專利名稱：：用于癌癥免疫療法的組合物和方法
技術領域：
：本發(fā)明提供用于癌癥免疫療法的組合物和方法。
背景技術：
：癌癥免疫療法涉及使用組合物和方法來引發(fā)和增強個體自身抵抗癌細胞或傾向于癌癥的感染的免疫系統(tǒng)。癌癥疫苗通過引起免疫系統(tǒng)對以非致癌形式引入體內并引起身體賦予免疫性或獲得長久"記憶"免疫反應的抗原(例如，通常為蛋白、肽或糖)產生反應而起作用。例如參看Kast,Pe/"We-SoyedCa"ce,f^cc/"^,LandesBioscience(2000);Stern等人，C朋cer/mmwwo//7era/>>,CambridgeUniversityPress(2000)。一旦建立免疫系統(tǒng)反應，那么免疫系統(tǒng)暴露于所述抗原(例如呈癌性腫瘤的形式)就產生快速且加強的免疫反應。經常有必要增強對疫苗中存在抗原的免疫反應，從而來將免疫系統(tǒng)刺激到足以使得疫苗有效的程度，即賦予免疫性。許多單獨投予的蛋白、肽和糖抗原并不產生足以賦予免疫性的反應。此情況的原因可能是癌癥反應性免疫反應所識別的抗原來源于在與癌癥相同的組織類型的正常組織中表達的蛋白，以致免疫耐受性可能阻止對抗原的有效免疫反應。所述抗原需要以其將產生免疫反應的方式提供給免疫系統(tǒng)。為此目的，已設計出固定抗原并增強免疫反應的佐劑。眾所周知的佐劑，即弗氏完全佐劑(Freund'scompleteadjuvant)由分枝桿菌(mycobacteria)在油/水乳液中的混合物組成。弗氏佐劑(Freund'sadjuvant)(i)通過增強細胞和體液介導性免疫和(ii)通過阻斷抗原激發(fā)的快速分散(儲積效應)來起作用。弗氏佐劑主要用于實驗療法以幫助刺激動物的免疫系統(tǒng)，而且在人類中，分枝桿菌制劑卡介苗(BacilleCalmette-Guerin，BCG)是一種批準作為膀胱癌治療的免疫療法。已顯示具有免疫刺激或佐劑活性的另一種分子是內毒素，也稱為脂多糖(LPS)。LPS也是一種可克服對自體抗原的耐受性的典型佐劑。Waldner,等人，J.C//"./"wW，(2004);113990-997。雖然LPS毒性太大而不能成為可行的佐劑，但結構上與內毒素相關的分子，諸如單磷酰脂質A("MPL")在臨床試驗中正作為佐測進行測試。FDA唯一批準用于人類的佐劑是鋁鹽，明礬。此項技術中需要可作為癌癥免疫治療劑刺激免疫系統(tǒng)的安全且有效的組合物。本發(fā)明針對此目的，以及其它重要目的。
發(fā)明內容本發(fā)明涉及一種組合物，其具有(i)至少一種免疫治療劑，其可為一種或一種以上癌抗原、一種或一種以上源自與癌癥相關的病毒的抗原、一種或一種以上抗癌抗體和抗癌抗體的抗獨特型抗體；禾p(ii)—種或一種以上式(i)、(ii)、(m)、(iv)和(v)的化合物和/或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體、非晶形固體，或其任何組合。本發(fā)明的化合物可投予存在發(fā)展癌癥的風險、經診斷患有癌癥、處于癌癥治療期間或處于癌癥治療后恢復期間的受檢者個體，或本發(fā)明的化合物可作為預防劑投予受檢者個體以阻止或延緩癌癥的發(fā)展。本發(fā)明還涉及用于通過以下步驟剌激受檢者個體的免疫反應的方法(a)向個體投予至少一種選自以下各物的免疫治療劑一種或一種以上癌抗原；一種或一種以上源自與癌癥相關的病毒的抗原；一種或一種以上抗癌抗體；和抗癌抗體的一種或一種以上抗獨特型抗體；和(b)向個體投予一種或一種以上選自式(i)、(n)、(ni)、(IV)和(V)的化合物和/或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體、非晶形固體，或其任何組合。本發(fā)明的這些和其它方面在本文中更詳細描述。圖1為描述在用皮下B16GM-CSF(R)細胞、E6020或B16GM-CSF(r)細胞和E6020治療后或未經治療而存活的荷瘤小鼠百分比的圖表。圖2為描述用B16GM-CSF(R)細胞或B16GM-CSF(r)細胞和E6020腫瘤內治療后或未經治療而存活的荷瘤小鼠百分比的圖表。圖3為描述未經治療或用疫苗和E6020治療后無疾病征兆的動物百分比的圖表。圖4為描述未經治療、用疫苗治療或用E6020治療后存活動物百分比的圖表。具體實施例方式本發(fā)明提供組合物，其包含(i)至少一種免疫治療劑，其選自一種或一種以上癌抗原、一種或一種以上源自與癌癥相關的病毒的抗原、一種或一種以上抗癌抗體和抗癌抗體的一種或一種以上抗獨特型抗體；和(ii)一種或一種以上選自式(1)、(n)、(III)、(IV)和(V)的化合物和/或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體、非晶形固體，或其任何組合。所述化合物在下文詳細描述。所述組合物可為治療劑，艮卩，投予化合物來治療即存的癌癥，或阻止癌癥的復發(fā)；或所述組合物可為預防劑，g卩，投予化合物以阻止或延緩癌癥的發(fā)展。當治療性地使用組合物時，將其投予癌癥患者并用于引發(fā)免疫反應，從而通過阻止或減緩即存癌癥的生長來穩(wěn)定腫瘤，阻止腫瘤擴散或轉移擴散，減小腫瘤尺寸，阻止所治療癌癥的復發(fā)，或消除早期治療未殺死的癌細胞。將用作預防性治療的組合物投予不患有癌癥的個體，并用于引發(fā)免疫反應以耙向潛在癌細胞或靶向源自與癌癥相關的病毒的抗原。本發(fā)明的組合物可包括多于一種免疫治療劑以及另一種免疫治療劑，例如，癌抗原與一種或一種以上源自與癌癥相關的病毒的抗原、一種或一種以上抗癌抗體和抗癌抗體的一種或一種以上抗獨特型抗體組合。組合物的另一實施例可包括一種或一種以上癌抗原和抗癌抗體和/或抗癌抗體的抗獨特型抗體。組合物的其它實施例可包括抗癌抗體和抗癌抗體的抗獨特型抗體。另一實施例可包括一種或一種以上源自與癌癥相關的病毒的抗原和抗癌抗體和/或抗癌抗體的抗獨特型抗體。4.1癌抗原醫(yī)藥組合物的免疫治療劑之一可為一種或一種以上癌抗原。癌抗原是(a)可在惡性細胞上發(fā)現(xiàn)的細胞表面抗原，(b)可在惡性細胞內部發(fā)現(xiàn)的抗原或(c)腫瘤細胞生長的介體。術語"癌抗原"指的是(i)腫瘤特異性抗原、(ii)腫瘤相關抗原、(iii)表達腫瘤特異性抗原的細胞、(iv)表達腫瘤相關抗原的細胞、(v)腫瘤上的胚胎抗原、(vi)自體性腫瘤細胞、(vH)腫瘤特異性膜抗原、(viii)腫瘤相關膜抗原、(ix)生長因子受體、(x)生長因子配位體和(xi)任何其它類型的抗原或提供抗原的細胞或與癌癥相關的物質。癌抗原可為此項技術中已知的任何類型的癌抗原。癌抗原可為上皮癌抗原(例如，乳腺、胃腸、肺)、前列腺特異性癌抗原(PSA)或前列腺特異性膜抗原(PSMA)、膀胱癌抗原、肺(例如，小細胞肺)癌抗原、結腸癌抗原、卵巢癌抗原、腦癌抗原、胃癌抗原、腎細胞癌抗原、胰腺癌抗原、肝癌抗原、食道癌抗原、頭頸部癌抗原或結腸直腸癌抗原。在另一實施例中，癌抗原為淋巴瘤抗原(例如，非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin'slymphoma)或霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin'slymphoma)),B細胞淋巴瘤癌抗原、白血病抗原、骨髓瘤(即，多發(fā)性骨髓瘤或漿細胞骨髓瘤)抗原、急性淋巴母細胞性白血病抗原、慢性髓細胞白血病抗原或急性骨髓性白血病抗原。在另一實施例中，癌抗原為在所有人類腺癌上發(fā)現(xiàn)的粘蛋白-1蛋白或肽(MUC-1):胰腺癌、結腸癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、頭頸部癌，包括多發(fā)性骨髓瘤和一些B細胞淋巴瘤?；加邪l(fā)炎性腸病(克羅恩氏病(Crohn'sdisease)或潰瘍性結腸炎)的患者發(fā)展結腸直腸癌的風險增多。MUC-1是I型跨膜糖蛋白。MUC-1的主要胞外部分具有許多由包含免疫原性表位的20種氨基酸組成的串聯(lián)重復。在一些癌癥中，其以由免疫系統(tǒng)識別的未糖基化形式暴露。參看Gendler,S丄，等人，S/o/.C&W.265:15286-15293(1990)。在另一實施例中，癌抗原為突變B-Raf抗原，其與黑素瘤和結腸癌有關。絕大多數(shù)這些突變都代表在核苷酸1796處的T-A的單核苷酸變化，從而導致在B-Raf的活化區(qū)段內的殘基599處纈氨酸變成谷氨酸。Raf蛋白作為活化Ras蛋白的效應物也間接地與癌癥有關，致癌形式的Raf蛋白存在于所有人類癌癥的約三分之一中。正常非突變B-Raf與細胞信號轉導、從細胞膜轉播信號到核有關。所述蛋白通常只在需要轉播信號時具有活性。相反，已報導突變體B-Raf始終有活性，從而中斷信號轉播。Mercer和Pritchard，腸p—勿".(2003);1653(l):25-40;Sharkey,等人，C薩"紐(2004);64(5):1595-9。在一實施例中，癌抗原為人類表皮生長因子受體-2(HER-2/neu)抗原。具有過度表達HER-2/neu的細胞的癌癥被稱為HER-2/neu+癌癥。示范性的HER-2/neu+癌癥包括前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、肝癌(例如，肝細胞性腺癌)、腸癌和膀胱癌。HER-2/neu具有與表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)具40%同源性的約645aa的胞外結合域(extracellularbindingdomain,ECD)、高度疏水性跨膜錨定域(transmembraneanchordomain,TMD)和與EGFR具80%同源性的約580aa的羧基末端胞內域(intracellulardomain,ICD)。HER-2/neu的核苷酸序列可以下列名稱得至U:GENBANK⑧登錄號AH002823(人類HER-2基因，啟動子區(qū)和外顯子1);M16792(人類HER-2基因，外顯子4);M16791(人類HER-2基因，外顯子3);M16790(人類HER-2基因，外顯子2);和M16789(人類HER-2基因，啟動子區(qū)和外顯子l)。HER-2/neu蛋白的氨基酸序列可以GENBANK⑧登錄號AAA58637得到。基于這些序列，所屬領域的技術人員可使用已知分析來開發(fā)HER-2/neu抗原，從而發(fā)現(xiàn)產生有效免疫反應的適當表位。示范性的HER-2/neu抗原包括p369-377(HER-2/neu衍生的HLA-A2肽)；dHER2(CorixaCorporation);li-KeyMHCII型表位雜合體(GenerexBiotechnologyCorporation);肽P4(氨基酸378-398);肽P7(氨基酸610-623);肽P6(氨基酸544-560)和P7的混合物；肽P4、P6和P7的混合物；HER2[9754];和類似物。在一實施例中，癌抗原為表皮生長因子受體(EGFR)抗原。EGFR抗原可為EGFR變異體1抗原、EGFR變異體2抗原、EGFR變異體3抗原和/或EGFR變異體4抗原。具有過度表達EGFR的細胞的癌癥被稱為EGFR+癌癥。示范性的EGFR+癌癥包括肺癌、頭頸部癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、腦癌和膀胱癌。EGFR變異體1的核苷酸序列(mRNA)可由GENBANK⑧登錄號NM—005228得到。EGFR變異體2的核苷酸序歹U(mRNA)可由GENBANK⑧登錄號NM—201282得到。EGFR變異體3的核苷酸序列(mRNA)可由GENBANK⑧登錄號NM—201283得到。EGFR變異體4的核苷酸序列(mRNA)可由GENBANK⑧登錄號NM—201284得到。示范性的EGFR抗原包括GI-3001;肽aa1168-1181;和類似物。在一實施例中，癌抗原為血管內皮生長因子受體(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)抗原。VEGFR抗原可為VEGFR變異體1抗原或VEGFR變異體2抗原。VEGFR變異體1與Flt-1同義。VEGFR變異體2與Flk-1和Kdr(即，插入域蛋白受體的激酶)同義。VEGFR被認為是癌癥誘發(fā)的血管生成的調節(jié)物。具有過度表達VEGFR的細胞的癌癥被稱為VEGFR+癌癥。示范性的VEGFR+癌癥包括乳腺癌、肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎癌、白血病和淋巴細胞白血癥。VEGFR變異體1(Flt-1)的核苷酸序列(DNA)可由GENBANK⑧登錄號D64016(血管內皮生長因子受體的人類基因，啟動子和外顯子1)得到。VEGFR變異體2(Flk-1或Kdr)的核苷酸序列(mRNA)可由GENBANK⑧登錄號AF063658(人類血管內皮生長因子受體2)得到。在一實施例中，癌抗原為在雄激素非依賴性前列腺癌中普遍表達的前列腺特異性抗原(prostate-specificantigen,PSA)禾口/或前歹ij腺特異性膜抗原(prostate-specificmembraneantigen,PSMA)。在另一實施例中，癌抗原為Gp-lOO。糖蛋白100(gpl00)是一種與黑素瘤相關的腫瘤特異性抗原。在一實施例中，癌抗原為癌胚(carcinoembryonic，CEA)抗原。具有過度表達CEA的細胞的癌癥被稱為CEA+癌癥。示范性的CEA+癌癥包括結腸直腸癌、胃癌和胰腺癌。人類癌胚樣抗原1的核苷酸序列(mRNA)可由GENBANK⑧登錄號NM—020219得到。示范性的CEA抗原包括CAP-1(即，CEAaa571-579)、CAP1-6D、CAP-2(即，CEAaa555-579)、CAP-3(即，CEAaa87-89)、CAP-4(CEAaa1-11)、CAP-5(即，CEAaa345-354)、CAP-6(即，CEAaa19-28)和CAP-7。在一實施例中，癌抗原為糖抗原10.9(CA19.9)。CA19.9是一種與路易斯A血型物質(LewisAbloodgroupsubstance)有關的寡糖并且與結腸直腸癌有關。在另一實施例中，癌抗原為黑素瘤癌抗原。黑素瘤癌抗原適用于治療黑素瘤。示范性的黑素瘤癌抗原包括MART-1(例如，MART-126-35肽、MART-127-35肽)；MART-l/MelanA;pMell7;pMell7/gpl00;gpl00(例如，gp100肽280-288、gp100肽154-162、gp100肽457-467);TRP-1;TRP-2;NY-ESO國l;pl6;卩-索烴素(beta-catenin);mum-1;和類似物。在一實施例中，癌抗原為突變體或野生型ras肽。突變體ras肽可為突變體K-ras肽、突變體N-ras肽和/或突變體H-ras肽。ms蛋白中的突變通常發(fā)生在位置12(例如，精氨酸或纈氨酸取代甘氨酸)、13(例如，天冬酰胺取代甘氨酸)、61(例如，谷氨酰胺取代亮氨酸)和/或59。突變體ras肽可用作肺癌抗原、胃腸癌抗原、肝癌抗原、髓細胞癌抗原(例如，急性白血病、骨髓發(fā)育不良)、皮膚癌抗原(例如，黑素瘤、基底細胞、鱗狀細胞)、膀胱癌抗原、結腸癌抗原、結腸直腸癌抗原和腎細胞癌抗原。在本發(fā)明的另一實施例中，癌抗原為突變體和/或野生型p53肽。p53肽可用作結腸癌抗原、肺癌抗原、乳腺癌抗原、肝細胞癌癌抗原、淋巴瘤癌抗原、前列腺癌抗原、甲狀腺癌抗原、膀胱癌抗原、胰腺癌抗原和卵巢癌抗原。癌抗原可為細胞、蛋白、肽、融合蛋白、編碼肽或蛋白的DNA、編碼肽或蛋白的RNA、糖蛋白、脂蛋白、磷蛋白、糖、脂多糖、脂質、其兩種或兩種以上的化學連接組合、其兩種或兩種以上的融合或其兩種或兩種以上的混合物。在另一實施例中，癌抗原為包含約6到約24個氨基酸；約8到約20個氨基酸；約8到約12個氨基酸；約8到約10個氨基酸；或約12到約20個氨基酸的肽。在一實施例中，癌抗原為具有MHCI型結合基元或MHCII型結合基元的肽。在另一實施例中，癌抗原包含對應于一種或一種以上細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)表位的肽。在另一實施例中，癌抗原為外來同源癌抗原的形式。外來同源癌抗原和其制造方法在美國專利第6,942,862號中有所描述。因為許多人類癌抗原自身是蛋白(即，通常由個體產生而非必定只有癌癥才產生的蛋白)，所以可能存在免疫耐受性，而且免疫耐受性代表對抵抗人類癌抗原的有效疫苗接種的障礙。本發(fā)明的此方面通過用外來(即，與個體內的蛋白或肽不一致)但卻與個體自身的癌抗原或其部分同源的蛋白或肽使患者免疫來克服免疫耐受性。"外來"癌抗原可例如由兔子、大鼠、小鼠和豬產生。通常，外來癌抗原(例如，蛋白或肽)將與靶向的癌抗原具有至少約75%的序列同源性。序列同源性的意思是在序列中相同位置處的一致氨基酸(即，序列一致性)，或在序列中相同位置處氨基酸的保守取代。保守取代在此項技術中眾所周知。實例是異亮氨酸取代亮氨酸、纈氨酸取代丙氨酸、谷氨酸取代天冬氨酸、蘇氨酸取代絲氨酸等。通常，外來癌抗原(例如，蛋白或肽)將具有約80%、85%、90%、95%或99%的序列同源性。優(yōu)選的外來癌抗原(例如，蛋白或肽)是高度同源的那些癌抗原，例如具有約(但小于)100%的序列同源性。尤其優(yōu)選的外來癌抗原(例如，蛋白或肽)是上述序列同源性百分比各自表示序列一致性百分比的那些癌抗原。4.2源自與癌癥相關的病毒的病毒抗原醫(yī)藥組合物的免疫治療劑之一可為一種或一種以上源自與癌癥相關的病毒的抗原。已知某些病毒的感染導致不同類型癌癥的發(fā)展，例如，人類乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)、肝炎病毒感染、伊波病毒(Epstein-Barrvirus,EBV)、人類皰疹病毒8(humanherpesvirus8，HHV-8)、人類T細胞白血病病毒-1(humanT-cellleukemiaviras-1，HTLV-1)和人類T細胞白血病病毒-2(humanT-cellleukemiavirus-2，HTLV-2)。已感染人類乳頭瘤病毒(HPV)或存在感染風險的患者比HPV陰性患者發(fā)展子宮頸癌的風險更高。具有HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33禾Q/或HPV-35感染的患者罹患子宮頸癌的風險尤其高?？捎糜诒景l(fā)明的醫(yī)藥組合物和方法中的HPV抗原可為HPV-16抗原、HPV-18抗原、HPV-31抗原、HPV-33抗原禾卩/或HPV-35抗原；并且優(yōu)選為HPV-16抗原禾卩/或HPV-18抗原。HPV-16的基因組在Wro/ogy,145:181-185(1985)中有所描述，而編碼HPV-18的DNA序列在美國專利第5,840,306號中有所描述，所述文獻的公開內容以全文引用的方式并入本文中。HPV-16抗原(例如，HPV-16的El禾P/或E2蛋白的血清活性區(qū))在美國專利第6,531,127號中有所描述，而HPV-18抗原(例如，HPV-18的Ll和/或L2蛋白的血清活性區(qū))在美國專利第5,840,306號中有所描述，所述專利的公開內容以引用的方式并入本文中。基于這些參考文獻中所述的HPV-16和HPV-18的序列和抗原，所屬領域的技術人員可使用已知分析來開發(fā)其它HPV抗原，從而發(fā)現(xiàn)產生有效免疫反應的適當表位。已感染肝炎病毒感染(諸如B型肝炎(HBV)和/或C型肝炎(HCV)病毒感染)或存在感染風險的患者比不具有肝炎病毒感染的患者發(fā)展肝癌的風險更高。HBV抗原和HCV抗原可用于本發(fā)明的醫(yī)藥組合物和方法中。HBV的完整基因組可由GENBANK登錄號NC—003977得到，其公開內容并入本文中。HCV的基因組在歐洲專利申請案第318216號中有所描述，所述專利申請案的公開內容并入本文中。以引用的方式并入本文中的PCT/US90/01348公開HCV基因組的克隆體的序列信息、HCV病毒蛋白的氨基酸序列和對于包含HCV蛋白和其所衍生的肽的HCV疫苗制造和使用所述組合物的方法?；谶@些參考文獻中所述的HBV和HCV的序列和抗原，所屬領域的技術人員可使用已知分析來開發(fā)其它HBV和/或HCV抗原，從而發(fā)現(xiàn)產生有效免疫反應的適當表位。已感染伊波病毒(EBV)或存在感染風險的患者比EBV陰性患者發(fā)展伯基特氏淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)、鼻咽癌和霍奇金氏病的風險更高。EBV抗原可用于本發(fā)明的醫(yī)藥組合物和方法中。EBVDNA的核苷酸序列例如在美國專利第4,707,358號中有所描述。基于EBV的這些序列，所屬領域的技術人員可使用已知分析來開發(fā)EBV抗原，從而發(fā)現(xiàn)產生有效免疫反應的適當表位。本發(fā)明的化合物、EBV抗原和免疫刺激化合物可單獨投予或以組合物的形式投予。組合物可呈預防性疫苗(即，用于EBV陰性患者)或治療性疫苗(即，用于EBV陽性患者)的形式。已感染人類皰疹病毒8(HHV-8)或存在感染風險的患者比HHV-8陰性患者發(fā)展卡波西氏肉瘤(K叩osi'ssarcoma)的風險更高。HHV-8抗原可用于本發(fā)明的醫(yī)藥組合物和方法中。HHV-8的核苷酸序列例如由Russo等人的"NucleotidesequenceoftheKaposisarcoma-associatedherpesvirus(HHV8),"淑/.Jed5W93:14862-14867(1996)加以描述?；贖HV-8的已知序列，所屬領域的技術人員可使用己知分析來開發(fā)HHV-8抗原，從而發(fā)現(xiàn)產生有效免疫反應的適當表位。已感染人類T細胞白血病病毒-l(HTLV-l)或人類T細胞白血病病毒-2(HTLV-2)或存在感染風險的患者比HTLV-l或HTLV-2陰性患者發(fā)展T細胞白血病的風險更高。HTLV-l和HTLV-2的序列在此項技術中眾所周知并在Wong-StaalF，GalloRC.HumanT-lymphotropicretroviruses.淑wre317:395-403,1985中有所描述。4.3抗癌抗體醫(yī)藥組合物的免疫治療劑之一可為一種或一種以上抗癌抗體，即，一種或一種以上癌抗原的已產生抗體。示范性的抗癌抗體包括以下抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)(Genentech的HERCEPTIN),其用于治療HER-2/neu陽性乳腺癌或轉移性乳腺癌；貝伐單抗(bevacizumab)(Genentech的AVASTIN),其用于治療結腸直腸癌、轉移性結腸直腸癌、乳腺癌、轉移性乳腺癌、非小細胞肺癌或腎細胞癌；利妥昔單抗(rituximab)(Genentech的RITUXAN)，其用于治療非霍奇金氏淋巴瘤或慢性淋巴細胞白血??；帕妥珠單抗(pertuzumab)(Genentech的OMNITARG),其用于治療乳腺癌、前列腺癌、非小細胞肺癌或卵巢癌；西妥昔單抗(cetuximab)(ImCloneSystemsIncorporated的ERBITUX),其可用于治療結腸直腸癌、轉移性結腸直腸癌、肺癌、頭頸部癌、結腸癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌、腦癌、胰腺癌、食道癌、腎細胞癌、前列腺癌、子宮頸癌或膀胱癌；IMC-1C11(ImCloneSystemsIncorporated),其用于治療結腸直腸癌、頭頸部癌，以及其它潛在癌癥目標；托西莫單抗(tositumomab)和托西莫單抗和碘I131(CorixaCorporation的BEXXAR),其用于治療可為CD20陽性、濾泡性的非霍奇金氏淋巴瘤，已轉型或未轉型的非霍奇金氏淋巴瘤，所述疾病用利妥昔單抗難以治愈而且在化療后會復發(fā)；Inm替伊莫單抗(ibirtumomabtiuxetan);￥9()替伊莫單抗；In111替伊莫單抗和Y90替伊莫單抗(BiogenIdee的ZEVALIN),其用于治療淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤，其可包括復發(fā)性濾泡性淋巴瘤；復發(fā)性或難治性、低級或濾泡性非霍奇金氏淋巴瘤；或已轉型B細胞非霍奇金氏淋巴瘤；EMD7200(EMDPharmaceuticals),其用于治療非小細胞肺癌或子宮頸癌的癌癥；SGN-30(SeattleGenetics的耙向CD30抗原的遺傳工程化單克隆抗體)(霍奇金氏淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤)；SGN-15(SeattleGenetics的靶向與阿霉素(doxorubicin)結合的路易斯7相關抗原的遺傳工程化單克隆抗體)(非小細胞肺癌)；SGN-40(SeattleGenetics的耙向CD40抗原的人化單克隆抗體)(多發(fā)性骨髓瘤或非霍奇金氏淋巴瘤)；SGN-35(SeattleGenetics的靶向與奧瑞他汀E(AuristatinE)結合的CD30抗原的遺傳工程化單克隆抗體)(非霍奇金氏淋巴瘤)；SGN-17/19(SeattleGenetics的含有與美法侖(melphalan)前藥結合的抗體和酶的融合蛋白)(黑素瘤或轉移性黑素瘤)?？拱┛贵w可為抗體的片段；包含抗體的復合物；或包含抗體的結合物?？贵w可視情況為嵌合的或人化的。這些抗體中許多抗體的作用機制尚不完全清楚，但經常相信諸如抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)的免疫反應的產生是治療作用的一部分。由具有Fc受體的細胞上的TLR4連接活化ADCC可增強抗體的抗腫瘤功效。使用抗癌抗體與一種或一種以上選自式(1)、(11)、(m)、(IV)和(V)的化合物的組合將增加免疫反應。4.4抗獨特型抗體抗原的抗體在抗原結合部位處具有血清學獨特結構，稱為獨特型?？僧a生原始抗體的抗體，從而導致產生抗獨特型抗體。原始抗體稱為Abl，而抗獨特型抗體稱為Ab2。Ab2抗體識別Abl的抗原結合部位，且因此與原始抗原共享基元或結構類似性。發(fā)展到Ab2上的結合部位的抗體可因此與原始抗原反應。如果原始抗原是癌抗原，那么抗Ab2抗體可具有治療作用。當單獨投予時，抗獨特型抗體不能對癌抗原產生足夠的免疫反應。然而，當抗獨特型抗體與一種或一種以上選自式(i)、(n)、(iii)、(iv)和(v)的化合物組合用作本發(fā)明的醫(yī)藥組合物或用于本發(fā)明的投藥方法中時，產生免疫反應。式(1)、(11)、(iii)、(IV)和(V)的佐劑化合物可改善抗獨特型抗體的免疫原性或通過中斷免疫耐受性為抗獨特型抗體提供產生免疫反應的能力。另外，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物也可以減少誘發(fā)免疫反應所必需的抗獨特型抗體的量和/或減少誘發(fā)所需免疫反應所必需的投藥次數(shù)。抗獨特型抗體在此項技術中已知。抗獨特型抗體可為對上文所述癌抗原作出反應而產生的抗體或抗癌抗體的抗體。示范性的抗獨特型抗體包括105AD7(在美國專利第6,042,827號中有所描述，所述專利的公開內容以全文引用的方式并入本文中)；BEC2(ImCloneSystemsIncorporated);IGN301(Igeneon，AphtonCorporation的子公司)；禾口類似物?？躬毺匦涂贵w的產生在此項技術中眾所周知且例如在美國專利第6,926,893號中有所描述，所述專利的公開內容以全文引用的方式并入本文中。4.5醫(yī)藥組合物的投藥方式醫(yī)藥組合物的投藥可通過適合于傳遞的幾種途徑來完成。示范性的傳遞方式包括非經腸投藥，例如皮下注射、經皮、靜脈內、腫瘤內、腫瘤周圍、鼻內、眼部、肌肉內、皮內、腹膜內、肺部；和經腸投藥，例如經粘膜、透皮、吸入、陰道內、直腸或口服投藥。4.6治療方法醫(yī)藥組合物提供一種用于刺激或引發(fā)或增強受檢者個體的免疫反應的方法。盡管本發(fā)明可應用于包括哺乳動物或鳥類物種的動物物種的獸醫(yī)應用，但受檢者個體優(yōu)選為人類。受檢者個體可能存在發(fā)展癌癥的風險、經診斷患有癌癥、處于癌癥治療期間或處于癌癥治療后恢復期間。術語"免疫反應"包括細胞和體液免疫反應，包括刺激細胞因子的產生、刺激免疫細胞的增殖、刺激免疫細胞的活化或刺激免疫細胞的溶解活性。通過本發(fā)明的方法刺激的免疫反應的實例是細胞因子的分泌，NK細胞的活化，B細胞、T細胞、巨噬細胞、單核細胞和其它免疫細胞的增殖，以及其它免疫反應。舉例來說，為了檢測細胞免疫反應，可使用標準分析來檢測抵抗表達抗原的細胞的T細胞效應物活性，例如靶細胞殺死、巨噬細胞活化、B細胞活化或淋巴因子產生?？梢酝ㄟ^使用諸如ELISA的常規(guī)方法檢測例如抗原特異性抗體的出現(xiàn)或其效價的增加來測量體液反應?？梢酝ㄟ^測量級別轉變(諸如從早期IgM反應轉變成后期IgG反應)來確定抗體反應的進展。如本文中所使用，術語"刺激免疫反應"包括刺激、引發(fā)、增加、增強、持續(xù)和/或改善新免疫反應或先前存在的免疫反應的刺激。因此，"刺激免疫反應"作為免疫療法指的是增強治療功效，增加存活時間，減緩癌性腫瘤的發(fā)展或縮小癌性腫瘤的尺寸，阻止腫瘤擴散或轉移擴散，阻止或減緩所治療癌癥的復發(fā)，消除早期治療未殺死的癌細胞，靶向潛在癌細胞或靶向源自與癌癥相關的病毒的抗原。在本發(fā)明的方法中，以有效刺激受檢者個體的免疫反應的量，以足以產生有效免疫反應而無不可接受的毒性的劑量投予免疫治療劑和選自式(i)、(n)、(ni)、(iv)和(v)的化合物。如所屬領域的技術人員將了解，免疫反應的量值和反應的維持可具有不同的程度，這將通過具有潛在治療性或預防性益處來識別。為刺激免疫反應，向受檢者個體投予(i)至少一種免疫治療劑，其選自一種或一種以上癌抗原、一種或一種以上源自與癌癥相關的病毒的抗原、抗癌抗體和抗癌抗體的抗獨特型抗體；禾卩(u)—種或一種以上選自式(i)、(ii)、(in)、(iv)和(v)的化合物和/或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體、非晶形固體，或其任何組合。通常，免疫治療劑和選自式(i)、(ii)、(in)、(iv)禾n(v)的化合物的投予將呈疫苗的形式或以疫苗方案投予。治療劑和選自式(n、(n)、(iii)、(iv)禾p(v)的化合物可大約同時投予受檢者個體，或可分開和/或依次投予。"大約同時"包括同時投予，同時但通過不同投藥方式或在身體的不同部位投予，在同一天的不同時間投予，或在不同日期投予一種或一種以上免疫治療劑和一種或一種以上選自式(i)、(n)、(ni)、(iv)和(v)的化合物，但是其都是作為整體給藥治療方案的一部分投予。當分開或依次投予時，所述一種或一種以上免疫治療劑和一種或一種以上選自式(i)、(n)、(m)、(iv)和(v)的化合物是整體治療方案(諸如治療性混合物或組合療法)的一部分。給藥進程常規(guī)上可由所屬領域的技術人員來確定，而且可根據用于受檢者個體的適當治療而變化或修改。舉例來說，免疫治療劑和式(i)、(n)、(in)、(iv)和(v)的化合物可以單一劑量形式，或以一劑量治療劑與一劑量式(i)、(n)、(ni)、(iv)禾卩(v)化合物的形式大約同時投予。給藥進程可以諸如i到4周時期的規(guī)律時間間隔持續(xù)，接著以例如i到3個月的規(guī)律時間間隔給藥。在另一實施例中，給藥進程可以基于"初免"和"加強"治療，其中投予免疫治療劑來初免或剌激ctl的產生，且接著投予另一劑量的免疫治療劑與一種或一種以上選自式(i)、(n)、(ni)、(iv)和(v)的化合物的組合來加強中和抗體的產生和抗體依賴性細胞細胞毒性?？梢酝ㄟ^已知方法評估和監(jiān)控受檢者個體的免疫反應。在某些情況下，這些治療可與適用于治療癌癥或傳染性疾病的常規(guī)癌癥療法或醫(yī)藥配方組合使用。這些治療可以包括外科手術、放射療法和/或切除療法(例如，激光療法、紅外線療法和類似療法)。癌癥療法包括樹突狀細胞療法、趨化因子、細胞因子、腫瘤壞死因子(例如，TNF-a)、化療劑(例如，腺苷類似物(例如，克拉屈濱(cladribine)、噴司他丁(pentostatin))、磺酸烷基酯(例如，白消安(b應lfan)))、抗腫瘤抗生素(例如，博萊霉素(bleomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅霉素(daunorubicin)、阿霉素(doxorubicin)、表柔比星(印imbicin)、伊達比星(idarubicin)、米托蒽酉昆(mitoxantrone)、絲裂霉素(mitomycin))、氮丙啶(例如，塞替派(thiotepa))、喜樹堿類似物(例如，伊立替康(irinotecan)、拓樸替康(topotecan))、自念珠藻環(huán)肽(cryptophycin)(例如，自念珠藻環(huán)肽52、自念珠藻環(huán)肽1)、海兔毒素(dolastatin)(例如，海兔毒素10、海兔毒素15)、烯二炔抗癌藥(例如，埃斯培拉霉素(esperamicin)、刺孢霉素(calicheamicin)、達內霉素(dynemicin)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、新制癌菌素發(fā)色團、可達霉素(kedarcidin)、可達霉素發(fā)色團、C-1027發(fā)色團和類似物)、表鬼臼素(epipodophyllotoxin)(例如，依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))、葉酸類似物(例如，甲氨喋呤)、美登素類(maytansinoids)(例如，美登醇(maytansinol)和美登醇類似物)、微管劑(例如，多烯紫杉醇(docet認l)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、長春堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine))、氮芥類(例如，苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環(huán)磷酰月安(cyclophosphamide)、雌氮芥(est薩ustine)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖)、亞硝基脲(例如，卡莫司汀(ca匪stine)、洛莫司汀(lamustine)、鏈脲佐菌素(streptoxacin))、非典型烷基化劑(例如，六甲密胺(altretamine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbazine)、替莫唑胺(temozolamide))、鉑絡合物(例如，卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin))、嘌呤類似物(例如，氟達拉濱(fludarabine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine))、嘧啶類似物(例如，卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、脂質體阿糖胞苷(depocyt)、氮尿苷(floxuridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine))、經取代的尿素(例如，羥基脲)];抗血管生成劑(例如，血管生成抑制素(canstatin)、肌鈣蛋白I(troponinI))、生物藥劑(例如，ZD1839、維如利金(virulizin)和干擾素(interferon))、抗體和其片段(例如，抗EGFR、抗HER-2/neu、抗KDR、IMC-C225)、止吐藥(例如，勞拉西泮(lorazepam)、甲氧氯普胺(metroclopramide)禾口多潘立酮(domperidone))、上皮生長因子抑制劑(例如，轉化生長因子pi)、抗粘劑(例如，達克羅寧(dyclonine)、利多卡因(lignocaine)、氮拉斯汀(azelastine)、谷氨酰胺、類皮質激素甾類和別嘌呤醇(allopurinol))、抗破骨劑(例如，雙膦酸鹽(例如，依替膦酸鹽(etidronate),帕米膦酸鹽(pamidronate)、伊班膦酸鹽(ibandronate)禾口護骨素(osteoprotegerin)})、激素調節(jié)劑(例如，抗雄激素、LHRH激動齊U、安美達錠(anastrozole)、他莫昔芬(tamoxifen))、造血生長因子、抗毒性劑(例如，氨磷汀(amifostine))、激酶抑制劑(吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib))和其兩種或兩種以上的混合物。阻斷免疫抑制功能的抗體，例如阻斷T細胞上切斷活化的受體的抗CTLA4抗體也可以與免疫治療劑和式(1)、(11)、(III)、(IV)和(V)的化合物組合使用。因此，投予免疫治療劑和式(1)、(11)、(III)、(IV)禾B(V)的化合物以及抗CTLA4抗體將增加受檢者個體的免疫反應。關于治療的預防性和治療性方法，基于從藥物基因組學領域獲得的認識，可特別制定或修改所述治療。如本文中所使用，"藥物基因組學"指的是將諸如基因測序、統(tǒng)計遺傳學和基因表達分析的基因組學技術應用于臨床開發(fā)和出售的藥物。更確切地說，所述術語指的是研究患者的基因如何決定他或她對藥物的反應(例如，患者的"藥物反應表型"或"藥物反應基因型")。因此，本發(fā)明的另一方面提供用于根據個體的藥物反應基因型來制定個體的預防性或治療性治療的方法。藥物基因組學使得臨床醫(yī)師或內科醫(yī)師可以把將最得益于所述治療的患者作為預防性或治療性治療的目標，而且可以避免治療將經歷毒性藥物相關副作用的患者。臨床醫(yī)師或內科醫(yī)師進而可以制定可能為特定患者所必需的治療類型。4.7可選免疫刺激化合物在免疫療法的方法的一實施例中，通過投予可充當免疫刺激化合物的化合物來進一步擴大免疫反應。示范性的免疫刺激化合物包括toll樣受體(TLR)激動劑(例如，TLR4、TLR7、TLR9)、N-乙?；邗；?L-丙氨酸-D-異谷氨酰胺(MDP)、脂多糖(LPS)、遺傳修飾和/或降解的LPS、明礬、葡聚糖、集落刺激因子(例如，EPO、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、聚乙二醇化G-CSF、SCF、IL-3、IL6、PIXY321)、干擾素(例如，y-干擾素、a-干擾素)、白細胞介素(例如，IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18)、MHCII型結合肽、皂苷(例如，QS21)、未甲基化的CpG序列、1-甲基色氨酸、精氨酸酶抑制劑、環(huán)磷酰胺或阻斷免疫抑制功能的抗體(例如，抗CTLA4抗體)或其兩種或兩種以上的混合物。示范性的TLR4激動劑包括脂多糖(LPS);大腸桿菌U.co/OLPS;和牙齦卟啉單胞菌g/ng/rafc)LPS。示范性的TLR7激動劑包括咪唑并喹啉化合物(例如，咪喹莫特(imiquimod)、雷西喹莫特(resiquimod)和類似物)；和洛索立賓(loxoribine)。4.8醫(yī)藥配方將醫(yī)藥組合物調配成與其既定投藥途徑相容，且通常將包括醫(yī)藥學上可接受的載劑。如本文中所使用，術語"醫(yī)藥學上可接受的載劑"包括與醫(yī)藥投藥相容的溶劑、分散介質、涂層、抗菌劑和抗真菌劑、等張劑和吸收延遲劑和類似物。也可以向組合物中并入補充活性化合物?？筛鶕Ｒ?guī)醫(yī)藥規(guī)范來調配醫(yī)藥組合物(例如參看Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(第20版)，編輯A.R.Gennaro,LippincottWilliams&Wilkins,2000禾口EncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,(編輯J.Swarbrick禾口J.C.Boylan),1988-1999,MarcelDekker,NewYork)。用于非經腸、皮內或皮下應用的溶液或懸浮液可包括以下組分無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理食鹽水溶液、不揮發(fā)性油類、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑抗菌劑，諸如芐醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸；緩沖劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；和用于調節(jié)張力的藥劑，諸如氯化鈉或右旋糖?？梢杂弥T如鹽酸或氫氧化鈉的酸或堿來調節(jié)pH值?？蓪⒎墙浤c制劑封裝到由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。適合于可注射使用的醫(yī)藥組合物包括無菌水性溶液(當為水溶性時)或分散液和用于臨時制備無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。對于靜脈內投藥來說，合適的載劑包括生理鹽水、抑菌水、CremophorEL(BASF,Parsippany，NJ)或磷酸鹽緩沖生理食鹽水(PBS)。在所有情況下，組合物必須是無菌的，而且應為達到存在易注射性程度的流體。它在制造和儲存條件下應該是穩(wěn)定的，而且必須防止諸如細菌和真菌的微生物的污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液體聚乙二醇和類似物)和其合適混合物的溶劑或分散介質。例如可以通過使用諸如卵磷酯的涂層，通過維持所選擇的粒度(就分散液來說)和通過使用表面活性劑來維持適當?shù)牧鲃有浴？梢酝ㄟ^各種抗菌劑和抗真菌劑來實現(xiàn)防御微生物的作用，所述抗菌劑和抗真菌劑例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗壞血酸、硫柳汞(thimerosal)和類似物。在多數(shù)情況下，組合物中包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露糖醇、山梨糖醇)和氯化鈉。可以通過在組合物中包括延緩吸收的藥劑(例如，單硬脂酸鋁和明膠)來使可注射組合物的吸收延長。可以通過將選自式(1)、(11)、(III)、(IV)和(V)的化合物以及上文列舉成分中的一種或其組合以規(guī)定量并入適當溶劑中，視需要接著進行過濾滅菌來制備無菌可注射溶液。一般通過將活性化合物并入無菌媒劑中來制備分散液，所述無菌媒劑含有堿性分散介質和其它選自上文例舉成分或此項技術中己知的其它成分的成分。在用于制備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，制備方法可為真空干燥和冷凍干燥，從而產生活性成份加上來自其預先經無菌過濾的溶液的任何其它所需成分的粉末。4.9共價鍵結、復合物和結合物在一實施例中，一種或一種以上免疫治療劑和選自式(i)、(n)、(ni)、(iv)和(v)的化合物可以通過選自式(i)、(n)、(m)、(iv)禾b(v)的化合物的垸基、氨基、羰基、醚、羥基、磷酸酯、膦?；⒒酋；?、硫酸酯、硫醇醚或硫醇部分而共價鍵結在一起。舉例來說，一種或一種以上免疫治療劑可以與選自式(i)、(ii)、(in)、(iv)和(v)的化合物中的R1、X'和/或Y!取代基共價鍵結。舉例來說，免疫治療劑可以與本發(fā)明的一種或一種以上化合物中的-C(O)-基團的羰基部分(例如，d羰基)或與其中W取代基的-C(O)-CM垸基-C(O)-基團共價鍵結。再舉例來說，免疫治療劑可以通過選自式(1)、(n)、(ni)、(iv)禾卩(v)的化合物中的x'和/或￥1取代基中的氮原子共價鍵結。所屬領域的技術人員將能夠按照例如由以下文獻所述的方法將一種或一種以上免疫治療劑與選自式(I)、(11)、(III)、(IV)和(V)的化合物連接在一起Hoffman等人，Biol.Chem.H叩pe-Sayler,370:575-582(1989);Wiesmuller等人，K7:29-33(1989);Wiesmuller等人，/"f.尸e;^;feiVoto'"ie&,40:255-260(1992);Defourt等人，Prac.Jcad89:3879-3883(1992);Tohokuni等人，乂無C/纖Soc"116:395-396(1994);Reichel,CA，.Cowww".，2087-2088(1997);Kamitakahara,Agnew.Chem.Int.編輯37:1524-1528(1998);Dullenkopf等人，C&w.J.,5:2432-2438(1999);所述文獻的公開內容以全文引用的方式并入本文中。在一實施例中，免疫治療劑可呈復合物的形式。所述復合物可包含至少一種癌抗原(視情況與選自式(1)、(11)、(III)、(IV)和(V)的化合物鍵結)和一種或一種以上蛋白、肽、免疫刺激化合物和/或細胞。示范性的蛋白和肽包括熱休克蛋白、熱休克肽、MHCI型蛋白質、MHCI型肽、MHCII型蛋白、MHCII型肽和類似物。示范性的細胞包括樹突狀細胞、自體性樹突狀細胞、受癌抗原沖擊的樹突狀細胞、受癌抗原沖擊的自體性樹突狀細胞和類似細胞。示范性的免疫刺激化合物包括TLR激動劑(例如，TLR4、TLR7、TLR9)、N-乙?；邗；?L-丙氨酸-D-異谷氨酰胺(MDP)、脂多糖(LPS)、遺傳修飾和/或降解的LPS、明礬、葡聚糖、集落刺激因子(例如，EPO、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、聚乙二醇化G-CSF、SCF、IL-3、IL6、PIXY321)、干擾素(例如，，干擾素、a-干擾素)、白細胞介素(例如，IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18)、皂苷(例如，QS21)、單磷酰脂質A、3De-O-?；瘑瘟柞Ｖ|A(3D-MPL)、未甲基化的CpG序列、1-甲基色氨酸、精氨酸酶抑制劑、環(huán)磷酰胺、阻斷免疫抑制功能的抗體(例如，抗CTLA4抗體)和類似物。與至少一種癌抗原(視情況與選自式(1)、(11)、(m)、(IV)和(V)的化合物鍵結)和蛋白、肽、免疫刺激化合物和/或細胞的復合物可為非共價鍵結、離子鍵結、共價鍵結、范德瓦爾斯力(vanderWaals'forces)鍵結、氫鍵結和類似鍵結。在另一實施例中，癌抗原(視情況與選自式(1)、(11)、(III)、(IV)禾卩(V)的化合物鍵結)呈包含熱休克蛋白或熱休克肽(HSP)，尤其gp96的復合物形式。在一實施例中，通過活體外肽沖擊熱休克蛋白和/或熱休克肽來形成復合物。復合物可為共價或非共價的。在另一實施例中，癌抗原(視情況與選自式(1)、(11)、(ni)、(IV)禾P(V)的化合物鍵結)呈包含肽、至少一種熱休克蛋白和/或熱休克肽和至少一種MHCI型和/或II型蛋白或肽的復合物形式。在另一實施例中，癌抗原(視情況與選自式(i)、(n)、(ni)、(iv)禾b(v)的化合物鍵結)呈包含肽和樹突狀細胞的復合物形式。在一實施例中，通過活體外肽沖擊樹突狀細胞以形成載有癌抗原的樹突狀細胞來形成復合物?？梢杂冒┛乖?或表達癌抗原的有機體(例如，重組病毒或細菌)來沖擊樹突狀細胞。樹突狀細胞可為自體性的。在另一實施例中，癌抗原(視情況與選自式(1)、(11)、(III)、(IV)禾[l(V)的化合物鍵結)呈包含肽和MHCI型蛋白或肽；和/或包含肽和MHCII型蛋白或肽的復合物形式。在一實施例中，MHCI型蛋白或肽是HLA(例如，HLA-A*0201、HLA-A2、HLA-A3、HLA-A"101、HLA-A*3101、HLA-A*3301、HLA-A*6801、HLA-A24)。復合物可為共價或非共價的。在另一實施例中，癌抗原(視情況與選自式(i)、(n)、(m)、(iv)和(V)的化合物鍵結)呈包含肽、MHCI型和/或II型蛋白或肽和至少一種熱休克蛋白和/或熱休克肽的復合物形式。在另一實施例中，癌抗原呈結合物的形式。舉例來說，一種或一種以上癌抗原可與一種或一種以上蛋白、肽、糖、聚合物、脂質和/或毒性部分化學連接。結合物可具有下式A-L-X，其中"A"為如本文中所述的一種或一種以上癌抗原，"L"為一種或一種以上連接基團，且"x"為一種或一種以上蛋白、肽、糖、聚合物、脂質和/或毒性部分。示范性的連接基團包括化學連接基團和肽連接基團。連接"A"和"X"的最常見方法依賴于游離氨基(a-氨基或Lys)、巰基(Cys)或羧酸基團(Asp、Glu或a-羧基)的存在。應該使用通過羧基-末端殘基或氨基-末端殘基將肽與載體蛋白、肽、糖、脂質和/或毒性部分連接在一起的連接方法。其它常見的連接方法包括馬來酰亞胺和碳化二酰亞胺偶合化學?？梢赃x擇如此的連接基團以使得酶對連接基團起作用，從而使得"A"和"X"在活體內相互分開。或者，可以選擇如此的連接基團以使得"A"和"X"在活體內仍通過連接基團共價鍵結。在其它實施例中，"L"可簡單地是"A"與"X"之間的共價鍵。"X"可為肽、蛋白(諸如MHCI型蛋白或MHCII型蛋白)；鑰孔嘁血藍蛋白；白蛋白；牛血清白蛋白；卵清蛋白；兔血清白蛋白、抗體和類似物。"X"可為肽。所述肽可以是與"A"相同或不同的癌抗原。所述結合物可以稱作多抗原肽(MAP)，而且肽在存在或不存在連接基團"L"的情況下都可以形成融合蛋白。肽可以是可有助于產生免疫反應的I型和/或II型肽。所屬領域的技術人員將了解，當兩個肽連接在一起時，可使用術語"融合蛋白"，在這種情況下，"L"基團可以離開結構。在其它實施例中，"X"可以是毒性部分。示范性的毒性部分包括病毒毒素、細菌毒素(例如，白喉毒素(diphtheriatoxin)、破傷風毒素(tetanustoxin)、梭狀芽孢桿菌毒素(Clostridiatoxin)、霍亂毒素(choleratoxin)、炭疽毒素(anthraxtoxin)、肉毒梭菌毒素(botulinumtoxin)、百日咳毒素(pertussistoxin)、氣管毒素(trachealtoxin)，5.式(1)、(n)、(III)、(IV)和(V)的化合物醫(yī)藥組合物包括上文所述的免疫治療劑和選自式(i)、(n)、(ni)、(iv)和(v)的化合物和/或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體、非晶固體，或其任何組合。所述式(i)、(n)、(ni)、(iv)禾卩(v)的化合物可充當佐劑和/或免疫刺激化合物，這取決于使用其的應用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(b)-<:(0)-<:1.14烷基-(:(0)-或-(:(0)-(:1.14烯基-(:(0)-;其中-Cw4烷基-或-Cw4烯基-視情況經一個或一個以上選自以下各基的取代基取代羥基、Ci—6烷基、Ci-6烷氧基、Ci-6烷基二氧基、Ci-5烷基氨基、羧基、C!-6烷氧羰基、CL6氨甲酰基、CL6?；被?或(芳基)Cw垸基；且其中(芳基)Cl6垸基的芳基部分視情況經一個或一個以上選自以下各基的取代基取代Ci—6烷基、Ci-6烷氧基、C"6烷基氨基、C!-6烷氧基氨基、C!-6烷基氨基-Ci-6烷氧基、-0-<:1_6烷基氨基-(:1.6烷氧基、-0-<:1.6垸基氨基-<:(0)-(:1.6垸基-(:(0)011、-0-<:1-6烷基氨基-C(0)-C,-6烷基-C(0)-d-6烷基、-O-d.6烷基-NH-d.6垸基-0-d.6烷基、-0-d-6垸基-NH-C(0)-d-6垸基-C(O)OH和/或-0-d.6垸基-NH-C(0)-d-6烷基-C(0)-C!-6烷基；(c)C2到d5直鏈或支鏈垸基，其視情況經一個或一個以上羥基和/或烷氧基取代；或(d)-C(0)-Cw2芳基-C(0)-，其中芳基視情況經一個或一個以上羥基、鹵素(例如，氟)、硝基、氨基、C,-6垸基和/或d-6垸氧基取代；a和b各自獨立地為0、1、2、3或4;(優(yōu)選為2);a'和b'獨立地為2、3、4、5、6、7或8;(優(yōu)選為2);d和e各自獨立地為1、2、3、4、5或6;d'和e'各自獨立地為0、1、2、3或4;(優(yōu)選為0、1或2);d"和e"各自獨立地為0、1、2、3或4;(優(yōu)選為1、2、3或4);T為氧或硫；x1、x2、yi和y2各自獨立地為空、氧、nh、^(<3(0)<:1.4烷基)-或^((:1-4垸基)-;W'和V^各自獨立地為羰基、亞甲基、砜或亞砜；R2、R3、R4、R5、116和117各自獨立地為(a)C2到C2o直鏈或支鏈烷基，其視情況經一個或一個以上氧基、鹵素(優(yōu)選為氟)、羥基和/或烷氧基取代；(b)C2到C2Q直鏈或支鏈烯基，其視情況經氧基、鹵素(優(yōu)選為氟)、羥基和/或垸氧基中的一個或一個以上取代；(c)C2到C2G直鏈或支鏈烷氧基，其視情況經一個或一個以上氧基、鹵素(例如，氟)、羥基和/或烷氧基取代；(d)-NH-C2-20直鏈或支鏈垸基，其中烷基視情況經一個或一個以上氧基、卣素(例如，氟)、羥基和/或烷氧基取代；(e)《(0)-(:2-2()直鏈或支鏈垸基或烯基，其中烷基或烯基視情況經一個或一個以上氧基、鹵素(例如，氟)、羥基和/或烷氧基取代；(f)oZ為O或NH;且M和N各自獨立地為C2到C2o直鏈或支鏈烷基、烯基、垸氧基、酰氧基、垸基氨基或?；被?；(g)R8為C,.6直鏈或支鏈垸基或C2.6直鏈或支鏈烯基或炔基；W和R"獨立地選自由以下各基組成的群組(i)Q到C20直鏈或支鏈烷基，其視情況經一個或一個以上鹵素、氧基、羥基和/或烷氧基取代；和(ii)C2到C20直鏈或支鏈烯基或炔基，其視情況經一個或一個以上鹵素、氧基、羥基和/或垸氧基取代；G、G2、G3、G4和G5各自獨立地為氧、亞甲基、-NH-、硫醇、-N(CM垸基)-、-N[C(0)-d-4烷基]-、-NH-C(O)-、-NH-S02-、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-O-C(O)-、-O-C(O)-NH-、-O-C(O)-O-、-NH-C(O)-NH-、-C(O)NH-、-C(0)N(CM烷基)、芳基和-S(O)n-，其中n為0、1或2;或G1112、G2R4、G3R5和/或G4R7可一起為氫原子或羥基；Z1和Z2各自獨立地選自-OP(0)(OH)2、-P(0)(OH)2、-OP(0)(OR8)(OH)(其中R8為Cm院基)、-OS(0)2OH、-S(0)2OH-、-C02H、-OB(OH)2、-OH、-CH3、-NH2和-N(r9)2(其中R9為CM烷基^1112為H或CM直鏈或支鏈烷基；且M獨立地選自氫原子和醫(yī)藥學上可接受的陽離子{一價陽離子將代替一個M，而二價陽離子將代替兩個M變量》。在一實施例中，式(I)-(V)的化合物中的W為-C(0)-或-C(0)-CM烷基-C(0)-。在另一實施例中，式(I)-(V)的化合物中的Ri為-C(0)-。在本發(fā)明的一個實施例中，在式(I)-(V)的化合物中，T為氧。在另一實施例中，式(I)-(V)的化合物中的G1、G2、03和04各自獨立地為氧、-NH-、-NH-C(O)畫、-C(O)-O-、-C(O)-NH-、-O-C(O)-、-O畫C(O)-NH-、-O-C(O)-O陽、-NH-C(O)-NH-或-C(O)NH-。在另一實施例中，式(I)-(V)的化合物中的G1、G2、G3和G"各自獨立地為氧、-C(O)-O-或-O-C(O)-。在另一實施例中，式(I)-(V)的化合物中的G'和G3為-0-C(0)-。在式(I)-(V)化合物{優(yōu)選為式(I)-(III)的化合物}的一個實施例中，112和RS各自獨立地為選自本文112和115定義中的(a)、(b)、(c)、(d)和(f)的取代基；113和W各自獨立地為選自本文W和W定義中的(a)禾卩(b)的取代基；且R"和R7各自獨立地為選自本文114和117定義中的(a)、(b)、(c)和(e)的取代基。在式(I)-(V)的化合物{優(yōu)選式(IV)或(V)的化合物}的其它實施例中，R2、R3、R4、R5、116和R7各自獨立地為選自本文R2、R3、R4、R5、116和117定義中的(a)、(b)、(g)和(h)的取代基。在式(I)-(III)的化合物的其它實施例中，存在下列中的一項或一項以上a和b各為2;Xi和Y'各為NH;R1為-C(0)-或-C(0)-C-4烷基-C(0)-;d'和e'各為1;d"和e"各為1;X為O或NH，更優(yōu)選為NH;且W為C(O);或d'和e'各為2。在式(I)-(III)的其它實施例中，Ri為-C(0)CM烷基-C(0)-，其中d—u垸基例如經C^垸氧基取代。在一實施例中，式(I)-(III)的化合物是"類型1"，其中a和b的值相同；d和e的值相同；d'和e'的值相同；d"和e"的值相同；Xi和Yi相同；X2和Y2相同；Wi和W2相同；R2和R5相同;G1和G3相同;R3和R6相同;G2和G4相同;且R4和R7相同。在另一實施例中，式(I)-(III)的化合物是"類型2"，其中a和b的值不同、d和e的值相同、d鄰e'的值不同；d"和e"的值相同；X工和yi不同；X"和￥2不同；W1和W"不同；112和115不同；G"和GS不同；R3和R6不同；G2和G4不同；或R4和R7不同。在另一實施例中，式(I)-(III)的化合物是"類型3"，其中a和b的值不同、d和e的值不同、d鄰e'的值不同；d"和e"的值不同；X^Pyi不同；乂2和￥2不同；W1和V^不同；112和115不同；G'和GS不同；R和RS不同；G2和G4不同；或R4和R7不同。在其它實施例中，式(1)、(II)和/或(III)的化合物優(yōu)選為ER803022;其醫(yī)藥學上可接受的鹽，如下所示的鈉鹽除外；和/或如下所示的一個或一個以上鈉陽離子可由氫原子置換<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>ER803058;其醫(yī)藥學上可接受的鹽，如下所示的鈉鹽除外；禾tV或如下所示的一個或一個以上鈉陽離子可由氫原子置換<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>ER803732;其醫(yī)藥學上可接受的鹽，如下所示的鈉鹽除外；和/或如下所示的一個或一個以上鈉陽離子可由氫原子置換ER804053;其醫(yī)藥學上可接受的鹽，如下所示的鈉鹽除外；和/或如下所示的或一個以上鈉陽離子可由氫原子置換ER804058;其醫(yī)藥學上可接受的鹽，如下所示的鈉鹽除外；和/或如下所示的一或一個以上鈉陽離子可由氫原子置換<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>。A(CH2)10CH3(Tv、CH2)6CH3H、z(CH2)12CH3g)A(CH2)10CH3(CH2)6CH3(CH2)10GH3OQT^(CH2)10CH3(CH2)6GH3(CH2)10GH3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>IIER804059;其醫(yī)藥學上可接受的鹽，如下所示的鈉鹽除外；和/或如下所示的一個或一個以上鈉陽離子可由氫原子置換<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>ER804442;其醫(yī)藥學上可接受的鹽，如下所示的鈉鹽除外；和/或如下所示的一個或一個以上鈉陽離子可由氫原子置換<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>er804680;其醫(yī)藥學上可接受的鹽，如下所示的鈉鹽除外；和/或如下所示的一個或一個以上鈉陽離子可由氫原子置換<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>er804764;其醫(yī)藥學上可接受的鹽，如下所示的鈉鹽除外；和/或如下所示的一或一個以上鈉陽離子可由氫原子置換在一實施例中，優(yōu)選化合物為112066;其立體異構體；其醫(yī)藥學上可接受的鹽，如下所示的鈉鹽除外；和/或如下所示的一個或一個以上鈉陽離子可由氫原子置換<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在一實施例中，優(yōu)選化合物為ER804057;其醫(yī)藥學上可接受的鹽，如下所示的鈉鹽除外；或如下所示的一個或一個以上鈉陽離子可由氫原子置換<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在式(IV)禾[l(V)的一些實施例中，存在以下限制中的一種或一種以上a和b各為2;X1和Y1各為NH;d和e各為1或2;且d'和e'各為0、1或2。在特定優(yōu)選實施例中，d和e各為1且d'和e'各為0。在特定其它優(yōu)選實施例中，d和e各為l且d'和e'各為1或2。在式(IV)和(V)的一些實施例中，R1為-C(0)-或-C(0)-Cw4垸基-C(O)-，其中Cw4烷基視情況經一或兩個選自由羥基、d-6垸氧基、CL6垸基二氧基、d-6烷基氨基或(芳基)CL6垸基組成的群組的取代基取代，其中(芳基)Cw烷基的芳基部分視情況經Q-6烷基、d-6烷氧基、d-6烷基氨基、(d-6烷氧基)d-6垸基氨基、(C"6垸基氨基)d—6垸氧基、-0-C卜6垸基-NH-Cw烷基-0-Ci.6垸基、-0-C.6垸基-NH-C(0)-C-6垸基-C(0)OH或-O-d.6烷基-NH-C(0)-C,-6垸基-C(0)-d-6垸基取代。在式(IV)和(V)的一些實施例中，G1、G2、G3和G4各自獨立地選自由-NH-C(0)-和-0-C(0)-組成的群組。在式(IV)和(V)的一些實施例中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R"中的至少兩個是06.2()直鏈或支鏈垸基、烯基或炔基；其中任一者都可以視情況經一個或一個以上選自由鹵素、氧、羥基和/或垸氧基組成的群組的取代基取代。在其它實施例中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、RS和R"中的至少兩個是C^5直鏈或支鏈垸基、烯基或炔基；其中任一者都可以視情況經一個或一個以上選自由鹵素、氧基、羥基和垸氧基組成的群組的取代基取代。在式(IV)和(V)的一些實施例中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和111()中的至少四個是Q-2。直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基；其中任一者都可以視情況經一個或一個以上選自由鹵素、氧基、羥基和烷氧基組成的群組的取代基取代。在特定優(yōu)選實施例中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、119和R"中的至少四個是Cs-,5直鏈或支鏈垸基、烯基或炔基;其中任一者都可以視情況經一個或一個以上選自由鹵素、氧基、羥基和烷氧基組成的群組的取代基取代。在式(IV)禾[](V)的一些實施例中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9和R"中的至少六個是C6—2o直鏈或支鏈烷基、烯基或炔基；其中任一者都可以視情況經一個或一個以上選自由鹵素、氧基、羥基和烷氧基組成的群組的取代基取代。在其它實施例中，R2、R3、R4、R5、R6、R7、119和111()中的至少六個是(:8-15直鏈或支鏈垸基、烯基或炔基；其中任一者都可以視情況經一個或一個以上選自由鹵素、氧基、羥基和垸氧基組成的群組的取代基取代。在其它實施例中，本發(fā)明提供式(1)、(11)、(III)、(IV)或(V)的化合物，其中T為硫。在其它實施例中，本發(fā)明提供式(1)、(11)、(III)、(IV)或(V)的化合物，其中T為硫；但是所述化合物不是第804678號化合物。在本發(fā)明的另一實施例中，存在限制條件，即式(1)、(II)或(III)的化合物不是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>如本文中所使用，術語"垸基"包括經取代或未經取代之直鏈或支鏈一價或二價脂族烴基團。鑒于術語"垸基"在任何特定取代基定義中的內容，所屬領域的技術人員將了解一價烷基和二價烷基之間的區(qū)別。當垸基是端基時，其將是一價的，諸如-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3和類似基團。當烷基在其它部分之間時，諸如W定義中的"-C(0)-Cw4垸基-C(0)-"，烷基就將是二價的，諸如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-和類似基團。如本文中所使用，術語"烯基"包括經取代或未經取代之直鏈或支鏈不飽和一價或二價脂族烴基團。"烯基"基團可具有任何數(shù)目的碳-碳雙鍵，優(yōu)選具有一個或兩個。鑒于術語"烯基"在任何特定取代基定義中的內容，所屬領域的技術人員將了解一價烯基和二價烯基之間的區(qū)別。當烯基是端基時，其將是一價的，諸如-CHK:H2、-CH=CHCH3和類似基團。當烯基在其它部分之間時，諸如R1定義中的"-C(0)-Cw4烯基-C(0)-"，烯基就將是二價的，諸如-CHK:H-、-CH=CHCH2-、《112(:11=(:11(^2-和類似基團。如本文中所使用，術語"芳基"包括經取代或未經取代的一價或二價芳族烴基團。鑒于術語"芳基"在任何特定取代基定義中的內容，所屬領域的技術人員將了解一價芳基和二價芳基之間的區(qū)別。當芳基是端基時，其將是一價的。當芳基在其它部分之間時，諸如W定義中的"-C(0)-Qm2芳基-C(0)-"，芳基就將是二價的。Boc為叔丁基氧基羰基。關于特定取代基的空意思是所述取代基不存在，而且取代基介于中間的化學基團通過共價鍵直接相互連接。式(i)、(n)、(m)、(iv)禾卩(v)的化合物可能具有一個或一個以上的不對稱碳原子，這取決于取代基，而且可以具有立體異構體，這在本發(fā)明的范疇內。式(i)、(ii)、(iii)、(iv)和/或(v)的化合物可以醫(yī)藥學上可接受的鹽(例如，其中式(i)、(n)、(iii)、(iv)和/或(v)的化合物中的m是醫(yī)藥學上可接受的陽離子)的形式來投予。式(1)、(11)、(III)、(IV)和/或(V)的化合物可以化合物立體異構體的醫(yī)藥學上可接受的鹽的形式來投予。"醫(yī)藥學上可接受的鹽"指的是保留其生物有效性的鹽?？捎蔁o機堿和有機堿來制備醫(yī)藥學上可接受的堿加成鹽。衍生自無機堿的示范性醫(yī)藥學上可接受的鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽和鎂鹽。衍生自有機堿的示范性鹽包括伯胺、仲胺和叔胺的鹽?？捎蔁o機酸和有機酸來制備醫(yī)藥學上可接受的酸加成鹽。衍生自無機酸的示范性鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和類似酸的鹽。衍生自有機酸的示范性鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲垸磺酸、乙垸磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸和類似酸的鹽。用于制造式(i)、(n)、(m)、(IV)和(V)的化合物的方法在美國公開案第2004/0006242號、美國公開案第2003/0153532號、美國公開案第2002/0176861號、美國公開案第2002/0049314號、美國專利第6,551,600號、美國專利第6,521,776號、美國專利第6,290,973號和WO03/099195中有所描述，所述專利的公開內容以全文引用的方式并入本文中。一些式(i)、(n)、(in)、(iv)禾n(v)的化合物和其制造方法也由Hawkins等人，7TzeTow/v"http://V"r/w"^Ag,朋JZrper/膨"/"/77^ra/7ew//c>y,300(2):655-661(2000);Lien等人，7TzeJowma/o/5/o/og/ca/C/^w/5^y,276(3):1873-1880(2001);Przetak等人，Kac""e,21:961-970(2003);和Seydel等人，,/畫畫/.,33:1586-1592(2003)描述，所述文獻的公開內容以全文引用的方式并入本文中。屬于式(I)-(V)的化合物范疇內的示范性化合物在下文中列出。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>編號結構112091O_/0-fo""Y^O^^(CH2)6CH3HN/^0NaHN^\^(CH2)6CH3,。。iHN、o^^^^(CH2)5CH3ONaHN^^^(CH2)eCH30112092o/。十。^"Y^O^^(CH2》6CH3HN/0NaHN^/^(CH2)6CH3"000^\^/^—/(CH2)5CH3I。iHN、09T^/^/"—、(CH2)5CH30+O^Y^O^^(CH2)6CH3ONaHN^\^(CH2)6CH3O<table>complextableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>編號結構8043130叉HI^(CH2)10CH3>=。X0H叉HNoH^|A(CH2)10CH3鳴HNyJ^(CH2)"GH3804339O叉Q(CH2)i。CH30_「0^Y^O^^ScH2)6CH3HN0&a=<N、(CH2)13CH3>=。、1HN、oC)10CH30;^3^、CH2)13CH3804372oyHN"ONaHNy(cH2)12CH3\_OVONaHNv(CH2)12CH3T0<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>腹膜內投予TLR激動劑增強疫苗的治療功效為確定E6020在與癌癥疫苗(例如，分泌粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)的腫瘤細胞)一起腹膜內投予時的作用，使用具有黑素瘤細胞的小鼠模型。E6020是TLR-4(Toll樣受體-4)激動劑。用1乂106個同基因B16F10鼠科動物黑素瘤細胞經皮下植入B6小鼠(C57BL/6小鼠)。在腫瘤細胞接種三天后，將小鼠(1)經皮下(s.c.)接種1乂106個經過遺傳改良來穩(wěn)定表達和分泌鼠科動物GM-CSF的B16F10腫瘤細胞(B16-GM-CSF細胞)；(2)經腹膜內(i.p.)接種E6020;或(3)用皮下GM-CSF細胞疫苗接種和腹膜內E6020的組合來治療(GM-CSF細胞疫苗接種和E6020疫苗接種在小鼠體內的分開部位進行投予)。在這些實驗中，在接種之前通過Y照射使GM-CSF細胞失活。監(jiān)測動物的存活率。這些實驗證明用B16GM-CSF細胞和腹膜內E6020對動物進行疫苗接種增強了GM-CSF細胞的治療功效(圖1)。實例2局部投予TLR激動劑增強癌癥疫苗的治療功效檢査E6020對皮下植入1X1()S個同基因B16F10鼠科動物黑素瘤細胞的B6小鼠的治療作用。當腫瘤變得可觸知時，對小鼠腫瘤內單獨注射GM-CSF細胞，或注射GM-CSF細胞與E6020(約3-10pg)的組合。監(jiān)測動物的存活率。發(fā)現(xiàn)用GM-CSF細胞與E6020的組合腫瘤內治療的動物群體與未經治療或單獨用GM-CSF細胞治療的動物相比存活率增加(圖2)。實例3MUC-1/E6020疫苗治療作用為測試MUC-1疫苗和E6020佐劑對于治療發(fā)炎性腸病(IBD)和隨后結腸腺癌的發(fā)展的作用，使用缺乏IL-10基因并且表達轉基因人類MUC1的工程化小鼠品系。所述小鼠自發(fā)地發(fā)展類似IBD的腸炎，接著發(fā)展結腸腺癌。這些數(shù)據在Beatty等人，AACRAnnualMeeting2006,WashingtonD.C.,2006年4月4日中提供和公開。在這些實驗中，每個鼻孔用30mg的TnMUC100mer(HGVTSAPDTRPAPGSTAPPA)X5、SEQIDNO:l)禾卩3mg的E6020經鼻內使小鼠免疫。在實驗期間，用疫苗和E6020治療的MUC1IL-10-A小鼠延緩了IBD的發(fā)作或不發(fā)展D3D(圖3)。用疫苗和E6020治療的小鼠改善了存活率，而且不發(fā)展結腸癌(圖4和表1)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>數(shù)據證明向MUC-1疫苗中添加E6020可以減緩與IBD相關的直腸脫垂的進展，并抑制組織學檢測的腫瘤的出現(xiàn)。實例4EGFRvIII治療作用和佐劑為確定佐劑是否可以增強腫瘤學抗原的作用(即，可用于對動物接種抵抗癌癥的疫苗的抗原)，經皮下用與蛋白質載體鑰孔嘁血藍蛋白(KLH)結合的腫瘤相關肽，LEEKKGNYVVTDHC(SEQIDNO:2)(源自EGFR的突變體形式，EGFRvIII)，在有或沒有E6020或鼠科動物GM-CSF(—種用于癌癥疫苗試驗中來加強免疫反應的細胞因子)的情況下，使C57/BL6J小鼠免疫。每劑給予3嗎的E6020，5嗎的GM-CSF和25嗎的肽-KLH結合物。以三周的時間間隔使小鼠免疫三次。在每次免疫后兩周時從小鼠制備血清，并使用ELISA在涂有與牛血清白蛋白結合的EGFRvIII肽的平板上測試EGFRvIII肽特異性抗體。表2中的結果以個別動物的效價形式提供。效價定義為觀察到0.25OD單位時的信號高于本底時的最終血清稀釋度。這些實驗的數(shù)據證明E6020增強了抗原特異性IgG2a的平均效價，所述抗原特異性IgG2a與抗體依賴性細胞介導的細胞毒性(ADCC)中所涉及的高親合力Fc受體相結合。IgG2a是人類IgGl同型的小鼠相關鉤，因為人類IgGl同型在腫瘤殺死方面最為有效，所以其用于目前銷售的人類抗腫瘤單克隆抗體中。在用EGFRvIII肽的疫苗接種中，E6020與GM-CSF的組合證明比單獨任一種物質對IgG2a效價的作用都更大。這些數(shù)據證明E6020與其它免疫增強劑組合的適用性。表2.由E6020增強EGFRvIII肽的抗體效價<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>等效物所屬領域的技術人員只使用常規(guī)實驗就將認識到或能夠確認本文所述特定物質和程序的多種等效物。所述等效物被認為在本發(fā)明的范疇內，并由隨附的權利要求書所涵權利要求1.一種組合物，其包含至少一種選自以下各物的免疫治療劑一種或一種以上癌抗原；一種或一種以上源自與癌癥相關的病毒的抗原；一種或一種以上抗癌抗體；和抗癌抗體的一種或一種以上抗獨特型抗體；和，一種或一種以上選自式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物和/或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體、非晶形固體，或其任何組合。2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述免疫治療劑是一種或一種以上癌抗原。3.根據權利要求2所述的組合物，其中所述癌抗原是MUC-1。4.根據權利要求2所述的組合物，其中所述癌抗原是選自由突變體B-raf、HER-2/neu、EGFR(變異體1-4)、VEGFR(變異體1-2)、PSA、PSMA、GP-IOO、CEA、CA19.9、MART-1、K-ras、N-ras、H-ras和p53組成的群組。5.根據權利要求1所述的組合物，其中所述源自與癌癥相關的病毒的抗原是人類乳頭瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV);B型或C型肝炎病毒(HBV或HCV);伊波病毒(Epstein-Barrvirus,EBV);人類皰疹病毒-8(humanherpesvirus-8，HHV-8)、HTLV-1或HTLV-2。6.根據權利要求1所述的組合物，其中所述抗癌抗體是曲妥珠單抗(trastuzumab)、貝伐單抗(bevaciz腿b)、利妥昔單抗(rituximab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、IMC-1C11、BEXXAR、ZEVALIN、EMD7200、SGN-30、SGN-15、SGN陽30、SGN-40、SGN-35或SGN-17/19。7.根據權利要求1所述的組合物，其中所述抗獨特型抗體識別MUC-1、突變體B-raf、HER-2/neu、EGFR(變異體1-4)、VEGFR(變異體1-2)、PSMA、GP-IOO、CEA、CA19.9、MART-1、K-ras、N-ras、H-ras和p53的抗體的抗原結合部位。8.根據權利要求1所述的組合物，其中所述化合物是選自ER803022、ER803058、ER803732、ER804053、ER804058、ER804059、ER804442、ER804680、ER804764、ER112066和ER804057，和/或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體、非品形固體，或其任何組合。9.根據權利要求8所述的組合物，其中所述化合物是ER804057和/或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體、非晶形固體，或其任何組合。10.根據權利要求1所述的組合物，其中所述免疫治療劑是一種或一種以上癌抗原，且所述組合物還包含第二免疫治療劑。11.一種用于刺激受檢者個體的免疫反應的方法，所述方法包含以下步驟向所述個體投予至少一種選自以下各物的免疫治療劑一種或一種以上癌抗原；一種或一種以上與癌癥相關的源自病毒的抗原；一種或一種以上抗癌抗體；和抗癌抗體的一種或一種以上抗獨特型抗體；和向所述個體投予一種或一種以上選自式(i)、(n)、(III)、(IV)禾卩(V)的化合物和/或其醫(yī)藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、立體異構體、非晶形固體，或其任何組合。12.根據權利要求IO所述的方法，其中所述免疫治療劑和所述選自式(I)、(11)、(III)、(IV)禾P(V)的化合物是大約同時投予。13.根據權利要求11所述的方法，其中所述免疫治療劑和所述選自式(I)、(11)、(III)、(IV)和(V)的化合物是分開投予。14.根據權利要求ii所述的方法，其中所述免疫治療劑和所述選自式(i)、(ii)、(ni)、(IV)和(V)的化合物是投予存在發(fā)展癌癥的風險、經診斷患有癌癥、處于癌癥治療期間或處于癌癥治療后恢復期間的受檢者個體。15.根據權利要求14所述的方法，其中所述免疫治療劑和所述選自式(1)、(ii)、(ni)、(IV)和(V)的化合物是與用以除去癌癥腫瘤或減小癌癥腫瘤尺寸的外科手術、放射療法、化療法和/或切除療法組合來治療性地投予。16.根據權利要求14所述的方法，其中所述免疫治療劑和所述選自式(D、(11)、(III)、(IV)和(V)的化合物是治療性地投予來通過阻止或減緩即存癌癥的生長來穩(wěn)定腫瘤，阻止腫瘤擴散或轉移擴散，減小腫瘤尺寸，阻止所治療癌癥的復發(fā)，或消除早期治療未殺死的癌細胞。17.根據權利要求13所述的方法，其中所述免疫治療劑和所述選自式(1)、(11)、(III)、(IV)和(V)的化合物是與癌癥療法組合投予。18.根據權利要求17所述的方法，其中所述癌癥療法是樹突狀細胞療法、趨化因子、細胞因子、腫瘤壞死因子(例如，TNF-a)、化療劑(例如，腺苷類似物(例如，克拉屈濱(cladribine)、噴司他丁(pentostatin))、磺酸垸基酯(例如，白消安(busulfan)))、抗腫瘤抗生素(例如，博萊霉素(bleomycin)、放線菌素D(dactinomycin)、柔紅毒素(daunorubicin)、阿霄素(doxorubicin)、表柔比星(epimbicin)、伊達比星(idarubicin)、米托蒽酉昆(mitoxantrone)、絲裂霉素(mitomycin))、氮丙咬(例如，塞替派(thiotepa))、喜樹堿類似物(例如，伊立替康(irinotecan)、拓樸替康(topotecan))、自念珠藻環(huán)月太(cryptophycin)(例如，自念珠藻環(huán)肽52、自念珠藻環(huán)肽l)、海兔毒素(dolastatin)(例如，海兔毒素10、海兔毒素15)、烯二炔抗癌藥(例如，埃斯培拉霉素(esperamidri)、刺孢霉素(calicheamicin)、達內霉素(dynemicin)、lff制癌菌素(neocarzinostatin)、新帝U癌菌素發(fā)色團、可達霉素(kedarcidin)、可達霉素發(fā)色團、C-1027發(fā)色團和類似物)、表鬼臼素(epipodophyllotoxin)(例如，依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide))、葉酸類似物(例如，甲氨喋呤(methotrexate))、美登素類(maytansinoids)(例如，美登醇(maytansinol)和美登醇類似物)、微管劑(例如，多烯紫杉醇(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、長春堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine))、氮芥類(例如，苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環(huán)磷酰月安(cyclophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環(huán)磷酰月安(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、美法侖(melphalan))、亞硝基脲(例如，卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lamustine)、鏈脲佐菌素(streptoxacin))、非典型烷基化劑(例如，六甲密胺(altretamine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbazine)、替莫唑胺(temozolamide))、鉑絡合物(例如，卡鉑(carboplatin)、順鉬(cisplatin))、嘌呤類似物(例如，氟達拉濱(fludarabine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine))、嘧啶類似物(例如，卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、脂質體阿糖胞苷(depocyt)、氮尿苷(floxuridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine))、經取代的尿素(例如，羥基脲)];抗血管生成劑(例如，血管生成抑制素(canstatin)、肌鈣蛋白I(troponinI))、生物藥劑(例如，ZD1839、維如利金(vimlizin)和干擾素(interferon))、抗體和其片段(例如，抗EGFR、抗HER-2/neu、抗KDR、IMC-C225)、止吐藥(例如，勞拉西泮(lorazepam)、甲氧氯普胺(metroclopramide)和多潘立酮(domperidone))、上皮生長因子抑制劑(例如，轉化生長因子|31)、抗粘劑(例如，達克羅寧(dyclonine)、利多卡因(lignocaine)、氮拉斯汀(azelastine)、谷氨酰胺、類皮質激素甾類和別嘌呤醇(allopurinol))、抗破骨劑(例如，雙膦酸鹽{例如，依替膦酸鹽(etidronate)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、伊班膦酸鹽(ibandronate)和護骨素(osteoprotegerin)})、激素調節(jié)劑(例如，抗雄激素、LHRH激動劑、安美達錠(anastrozole)、他莫昔芬(tamoxifen))、造血生長因子、抗毒性劑(例如，氨磷汀(amifostine))和其兩種或兩種以上的混合物。19.根據權利要求11所述的方法，其中所述免疫治療劑和所述選自式(I)、(11)、(III)、(IV)和(V)的化合物是預防性地投予所述受檢者個體來阻止或延緩癌癥的發(fā)展。20.根據權利要求11所述的方法，其還包含投予免疫刺激化合物。21.根據權利要求20所述的方法，其中所述免疫刺激化合物是toll樣受體(TLR)激動劑(例如，TLR4、TLR7、TLR9)、N-乙酰基胞壁?；?L-丙氨酸-D-異谷氨酰胺(MDP)、脂多糖(LPS)、遺傳修飾和/或降解的LPS、明礬、葡聚糖、集落刺激因子(例如，EPO、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、聚乙二醇化G-CSF、SCF、IL-3、IL6、PIXY321)、干擾素(例如，r干擾素、a-干擾素)、白細胞介素(例如，IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18)、MHCII型結合肽、皂苷(例如，QS21)、未甲基化的CpG序列、1-甲基色氨酸、精氨酸酶抑制劑、環(huán)磷酰胺或阻斷免疫抑制功能的抗體(例如，抗CTLA4抗體)或其兩種或兩種以上的混合物。全文摘要本發(fā)明涉及免疫治療化合物和用于刺激存在發(fā)展癌癥的風險、經診斷患有癌癥、處于癌癥治療期間或處于癌癥治療后恢復期間的受檢者個體的免疫反應的方法，或本發(fā)明的化合物可作為預防劑投予受檢者個體以阻止或延緩癌癥的發(fā)展。文檔編號C07K14/00GK101355928SQ200680014380公開日2009年1月28日申請日期2006年4月26日優(yōu)先權日2005年4月26日發(fā)明者丹尼爾·P·羅西尼奧爾,斯科特·菲爾茨,琳恩·D·霍金斯,薩莉·T·石坂申請人:衛(wèi)材R&D管理株式會社