨基l-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)例5-c類似的條件下由實(shí)例7-d-B的7-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-4-甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制備。MS:(-)m/z433.11(M-l)。實(shí)例8[(4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩并2，3-cI吡啶-5-羰基)-氨基卜乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)例5-c類似的條件下由實(shí)例7-d-A的4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制備。MS:(-)m/z433.11(M-l)。實(shí)例9[(4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并2，3-cl妣啶-5-羰基)-氨基卜乙酸a)4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并2，3-cl吡啶-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在類似于實(shí)驗(yàn)實(shí)例13-a的條件下由實(shí)例7-c的4-溴-7-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯與7-溴-4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的混合物制備；分離較低Rf異構(gòu)物。MS:(+)m/z420.06(M+l)。b)U4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c吡啶-5-羰基)-氨基卜乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例5-c類似的條件下由實(shí)例9-a的4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制備。MS:(+)m/z421.01(M+l)。實(shí)例10(7-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸a)7-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在類似于實(shí)驗(yàn)實(shí)例B-a的條件下由實(shí)例7-c的4-溴-7-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯與7-溴-4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的混合物制備；分離較高Rf異構(gòu)物。MS:(+)m/z420.03(M+l)。b){7-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并3，2《1吡啶-6-羰基)-氨基1-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例5-c類似的條件下由實(shí)例10-a的7-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制備。MS:(+)m/z421.00(M+l)。實(shí)例11[(2，7-二溴-4-羥基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-羰基)-氨基卜乙酸a)5-溴-噻吩-2，3-二甲酸二甲酯將實(shí)例l-c的5-溴-噻吩-2，3-二甲酸(124g，0.49mol)懸浮于750mL亞硫酰氯中并且將其加熱到回流溫度歷時(shí)1小時(shí)。將溶液冷卻并在高真空下濃縮成固體殘余物。將粗固體懸浮于2.5L冷甲醇中并加熱到回流溫度歷時(shí)4小時(shí)。過濾所得混合物以移除痕量固體并且在減壓下將其濃縮到約500mL。將溶液用乙酸乙酯稀釋并且依次用水、碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)部分用無水硫酸鎂干燥且濃縮成101g褐色液體。MS(+):278.77，280.80(M+l,79Br/81Br)。b)5-溴-噻吩-2，3-二甲酸3-甲酯和5-溴-噻吩-2，3-二甲酸2-甲酯將5-溴-噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(124g，444mmo1)溶解于888mL甲醇中并且用外部冰浴將其冷卻到0°C。將222mL2NNaOH溶液逐滴加到冷溶液中并且在O'C下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮到約300mL并且在0.5NHCl與乙酸乙酯之間進(jìn)行分配，并用乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)部分用酸性鹽水溶液洗滌1次，用無水硫酸鎂干燥并且將其濃縮成固體殘余物。用200mL己烷濕磨粗殘余物并且在高真空下干燥以得到112g褐色固體。MS(+):264.84，266.86(M+l，79Br/81Br)。c)2-溴-4，7-二羥基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯(A)和2-溴-4，7-二羥基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯(B)將5-溴-噻吩-2,3-二甲酸3-甲酯與5-溴-噻吩-2，3-二甲酸2-甲酯的混合物(110g，415mmol)溶解于500mLTHF中并且將其冷卻到0'C。加入草酰氯(54.2mL，0.622mol)和DMF(1mL)并且在O'C下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘，且隨后將其溫至室溫并攪拌1小時(shí)。在高真空下將溶液濃縮成殘余物且將其再溶解于200mLl，4-二噁烷中。用外部冰浴將溶液冷卻到0。C，并且加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(86.5g,622mmol)和三乙胺(173mL，1.24mol)于300mLl:l的DMF:1,4墨二噁垸中的懸浮液。移除冰浴并且加入300mL1，4-二噁垸。將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時(shí)，用乙酸乙酯進(jìn)行稀釋，且依次用兩份0.5NHC1、水、飽和碳酸氫鹽溶液和鹽水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)部分用硫酸鈉干燥且濃縮成100g粗固體。通過用己烷中的30%乙酸乙酯從硅膠洗脫所需產(chǎn)物進(jìn)行的柱色譜法對粗固體進(jìn)行部分純化以得到80g褐色固體。將一部分粗中間物(10g，28.6mmol)加到120mL于正丁醇中的0.5N正丁醇鈉中。在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物45分鐘，冷卻且加入70mL1NHC1、50ml水和20ml乙酸乙酯以使所需產(chǎn)物沉淀。將沉淀經(jīng)精細(xì)玻璃過濾漏斗收集并且用水洗滌兩次并用乙酸乙酯洗滌兩次，得到6.0g2-溴-4,7-二羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯與2-溴-4,7-二羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6陽甲酸丁酯的混合物。MS(+):345.95,347.94(M+l，79Br/WBr)。通過柱色譜法分離一部分產(chǎn)物混合物，其中用二氯甲垸中0-20%梯度的乙酸乙酯從硅膠小心洗脫兩種異構(gòu)物提供純產(chǎn)物(A)2-溴-4,7-二羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯，較高Rf異構(gòu)物；&薩R(d6-DMSO，200MHz):S=11.12(brs,1H),10.28(brs,IH)，7.74(s,1H),4.33-4.27(t,J=6.3Hz,2H),1.78-1.64(m,2H)，1.50-1.32(m,2H)，0.96-0.88(t,J=7.4Hz，3H);(B)2-溴-4，7-二羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯，較低Rf異構(gòu)物；&畫R(d6-DMSO,200MHz):S=10.95(brs,IH)，10.24(brs,IH)，7.69(s,1H),4.33-4.27(t，J=6.3Hz,2H)，1.74-1.64(m，2H)，1.46-1.35(m,2H),0.96-0.88(t，J=7.0Hz,3H)。d)2，7-二溴-4-羥基-噻吩并2，3-cI吡啶-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例5-a類似的條件下由實(shí)例llx-A的2-溴-4，7-二羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制備。力NMR(CDC13，200MHz):S=11.49(s,1H),7.74(s，1H),4.50-4.46(t，2H)，1.91-1.84(m，2H)，1.57-1.41(m,2H),1.02-0.95(t，3H)。e)[(2，7-二溴-4-羥基-噻吩并l2，3-cl吡啶-5-羰基)-氨基I-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例l-h類似的條件下由實(shí)例ll-d的2，7-二溴-4-羥基-噻吩并[2，3-e]吡啶-5-甲酸丁酯制備。MS(-):406.94，408.96，410.96(M-l,79Br/81Br)。實(shí)例12[(2-溴-7-氯-4-羥基-噻吩并2，3-cl吡啶-5-羰基)-氨基l-乙酸a)2-溴-7-氯-4-羥基-噻吩并2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例l-f類似的條件下由實(shí)例11.c-A的2-溴-4,7-二羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制備。iHNMR(CDC13,200MHz):S=11.50(s，1H),7.67(s，1H),4.50-4.43(t,2H),1.91-1.80(m，2H)，1.58-1.41(m,2H),1.02-0.95(t,3H)。b)(2-溴-7-氯-4-羥基-噻吩并[2,3-cl吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例l-h類似的條件下由實(shí)例12-a的2-溴-7-氯-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶腳5-甲酸丁酯制備。MS(-):363.00，365.00,366.98(M-l，79Br/81Br-35Cl/37Cl)。實(shí)例13[(7-羥基-噻吩并[3，2-cl吡啶-6-羰基)-氨基I-乙酸a)4-羥基-噻吩并2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯(A)和7-羥基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯(B)將實(shí)例5-a的2,4-二溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯與2,7-二溴-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的混合物(165mg，0.40mmol)懸浮于7mL1:1的甲醇:乙酸乙酯中。加入乙酸鈉(100mg，1.2mmol)和10%鈀/碳(115mg)并且在20PSI的H2氣氛下振蕩混合物5小時(shí)。使混合物濾過硅藻土墊且濃縮成粗殘余物。通過用己烷中10-50%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫兩種產(chǎn)物進(jìn)行的柱色譜法來純化粗產(chǎn)物。A，較高Rf異構(gòu)物29mg;MS(+):252.00(M+l);B，較低Rf異構(gòu)物:31mg;MS(+):252.01(M+l)。b)[(7-羥基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例l.h類似的條件下由實(shí)例13.a-B的7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制備；MS(+):253.05(M+l)。實(shí)例14[(4-羥基-噻吩并l2，3-c吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例l-h類似的條件下由實(shí)例13-a-A的4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制備。MS(-):251.09(M-l)。實(shí)例15[(2-溴-4-氯-7-羥基-噻吩并[3，2《吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸a)2-溴-4-氯-7-羥基-噻吩并3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例l-f類似的條件下由實(shí)例11-c-B的2-溴-4，7-二羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制備。MS(-):362.06，364.20，366.26(M-l,79Br/8IBr-35Cl/37Cl)。b)(2-溴4-氯-7-羥基-噻吩并3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例l-h類似的條件下由實(shí)例15-a的2-溴-4-氯-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制備。MS(-):362.96,364.93,366.99(M-l,79Br/81Br-35Cl/37Cl)。實(shí)例16[(2，4-二溴-7-羥基-噻吩并3，2《1吡啶-6-羰基)-氨基1-乙酸a)2，4-二溴-7-羥基-噻吩并3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例5-a類似的條件下由實(shí)例11-e-B的2-溴-4,7-二羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制備。MS(-):406.18，408.15，410.20(M-l，79Br/81Br)。b)[(2，4-二溴-7-羥基-噻吩并[3，2-cl吡啶-6-羰基)-氨基l-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例l-h類似的條件下由實(shí)例16-a的2，4-二溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制備。MS(-):406.95,408.97，410.97(M-l,79Br/81Br)。實(shí)例1(7-羥基-2-苯基硫基-噻吩并3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基卜乙酸a)4，7-二羥基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸正丁酯和4，7-二羥基-2-苯基硫基-噻吩并2,3-c吡啶-5-甲酸正丁酯使用CEM微波反應(yīng)器，將懸浮于1.5mL苯硫醇中的實(shí)例l.e的2-溴-4,7-二羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸正丁酯與2-溴-4，7-二羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯的混合物(750mg，2.16mmol)加熱到145。C歷時(shí)45分鐘。在高真空下濃縮混合物。通過用二氯甲烷中0-20%梯度的乙酸乙酯洗脫含有所需產(chǎn)物和原材料的混合物部分進(jìn)行的快速色譜法純化殘余物，得到336mg褐色油狀物；MS(+)m/z375.98(M+l)。b)4-溴-7-羥基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸正丁酯和7-溴-4-羥基-2-苯基硫基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-甲酸正丁酯標(biāo)題化合物是在類似于實(shí)驗(yàn)實(shí)例5.a的條件下由實(shí)例17.a中的4,7-二羥基-2-苯基硫基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸正丁酯與4，7-二羥基-2-苯基硫基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯的混合物制備。獲得兩種異構(gòu)物混合物形式的產(chǎn)物；MS:(+)m/z437.91,439.91(M+l，79Br/81Br)。c)7-羥基-2-苯基硫基-噻吩并3，2-cI吡啶-6-甲酸正丁酯(A)和4-羥基-2-苯基硫基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-甲酸正丁酯(B)標(biāo)題化合物是在類似于實(shí)驗(yàn)實(shí)例l.g的條件下由實(shí)例17.b中的4-溴-7-羥基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸正丁酯與7-溴-4-羥基-2-苯基硫基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯的混合物制備。通過用己垸中20-60%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫進(jìn)行的柱色譜法來純化粗產(chǎn)物。產(chǎn)物A(較低Rf的產(chǎn)物)；MS:(+)m/z360.01(M+l);產(chǎn)物B(較高Rf的產(chǎn)物)；MS:(+)m/z360.02(M+l)。d)(7-羥基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸將實(shí)例17.c.A的7-羥基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸正丁酯(25mg，0.07mmol)和甘氨酸(52mg，0.7mmo1)懸浮于1.4mL于甲醇中的0.5NNaOMe中。使用CEM微波反應(yīng)器在12(TC下加熱反應(yīng)混合物IO分鐘，冷卻且用0.25NHC1稀釋以沉淀析出白色固體。將沉淀收集于精細(xì)玻璃燒結(jié)過濾器上，用水洗滌2次并且在高真空下干燥以分離出23mg標(biāo)題化合物。MS:(+)m/z361.4(M+l)。實(shí)例18(4-羥基-2-苯基硫基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例17.d類似的條件下由實(shí)例17.c.B的4-羥基-2-苯基硫基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯制備；MS:(+)m/z361.3(M+l)。實(shí)例19(4-羥基-2，7-二苯基-噻吩并t2，3-cl吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸a)4-羥基-2，7-二苯基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯(A)和7-羥基-2，4-二苯基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯(B)在氮?dú)夥障拢瑢?,4-二溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯與2,7-二溴-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的混合物U50mg，0.366mmol，實(shí)例5-a)、苯基硼酸(133mg，1.09mmol)、碳酸銫(475mg，1.46mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(58mg,0.05mmo1)懸浮于1.8mL無水1，4-二噁烷中。在CEM微波反應(yīng)器中于12(TC下將反應(yīng)混合物加熱20分鐘，將其冷卻到室溫且用乙酸乙酯加以稀釋。依次用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌有機(jī)混合物。將有機(jī)部分用無水硫酸鈉干燥并濃縮成粗固體殘余物，隨后通過用甲苯中的0-20%梯度的乙醚從硅膠洗脫兩種主要產(chǎn)物進(jìn)行的柱色譜法來進(jìn)行純化以分離出所需產(chǎn)物。A(較高Rf的產(chǎn)物)MS:(+)m/z404.60(M+l);B(較低Rf的產(chǎn)物)MS:(+)m/z404.53(M+l)。b)(4-羥基-2，7-二苯基-噻吩并[2，3-cl吡啶-5-羰基)-氨基l-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例17.d類似的條件下由實(shí)例19.a.A的4-羥基-2，7-二苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸正丁酯制備；MS:(+)m/z405.38(M+l)。實(shí)例20(7-羥基-2，4-二苯基-噻吩并3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例17.d類似的條件下由實(shí)例19.a.B的7-羥基-2，4-二苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制備；MS:(+)m/z405.20(M+1)。實(shí)例21[(7-羥基-2-苯乙烯基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基I-乙酸a)5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯將5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸(實(shí)例l.b，10.0g，45.2mmo1)懸浮于40mL亞硫酰氯中。在回流溫度下將混合物加熱1小時(shí)且隨后用外部冰浴將其冷卻到0°C。小心加入冷的乙醇(150mL)并且在回流溫度下將溶液加熱16小時(shí)。在減壓下，將溶液濃縮到約原始體積的三分之一且隨后用乙酸乙酯稀釋，且依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次并用鹽水洗滌1次。將有機(jī)部分用無水硫酸鈉干燥且濃縮成7.9g黃色油狀物NMR(CDC13,200MHz):S=6.87(s,1H)，4.34-4.23(q，1H，J-7.0Hz),2.50(s,3H),1.39-1.32(t，3H,J=7.0Hz)。b)5-溴-3-{[(2,4-二甲氧基-苯甲基)-乙氧羰基甲基-氨基卜甲基}-噻吩-2-甲酸乙酯將5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯(實(shí)例21.a，5.0g，20.0mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(3.65g，20.5mmol)和過氧化苯甲酰(484mg，2.00mmol)懸浮于50mL苯中并且在回流溫度下加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻且通過柱色譜法用己烷中0-20%梯度的乙酸乙酯洗脫6.34g粗混合物來進(jìn)行純化，所述混合物含有二溴化產(chǎn)物。將6.10g粗混合物(約14.1mmol二溴中間物)溶解于35mL無水苯中。加入N-(2，4-二甲氧基-苯甲基)甘氨酸乙酯(4.0g，14.2mmol)和碳酸鉀(2.14g，15.5mmol)并且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并且用水和鹽水洗滌。將有機(jī)部分用無水硫酸鈉干燥，隨后將其溶解于200mL2:1的乙酸乙酯-己烷中。加入約3.6mL于二噁垸中的4NHCl以使白色固體/膠狀物沉淀。傾析溶液并且用冷乙醚洗滌固體三次。將這些己合并的洗滌液留下，隨后用1NHC1進(jìn)行反萃取。將水溶液用固體碳酸氫鈉堿化且用乙醚萃取。隨后，將乙醚溶液用鹽水洗滌且與下文所述的醚溶液合并。使固體粗HC1鹽在乙醚與碳酸氫鈉溶液之間分配并且用鹽水洗滌。將己合并的有機(jī)部分用硫酸鈉千燥且濃縮成7.26g褐色油狀物MS:(+)m/z500.2,502.2(M+1,79Br/81Br)。c)2-溴-5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-4，5，6，7-四氫-噻吩并3，2-c吡啶-6-甲酸乙酯將5-溴-3-{[(2，4-二甲氧基-苯甲基)-乙氧羰基甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-甲酸乙酯(實(shí)例21.b，7.0g，14.1mmol)溶解于140mL無水THF中并于鹽水干冰浴中將其冷卻到-15°C。將30mLl.OM叔丁醇鉀于THF中的溶液緩慢加到冷溶液中，并且在-15。C下將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，且隨后在室溫下攪拌2小時(shí)。用29mLINHC1和400mL氯化銨中止反應(yīng)，并且用300mL乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)部分用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉千燥且濃縮成5.67g褐色粘性油狀物MS:(+)m/z453.6，455.5(M+1,79Br/81Br)。d)2-溴-7-羥基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸乙酯將2-溴-5-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-4，5,6，7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(實(shí)例21.c，5.66g，12.5mmo1)溶解于85mL無水二氯甲烷中。向溶液中加入1.37mL亞硫酰氯，并且將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。將溶液以精細(xì)玻璃燒結(jié)過濾器過濾以收集白色固體沉淀。將固體以冷的二氯甲垸洗滌2次且隨后使其在飽和碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)部分用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥且濃縮成3.1g灰白色固體MS:(+)m/z300.0,301.9(M+1,79Br/81Br)。e)7-羥基-2-苯乙烯基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸乙酯在氮?dú)夥障?，將?-溴-7-羥基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸乙酯(250mg，0.83mmol，實(shí)例21.d)、苯乙烯硼酸(185mg，1.25mmo1)、碳酸銫(675mg，2.08mmo1)和四(三苯基膦)鈀(O)(92mg,0.08mmol)懸浮于4mL無水1,4-二噁垸中。在CEM微波反應(yīng)器中于12(TC下將反應(yīng)混合物加熱30分鐘，將其冷卻到室溫且用乙酸乙酯加以稀釋。依次用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌有機(jī)混合物。將有機(jī)部分用無水硫酸鈉干燥并濃縮成粗固體殘余物，隨后通過用己垸中的20-60%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫所需產(chǎn)物進(jìn)行的柱色譜法來加以純化，得到224mg灰白色固體。MS:(+)m/z326.0(M+l)。f)[C7-羥基-2-苯乙烯基-噻吩并3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例17.d類似的條件下由實(shí)例21.e的7-羥基-2-苯乙烯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制備；MS:(+)m/z354.9(M+l)。實(shí)例22K7-羥基-2-苯氧基-噻吩并t3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基卜乙酸a)3-甲基-5-苯氧基-噻吩-2-甲醛在回流溫度下，將5-溴-3-甲基-噻吩-2-甲醛(實(shí)例l.a，30.8g,150mmol)、苯酚(28.2g,30Ommo1)、碳酸銫(97g，30Ommo1)、三氟甲烷磺酸銅(I)苯絡(luò)合物(90%，7.5g,15mmo1)和乙酸乙酯(750^L，7.5mmol)于150mL無水甲苯中的溶液加熱48小時(shí)。將所得混合物用二氯甲垸和2NNaOH(水溶液)稀釋并使其濾過小硅藻土墊，將固體再用二氯甲烷和NaOH溶液洗滌。分離兩相混合物且依次用2NNaOH和鹽水洗滌有機(jī)部分。將有機(jī)部分用無水硫酸鎂干燥且濃縮成殘余物。通過用己烷中5-30%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫所需產(chǎn)物進(jìn)行的柱色譜法對粗產(chǎn)物進(jìn)行純化。MS:(+)m/z219.4(M+l)。b)3-甲基-5-苯氧基-噻吩-2-甲酸將3-甲基-5-苯氧基-噻吩-2-甲醛(實(shí)例22.a，5.68g，25.9mmol)加到26mL乙醇中。向混合物中加入21mL5NNaOH(水溶液)和硝酸銀(8.81g，52mmol)并且在室溫下將所得混合物攪拌19小時(shí)。使混合物濾過硅藻土墊，同時(shí)用約每份50-100mLlNNaOH溶液洗滌固體3次。將堿性溶液用乙醚洗滌，隨后用濃H2S04酸化，并且用乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)部分用無水硫酸鈉干燥且在高真空下濃縮成5.7g黃色固體MS:(-)m/z232.9(M-l)。c)3-甲基-5-苯氧基-噻吩-2-甲酸乙酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)驗(yàn)實(shí)例21.a類似的方式由實(shí)例22.b的3-甲基-5-苯氧基-噻吩-2-甲酸制備。通過用己烷中0-30%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫所需產(chǎn)物進(jìn)行的柱色譜法來分離產(chǎn)物。MS:(+)m/z262.9(M+l)。(1)3-{(2，4-二甲氧基-苯甲基)-乙氧羰基甲基-氨基1-甲基}-5-苯氧基-噻吩-2-甲酸乙酯在回流溫度下，將3-甲基-5-苯氧基-噻吩-2-甲酸乙酯(實(shí)例22.a，693mg，2.64mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(494mg，2.77mmol)和過氧化苯甲酰(50mg，0.2mmol)于四氯化碳中的溶液加熱20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻且使其在用二氯甲烷洗脫的短硅膠柱上流動(dòng)，從而分離粗溴化中間物的混合物。將粗混合物濃縮成殘余物且將其溶解于4mL無水DMF中。向溶液中加入N-(2,4-二甲氧基-苯甲基)甘氨酸乙酯(281mg，lmmol)和碳酸鉀(138mg，1mmol)并且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物19小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并且依次用水、飽和碳酸氫鹽溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用無水硫酸鈉干燥且在高真空下濃縮成殘余物。通過用己垸中5-50%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫進(jìn)行的柱色譜法對所需產(chǎn)物進(jìn)行分離，得到357mg黃色粘性油狀物。'HNMR(CDC13，200MHz):S=7.35-7.1(m，6H),6.82(s，1H),6.42-6.38(m,2H),4.3-4.05(m，6H),3.78(s，3H)，3.75(s，2H)，3.70(s，3H)，3.29(s,2H),1.31(t,3H,J=7.0Hz):1.24(t,3H,J=7.4Hz)。e)5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-2-苯氧基-4，5，6，7-四氫-噻吩并[3，2-el吡啶-6-甲酸乙酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)例21.c類似的實(shí)驗(yàn)條件下由實(shí)例22.b的3-{[(2,4-二甲氧基-苯甲基)-乙氧羰基甲基-氨基]-甲基}-5-苯氧基-噻吩-2-甲酸乙酯制備；MS:(-)m/z466.1(M-l)。f)7-羥基-2-苯氧基-噻吩并3，2-c吡啶-6-甲酸乙酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)例21.d類似的實(shí)驗(yàn)條件下由實(shí)例22x的5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-2-苯氧基-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制備；MS:(+)m/z344.9(M+l)。g)1(7-羥基-2-苯氧基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例17.d類似的條件下由實(shí)例22.d的7-羥基-2-苯氧基-噻吩并3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制備;MS.'(+)m/z344.9(M+l)。實(shí)例2(7-羥基-2-苯乙基-噻吩并3，2-cl吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸a)7-羥基-2-苯乙基-噻吩并3,2-cl吡啶-6-甲酸乙酯在19PSI的氫氣氛下，將7-羥基-2-苯乙烯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(實(shí)例21.g，0.44mmol)和10%鈀/碳(100mg)于20mL1:1的乙酸乙酯乙醇中的混合物放置于Parr振蕩器上。7小時(shí)時(shí)，再加入60mg10%Pd/C，24小時(shí)后再加入75mg10%Pd/C并且在29小時(shí)時(shí)終止反應(yīng)。使混合物濾過硅藻土墊，且通過用己垸中20-80%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫所需產(chǎn)物進(jìn)行的快速色譜法進(jìn)行純化，得到77mg所需產(chǎn)物MS:(+)m/z327.9(M+l)。b)(7-羥基-2-苯乙基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例17.d類似的條件下由實(shí)例23.a的7-羥基-2-苯乙基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制備；MS:(+)m/z357.0(M+l)。實(shí)例24{[7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2《]吡徒-6-羰基]-氨基}-乙酸a)7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸乙酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例21.e類似的條件下由3-(三氟甲基)苯基硼酸和實(shí)例21.d的2-溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制備；MS:(+)m/z368.0(M+l)。b){[7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2《吡啶-6-羰基卜氨基}-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例17.d類似的條件下由實(shí)例24.b的7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3,2《]吡啶-6-甲酸乙酯制備;MS:(+)m/z396.9(M+l)。實(shí)例25([4-溴-7—羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基-氨基卜乙酸a)4-溴-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并3，2-c吡啶-6-甲酸乙酯在回流溫度下，將7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(實(shí)例24.b，120mg，0.32mmo1)、N-溴代琥珀酰亞胺(60mg，0.34mmo1)和過氧化苯甲酰(7.3mg，0.03mmol)于0.8mL四氯化碳中的懸浮液加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻且在硅膠上用己烷中的30%乙酸乙酯洗脫所需產(chǎn)物進(jìn)行色譜分析，得到126mg白色固體MS:(+)m/z445.9，447.9(M+l，79Br/81Br)。b)([4-溴-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并3，2-c吡啶-6-羰基l-氨基卜乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例17.d類似的條件下由實(shí)例25.a的4-溴-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制備；MS:(-)m/z472.9，475.0(M-l,79Br/81Br)。實(shí)例26{[4-氰基-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-(:吡啶-6-羰基-氨基}-乙酸a)4-氰基-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸乙酯在CEM微波反應(yīng)器中于135。C下將懸浮于1mLDMF中的4-溴-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(實(shí)例25.a，108mg，0.24mmol)和氰化銅(I)(45mg，0.5mmo1)的混合物加熱15分鐘。使所得混合物在乙酸乙酯與水之間分配，且將有機(jī)部分用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮成粗殘余物。通過用己烷中10-60%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫進(jìn)行的柱色譜法對所需產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到48mg白色固體；MS:(+)m/z392.9(M+l)。b)U4-氰基-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c吡啶-6-羰基-氨基卜乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例17.d類似的條件下由實(shí)例26.a的4-氰基-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制備；MS:(-)m/z420.0(M-l)。實(shí)例2(2-氰基-7-羥基-噻吩并3，2《1吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸a)2-氰基-7-羥基-噻吩并3，2-c吡啶-6-甲酸乙酯在CEM微波反應(yīng)器中于14(TC下將懸浮于2mLDMF中的2-溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯(實(shí)例21.d，150mg，0.5mmol)和氰化銅(I)(90mg,1.0mmol)的混合物加熱30分鐘。使所得混合物在乙酸乙酯與水之間分配，且將有機(jī)部分用鹽水洗漆，用無水硫酸鈉干燥并濃縮成粗殘余物。通過用己烷中20-70%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫進(jìn)行的柱色譜法對所需產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到24mg白色固體；MS:(+)m/z248.9(M+l)。b)[(2-氰基-7-羥基-噻吩并3，2-cl妣啶-6-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例17.d類似的條件下由實(shí)例27.a的2-氰基-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制備。通過溶解于乙酸乙酯中并且用水洗滌來進(jìn)一步純化所沉淀的粗產(chǎn)物。將有機(jī)溶液用無水硫酸鈉干燥且在高真空下濃縮以得到所需產(chǎn)物；MS:(-)m/z276.0(M-l)。實(shí)例28U7-羥基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并3,2-cl吡啶-6-羰基卜氨基卜乙酸a)7-羥基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸乙酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例21.e類似的條件下由4-(三氟甲基)苯基硼酸和實(shí)例21.d的2-溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制備；MS:(+)m/z367.9(M+l)。b)U7-羥基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并3，2-cl吡啶-6-羰基l-氨基卜乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例17.d類似的條件下由實(shí)例28.a的7-羥基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3,2《〗吡啶-6-甲酸乙酯制備；MS:(-)m/z395.0(M-l)。實(shí)例29{[7-羥基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2《灘啶-6-羰基1-氨基}-乙酸a)7-羥基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并3，2《1吡啶-6-甲酸乙酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例21.e類似的條件下由2-(三氟甲基)苯基硼酸和實(shí)例21.d的2-溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制備；MS:(+)m/z367.9(M+l)。b){[7-羥基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并3，2《吡啶-6-羰基-氨基}-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例17.d類似的條件下由實(shí)例29,a的7-羥基-2-(2-三氟甲基—苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸乙酯制備；MS:(-)m/z395.0(M-l)。實(shí)例30(4-溴-3-(4-氟-苯基)陽7-氫-噻吩并3，2隱cl吡啶-6-羰基l-氨基卜乙酸a)4-溴-噻吩-2，3-二甲酸將4-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸(7.37g，33.3mol，購自O(shè)akwoodProducts)于氫氧化鈉水溶液(3.75N，154.8mL，0.58mol)中的懸浮液加熱到8(TC。經(jīng)2小時(shí)將高錳酸鉀(21.1g，0.133mol)以每份4.21g分?jǐn)?shù)份加到溫溶液中。將所得懸浮液加熱到回流溫度歷時(shí)3小時(shí)且隨后將其冷卻到室溫。將固體濾出且用1NNaOH洗滌2次且用水洗滌2次。用濃鹽酸將水溶液酸化到pH〈3，用二氯甲烷洗漆2次并且將其濃縮成固體殘余物。將粗產(chǎn)物用水再結(jié)晶以得到4.46g白色固體。MS:(-)m/z248.8,250.9(M-l，79Br/81Br)。b)4-溴-噻吩-2，3-二甲酸二甲酯將實(shí)例30-a的4-溴-噻吩-2，3-二甲酸(0.5g，1.99mmo1)懸浮于亞硫酰氯U0mL)中并且將其加熱到回流歷時(shí)1.5小時(shí)，此時(shí)固體已完全溶解。在高真空下濃縮反應(yīng)混合物并且將其干燥成固體殘余物。將固體懸浮于無水甲醇(15mL)中并且使反應(yīng)混合物回流整夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并且依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用無水硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過用己烷中0-40%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫進(jìn)行的快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到0.17g白色固體。MS:(+)m/z278.8,280.8(M+l，79Br/81Br)。c)4-溴-噻吩-2，3-二甲酸3-甲酯和4-溴-噻吩-2，3-二甲酸2-甲酯(TC下，將氫氧化鈉水溶液(2N，3.14mL，6.28mmol)加到實(shí)例30-b的4-溴-噻吩-2,3-二甲酸二甲酯(1.67g，5.98mmo1)于甲醇(12.6mL)中的溶液中。隨后在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，加入水(15mL)。將水溶液用乙酸乙酯洗漆，酸化到pH1~2，并且用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將已合并的有機(jī)層干燥，過濾并濃縮從而得到1.41g標(biāo)題化合物的混合物。MS:(-)m/z262.7,264.7(M-l,79Br/81Br)。d)4-溴-2-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-噻吩-3-甲酸甲酯和4-溴-3-(乙氧羰基甲基-氨甲?；?-噻吩-2-甲酸甲酯0'C下，將N,N-二甲基甲酰胺U3pL)加到草酰氯(0.696mL,7.97mmo1)、實(shí)例30-c的4-溴-噻吩-2,3-二甲酸3-甲酯和4-溴-噻吩-2,3-二甲酸2-甲酯(1.41g，5.32mmo1)于四氫呋喃(6.4mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在O'C下攪拌15分鐘，隨后在環(huán)境溫度下攪拌l小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并且在高真空下干燥后，將殘余物溶解于1,4-二噁烷(2.5mL)中并且用外部冰浴將其冷卻到0'C。將三乙胺(2.22mL，16.0mmo1)和甘氨酸乙酯鹽酸鹽(1.11g，7.97mmo1)緩慢加到冷溶液中。使反應(yīng)混合物溫至室溫，且攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并且依次用0.5NHC1、水、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用無水硫酸鈉干燥并且濃縮。通過用己烷中0-60%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫進(jìn)行的快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到1.0g4-溴-2-(乙氧羰基甲基-氨甲?；?-噻吩-3-甲酸甲酯和0.1g4-溴-3-(乙氧羰基甲基-氨甲?；?-噻吩-2-甲酸甲酯。4-溴-2-(乙氧羰基甲基-氨甲?；?-噻吩-3-甲酸甲酯的MS:(+)m/z349.9,351.9(M+1,79Br/81Br)。4-溴-3-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-噻吩-2-甲酸甲酯的MS:(+)m/z349.9,351.9(M+l，79Br/81Br)。e)2-(乙氧羰基甲基-氨甲?；?-4-(4-氟-苯基)-噻吩基-3-甲酸甲酯在氮?dú)夥障?，將?shí)例30-d的4-溴-2-(乙氧羰基甲基-氨甲?；?-噻吩-3-甲酸甲酯(1.0g，2.86mmo1)、4-氟-苯基硼酸(0.479mg，3.43mmol)、碳酸鉀U.42g，10.3mmol)W四(三苯基膦)鈀(O)(495mg,0.43mmo1)懸浮于45mL1,4-二噁烷中。在回流溫度下將反應(yīng)混合物加熱整夜，將其冷卻到室溫且用乙酸乙酯加以稀釋。依次用飽和碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌有機(jī)混合物。將有機(jī)部分用無水硫酸鈉干燥并濃縮成油狀殘余物，隨后通過用己烷中的(0-50%)梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫標(biāo)題化合物進(jìn)行的柱色譜法來加以純化，得到0.54g棕色油狀物。MS:(+)m/z365.9(M+l)。f)3-(4-氟-苯基)-4，7-二羥基-噻吩并3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯和3-(4-氟-苯基)-4，7-二羥基-噻吩并l2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯將實(shí)例30-e的2-(乙氧羰基甲基-氨甲?；?-4-(4-氟-苯基)-噻吩-3-甲酸甲酯(0.54g，1.48mmo1)加到6.8mL于正丁醇中的0.44N正丁醇鈉中。在IO(TC下加熱反應(yīng)混合物2小時(shí)，冷卻且加入0.62mL6NHCl。將反應(yīng)混合物濃縮成固體殘余物。通過用二氯甲烷中0-50%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫進(jìn)行的柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到78mg3-(4-氟-苯基)-4,7-二羥基-噻吩并[3,2《]吡啶-6-甲酸丁酯和252mg3-(4-氟-苯基)-4,7-二羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯。3-(4-氟-苯基)-4,7-二羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的MS:(+)m/z362.0(M+l)。3-(4-氟-苯基)-4,7-二羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的MS:(+)m/z361.9(M+l)。g)4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯將實(shí)例30-f的3-(4-氟-苯基)-4，7-二羥基-噻吩并[3，2-c]吡淀-6-甲酸丁酯(77.9mg，0.216mmol)懸浮于1.1mL無水甲苯中。加入三溴氧磷(0.155g，0.539mmol)，并且使用CEM微波反應(yīng)器(CEM，Matthews,NorthCarolina)在12(TC下加熱反應(yīng)混合物20分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋且隨后加入飽和碳酸氫鈉溶液。將兩相混合物攪拌15分鐘，且進(jìn)行分離以分離出有機(jī)部分。將有機(jī)部分用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并且濃縮。通過用二氯甲垸從硅膠洗脫進(jìn)行的柱色譜法純化粗產(chǎn)物，得到51.2mg標(biāo)題化合物。MS:(-)m/z422.1，424.1(M-l，79Br/81Br)。h){4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-氫-噻吩并3，2《灘啶-6-羰基1-氨基}-乙酸將實(shí)例30-g的4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(49.2mg，0.116mmol)和甘氨酸(183mg，2.44mmo1)懸浮于4.64mL于甲醇中的0.5N甲醇鈉中。在回流溫度下將反應(yīng)混合物加熱整夜，冷卻并濃縮。將殘余物溶解于水(15mL)中并且用2NHCl將溶液酸化到pH12，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。將已合并的有機(jī)層干燥，過濾并濃縮從而得到49.3mg黃色固體。MS:(-)m/z423.0,425.0(M-l，79Br/81Br)。實(shí)例31{3-(4-氟-苯基)-7-氫-噻吩并3，2《吡啶-6-羰基-氨基}-乙酸a)4-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯在環(huán)境溫度下，將(三甲基硅垸基)重氮甲垸于乙醚(2.0M，41.2mL，82.3mmol)中的溶液逐滴加到4-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸(13.0g,58.8讓o1，購自O(shè)akwoodProducts)于甲醇(50mL)和四氫呋喃(50mL)中的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘后，加入乙酸以分解過量的(三甲基硅烷基)重氮甲烷直到黃色消失為止。蒸發(fā)大部分溶劑并加入乙酸乙酯。將有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗漆，用無水硫酸鈉干燥并且濃縮。通過用己垸中0-50%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫進(jìn)行的快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到12.8g白色固體。!H雨R(CDC13,200MHz):S=7.40(s,1H)，3.87(s,3H)禾口2.54(s,3H)。b)4-溴-3-溴甲基-噻吩-2-甲酸甲酯將實(shí)例31-a的4-溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(3.0g，12.8mtno1)、N-溴代琥珀酰亞胺(2.33g，13.1mmol)和過氧化苯甲酰(310mg，1.28mmo1)懸浮于32mL苯中并且在回流溫度下加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻并且用乙酸乙酯加以稀釋。依次用飽和碳酸氫鹽溶液、鹽水、飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)溶劑干燥、過濾并濃縮。通過用己垸中0-40%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫進(jìn)行的快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到2.28g黃色固體。麗R(CDC13，200MHz):5=7.48(s,1H),4.91(s，2H)禾卩3.94(s,3H)。c)4-溴-3-{[(2，4-二甲氧基-苯甲基)-甲氧羰基甲基-氨基卜甲基}-噻吩-2-甲酸甲酯將實(shí)例31-b的4-溴-3-溴甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(2.28g，7.31mmol)溶解于18mL無水N,N-二甲基甲酰胺中。加入N-(2,4-二甲氧基-苯甲基)甘氨酸乙酯(1.75g，7.31mmol)和碳酸鉀(1.11g，8.04mmo1)并且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并且用水和鹽水洗滌。將有機(jī)部分用無水硫酸鈉干燥并且濃縮。通過用己烷中0-60%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫進(jìn)行的快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到3.18g褐色油狀物。MS:(+)m/z494.1,496.1(M+Na+,79Br/81Br)。d)3-溴-5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-4，5，6，7-四氫-噻吩并3，2-c吡啶-6-甲酸甲酯將實(shí)例31-c的4-溴-3-{[(2,4-二甲氧基-苯甲基)-甲氧羰基甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-甲酸甲酯U3.3g,28.2mmo1)溶解于277mL無水THF中并于鹽水干冰浴中將其冷卻到-15。C。將62.0mL1.0M叔丁醇鉀于THF中的溶液緩慢加到冷溶液中，并且在-15'CF將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，且隨后在室溫下攪拌2小時(shí)。用62.0mLINHC1和500mL氯化銨中止反應(yīng)，并且用600mL乙酸乙酯萃取2次。將有機(jī)部分用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并且濃縮。通過用己垸中0-50%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫進(jìn)行的快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到12.4g黃色泡沫狀物。MS:(+)m/z461.9，463.9(M+Na+,79Br/81Br)。e)5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-3-(4-氟-苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氫-噻吩并3，2《1吡啶-6-甲酸甲酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-e類似的條件下由實(shí)例31-d的3-溴-5-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯制備。MS:(+)m/z478.1(M+Na+)。f)3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-cl吡啶-6-甲酸甲酯將實(shí)例31-e的5-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-3-(4-氟-苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡P定-6-甲酸甲酯(0.39g，0.86mmol)溶解于6mL無水二氯甲烷中。向溶液中加入93.7pL亞硫酰氯，并且將反應(yīng)混合物攪拌5小時(shí)。將溶液以精細(xì)玻璃燒結(jié)過濾器過濾以收集白色固體沉淀。將固體以冷的二氯甲垸洗滌2次且隨后使其在飽和碳酸氫鈉溶液與乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)部分用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥且濃縮以得到0.16g白色固體。MS:(+)m/z304.0(M+l)。g)U3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并l3，2-cj吡啶-6-羰基-氨基卜乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-h類似的條件下由實(shí)例31-f的3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯制備。MS:(-)m/z345.0(M-l)。實(shí)例32{3-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并3，2《吡啶-6-羰基〗-氨基}-乙酸a)4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸甲酯在回流溫度下，將實(shí)例31-f的3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯U00mg，0.33mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(61.6mg,0.346mmol)和過氧化苯甲酰(8.0mg，0.033mmol)于0.83mL四氯化碳中的懸浮液加熱5小時(shí)。依次用飽和碳酸氫鈉、鹽水、飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)溶液干燥、過濾并濃縮。通過用二氯甲烷中0-50%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫進(jìn)行的快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到77.9mg淺黃色固體。MS:(-)m/z380.3，382.1(M-1,79Br/81Br)。b)3-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸甲酯在氮?dú)夥障?，將?shí)例32-a的4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯(77.9mg，0.204mmol)、三甲基硼氧烷(57.0^L，0.408mmol)、碳酸鉀(169mg，1.22mmo1)和四(三苯基膦)-鈀(O)(35.3mg，0.031mmol)懸浮于3.5mL無水1，4-二噁烷中。在IO(TC下將反應(yīng)混合物加熱16小時(shí)，冷卻到室溫且用乙酸乙酯加以稀釋。依次用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌有機(jī)混合物。將有機(jī)部分用無水硫酸鈉干燥并且濃縮。通過用己烷中0-50%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫進(jìn)行的快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到36.8mg白色固體。MS:(+)m/z318.0(M+l)。c){3-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并[3，2-(:1吡啶-6-羰基卜氨基}-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-h類似的條件下由實(shí)例32-b的3-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并[3,2-<;]吡啶-6-甲酸甲酯制備。MS:(-)m/z359.0(M-l)。實(shí)例33(4-氰基-3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并3，2-cl吡啶-6-羰基l-氨基卜乙酸a)4-氰基-3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-cl吡啶-6-甲酸甲酯在15(TC下將懸浮于1.5mLDMF中的實(shí)例32-a的4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2陽c〗吡啶-6-甲酸甲酉旨(58.5mg，0.153mmol)和氰化銅(I)(27.4mg，0.306mmol)的混合物加熱30分鐘。使所得混合物在乙酸乙酯與水之間分配，且將有機(jī)部分用鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥并進(jìn)行濃縮。通過用二氯甲烷中0-20%梯度的甲醇從硅膠洗脫進(jìn)行的快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到15.1mg白色固體。MS:(+)m/z329.0(M+l)。b){4-氰基-3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2《吡啶-6-羰基卜氨基}-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-h類似的條件下由實(shí)例33-a的4-氰基-3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯制備。MS:(-)m/z370.0(M-l)。實(shí)例34{[2-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2《吡啶-6-羰基1-氨基}-乙酸a)2-(乙氧羰基甲基-氨甲酰基)-5-(4-氟-苯基)-噻吩-3-甲酸甲酯和3-(乙氧羰基甲基-氨甲?；?-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-甲酸甲酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-e類似的條件下由實(shí)例11.c的粗中間物5-溴-2-(乙氧羰基甲基-氨甲?；?-噻吩-3-甲酸甲酯和5-溴-3-(乙氧羰基甲基-氨甲?；?-噻吩-2-甲酸甲酯制備。MS:(+)m/z366.1(M+l)。b)2-(4-氟-苯基)-4,7-二羥基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯和2-(4-氟-苯基)-4，7-二羥基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-f類似的條件下由實(shí)例34-a的2-(乙氧羰基甲基-氨甲?；?-5-(4-氟-苯基)-噻吩-3-甲酸甲酯和3-(乙氧羰基甲基-氨甲?；?-5-(4-氟-苯基)-噻吩-2-甲酸甲酯制備。MS:(+)m/z362.2(M+l)。c)4-溴-2-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-cl吡啶-6-甲酸丁酯和7-溴-2-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-g類似的條件下由實(shí)例34-b中的2-(4-氟-苯基)-4,7-二羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和2-(4-氟-苯基)-4,7-二羥基-噻吩并[2,3《]吡啶-5-甲酸丁酯制備。MS:(+)m/z424.0，425.9(M+l，79Br/81Br)。d)2-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并3，2-cl吡啶-6-甲酸丁酯和2-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3-cI吡啶-5-甲酸丁酯使鈀/碳(10%，20mg)、甲酸銨(74.4mg，U8mmol)、實(shí)例34-c的4-溴-2-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-0|吡啶-6-甲酸丁酯和7-溴-2-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(50mg,0.118mmo1)于乙酸乙酯(1.5mL)中的混合物回流2.5小時(shí)。濾出催化劑并且濃縮所得溶液。通過用己垸中0-60%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫進(jìn)行的快速色譜法純化粗產(chǎn)物，得到11.0mg2-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和10.0mg2-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯。2-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的MS:(+)m/z346.0(M+l)。2-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的MS:(+)m/z346.0(M+l)。e){[2-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并3，2《吡啶-6-羰基-氨基}-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-h類似的條件下由實(shí)例34-d的2-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯制備。MS:(-)m/z345.0(M-l)。實(shí)例35{2-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并3，2《吡啶-6-羰基-氨基}-乙酸a)2-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并[3，2-cl吡啶-6-甲酸丁酯和2-(4-氟-苯基)-4-羥基-7-甲基-噻吩并[2，3-c吡咬-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例32-b類似的條件下由實(shí)例34-c的4-溴-2-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和7-溴-2-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制備。2-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯的MS:(+)m/z362.0(M+l)。2-(4-氟-苯基)-4-羥基-7-甲基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯的MS:(+)m/z362.0(M+l)。b)U2-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并3，2-cl吡啶-6-羰基卜氨基卜乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-h類似的條件下由實(shí)例35-a的2-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并[3，2《]吡啶-6-甲酸丁酯制備。MS:(-)m/z359.0(M-l)。實(shí)例36U2，3-雙-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-c吡瞎-6-羰基]-氨基卜乙酸a)3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例31-a類似的條件下由3-甲基-噻吩-2-甲酸(購自VWR)制備。MS:(+)m/z156.9(M+l)。b)4，5-二溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯在(TC下，將溴(8.59mL，0.168mol)與實(shí)例36-a的3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯(2.62g,16.8mmol)的混合物攪拌1.5小時(shí)。加入二氯甲垸并且將溶液用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥，過濾并濃縮從而得到5.01g灰白色固體。^NMR(CDCl3，200MHz):5=3.85(s，3H)和2.52(s，3H)。c)4，5-二溴-3-溴甲基-噻吩-2-甲酸甲酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例31-b類似的條件下由實(shí)例36-b的4,5-二溴-3-甲基-噻吩-2-甲酸甲酯制備。iHNMR(CDCh，200MHz):(5-4.89(s,2H)和3.91(s，3H)。d)4，5-二溴-3-{[(2，4-二甲氧基-苯甲基)-甲氧羰基甲基-氨基1-甲基}-噻吩-2-甲酸甲酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例31-c類似的條件下由實(shí)例36-c的4,5-二溴-3-溴甲基-噻吩-2-甲酸甲酯制備。MS:(+)m/z550.0(M+l)。e)2，3-二溴-5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-4，5，6，7-四氫-噻吩并3，2-cl吡啶-6-甲酸甲酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例31-d類似的條件下由實(shí)例36-d的4,5-二溴-3-{[(2,4-二曱氧基-苯甲基)-甲氧羰基甲基-氨基]-甲基}-噻吩-2-甲酸甲酯制備。MS:(+)m/z517.6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>f)2，3-二溴-7-羥基-噻吩并[3，2《1吡啶-6-甲酸甲酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例31-f類似的條件下由實(shí)例36-e的2,3-二溴-5-(2，4-二甲氧基-苯甲基)-7-氧代-4,5,6,7-四氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯制備。MS:(+)m/z365.8(M+l)。g)3-溴-2-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并3，2-c吡啶-6-甲酸甲酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-e類似的條件下由實(shí)例36-f的2,3-二溴-7-羥基-噻吩并[3，2-c]卩比啶-6-甲酸甲酯制備。MS:(-)m/z380.1(M-l,79Br/8IBr)。h)2，3-雙-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-cI吡啶-6-甲酸甲酯將實(shí)例36-g的3-溴-2-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸甲酯(0.34g，0.89mmo1)、4-氟-苯基硼酸(0.373mg,2.67mmo1)、甲醇鈉(0.433g,8.01纖ol)和四(三苯基膦)鈀(O)(257mg，0.22mmol)懸浮于15mL1，4-二噁烷中。使用CEM微波反應(yīng)器(CEM,Matthews,NorthCarolina)在120'C下加熱反應(yīng)混合物30分鐘。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并且用飽和碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌。將有機(jī)部分用無水硫酸鈉干燥并且濃縮。通過用己垸中0-60%梯度的乙酸乙酯從硅膠洗脫進(jìn)行的快速色譜法純化祖產(chǎn)物，得到0.179g黃色固體。MS:(+)m/z398.0(M+l)。i)U2，3-雙-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-cl吡啶-6-羰基-氨基^乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-h類似的條件下由實(shí)例36-h的2，3-雙-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸甲酯制備。MS:(-)m/z439.1(M-l)。實(shí)例37{[7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并2，3《1吡啶-5-羰基1-氨基}-乙酸a)7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-g類似的條件下由實(shí)例30-f的3-(4-氟-苯基)-4,7-二羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制備。MS:(-)m/z422.1,424.2(M-l,79Br/81Br)。b){7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3《吡啶-5-羰基-氨基}-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-h類似的條件下由實(shí)例37-a的7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制備。MS:(-)m/z423.0，424.9(M-l，79Br/81Br)。實(shí)例38{[3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并2，3《吡啶-5-羰基-氨基}-乙酸a)3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并2，3-cl吡啶-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例34-d類似的條件下由實(shí)例37-a的7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制備。MS:(+)m/z346.0(M+l)。b)U3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并2，3-cl吡啶-5-羰基l-氨基l乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-h類似的條件下由實(shí)例38-a的3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2,3-e]吡啶-5-甲酸丁酯制備。MS:(-)m/z345.0(M-l)。實(shí)例39{[2-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3《吡啶-5-羰基1-氨基}-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-1!類似的條件下由實(shí)例34-(1的2-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯制備。MS:(-)m/z344.9(M-l)。實(shí)例40{2-(4-氟-苯基)-4-羥基-7-甲基-噻吩并[2，3《吡啶-5-羰基卜氨基}-乙酸標(biāo)題化合物是在與實(shí)驗(yàn)實(shí)例30-h類似的條件下由實(shí)例35-a的2-(4-氟-苯基)-4-羥基-7-甲基-噻吩并〖2,3《〗吡啶-5-甲酸丁酯制備。MS:(-)m/z359.0(M-l)。實(shí)例41[(7-氯-4-羥基-噻吩并2，3《1吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸a)噻吩-2，3-二甲酸將3-甲基-噻吩-2-甲酸(0.5mol，71.09g)于15。/oNaOH水溶液(2300ml)中的溶液加熱到75-80。C，隨后在攪拌下加入KMn04(0.42mol，67.05g)。在75-8(TC下攪拌30分鐘后，加入另一份KMn04(0.42tno1，67.05g)。再重復(fù)這一步驟3次。加入最后一份KMn04后，在75-80'C下持續(xù)攪拌30分鐘，隨后在攪拌下使混合物回流3小時(shí)。使熱混合物經(jīng)歷真空過濾并且通過加入濃HC1水溶液將濾液酸化。將所形成的沉淀分離，用水洗滌并且在真空中于8(TC下干燥以得到呈淺黃色固體狀的標(biāo)題化合物(43.9g)。麗R(d6-DMSO,200MHz):5=7.78(d,1H)，7.37(d，1H)。b)(4，6-二氧代-3a，4，6，6a-四氫-噻吩并[2，3-c吡咯-5-基)-乙酸甲酯在攪拌下，.使噻吩-2,3-二甲酸(0.24mol，41.32g)與乙酸酐(240ml)的混合物回流2小時(shí)，隨后將其在真空中濃縮。在真空中于8(TC下將殘余物干燥1小時(shí)，隨后將其溶解于無水CH2Cb(480ml)中。接著加入甘氨酸甲酯鹽酸鹽(0.36mol,45.66g)并且用冰浴冷卻混合物。隨后在攪拌下逐滴加入三乙胺(0.72mol，101ml)。接著，移除冰浴并且在環(huán)境溫度下持續(xù)攪拌18小時(shí)，隨后在真空中濃縮混合物。將殘余物溶解于H20(1200ml)中并通過加入6NHC1將溶液酸化。將所得沉淀分離，用H20充分洗滌并且在真空中于8(TC下干燥以得到灰白色固體(52.4g)。將51.09g這種固體加到亞硫酰氯(60ml)于1，4-二噁烷(600ml)中的溶液中。在攪拌下使混合物回流80分鐘，隨后在真空中對其進(jìn)行濃縮。將殘余物溶解于EtOAc(600ml)中，并且用濃NaHC03水溶液(100ml)充分洗滌溶液，隨后將其用MgS04干燥，且在真空中對其進(jìn)行濃縮，得到呈褐色固體狀的標(biāo)題化合物(46.5g)。力NMR(CDC13，200MHz):5=7.79(d,1H)，7.33(d,1H),4.37(s，2H)，3.76(s,3H)。c)4，7-二羥基-噻吩并[2，3-cI吡啶-5-甲酸丁酯(A)和4，7-二羥基-噻吩并[3，2-cl吡啶-6-甲酸丁酯(B)在攪拌下，于90-95。C下將鈉(20.5mmol，476mg)溶解于正丁醇(20ml)中，隨后在攪拌下，加入(4，6-二氧代-3a，4,6，6a-四氫-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基)-乙酸甲酯(10mmol，2.25g)于熱的正丁醇(20ml)中的溶液。接著，在95-100'C下持續(xù)攪拌1小時(shí)，隨后在攪拌下將反應(yīng)混合物冷卻到6(TC。然后，在攪拌下加入H20(10ml)和6NHC1(3.5ml)。將混合物用力攪拌30分鐘，隨后使其經(jīng)受真空過濾。將濾餅用H20(500ml)充分洗滌并且在真空中于8(TC下干燥以得到褐色固體(1.736g)。通過于硅膠上進(jìn)行的用CH2C12:EtOAc=9:1洗脫的快速柱色譜純化1.70g所述混合物。濃縮第一主要洗脫部分得到A(645tng)。NMR(CDC13，200MHz):S=10.29(br.s，IH)，8.72(br.s，IH)，7.77(d,IH),7.59(d，IH),4.41(t,2H),1.82(m，2H),1.47(m,2H)，1.00(t，3H)。濃縮最后一種主要洗脫部分得到B(84mg)JHNMR(CDC13,200MHz):S=7.73(d,IH),7.62(d，IH),4.41(t，2H),1.79(m，2H)，1.47(m，2H)，0.99(t，3H)。區(qū)位異構(gòu)體A和B的分離并不完全。通過濃縮混合部分來分離區(qū)位異構(gòu)混合物(729mg,A:B=約1:6)。d)7-氯-4-羥基-噻吩并[2，3-cl吡啶-5-甲酸丁酯在微波烘箱中，于140'C下將4,7-二羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(267mg，1mmol)、P0C13(217mg，1.4mmol)和甲苯(4ml)的混合物加熱15分鐘。用另一批料重復(fù)相同程序。將兩個(gè)批料合并，加入濃NaHC03水溶液(40ml)和EtOAc(40ml)并且用力攪拌混合物45分鐘。隨后分離有機(jī)層，用MgS04干燥并且在真空中濃縮得到褐色固體(410mg)。通過在硅膠上使用CH2C12:EtOAc=9:1作為洗脫劑進(jìn)行的快速柱色譜純化得到呈褐色固體狀的標(biāo)題化合物(297mg，第一主要洗脫部分)。MS(-)-離子M-l=284.3。e)[(7-氯-4-羥基-噻吩并2，3-cl吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸在攪拌下，使7-氯-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(143mg，0.5mmol)、甘氨酸(751mg，10mmol)和MeONa于甲醇中的0.5M溶液(20ml，10mmol)的混合物回流24小時(shí)，隨后在真空中對其進(jìn)行濃縮。向殘余物中加入H20(10ml)并且通過加入6NHC1將混合物的pH值調(diào)至1到2。用EtOAc(1x25ml)萃取所得懸浮液。將有機(jī)相用MgS04干燥，并在真空中濃縮得到呈褐色固體狀的標(biāo)題化合物(138mg)。MS(-)-離子:M-l=285.0。實(shí)例42[(4-氯-7-羥基-噻吩并[3，2《吡啶-6-羰基)-氨基1-乙酸a)4-氯-7-羥基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41d)類似的方式由4,7-二羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(實(shí)例41c)獲得；MS-(-)-離子M-l=284.4。b)[(4-氯-7-羥基-噻吩并3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由4-氯-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(-)-離子M-h285.1。實(shí)例43[(7_溴_4_羥基_唾吩并2，3《]吡啶_5_羰基)-氨基-乙酸a)7-溴-4-羥基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41d)類似的方式由4,7-二羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(實(shí)例41c)和POBr3獲得；MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+l=330.3(79Br),331.9(81Br)。b)[(7-溴-4-羥基-噻吩并[2，3-cl吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由7-溴-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(+)-離子M+l=331.5(79Br),333.3(81Br)。實(shí)例44[(4_溴_7_羥基_噻吩并[3，2《灘啶_6-羰基)-氨基]-乙酸a)4-溴-7-羥基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41d)類似的方式由4,7-二羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(實(shí)例41c)和POBr3獲得；MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+l=330.3(79Br)，331,9(81Br)。b)[(4-溴-7-羥基-噻吩并[3，2-cl吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由4-溴-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(+)-離子M+l=331.5(79Br),333.3(81Br)。實(shí)例45[(4-羥基-7-苯基-噻吩并[2，3《1吡啶-5-羰基)-氨基1-乙酸a)4-羥基-7-苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯在微波烘箱中，于14(TC下將7-溴-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(實(shí)例43a，165mg，0.5mmo1)、苯基硼酸(94mg，0.75mmo1)、四(三苯基膦)鈀(O)(59mg，0.05mmol)、碳酸鉀(208mg，1.5mmol)和無水1，4-二噁烷(3ml)的混合物加熱15分鐘。隨后加入硅膠并在真空中濃縮混合物。將殘余物加到經(jīng)硅膠填充的短柱的頂部。用乙酸乙酯:己烷=9:1洗脫且在真空中濃縮，得到呈淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物；MS-(+)-離子:MS國(+)-離子M+l=328.0。b)[(4-羥基-7-苯基-噻吩并2，3-c吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由4-羥基-7-苯基-噻吩并[2，3-c]吡卩定-5-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(+)-離子M+l=329.0。實(shí)例46[(7-羥基-4-苯基-噻吩并3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸a)7-羥基-4-苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)例45a)類似的方式由4-溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(實(shí)例44a)獲得；MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+l=328.4。b)[(7-羥基-4-苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由7-羥基-4-苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(+)-離子M+l=329.2。實(shí)例47{[7-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3《吡啶-5-羰基卜氨基}-乙酸a)7-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)例45a)類似的方式由7-溴-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(實(shí)例43a)和4-氟苯基硼酸獲得；MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+l=346.2。b)U7-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并2，3-cl吡啶-5-羰基卜氨基卜乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由7-(4-氟苯基)-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(+)-離子M-l=345.3。實(shí)例48{[4-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2《吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸a)4-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-cI吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)例45a)類似的方式由4-溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(實(shí)例44a)和4-氟苯基硼酸獲得；MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+l=346.2。b){[4-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2《]吡啶-6-羰基-氨基}-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由4-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-c)吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(+)-離子M-l=345.1。實(shí)例49[。-呋喃-2-基-4-羥基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-羰基)-氨基卜乙酸a)7-呋喃-2-基-4-羥基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)例45a)類似的方式由7-溴-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(實(shí)例43a)和2-呋喃硼酸獲得；MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+l=318.0。b)[(7-呋喃-2-基-4-羥基-噻吩并2，3-cI吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由7-呋喃-2-基-4-羥基-噻吩并[2,3《]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(-)-離子M-l=317.0。實(shí)例50[(4-呋喃-2-基-7-羥基-噻吩并[3，2《1吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸a)4-呋喃-2-基-7-羥基-噻吩并3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)例45a)類似的方式由4-溴-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(實(shí)例44a)和2-呋喃硼酸獲得；MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+l=318.0。b)[(4-呋喃-2-基-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基卜乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由4-呋喃-2-基-7-羥基-噻吩并[3,2《]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(+)-離子M+l=318.9。實(shí)例51[(7-呋喃-3-基-4-羥基-噻吩并2，3-c吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸a)7-呋喃-3-基-4-羥基-噻吩并[2，3-cl吡啶-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)例45a)類似的方式由7-溴-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(實(shí)例43a)和3-呋喃硼酸獲得；MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+l=317.9。b)[(7-呋喃-3-基-4-羥基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-羰基)-氨基I-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由7-呋喃-3-基-4-羥基-噻吩并[2，3-(:]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(+)-離子M+l=318.9。實(shí)例52[(4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸a)4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩并3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)例45a)類似的方式由4-溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(實(shí)例44a)和3-呋喃硼酸獲得;MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+l=317.9。b)(4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩并3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩并[3，2《]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(+)-離子M+l=318.9。實(shí)例53[(4-羥基-7-噻吩-2-基-噻吩并[2，3-cl吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸a)4-羥基-7-噻吩-2-基-噻吩并2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)例45a)類似的方式由7-溴-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(實(shí)例43a)和2-噻吩硼酸獲得；MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+l=333.9。b)[(4-羥基-7-噻吩-2-基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例416)類似的方式由4-羥基-7-噻吩-2-基-噻吩并[2，3-01吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(-)-離子M-l=333.0。實(shí)例54[(7-羥基-4-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸a)7-羥基-4-噻吩-2-基-噻吩并3，2-cI吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)例45a)類似的方式由4-溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(實(shí)例44a)和2-噻吩硼酸獲得；MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+l=333.9。b)[(7-羥基-4-噻吩-2-基-噻吩并[3，2-cl吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸'標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由7-羥基-4-噻吩-2-基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(+)-離子M+l=334.9。實(shí)例55[(4-羥基-7-噻吩-3-基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸a)4-羥基-7-噻吩-3-基-噻吩并[2，3-cI吡啶-5-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)例45a)類似的方式由7-溴-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(實(shí)例43a)和3-噻吩硼酸獲得；MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+l=333.9。b)[(4-羥基-7-噻吩-3-基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由4-羥基-7-噻吩-3-基-噻吩并[2,3《]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(+)-離子M+l=334.9。實(shí)例56[(7-羥基-4-噻吩-3-基-噻吩并3，2-cl吡啶-6-幾基)-氨基-乙酸a)7-羥基-4-噻吩-3-基-噻吩并3，2-cI吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)例45a)類似的方式由4-溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(實(shí)例44a)和3-噻吩硼酸獲得；MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+l=333.9。b)[(7-羥基-4-噻吩-3-基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例416)類似的方式由7-羥基-4-噻吩-3-基-噻吩并[3,2《]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(+)-離子M+l=334.9。實(shí)例571(4-羥基-7-甲基-噻吩并2，3-c妣啶-5-羰基)-氨基-乙酸a)4-羥基-7-甲基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯在微波烘箱中，于14(TC下將7-溴-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(實(shí)例43a，165mg，0.5mmo1)、三甲基環(huán)硼氧烷(70^1，0.5mmo1)、四(三苯基膦)鈀(O)(118mg，0.1mmol)、碳酸鉀(208mg，1.5mmol)和無水1，4-二噁烷(3ml)的混合物加熱15分鐘。隨后加入硅膠并在真空中濃縮混合物。將殘余物加到經(jīng)硅膠填充的短柱的頂部。用乙酸乙酯:己烷=9:1洗脫且在真空中濃縮，得到呈淺黃色油狀物的標(biāo)題化合物；^18-(+)-離子MS-(+)-離子M+l=266.0。b)[(4-羥基-7-甲基-噻吩并2，3-cl吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由4-羥基-7-甲基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(+)-離子M+l=267.1。實(shí)例58[(7-羥基-4-甲基-噻吩并[3，2-cl吡啶-6-羰基)-氨基l-乙酸a)7-羥基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯標(biāo)題化合物是以與實(shí)例57a)類似的方式由4-溴-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(實(shí)例44a)獲得；MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+l=265.9。b)(7-羥基-4-甲基-噻吩并[3，2-cl吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由7-羥基-4-甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(+)-離子M+l=267.0。實(shí)例59[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩并2，3-cl吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸a)4-羥基-7-三甲基硅烷基乙炔基-噻吩并2，3-c吡啶-5-甲酸丁酯在攪拌下，在微波烘箱中于IOO'C下將7-溴-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(實(shí)例43a，165mg，0.5mmol)、乙炔基-三甲基-硅垸(87^1，0.6mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(llmg，0.015mmol)、Cul(5mg，0.025mmol)和三乙胺(1.5ml)的混合物加熱15分鐘。冷卻到環(huán)境溫度后，加入水(20ml)并且用乙醚(1x30ml)萃取混合物。將有機(jī)相用MgS04干燥。隨后加入硅膠并在真空中濃縮混合物。將殘余物加到經(jīng)硅膠填充的短柱的頂部。用乙酸乙酯:己烷=9:1洗脫且在真空中濃縮，得到呈深7色油狀物的標(biāo)題化合物(75mg);MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+H348.4。b)[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩并2，3-cl吡啶-5-羰基)-氨基I-乙酸在攪拌下，使4-羥基-7-三甲基硅垸基乙炔基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(70mg，0.2mmo1)與甲醇鈉于甲醇中的0.5M溶液(10ml，5mmol)的混合物回流1小時(shí)，隨后加入甘氨酸(375mg，5mmo1)。持續(xù)回流和攪拌18小時(shí)，隨后在真空中對混合物進(jìn)行濃縮。將殘余物溶解于水(20ml)中并且通過加入6NHCl水溶液將溶液的pH值調(diào)至2-3。用乙酸乙酯(lx20ml)萃取所得懸浮液。將有機(jī)相用MgS04干燥，并在真空中濃縮得到呈褐色固體狀的標(biāo)題化合物(56mg);MS-(+)-離子M+l=277.1實(shí)例60[(4-乙炔基-7-羥基-噻吩并3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸a)4-乙炔基-7-羥基-噻吩并[3,2-c吡啶-6-甲酸丁酯在攪拌下，在微波烘箱中于IO(TC下將4-溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(實(shí)例44a，165mg，0.5mmol)、乙炔基-三甲基-硅烷(87^1，0.6mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(11mg，0.015mmol)、Cul(5mg，0.025mmol)和三乙胺(1.5ml)的混合物加熱15分鐘。冷卻到環(huán)境溫度后，加入水(20ml)并且用乙醚(1x30ml)萃取混合物。將有機(jī)相用MgS04干燥。隨后加入硅膠并在真空中濃縮混合物。將殘余物加到經(jīng)硅膠填充的短柱的頂部。用乙酸乙酯:己垸=9:1洗脫且在真空中濃縮，得到呈深色油狀物的標(biāo)題化合物(30mg);MS-(+)-離子MS-(+)-離子M+卜275.9。b)[(4-乙炔基-7-羥基-噻吩并[3，2-cI吡啶-6-羰基)-氨基卜乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由4-乙炔基-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(+)-離子M+l=276.9。實(shí)例(7-氰基-4-羥基-噻吩并2，3《吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸a)7-氰基-4-羥基-噻吩并[2，3-c卩比啶-5-甲酸丁酯在攪拌下，在微波烘箱中于16(TC下將7-溴-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯(實(shí)例43a，165mg，0.5mmo1)、CuCN(91mg，1mmol)和二甲基甲酰胺(2ml)的混合物加熱15分鐘。冷卻到環(huán)境溫度后，加入水(20ml)并且用乙酸乙酯(1x60ml)萃取混合物。使所得混合物濾過硅藻土墊。將有機(jī)相用水(2x25ml)洗滌，用MgS04干燥，并在真空中濃縮得到呈褐色固體狀的標(biāo)題化合物(72mg);MS-(-)-離子M-l=275.1。b)[(7-氰基-4-羥基-噻吩并[2，3-c吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由7-氰基-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸丁酯和甘氨酸獲得；MS-(-)-離子M-^276.1。實(shí)例(4-氰基-7-羥基-噻吩并[3，2-cI吡啶-6-羰基)-氨基l-乙酸a)4-氰基-7-羥基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-甲酸丁酯在攪拌下，在微波烘箱中于140'C下將4-溴-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-甲酸丁酯(實(shí)例44a，165mg，0.5mmo1)、CuCN(181mg，2mmo1)、三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(O)(46mg，0.05mmo1)、l，l'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(114mg，0.2mmo1)、四乙基氰化銨(83mg，0.5mmol)和無水1,4-二噁烷(3ml)的混合物加熱15分鐘。隨后加入硅膠并在真空中濃縮混合物。將殘余物加到經(jīng)硅膠填充的短柱的頂部。用乙酸乙酯:己烷=1:1洗脫且在真空中濃縮得到褐色固體(209mg)。通過在硅膠上使用乙酸乙酯:己烷=3:7且隨后1:1進(jìn)行的快速柱色譜法進(jìn)行純化，得到呈褐色固體狀的標(biāo)題化合物(63mg);MS-(+)-離子MS-(-)-離子M-l=275.1。b)(4-氰基-7-羥基-噻吩并[3，2-c吡啶-6-羰基)-氨基-乙酸標(biāo)題化合物是以與實(shí)例41e)類似的方式由4-氰基-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-甲酸丁酷和甘氨酸獲得；MS-(-)-離子M-l-276.0。權(quán)利要求1.一種式I的化合物其中q為0或1；X或Y中的一個(gè)為-S-，且另一個(gè)為＝C-R7；R1選自由以下基團(tuán)組成的群組羥基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、酰氧基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、巰基、硫醚、氨基、經(jīng)取代氨基和氨酰基；R2選自由氫、氘和甲基組成的群組；R3選自由氫、氘、烷基和經(jīng)取代烷基組成的群組；R4選自由氫、烷基和經(jīng)取代烷基組成的群組；R5選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵基、烷基、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、環(huán)烷基、經(jīng)取代環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、經(jīng)取代環(huán)烷氧基、氨基、經(jīng)取代氨基、氨?；?、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、雜芳基、經(jīng)取代雜芳基、雜芳氧基、經(jīng)取代雜芳氧基、雜環(huán)基、經(jīng)取代雜環(huán)基、雜環(huán)基氧基、經(jīng)取代雜環(huán)基氧基、硫醚、氰基和酰基；R6和R7獨(dú)立地選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、羥基、氰基、鹵基、硝基、?；?、氨基、經(jīng)取代氨基、酰氨基、磺?；⑼榛?、經(jīng)取代烷基、烯基、經(jīng)取代烯基、炔基、經(jīng)取代炔基、烷氧基、經(jīng)取代烷氧基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、經(jīng)取代芳氧基、硫醚、芳硫基、經(jīng)取代芳硫基、雜芳基和經(jīng)取代雜芳基；和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、酯和前藥。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia.-其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和q如上文所定義。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ib-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和q如上文所定義。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中q為0。5.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中W為羥基。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R2、113和114都為氫。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中RS選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、烷基、鹵基、芳基、經(jīng)取代芳基、氰基、炔基和雜芳基。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，其中RS選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、甲基、溴基、氯基、苯基、氟苯基、氰基、乙炔基、呋喃基和噻吩基。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中RS選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、鹵基、烷基、經(jīng)取代垸基、烯基、經(jīng)取代烯基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳氧基、芳硫基和氰基。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中W選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、溴基、甲基、苯基、三氟甲基苯基、苯氧基苯基、氟苯基、苯基硫基、苯乙基、苯乙烯基、苯氧基和氰基。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W選自由以下基團(tuán)組成的群組氫、芳基和經(jīng)取代芳基。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為氫、苯基和氟苯基。13.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中Ri為羥基；R2、R3和R4為氫；RS為氫、鹵基、烷基或芳基；R6為氫、鹵基、烷基、經(jīng)取代垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、芳硫基、烯基、經(jīng)取代烯基或芳氧基；且尺7為氫、芳基或經(jīng)取代芳基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、酯和前藥。14.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中W為羥基；R2、113和114為氫；RS為鹵基、烷基、炔基、氰基、芳基、經(jīng)取代芳基或雜芳基；W為氫、鹵基、垸基、芳基、經(jīng)取代芳基或氰基；且W為氫、芳基或經(jīng)取代芳基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、酯和前藥。15.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中Ri為羥基；R2、113和114為氫；RS為氫、鹵基、垸基或芳基；且W為鹵基、垸基、芳基、經(jīng)取代芳基或芳硫基；且117為氫或經(jīng)取代芳基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、酯和前藥。16.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R!為羥基；R2、113和114為氫；RS為氫、鹵基、垸基、芳基、經(jīng)取代芳基、雜芳基、炔基或氰基；R"為氫、鹵基、烷基、經(jīng)取代芳基、芳硫基或氰基；且W為氫或經(jīng)取代芳基；或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、酯和前藥。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自由以下物質(zhì)組成的群組[(2-溴-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(2-溴-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡喊-6-羰基)-氨基]-乙酸；{[4-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[2,3-0|吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸；U7-羥基-2-(4-甲氧基-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸；[(4-羥基-2,7-二甲基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-2,4-二甲基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基卜乙酸；{[7-羥基-4-甲基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3,2-0|吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；([4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-7-甲基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸；([4-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸；{[7-羥基-2-(4-苯氧基-苯基)-噻吩并[3，2《]吡啶-6-羰基〗-氨基}-乙酸；[(2，7-二溴-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(2扁溴-7-氯扁4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基-乙酸；[(2-溴-4-氯-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(2，4-二溴-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-2-苯基硫基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羥基-2-苯基硫基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羥基-2，7-二苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-2,4-二苯基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-2-苯乙烯基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基卜乙酸；[(7-羥基-2-苯氧基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-2-苯乙基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；U7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基卜氨基卜乙酸；([4-溴-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基P乙酸；{[4-氰基-7-羥基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3，2-01吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸;[(2-氰基-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸U7-羥基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸；{[7-羥基-2-(2-三氟甲基-苯基)-噻吩并[3,2-0|吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[4-溴-3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-0]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；U3-(4-氟-苯基)-7-氫-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸；{[3-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并[3，2《]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸;([4-氰基-3-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基卜乙酸;{[2-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；{[2-(4-氟-苯基)-7-羥基-4-甲基-噻吩并[3,2《]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸;([2,3-雙-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基]-氨基^乙酸；U7-溴-3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸；([3-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸；([2-(4-氟-苯基)-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸；{[2-(4-氟-苯基)-4-羥基-7-甲基-噻吩并[2，3《]吡啶-5-羰基]-氨基}-乙酸;[(7-氯-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-氯-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-溴-4-羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-溴-7-羥基-噻吩并[3，2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羥基-7-苯基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-4-苯基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；([7-(4-氟-苯基)-4-輕基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基]-氨基卜乙酸；{[4-(4-氟-苯基)-7-羥基-噻吩并[3，2《]吡啶-6-羰基]-氨基}-乙酸；2-(7-(呋喃-2-基)-4-羥基噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺基)乙酸；[(4-呋喃-2-基-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-呋喃-3-基-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-呋喃-3-基-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；2-(4-羥基-7-(噻吩-2-基)噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酰胺基)乙酸；[(7-羥基-4-噻吩-2-基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羥基-7-噻吩-3-基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-羥基-4-噻吩-3-基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-羥基-7-甲基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基卜乙酸；[(7-羥基-4-甲基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-'羰基)-氨基卜乙酸；[(7-乙炔基-4-羥基-噻吩并[2,3-c]吡啶-5-羰基)-氨基]-乙酸；[(4-乙炔基-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；[(7-氰基-4陽羥基-噻吩并[2，3-c]吡啶-5-羰基)陽氨基]-乙酸；[(4-氰基-7-羥基-噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羰基)-氨基]-乙酸；和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、單一立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、酯和前藥。18.—種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑或載劑和治療有效量的至少一種權(quán)利要求1和14至17中任一權(quán)利要求所述的化合物。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其另外包含至少一種其它治療劑。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述藥劑選自由以下物質(zhì)組成的群組維生素B12、葉酸、硫酸亞鐵、重組人促紅細(xì)胞生成素和紅細(xì)胞生成刺激蛋白(ESP)。21.—種治療、預(yù)先治療至少部分由低氧誘導(dǎo)因子(HIF)和/或促紅細(xì)胞生成素(EPO)介導(dǎo)的病況或延緩其發(fā)作的方法，所述方法包含向哺乳動(dòng)物患者投與治療有效量的權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物。22.—種抑制羥化酶活性的方法，其中所述羥化酶能夠使低氧誘導(dǎo)因子a亞單位上的至少一個(gè)氨基酸殘基羥基化，所述方法包含使權(quán)利要求1和14至17中任一權(quán)利要求所述的化合物與所述酶接觸，由此抑制所述酶的活性。23.—種權(quán)利要求1所述的化合物的用途，其是用于制備用以治療、預(yù)先治療至少部分由低氧誘導(dǎo)因子(HIF)和/或促紅細(xì)胞生成素(EPO)介導(dǎo)的病況或延緩其發(fā)作的藥物。全文摘要本發(fā)明涉及能夠調(diào)節(jié)低氧誘導(dǎo)因子(HIF)的穩(wěn)定性和/或活性的式(I)的新穎化合物。文檔編號C07D495/04GK101166745SQ200680014513公開日2008年4月23日申請日期2006年3月2日優(yōu)先權(quán)日2005年3月2日發(fā)明者埃里克·D·圖爾托,李·A·弗利平,恒程,邁克爾·P·阿倫申請人:菲布羅根有限公司